Tevimbra

Każdy 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg tislelizumabu.

Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 100 mg tislelizumabu (100 mg/10 ml).

Tislelizumab jest wariantem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego z klasy immunoglobulin G4 (IgG4), o zmodyfikowanym regionie Fc, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy mililitr koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1,6 mg sodu i 0,2 mg polisorbatu 20 (E432).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy)

Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtawego.

pH roztworu wynosi około 6,5, a osmolalność wynosi około 270 do 330 mOsm/kg.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP)

Produkt leczniczy Tevimbra w skojarzeniu z chemioterapią obejmującą pochodne platyny jako leczenie neoadjuwantowe, a następnie kontynuowany w monoterapii jako leczenie adjuwantowe, jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z resekcyjnym NDRP o wysokim ryzyku nawrotu (kryteria wyboru, patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Tevimbra w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym, NDRP, w którym guzy wykazują ekspresję PD-L1 (≥50% komórek nowotworowych), bez mutacji genu EGFR lub ALK w komórkach nowotworowych i u których stwierdzono:

• miejscowo zaawansowany NDRP i którzy nie kwalifikują się do resekcji chirurgicznej lub radiochemioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny, lub
• NDRP z przerzutami.

Produkt leczniczy Tevimbra w skojarzeniu z karboplatyną oraz paklitakselem lub nab-paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z płaskonabłonkowym, NDRP, u których stwierdzono:

• miejscowo zaawansowany NDRP i którzy nie kwalifikują się do resekcji chirurgicznej lub radiochemioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny, lub
• NDRP z przerzutami.

Produkt leczniczy Tevimbra w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym NDRP po uprzednim leczeniu pochodnymi platyny. Pacjenci z mutacją genu EGFR lub ALK powinni otrzymać terapie celowane przed podaniem tislelizumabu.

Drobnokomórkowy rak płuca (DKRP)

Produkt leczniczy Tevimbra w skojarzeniu z etopozydem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozległym stadium drobnokomórkowego raka płuca.

Gruczolakorak żołądka lub połączenia przełykowo-żołądkowego (ang. gastric or gastroesophageal junction, G/GEJ)

Produkt leczniczy Tevimbra w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i fluoropirymidynie, jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym lub przerzutowym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia przełykowo-żołądkowego (G/GEJ) HER-2-ujemnym, których guzy wykazują ekspresję PD-L1 z wynikiem dodatnim w obszarze guza (ang. Tumor Area Positivity score, TAP) ≥ 5% (patrz punkt 5.1).

Rak płaskonablonkowy przełyku (ang. oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC)

Produkt leczniczy Tevimbra, w skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny, jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym OSCC, wykazującym wynik TAP na poziomie ≥ 5% (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Tevimbra w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym lub OSCC po wcześniejszej chemioterapii opartej na pochodnych platyny.

Rak jamy nosowo-gardłowej (ang. nasopharyngeal carcinoma, NPC)

Produkt leczniczy Tevimbra stosowany w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nawrotowym, niekwalifikującym się do zabiegu chirurgicznego w celu wyleczenia ani radioterapii bądź przerzutowym NPC.

Leczenie produktem leczniczym Tevimbra musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu nowotworów.

Określanie stopnia ekspresji PD-L1

Jeśli tak określono we wskazaniu, dobór pacjentów do leczenia produktem Tevimbra na podstawie ekspresji PD-L1 w guzie powinien być oceniany za pomocą przeznaczonego do tego celu testu IVD posiadającego oznakowanie CE. Jeśli oznaczenie za pomocą testu CE IVD nie jest dostępne, należy zastosować alternatywny zwalidowany test (patrz punkty 4.1, 4.4 i 5.1).

Dawkowanie

Produkt leczniczy Tevimbra stosowany w monoterapii Zalecana dawka produktu leczniczego Tevimbra wynosi 200 mg raz na 3 tygodnie lub 400 mg raz na 6 tygodni podawana we wlewie dożylnym.

W przypadku resekcyjnego NDRP, w fazie leczenia adjuwantowego, zalecana dawka produktu leczniczego Tevimbra wynosi 400 mg we wlewie dożylnym raz na 6 tygodni.

Produkt leczniczy Tevimbra stosowany w leczeniu skojarzonym Zalecana dawka produktu leczniczego Tevimbra wynosi 200 mg raz na 3 tygodnie lub 400 mg raz na 6 tygodni podawana w infuzji dożylnej w skojarzeniu z chemioterapią.

Jeśli produkt leczniczy Tevimbra i chemioterapia są podawane tego samego dnia, produkt leczniczy Tevimbra należy podać przed chemioterapią. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) dla produktu leczniczego podawanego w chemioterapii w celu ustalenia dawkowania, a także zaleceniami dotyczącymi stosowania kortykosteroidów przed chemioterapią w celu zapobiegania działaniom niepożądanym związanym z chemioterapią.

Czas trwania leczenia Leczenie produktem Tevimbra należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności (patrz punkt 5.1). W leczeniu neoadjuwantowym i adjuwantowym resekcyjnego NDRP pacjenci powinni być leczeni neoadjuwantowo produktem leczniczym Tevimbra (200 mg co 3 tygodnie) w skojarzeniu z chemioterapią przez 3 lub 4 cykle lub do czasu progresji choroby uniemożliwiającej operację radykalną lub do czasu wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności, a następnie należy zastosować leczenie adjuwantowe produktem leczniczym Tevimbra (400 mg co 6 tygodni) w monoterapii przez maksymalnie 8 cykli lub do czasu nawrotu choroby, wystąpienia przerzutów lub niedopuszczalnej toksyczności.

Opóźnienie podania dawki lub zakończenie leczenia (patrz punkt 4.4) Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego Tevimbra stosowanego w monoterapii lub w terapii skojarzonej. Należy wstrzymać lub zakończyć stosowanie produktu leczniczego Tevimbra w oparciu o bezpieczeństwo i tolerancję zgodnie z informacjami zamieszczonymi w Tabeli 1.

Szczegółowe wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym opisano w punkcie 4.4.

Tabela 1 Zalecane modyfikacje leczenia produktem leczniczym Tevimbra

Działanie niepożądane o podłożu immunologicznym	Stopień nasilenia1	Modyfikacja leczenia produktem Tevimbra
Zapalenie płuc	Stopień=2.=	Wstrzymać podawanie2,3=
	Nawracające stopnia=2.; stopień=3. lub 4.=	Zakończyć i nie wznawiać3=
Zapalenie wątroby	AlAT lub AspAT >3 do 8=x GGN lub bilirubina całkowita >1,5 do 3 x GGN	Wstrzymać podawanie2,3
	AlAT lub AspAT >8 x GGN lub bilirubina całkowita >3 x GGN	Zakończyć i nie wznawiać3=
Wysypka	Stopień=3.=	Wstrzymać podawanie2,3=
	Stopień=4.=	Zakończyć i nie wznawiać3=
Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR)	Podejrzewane SCAR, w tym SJS lub TEN	Wstrzymać podawanie2,3= W przypadku podejrzenia SJS lub TEN nie wznawiać leczenia do czasu wykluczenia SJS/TEN po konsultacji z właściwym lekarzem specjalistą (specjalistami).
	Potwierdzone SCAR, w tym SJS lub TEN	Zakończyć i nie wznawiać
Zapalenie jelita grubego	Stopień=2. lub 3.=	Wstrzymać podawanie2,3=
	Nawracające stopnia=3.; stopień=4.=	Zakończyć i nie wznawiać3=
Zapalenie mięśni/rabdomioliza	Stopień=2. lub 3.=	Wstrzymać podawanie2,3=
	Nawracające stopnia=3.; stopień=4.=	Zakończyć i nie wznawiać3=
Niedoczynność tarczycy	Stopień 2., 3. lub 4.	Niedoczynność tarczycy można opanować bez przerywania leczenia, stosując hormonoterapię.
Nadczynność tarczycy	Stopień 3. lub 4.	Wstrzymać podawanie2= W przypadku nadczynności tarczycy stopnia 3. lub 4., które uległo poprawie do stopnia ≤2. i jest kontrolowane lekami tyreostatycznymi, jeśli wskazane, można rozważyć kontynuację leczenia produktem Tevimbra po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przeciwnym razie należy zakończyć leczenie produktem Tevimbra.
Niedoczynność kory nadnerczy	Stopień 2.	Rozważyć wstrzymanie leczenia do czasu uzyskania kontroli za pomocą HRT.
	Stopień 3. lub 4.	Wstrzymać podawanie3= W przypadku niedoczynności stopnia 3. lub 4., które uległo poprawie do stopnia ≤2. i jest kontrolowane za pomocą HRT, jeśli wskazane, można rozważyć kontynuację leczenia produktem Tevimbra po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przeciwnym razie należy zakończyć leczenie produktem Tevimbra.3
Zapalenie przysadki mózgowej	Stopień 2.	Rozważyć wstrzymanie leczenia do czasu uzyskania kontroli za pomocą HRT.
	Stopień 3. lub 4.	Wstrzymać podawanie2,3= W przypadku zapalenia przysadki stopnia 3. lub 4., które uległo poprawie do stopnia ≤2. i jest kontrolowane za pomocą HRT, jeśli wskazane, można rozważyć kontynuację leczenia produktem Tevimbra po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przeciwnym razie leczenie należy zakończyć leczenie produktem Tevimbra.3
Cukrzyca typu 1	Cukrzyca typu 1 przebiegająca z hiperglikemią stopnia ≥3. (glukoza >250 mg/dl lub >13,9 mmol/l) z kwasicą ketonową	Wstrzymać podawanie= W przypadku zdarzenia stopnia 3. lub 4., które uległo poprawie do stopnia ≤2. w wyniku insulinoterapii, jeśli wskazane, można rozważyć kontynuację leczenia produktem Tevimbra po osiągnięciu poprawy parametrów metabolicznych. W przeciwnym razie należy zakończyć leczenie produktem Tevimbra.
Zapalenie nerek z zaburzeniami czynności nerek	Stopień=2. (kreatynina >1,5 do 3 x wartość początkowa lub >1,5 do 3 x GGN)	Wstrzymać podawanie2,3
	Stopień 3. (kreatynina >3 x wartość początkowa lub >3 do 6 x GGN) lub stopień 4. (kreatynina >6 x GGN)	Zakończyć i nie wznawiać3
Zapalenie mięśnia sercowego	Stopień 2., 3. lub 4.	Zakończyć i nie wznawiać3
Objawy toksyczności neurologicznej	Stopień 2.	Wstrzymać podawanie2,3
	Stopień 3. lub 4.	Zakończyć i nie wznawiać3
Zapalenie trzustki	Zapalenie trzustki stopnia=3. lub zwiększenie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy stopnia 3. lub 4. (>2 x GGN)	Wstrzymać podawanie2,3
	Stopień 4.	Zakończyć i nie wznawiać3
Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym	Stopień=3.=	Wstrzymać podawanie2,3=
	Nawracające stopnia=3.; stopień=4.=	Zakończyć i nie wznawiać3=
Inne działania niepożądane
Reakcje związane z infuzją	Stopień 1.	Rozważyć premedykację w ramach zapobiegania następczym reakcjom związanym z infuzją. Zmniejszyć szybkość infuzji o 50%.
	Stopień 2.	Przerwać infuzję.= Wznowić infuzję po ustąpieniu reakcji lub poprawie do stopnia 1., i zmniejszyć szybkość infuzji o 50%.

Stopień 3. lub 4. Zakończyć i nie wznawiać AlAT = aminotransferaza alaninowa, AspAT = aminotransferaza asparaginianowa, HRT = hormonalna terapia zastępcza, SJS = zespół Stevensa-Johnsona, TEN = martwica toksyczno rozpływna naskórka, GGN = górna granica normy

1 Ocena stopnia nasilenia działań toksycznych według Standardowych Kryteriów

Terminologicznych Zdarzeń Niepożądanych wersja 4.0 opracowanych przez National Cancer Institute (ang. NCI-CTCAE v4.0, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Stopień nasilenia zapalenia przysadki mózgowej według NCI-CTCAE wersja 5.0.

2 Wznowić u pacjentów z całkowitym lub częściowym ustąpieniem objawów (stopień 0 lub 1.) po

stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów przez co najmniej 1 miesiąc. Zakończyć i nie wznawiać leczenia, jeśli objawy nie ustąpią całkowicie lub częściowo w ciągu 12 tygodni od włączenia kortykosteroidów lub nie można zmniejszyć dawki prednizonu do ≤10 mg/dobę (lub odpowiednika) w ciągu 12 tygodni od włączenia kortykosteroidów.

3 Zaleca się dawkę początkową 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub odpowiednika, a następnie

stopniowe zmniejszanie dawki do ≤10 mg/dobę (lub odpowiednika) przez przynajmniej 1 miesiąc, z wyjątkiem zapalenia płuc, dla którego zaleca się dawkę początkową 2 do 4 mg/kg mc./dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tevimbra u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zbyt ograniczone, aby sformułować zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są zbyt ograniczone, aby sformułować zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Tevimbra jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Podaje się go w infuzji i nie wolno podawać go we wstrzyknięciu dożylnym lub w pojedynczym bolusie. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Pierwsza infuzja w dawce 200 mg powinna trwać 60 minut. Jeśli jest dobrze tolerowana, kolejne infuzje mogą trwać 30 minut. Do infuzji należy stosować zestaw do wlewów dożylnych, w skład którego wchodzi jałowy, niepirogenny wbudowany lub dołączony filtr o wielkości porów 0,2 lub 0,22 mikrona, o małej zdolności wiązania białek.

Podanie pierwszej dawki produktu leczniczego Tevimbra wynoszącej 400 mg powinno trwać 120 minut (90 minut, jeśli lek podawano poprzednio w dawce 200 mg raz na 3 tygodnie). Jeśli wlew będzie dobrze tolerowany, drugi wlew można podawać przez 60 minut. Jeśli drugi wlew jest dobrze tolerowany, kolejne wlewy można podawać w ciągu 30 minut.

Nie wolno mieszać tego produktu z innymi produktami leczniczymi ani podawać jednocześnie innych produktów leczniczych używając tego samego zestawu do wlewów dożylnych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ocena statusu PD-L1

Podczas oceny statusu PD-L1 guza ważne jest, aby wybrać właściwie zweryfikowaną metodologię w celu zminimalizowania fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich oznaczeń.

Karta dla pacjenta

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Tevimbra muszą otrzymać Kartę dla Pacjenta, w celu uzyskania informacji o ryzyku związanym z działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym podczas leczenia produktem Tevimbra (patrz także Ulotka dla pacjenta).

Lekarz przepisujący ten produkt musi omówić z pacjentem ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym w trakcie leczenia produktem Tevimbra.

Działania niepożądane o podłożu immunologicznym

Podczas leczenia tislelizumabem zgłaszano występowanie działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, w tym przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Większość tych zdarzeń ulegała poprawie po przerwaniu podawania tislelizumabu, po podaniu kortykosteroidów i (lub) rozpoczęciu leczenia podtrzymującego. Wystąpienie działań niepożądanych o podłożu immunologicznym zgłaszano również po podaniu ostatniej dawki tislelizumabu. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym dotyczące więcej niż jednego układu mogą wystąpić jednocześnie.

Należy przeprowadzić odpowiednią diagnostykę, gdy zachodzi podejrzenie wystąpienia działania niepożądanego o podłożu immunologicznym, aby potwierdzić etiologię lub wykluczyć alternatywne przyczyny, w tym zakażenie. W zależności od nasilenia działań niepożądanych podawanie tislelizumabu należy wstrzymać i podać kortykosteroidy (patrz punkt 4.2). W oparciu o ograniczone dane z badań klinicznych można rozważyć podanie innych leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym u pacjentów, u których nie uzyskano kontroli działań niepożądanych o podłożu immunologicznym za pomocą kortykosteroidów (patrz punkt 4.2 i 4.8). Po uzyskaniu poprawy do stopnia ≤1. należy rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów i kontynuować je co najmniej przez 1 miesiąc.

Dane z badań obserwacyjnych pacjentów z wcześniej występującą chorobą autoimmunologiczną (ang. autoimmune disease, AID) wskazują, że ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych o podłożu immunologicznym po terapii inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego może być zwiększone w porównaniu z ryzykiem u pacjentów bez wcześniejszej AID. Ponadto często występowały zaostrzenia podstawowej AID, ale większość z nich miała łagodny przebieg i poddawała się leczeniu.

Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki zapalenia płuc o podłożu immunologicznym, w tym przypadki zakończone zgonem. Pacjentów należy kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia płuc. U pacjentów z podejrzeniem zapalenia płuc należy przeprowadzić ocenę radiologiczną oraz wykluczyć przyczyny powikłań o charakterze zakaźnym lub związane z chorobą.

Pacjentów z zapaleniem płuc o podłożu immunologicznym należy leczyć zgodnie z zalecanymi modyfikacjami leczenia podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym, w tym przypadki zakończone zgonem. Pacjentów należy kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia wątroby oraz zmian parametrów czynności wątroby. Próby wątrobowe należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie w trakcie leczenia.

Pacjentów z zapaleniem wątroby o podłożu immunologicznym należy leczyć zgodnie z zalecanymi modyfikacjami leczenia podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Reakcje skórne o podłożu immunologicznym U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki wysypki skórnej lub zapalenia skóry o podłożu immunologicznym. Pacjentów należy kontrolować pod kątem podejrzewanych reakcji skórnych i wykluczyć inne przyczyny. W zależności od nasilenia skórnych działań niepożądanych leczenie tislelizumabem należy wstrzymać lub zakończyć i nie wznawiać, zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Zgłaszano przypadki ciężkich skórnych reakcji niepożądanych (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. erythema multiforme, EM), zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS) i toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), niektóre z nich ze skutkiem śmiertelnym, u pacjentów otrzymujących tislelizumab (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów SCAR (np. zapowiadająca chorobę gorączka, objawy grypopodobne, zmiany dotyczące błony śluzowej lub postępująca wysypka skórna) oraz należy wykluczyć inne przyczyny. W przypadku podejrzenia SCAR, należy wstrzymać podawanie tislelizumabu, a pacjenta należy skierować na konsultację ze specjalistą w celu ustalenia rozpoznania i leczenia. Jeśli wystąpienie SCAR zostanie potwierdzone, leczenie tislelizumabem należy zakończyć i nie wznawiać (patrz punkt 4.2).

Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki zapalenia jelita grubego o podłożu immunologicznym, często przebiegającego z biegunką. Pacjentów należy kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia jelita grubego. Należy wykluczyć przyczyny o charakterze zakaźnym lub związane z chorobą.

Pacjentów z zapaleniem jelita grubego o podłożu immunologicznym należy leczyć zgodnie z zalecanymi modyfikacjami leczenia podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia endokrynologiczne o podłożu immunologicznym U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki zaburzeń endokrynologicznych o podłożu immunologicznym, w tym zaburzeń tarczycy, niedoczynności kory nadnerczy, zapalenia przysadki mózgowej i cukrzycy typu 1. W takich przypadkach konieczne może być zastosowanie leczenia wspomagającego w zależności od charakteru konkretnego zaburzenia endokrynologicznego. Konieczne może być długotrwałe stosowanie hormonalnej terapii zastępczej (ang. hormone replacement therapy, HRT) w przypadku wystąpienia zaburzeń endokrynologicznych o podłożu immunologicznym.

Pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi o podłożu immunologicznym należy leczyć zgodnie z zalecanymi modyfikacjami leczenia podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia tarczycy U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki zaburzeń tarczycy, w tym zapalenie tarczycy, niedoczynność tarczycy i nadczynność tarczycy. Pacjentów należy kontrolować (rozpoczynając leczenie, regularnie w trakcie leczenia oraz w zależności od wskazań klinicznych na podstawie oceny klinicznej) pod kątem zmian parametrów czynności tarczycy oraz klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń tarczycy. Niedoczynność tarczycy można leczyć stosując HRT bez przerywania leczenia tislelizumabem i bez stosowania kortykosteroidów. Nadczynność tarczycy można leczyć objawowo (patrz punkt 4.2).

Niedoczynność kory nadnerczy U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki niedoczynności kory nadnerczy. Pacjentów należy kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów niedoczynności kory nadnerczy. Należy rozważyć kontrolę parametrów czynności nadnerczy i stężenia hormonów. Należy podawać kortykosteroidy i HRT w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2).

Zapalenie przysadki mózgowej U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki zapalenia przysadki mózgowej. Pacjentów należy kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia przysadki mózgowej/niedoczynności przysadki mózgowej. Należy rozważyć kontrolę czynności przysadki mózgowej i stężenia hormonów. Należy podawać kortykosteroidy i HRT w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2).

Cukrzyca typu 1 U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki cukrzycy typu 1, w tym kwasicy ketonowej. Pacjentów należy kontrolować pod kątem hiperglikemii oraz innych przedmiotowych i podmiotowych objawów cukrzycy. W przypadku cukrzycy typu 1 należy podawać insulinę. U pacjentów z ciężką hiperglikemią lub kwasicą ketonową (stopnia ≥3.) należy wstrzymać leczenie tislelizumabem oraz wdrożyć leczenie przeciwcukrzycowe (patrz punkt 4.2). Leczenie tislelizumabem może zostać wznowione po osiągnięciu poprawy parametrów metabolicznych.

Zapalenie nerek z zaburzeniami czynności nerek o podłożu immunologicznym U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano przypadki zapalenia nerek o podłożu immunologicznym z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów należy kontrolować pod kątem zmian parametrów czynności nerek (zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy), a inne przyczyny zaburzeń czynności nerek należy wykluczyć.

Pacjentów z zapaleniem nerek o podłożu immunologicznym przebiegającym z zaburzeniami czynności nerek należy leczyć zgodnie z zalecanymi modyfikacjami leczenia podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym U pacjentów leczonych tislelizumabem zgłaszano inne klinicznie istotne działania niepożądane o podłożu immunologicznym: zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie stawów, polimialgię reumatyczną, zapalenie osierdzia, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, małopłytkowość immunologiczna, zapalenie mózgu, miastenia, zespół Sjögrena i zespół Guillaina-Barrégo (patrz punkt 4.8).

Pacjentów z innymi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym należy leczyć zgodnie z zalecanymi modyfikacjami leczenia podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Odrzucenie przeszczepionego narządu miąższowego W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki odrzucenia przeszczepionego narządu miąższowego u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1. Leczenie tislelizumabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu miąższowego. W przypadku każdego pacjenta należy rozważyć korzyści z leczenia tislelizumabem względem ryzyka możliwego odrzucenia narządu.

Limfohistiocytoza hemofagocytarna U pacjentów otrzymujących tislelizumab zgłaszano występowanie limfohistiocytozy hemofagocytarnej ((ang. Haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) (patrz punkt 4.8). HLH jest stanem zagrożenia życia, charakteryzującym się gorączką, wysypką skórną, powiększeniem węzłów chłonnych, powiększeniem wątroby i (lub) śledziony oraz cytopeniami. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów klinicznych HLH. W wypadku podejrzenia HLH należy przerwać podawanie tislelizumabu w celu przeprowadzenia badań diagnostycznych i rozpocząć leczenie HLH. W przypadku potwierdzenia rozpoznania HLH należy przerwać podawanie tislelizumabu.

Reakcje związane z infuzją

Zgłaszano ciężkie reakcje związane z infuzją (stopnia 3. lub wyższego) u pacjentów otrzymujących tislelizumab (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki anafilaksji, w tym reakcji anafilaktycznej i wstrząsu anafilaktycznego. Pacjentów należy kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji związanych z infuzją.

W przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Pacjenci wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych

Pacjenci z którymkolwiek z następujących zaburzeń zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych: początkowy stan sprawności według ECOG wyższy niż lub równy 2; aktywne przerzuty w mózgu lub w oponach mózgowo-rdzeniowych; potencjalnie nawracająca choroba autoimmunologiczna czynna lub w wywiadzie; każda choroba wymagająca leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku; czynne lub nieleczone zakażenie wirusem HIV; nieleczone zapalenie wątroby typu B lub bycie nosicielem wirusa zapalenia wątroby typu C; śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie; podanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku; zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku; ciężka nadwrażliwość na inne przeciwciało monoklonalne w wywiadzie. W związku z brakiem danych należy zachować ostrożność stosując tislelizumab u pacjentów z tych grup po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka dla każdego pacjenta indywidualnie.

Pacjenci stosujący dietę z kontrolowaną zawartością sodu

Każdy mililitr tego produktu leczniczego zawiera 0,069 mmol (1,6 mg) sodu. Produkt leczniczy zawiera 16 mg sodu na fiolkę o objętości 10 ml, co odpowiada 0,8% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy Tevimbra należy rozcieńczyć w roztworze chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie (patrz punkt 6.6).

Polisorbat 20 (E432) Ten produkt leczniczy zawiera 0,2 mg polisorbatu 20 w każdym ml koncentratu, co odpowiada 4 mg w dwóch fiolkach 10 ml na jedną infuzję produktu leczniczego Tevimbra. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów ze stwierdzonymi alergiami.

Tislelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, usuwanym z krążenia w wyniku przemian katabolicznych. W związku z tym nie przeprowadzono formalnych badań interakcji farmakokinetycznych. Ponieważ przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) ani inne enzymy biorące udział w metabolizmie leków, można oczekiwać, że zahamowanie lub indukcja tych enzymów przez jednocześnie podawane produkty lecznicze nie wpłynie na farmakokinetykę tislelizumabu.

Należy unikać stosowania kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym w chwili rozpoczynania leczenia, przed rozpoczęciem podawania tislelizumabu, z wyjątkiem małych dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika), z powodu ich potencjalnego wpływu na działanie farmakodynamiczne i skuteczność tislelizumabu. Jednak po rozpoczęciu leczenia tislelizumabem można podać kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w ramach leczenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.4). Kortykosteroidy można także stosować w premedykacji, gdy tislelizumab jest podawany w skojarzeniu z chemioterapią, w celu zapobiegania wymiotom i (lub) łagodzenia działań niepożądanych chemioterapii.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja

Tislelizumabu nie należy stosować u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tislelizumabu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (metody, dla których odsetek kobiet zachodzących w ciążę jest mniejszy niż 1%) podczas leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tislelizumabu.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania tislelizumabu u kobiet w okresie ciąży. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, tislelizumab może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest podawany kobietom w ciąży.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu tislelizumabu na reprodukcję. Niemniej jednak w mysim modelu ciąży wykazano, że blokowanie szlaku sygnałowego PD-1/PD-L1 zaburza mechanizmy tolerancji płodu i prowadzi do zwiększonej częstości poronień.

Wiadomo, że ludzkie IgG4 (immunoglobuliny) przenikają przez barierę łożyskową. W związku z tym, tislelizumab, jako wariant IgG4 może potencjalnie przeniknąć od matki do rozwijającego się płodu. Należy poinformować kobiety o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Tislelizumabu nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tislelizumabu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tislelizumab przenika do mleka ludzkiego. Jego wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią oraz na wytwarzanie mleka jest nieznany.

Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych produktu Tevimbra u noworodków/dzieci karmionych piersią, kobietom należy poradzić, aby nie karmiły piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Tevimbra.

Płodność

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu tislelizumabu na płodność. Nie przeprowadzono badań tislelizumabu dotyczących wpływu na reprodukcję i toksycznego wpływu na rozwój. Wyniki 3-miesięcznego badania toksyczności po podaniu wielokrotnym nie wskazują na znaczny wpływ na narządy rozrodcze samców i samic małp cynomolgus, gdy tislelizumab podawano w dawkach 3, 10 lub 30 mg/kg mc. co 2 tygodnie przez 13 tygodni (7 podań leku) (patrz punkt 5.3).

Tevimbra wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów zgłoszono uczucie zmęczenia po podaniu tislelizumabu (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa stosowania tislelizumabu w monoterapii opiera się na danych zbiorczych pochodzących od 1952 pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów, którzy otrzymywali 200 mg tislelizumabu co 3 tygodnie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥20%) były: niedokrwistość (27,7%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (24,7%), uczucie zmęczenia (24,6%) oraz zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (22,0%). Najczęstszym działaniem niepożądanym stopnia 3./4. (≥2%) była niedokrwistość (4,8%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (3,7%), zapalenie płuc (3,6%), hiponatremia (2,9%), zwiększenie stężenia bilirubiny (2,8%), nadciśnienie tętnicze (2,4%) i uczucie zmęczenia (2,1%). U 1,0% pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zgonu. Działania niepożądane prowadzące do zgonu to zapalenie płuc o etiologii zakaźnej (0,61%), zapalenie płuc (0,10%), zapalenie wątroby (0,10%), małopłytkowość (0,05%), duszności (0,05%) i zmniejszony apetyt (0,05%). Spośród 1952 pacjentów u 40,7% ekspozycja na tislelizumab trwała dłużej niż 6 miesięcy, a u 24,7% ekspozycja trwała dłużej niż 12 miesięcy.

Profil bezpieczeństwa stosowania tislelizumabu podawanego w skojarzeniu z chemioterapią opiera się na danych dotyczących 1950 pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów, którzy otrzymywali 200 mg tislelizumabu co 3 tygodnie, z wyjątkiem badania BGB A317-315, w którym pacjenci otrzymywali również tislelizumab w dawce 400 mg raz na 6 tygodni w leczeniu adjuwantowym po leczeniu neoadjuwantowym i zabiegu chirurgicznym. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥20%) były: neutropenia (71,6%), niedokrwistość (67,2%), małopłytkowość (48,7%) nudności (43,3%), uczucie zmęczenia (40,8%), zmniejszenie apetytu (40,1%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (30,6%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (30,3%), wysypka (21,4%) i biegunka (20,3%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3./4. (≥2%) były: neutropenia (45,2%), niedokrwistość (14,5%), małopłytkowość (14,1%), hiponatremia (4,6%), hipokaliemia (4,5%), uczucie zmęczenia (4,2%), zapalenie płuc (4,0%), limfopenia (3,1%), wysypka (2,9%), zmniejszenie apetytu (2,6%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (2,2%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (2,1%). U 1,3% pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zgonu. Działania niepożądane prowadzące do zgonu to: zapalenie płuc (0,50%), zapalenie płuc o etiologii zakaźnej (0,30%), duszność (0,20%), zapalenie mięśnia sercowego (0,20%), zapalenie wątroby (0,05%), małopłytkowość (0,05%), zapalenie jelita grubego (0,05%), hipokaliemia (0,05) i zapalenie mięśni (0,05%). Spośród 1950 pacjentów, u 56,5% ekspozycja na tislelizumab trwała 6 miesięcy lub dłużej, a u 31,9% ekspozycja trwała 12 miesięcy lub dłużej.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w zbiorczym zestawie danych pochodzących od pacjentów leczonych produktem Tevimbra w monoterapii (N = 1952) oraz w skojarzeniu z chemioterapią (N = 1950). Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W każdym układzie i narządzie działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania. Częstość występowania każdego działania niepożądanego określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na postawie dostępnych danych). W każdej grupie o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono począwszy do najcięższych.

Tabela 2 Działania niepożądane produktu Tevimbra stosowanego w monoterapii (N=1952) i w skojarzeniu z chemioterapią (N = 1950)

		Tislelizumab=
	Tislelizumab	w skojarzeniu
	w monoterapii	z chemioterapią
	N ==1952=	N ==1950=
	Kategoria częstości=	Kategoria częstości
Działania niepożądane	(Wszystkie stopnie	(Wszystkie stopnie
	nasilenia)	nasilenia)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie płuc o etiologii zakaźnej1	Często*	Bardzo często*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość2	Bardzo często	Bardzo często
Małopłytkowość3	Bardzo często*	Bardzo często*
Neutropenia4	Często	Bardzo często
Limfopenia5	Często	Bardzo często
Limfohistiocytoza hemofagocytarna	Nieznana	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego
Zespół Sjögrena	#	Niezbyt często
Zaburzenia endokrynologiczne
Niedoczynność tarczycy6	Bardzo często	Bardzo często
Nadczynność tarczycy7	Często	Często
Zapalenie tarczycy8	Często	Niezbyt często
Niedoczynność kory nadnerczy9	Niezbyt często	Niezbyt często
Zapalenie przysadki mózgowej10	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hiperglikemia11	Często	Bardzo często
Hiponatremia12	Często	Bardzo często
Hipokaliemia13	Często	Bardzo często*
Cukrzyca14	Niezbyt często	Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zespół Guillaina-Barrégo	Rzadko	Rzadko
Zapalenie mózgu15	#	Rzadko
Miastenia	#	Rzadko
Zaburzenia oka
Zapalenie błony naczyniowej oka16	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia serca
Zapalenie mięśnia sercowego17	Niezbyt często	Często*
Zapalenie osierdzia	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie tętnicze18	Często	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel	Bardzo często	Bardzo często
Duszność	Często*	Często*
Zapalenie płuc19	Często*	Często*
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności	Bardzo często	Bardzo często
Biegunka20	Bardzo często	Bardzo często
Zapalenie jamy ustnej21	Często	Często
Zapalenie trzustki22	Niezbyt często	Często
Zapalenie jelita grubego23	Niezbyt często	Często
Celiaklia	Rzadko	#
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie wątroby24	Często*	Często*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka25	Bardzo często	Bardzo często
Świąd	Bardzo często	Bardzo często
Bielactwo nabyte26	Niezbyt często	Niezbyt często
Rumień wielopostaciowy	Niezbyt często	Rzadko
Zespół Stevensa-Johnsona	Rzadko	#
Toksyczna rozpływna martwica naskórka27	Nieznana*	Nieznana*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból stawów	Często	Bardzo często
Ból mięśni	Często	Często
Zapalenie mięśni28	Niezbyt często	Niezbyt często*
Zapalenie stawów29	Niezbyt często	Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zapalenie nerek30	Niezbyt często	Niezbyt często
Niezakaźne zapalenie pęcherza	Rzadko	#
moczowego31
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Uczucie zmęczenia32	Bardzo często	Bardzo często
Gorączka33	Bardzo często	Bardzo często
Zmniejszony apetyt	Bardzo często*	Bardzo często
Badania diagnostyczne
Zwiększenie aktywności aminotransferazy	Bardzo często	Bardzo często
asparaginianowej
Zwiększenie aktywności aminotransferazy	Bardzo często	Bardzo często
alaninowej
Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi34	Bardzo często	Bardzo często
Zwiększenie aktywności fosfatazy	Często	Często
zasadowej
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Często	Bardzo często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Reakcje związane zinfuzją35	Często	Często
1 Zapalenie płuc o etiologii zakaźnej obejmuje następujące preferowane terminy (PT): zapalenie płuc o
etiologii zakaźnej, zakażenie dolnych dróg oddechowych, bakteryjne zakażenie dolnych dróg
oddechowych, bakteryjne zapalenie płuc, grzybicze zapalenie płuc, zapalenie płuc spowodowane przez
Pneumocystis jirovecii, aspergiloza oskrzelowo-płucna, zapalenie płuc spowodowane przez grzyby
z rodzaju Candida, mykoplazmatyczne zapalenie płuc, zapalenie płuc spowodowane przez gronkowce
i wirusowe zapalenie płuc.
2 Niedokrwistość obejmuje następujące PT: niedokrwistość i zmniejszone stężenie hemoglobiny.
3 Małopłytkowość obejmuje następujące PT: małopłytkowość, zmniejszona liczba płytek krwi
i małopłytkowość immunologiczna.
4 Neutropenia obejmuje następujące PT: neutropenia i zmniejszona liczba granulocytów obojętnochłonnych
5 Limfopenia obejmuje następujące PT: limfopenia, zmniejszona liczba limfocytów i zmniejszony odsetek
limfocytów.
6 Niedoczynność tarczycy obejmuje następujące PT: niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie
przeciwciał przeciwtarczycowych, niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym, zmniejszone
stężenie hormonów tarczycy, zmniejszone stężenie wolnej tyroksyny, zmniejszone stężenie wolnej
trójjodotyroniny, zmniejszone stężenie trójjodotyroniny, pierwotna niedoczynność tarczycy, ośrodkowa
niedoczynność tarczycy i zmniejszone stężenie tyroksyny.
7 Nadczynność tarczycy obejmuje następujące PT: zmniejszone stężenie tyreotropiny we krwi, nadczynność
tarczycy, nadczynność tarczycy o podłożu immunologicznym, zwiększone stężenie wolnej tyroksyny,
zwiększone stężenie tyroksyny, zwiększone stężenie wolnej trójjodotyroniny i zwiększone stężenie
trójjodotyroniny.
8 Zapalenie tarczycy obejmuje następujące PT: zapalenie tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy,
zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym, niebolesne zapalenie tarczycy i podostre zapalenie
tarczycy.

9 Niewydolność kory nadnerczy obejmuje następujące PT: choroba Addisona, niewydolność kory nadnerczy, niedobór glukokortykosteroiidów, niewydolność nadnerczy o podłożu immunologicznym, pierwotna niewydolność kory nadnerczy i wtórna niewydolność kory nadnerczy. 10 Zapalenie przysadki mózgowej obejmuje następujące PT: zapalenie przysadki mózgowej i niedoczynność przysadki mózgowej. 11 Hiperglikemia obejmuje następujące PT: hiperglikemia i zwiększone stężenie glukozy we krwi. 12 Hiponatremia obejmuje następujące PT: hiponatremia i zmniejszone stężenie sodu we krwi. 13 Hipokaliemia obejmuje następujące PT: hipokaliemia i zmniejszone stężenie potasu we krwi. 14 Cukrzyca obejmuje następujące PT: cukrzyca, cukrzycowa kwasica ketonowa, ketoza cukrzycowa, kwasica ketonowa, cukrzyca typu 1 i autoimmunologiczna cukrzyca o późnym początku u dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes). 15 Zapalenie mózgu obejmuje PT: zapalenia mózgu o podłożu immunologicznym. 16 Zapalenie błony naczyniowej oka obejmuje następujące PT: zapalenie naczyniówki i siatkówki, zapalenie tęczówki i ciałka rzęskowego, zapalenie błony naczyniowej oka i zapalenie tęczówki oka. 17 Zapalenie mięśnia sercowego obejmuje następujące PT: zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym i autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego. 18 Nadciśnienie tętnicze obejmuje następujące PT: nadciśnienie tętnicze, zwiększone ciśnienie krwi i nadciśnienie samoistne. 19 Zapalenie płuc obejmuje następujące PT: zapalenie płuc, choroba płuc o podłożu immunologicznym, śródmiąższowa choroba płuc i organizujące się zapalenie płuc. 20 Biegunka obejmuje następujące PT: biegunka i częste wypróżnienia. 21 Zapalenie jamy ustnej obejmuje następujące PT: zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki jamy ustnej i afty. 22 Zapalenie trzustki obejmuje następujące PT: zwiększona aktywność amylazy, zwiększona aktywność lipazy, zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki. 23 Zapalenie jelita grubego obejmuje następujące PT: autoimmunologiczne zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego i zapalenie jelit o podłożu immunologicznym. 24 Zapalenie wątroby obejmuje następujące PT: zapalenie wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby, hepatotoksyczność, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, uszkodzenie wątroby oraz autoimmunologiczne zapalenie wątroby. 25 Wysypka obejmuje następujące PT: wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, egzema, wysypka rumieniowa, zapalenie skóry, ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, autoimmunologiczne zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, wysypka grudkowa, pokrzywka, rumień, złuszczanie się skóry, osutka polekowa, wysypka plamista, łuszczyca, wysypka krostkowa, wysypka trądzikopodobna, wysypka swędząca, rogowacenie liszajowate, zapalenie skóry dłoni, zapalenie skóry o podłożu immunologicznym, wysypka okołomieszkowa, rumień guzowaty i pemfigoid. 26 Bielactwo nabyte obejmuje następujące PT: leukodermia, depigmentacja skóry, hipopigmentacja skóry i bielactwo nabyte. 27 Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu. 28 Zapalenie mięśni obejmuje następujące PT: zapalenie mięśni, rabdomiolizę i zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym. 29 Zapalenie stawów obejmuje następujące PT: zapalenie stawów, zapalenie wielostawowe i zapalenie stawów o podłożu immunologicznym. 30 Zapalenie nerek obejmuje następujące PT: zapalenie nerek, ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych, błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek, zaburzenia nerek o podłożu immunologicznym, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek i zapalenie nerek o podłożu immunologicznym. 31 Niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego obejmuje następujące PT: niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego i zapalenie pęcherza moczowego o podłożu immunologicznym. Przypadki zapalenia pęcherza moczowego o podłożu immunologicznym były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. 32 Uczucie zmęczenia obejmuje następujące PT: uczucie zmęczenia, astenia, złe samopoczucie, spadek kondycji fizycznej i letarg. 33 Gorączka obejmuje następujące PT: podwyższona temperatura ciała i gorączka. 34 Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi obejmuje następujące PT: zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększone stężenie bilirubiny bezpośredniej, zwiększone stężenie bilirubiny pośredniej we krwi i hiperbilirubinemia. 35 Reakcja związana z infuzją obejmuje następujące PT: reakcja anafilaktyczna, dreszcze, obrzęk rogówki, alergiczne zapalenie skóry, wysypka polekowa, nadwrażliwość na lek, obrzęk twarzy, obrzęk dziąseł, nadwrażliwość, niedrożność krtani, obrzęk krtani, obrzęk warg, obrzmienie warg, obrzęk ust, świąd alergiczny, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamista, wysypka świądowa, alergiczny nieżyt nosa, obrzęk twarzy, obrzęk języka, nadwrażliwość typu I, pokrzywka, reakcja związana z infuzją i reakcja nadwrażliwości związana z infuzją. * W tym zakończone zgonem # Nie zgłoszono w tym ustawieniu puli

Opis wybranych działań niepożądanych

Dane przedstawione poniżej odzwierciedlają informacje o istotnych działaniach niepożądanych tislelizumabu stosowanego w monoterapii w badaniach klinicznych. Dane dotyczące istotnych działań niepożądanych tislelizumabu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią podano, jeśli odnotowano klinicznie znaczące różnice w porównaniu z tislelizumabem stosowanym w monoterapii.

Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie płuc o podłożu immunologicznym wystąpiło u 5,1% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (1,3%), stopnia 2. (2,1%), stopnia 3. (1,3%), stopnia 4. (0,3%) i stopnia 5. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 4,1 miesiąca (zakres: 1,0 dzień do 55,0 miesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 2,8 miesiąca (zakres: 7,0 dni do 33,7 miesiąca). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 1,8% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 1,9% pacjentów. Zapalenie płuc ustąpiło u 47,0% pacjentów.

U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie płuc występowało częściej u pacjentów z radioterapią klatki piersiowej w wywiadzie (8,4%) niż u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej radioterapii na klatkę piersiową (3,6%).

Zapalenie płuc wystąpiło u 11,2% pacjentów z NDRP leczonych tislelizumabem w skojarzeniu z chemioterapią. U pacjentów z NDRP leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie płuc wystąpiło u 8,3% pacjentów.

Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym wystąpiło u 1,2% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,1%), stopnia 2. (0,2%), stopnia 3. (0,6%) i stopnia 4. (0,3%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 22,0 dni (zakres: 1,0 dni do 4,1 miesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 1,1 miesiąca (zakres: 6,0 dni do 6,6 miesiąca). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 0,3% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,8% pacjentów z powodu zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym. Zapalenie wątroby ustąpiło u 60,9% pacjentów.

Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym wystąpiły u 12,6% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (7,7%), stopnia 2. (3,7%), stopnia 3. (1,0%) i stopnia 4. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 1,5 miesiąca (zakres: 1,0 dzień do 36,1 miesiąca). Mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 1,1 miesiąca (zakres: 1,0 dni do 36,7 miesiąca). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 0,1% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 1,3% pacjentów. Skórne działania niepożądane ustąpiły u 72,0% pacjentów.

Po dopuszczeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki SJS i TEN, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym wystąpiło u 0,6% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 2. (0,4%) i stopnia 3. (0,2%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 6,0 miesiąca (zakres: 6,0 dni do 26,5 miesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 28,0 dni (zakres: 9,0 dni do 26,7 miesiąca). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 0,1% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,4% pacjentów. Zapalenie jelita grubego ustąpiło u 81,8% pacjentów.

Zapalenie mięśni/rabdomioliza o podłożu immunologicznym U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie mięśni/rabdomioliza o podłożu immunologicznym wystąpiły u 0,8% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,3%), stopnia 2. (0,3%), stopnia 3. (0,2%) i stopnia 4. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 1,5 miesiąca (zakres: 15,0 dni do 39,3 miesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 1,2 miesiąca (zakres: 5,0 dni do 5,2 miesiąca). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 0,2% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,5% pacjentów. Zapalenie mięśni/rabdomioliza ustąpiły u 75,0% pacjentów.

Zaburzenia endokrynologiczne o podłożu immunologicznym Choroby tarczycy Niedoczynność tarczycy: U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii niedoczynność tarczycy wystąpiła u 13,8% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (6,4%), stopnia 2. (7,3%), stopnia 3. (0,1%) i stopnia 4. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 4,0 miesiąca (zakres: 1 dzień do 29,9 miesiąca). Mediana czasu od wystąpienia zdarzenia do jego ustąpienia wyniosła 2,1 miesiąca (zakres: 2,0 dni do 27,0 miesiąca). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 0,1% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,6% pacjentów. Niedoczynność tarczycy ustąpiła u 36,4% pacjentów.

Nadczynność tarczycy: U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii nadczynność tarczycy wystąpiła u 5,1% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (4,4%) i stopnia 2. (0,7%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 2,1 miesiąca (zakres: 6,0 dni do 39,4 miesiąca). Mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 8,0 dni do 22,1 miesiąca). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 0,1% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,3% pacjentów. Nadczynność tarczycy ustąpiła u 77,0% pacjentów.

Zapalenie tarczycy: U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie tarczycy wystąpiło u 1,1% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,5%) i stopnia 2. (0,6%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 2,0 miesiąca (zakres: 14,0 dni do 20,7 miesiąca). Mediana czasu trwania od wystąpienia do ustąpienia objawów wynosiła 2,0 miesiąca (zakres: 20,0 dni do 15,3 miesiąca). Leczenia tislelizumabem nie zakończono na stałe u żadnego z pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,2% pacjentów. Zapalenie tarczycy ustąpiło u 38,1% pacjentów.

Niewydolność kory nadnerczy U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii niewydolność kory nadnerczy wystąpiła u 0,5% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 2. (0,3%), stopnia 3. (0,2%) i stopnia 4. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 10,3 miesiąca (zakres: 1,4 miesiąca do 16,9 miesiąca). Mediana czasu trwania od wystąpienia do ustąpienia objawów wynosiła 1,9 miesiąca (zakres: 30,0 dni do 13,6 miesiąca). Leczenia tislelizumabem nie zakończono na stałe u żadnego z pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,4% pacjentów. Niewydolność kory nadnerczy ustąpiła u 30,0% pacjentów.

Zapalenie przysadki mózgowej U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie przysadki mózgowej (stopnia 2.) wystąpiła u 0,3% pacjentów.

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wynosiła 9,0 miesiąca (zakres: 22,0 dni do 16,2 miesiąca). Mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia zdarzenia wynosiła 2,3 miesiąca (tylko 1 zdarzenie ustąpiło). Leczenia tislelizumabem nie zakończono na stałe ani nie przerwano u żadnego z pacjentów. Zapalenie przysadki mózgowej ustąpiło u 20,0% pacjentów.

Cukrzyca typu 1 U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii cukrzyca typu 1 wystąpiła u 0,6% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,1%), stopnia 2 (0,3%), stopnia 3. (0,2%) i stopnia 4. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 6,5 miesiąca (zakres: 1,1 miesiąca do 36,1 miesiąca). Mediana czasu trwania od wystąpienia do ustąpienia objawów wynosiła 22,0 dni (zakres: 5,0 dni do 3,6 miesiąca). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 0,2% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,2% pacjentów. Cukrzyca typu 1 ustąpiła u 8,3% pacjentów.

Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek o podłożu immunologicznym U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek o podłożu immunologicznym wystąpiły u 0,2% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,1%), stopnia 2. (0,1%) i stopnia 3. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 1,5 miesiąca (zakres: 15,0 dni do 12,1 miesiąca). Mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wynosiła 9,0 dnia (tyle samo w przypadku 2 zdarzeń, które ustąpiły). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 0,1% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,1% pacjentów. Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek o podłożu immunologicznym ustąpiły u 50,0% pacjentów.

Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym wystąpiło u 0,8% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,4%), stopnia 2. (0,2%), stopnia 3. (0,2%) i stopnia 4. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 1,6 miesiąca (zakres: 14,0 dni do 33,6 miesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 1,2 miesiąca (zakres: 4,0 dni do 15,6 miesiąca). Leczenie tislelizumabem zakończono na stałe u 0,4% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,4% pacjentów. Zapalenie mięśnia sercowego ustąpiło u 60,0% pacjentów.

Zapalenie mięśnia sercowego wystąpiło u 1,2% pacjentów leczonych tislelizumabem w skojarzeniu z chemioterapią, w tym zdarzenia stopnia 5. (0,2%).

Skutki dla klasy inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych W trakcie leczenia inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych notowano przypadki następujących działań niepożądanych, mogących wystąpić również podczas leczenia tislelizumabem: zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki.

Reakcje związane z infuzją U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii reakcje związane z infuzją wystąpiły u 3,0% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 3. (0,1%). Leczenie tislelizumabem zakończono i nie wznowiono u 0,1% pacjentów; leczenie tislelizumabem przerwano u 0,1% pacjentów.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki anafilaksji, w tym reakcji anafilaktycznej i wstrząsu anafilaktycznego.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych U pacjentów leczonych tislelizumabem w monoterapii odsetki pacjentów, u których wystąpiła zmiana wartości początkowej wyników badań laboratoryjnych do stopnia 3. lub 4. były następujące: 0,1% zwiększone stężenie hemoglobiny, 4,4% zmniejszone stężenie hemoglobiny, 0,9% zmniejszona liczba leukocytów, 8,9% zmniejszona liczba limfocytów, 0,2% zwiększona liczba limfocytów, 2,1% zmniejszona liczba granulocytów obojętnochłonnych, 1,3% zmniejszona liczba płytek krwi, 2,6% zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, 0,3% zmniejszenie stężenia albumin, 2,7% zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, 4,8% zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, 2,8% zwiększenie stężenia bilirubiny, 1,9% zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, 1,2% zwiększenie stężenia kreatyniny, 4,4% zwiększenie stężenia glukozy, 0,5% zmniejszenie stężenia glukozy, 0,9% zwiększenie stężenia potasu, 2,9% zmniejszenie stężenia potasu, 0,1% zwiększenie stężenia sodu, 6,5% zmniejszenie stężenia sodu.

U pacjentów leczonych tislelizumabem w skojarzeniu z chemioterapią odsetki pacjentów, u których wystąpiła zmiana wartości początkowej wyników badań laboratoryjnych do stopnia 3. lub 4. były następujące: 14,2% zmniejszone stężenie hemoglobiny, 23,3% zmniejszona liczba leukocytów, 17,9% zmniejszona liczba limfocytów, 0,1% zwiększona liczba limfocytów, 47,2% zmniejszona liczba granulocytów obojętnochłonnych, 14,1% zmniejszona liczba płytek krwi, 3,5% zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, 0,5% zmniejszone stężenie albuminy, 0,8% zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, 3,1% zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, 2,0% zwiększenie stężenia bilirubiny, 2,3% zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, 1,8% zwiększenie stężenia kreatyniny, 0,5% zmniejszenie stężenia glukozy, 1,2% zwiększenie stężenia glukozy, 1,3% zwiększenie stężenia potasu, 7,6% zmniejszenie stężenia potasu, 0,3% zwiększenie stężenia sodu i 11,5% zmniejszenie stężenia sodu.

Immunogenność Wśród 3614 pacjentów, u których możliwa była ocena miana przeciwciał przeciwko lekowi (ang. antidrug antibodies, ADA), u 21,1% pacjentów wykryto ADA związane z leczeniem, a przeciwciała neutralizujące (ang. neutralising antibodies, NAbs) wykryto u 0,9% pacjentów. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że status obecności ADA był statystycznie istotną zmienną towarzyszącą klirensu; jednakże obecność ADA związanych z leczeniem skierowanych przeciwko tislelizumabowi wydaje się nie mieć żadnego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lub skuteczność.

Wśród pacjentów, u których możliwe było dokonanie oceny ADA otrzymujących dawkę 200 mg raz na 3 tygodnie w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią (w tym dawkę 400 mg raz na 6 tygodni w leczeniu adjuwantowym resekcyjnego NDRP), odnotowano następujące częstości występowania zdarzeń niepożądanych (ang. adverse events, AE) odpowiednio w populacji z obecnością ADA w porównaniu z populacją bez ADA: AE stopnia ≥ 3 52,5% w por. z 42,1%, ciężkie zdarzenia niepożądane (ang. serious adverse events, SAE) 39,0% w por. z 31,8%, AE prowadzące do zakończenia leczenia tislelizumabem 12,3% w por. z 11,4% (w przypadku monoterapii); zdarzenia niepożądane stopnia ≥ 3 80,0% w porównaniu do 78,6%, ciężkie zdarzenia niepożądane 43,3% w porównaniu do 41,0%, zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia tislelizumabem 13,6% w porównaniu do 13,5% (w przypadku leczenia skojarzonego).

Pacjenci, u których doszło do powstania ADA podczas leczenia na ogół prezentowali gorszy stan zdrowia i mniej korzystną charakterystykę choroby przed rozpoczęciem leczenia, co może zakłócać interpretację analizy bezpieczeństwa. Dostępne dane nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących możliwego wzorca występowania działań niepożądanych.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania leku po zastosowaniu tislelizumabu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią pomiędzy pacjentami w wieku <65 lat a pacjentami w wieku pomiędzy 65 a 74 lata. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma informacji o przedawkowaniu tislelizumabu. W przypadku przedawkowania pacjentów należy bardzo uważnie obserwować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i natychmiast rozpocząć właściwe leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami, kod ATC: L01FF09

Mechanizm działania

Tislelizumab jest wariantem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego z klasy immunoglobulin G4 (IgG4) skierowanym przeciwko PD-1, wiążącym się z zewnątrzkomórkową domeną ludzkiego PD-1. Kompetencyjnie blokuje wiązanie zarówno PD-L1, jak i PD-L2, hamując szlak sygnałowy negatywnie regulowany przez PD-1 i wzmacniając funkcjonalną aktywność limfocytów T w testach komórkowych (ang. cell-based assays) w warunkach in vitro.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Na podstawie modelowania i symulacji zależności pomiędzy ekspozycją a odpowiedzią dla skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tislelizumabu nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych różnic w skuteczności ani w bezpieczeństwie stosowania pomiędzy dawką 200 mg podawaną raz na 3 tygodnie a dawką 400 mg podawaną raz na 6 tygodni.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Leczenie neoadjuwantowe i adjuwantowe resekcyjnego NDRP: BGB-A317-315 BGB-A317-315 było randomizowanym badaniem III fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa neoadjuwantowego leczenia tislelizumabem z podwójną chemioterapią pochodnymi platyny, a następnie adjuwantowym leczeniem tislelizumabem w porównaniu z neoadjuwantowym leczeniem placebo z podwójną chemioterapią pochodnymi platyny, a następnie adjuwantowym leczeniem placebo u pacjentów z resekcyjnym NDRP w stadium II lub IIIA.

Do badania włączono pacjentów z potwierdzonym histologicznie stadium II lub IIIA (AJCC 8th) NDRP z PS ECOG 0 lub 1 i bez znanych mutacji EGFR lub translokacji genu ALK oraz potwierdzoną kwalifikowalnością do resekcji R0 z zamiarem wyleczenia. Pacjenci w stadium IIIB nie zostali włączeni do badania.

Poniższe kryteria selekcji definiują pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy są objęci wskazaniem terapeutycznym i odzwierciedlają populację pacjentów w stadium II - IIIA zgodnie z 8. edycją systemu oceny zaawansowania AJCC:

• Wielkość guza > 4 cm; lub guzy dowolnej wielkości, którym towarzyszy status N1 lub N2;
• Guzy naciekające struktury klatki piersiowej (naciekające bezpośrednio opłucną trzewną, opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, oskrzele główne, nerw przeponowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie ścienne);
• Guzy > 4 cm, które powodują niedodmę obturacyjną rozciągającą się do okolicy wnęki, obejmującą część lub całość płuca lub obejmującą oskrzele główne niezależnie od odległości od ostrogi tchawicy, lub atakują opłucną trzewną (PL1 lub PL2) dla statusu N0;
• Guzy z oddzielnym guzkiem (guzkami) w tym samym płacie co pierwotny rak płuca.

Łącznie 453 pacjentów przydzielono losowo (1:1) do następujących grup:

• Grupa otrzymująca tislelizumab: neoadjuwantowy tislelizumab w dawce 200 mg w dniu 1 w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 75 mg/m2 pc. lub karboplatyną AUC 5 mg/ml/min i pemetreksedem w dawce 500 mg/m2 pc. lub paklitakselem w dawce 175 mg/m2 pc. w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu przez 3 do 4 cykli. Po zabiegu chirurgicznym podawano adjuwantowo tislelizumab w dawce 400 mg co 6 tygodni przez maksymalnie 8 cykli.
• Grupa otrzymująca placebo: neoadjuwantowe placebo w dniu 1 w skojarzeniu z cisplatyną 75 mg/m2 lub karboplatyną AUC 5 mg/ml/min i pemetreksedem 500 mg/m2 pc. lub paklitakselem 175 mg/m2w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu przez 3 do 4 cykli. Po operacji, placebo podawano co 6 tygodni przez maksymalnie 8 cykli.

Pacjenci z histologią niepłaskonabłonkową otrzymywali pemetreksed, podczas gdy pacjenci z histologią płaskonabłonkową otrzymywali paklitaksel, przy czym o wyborze cisplatyny lub karboplatyny dla wszystkich pacjentów decydowali badacze. Jeśli było to wskazane, pacjenci byli poddawani pooperacyjnej radioterapii adjuwantowej przed adjuwantowym podaniem tislelizumabu lub placebo. Podawanie tislelizumabu i chemioterapii kontynuowano do zakończenia leczenia, wystąpienia progresji choroby, niedopuszczalnego AE, zgonu lub decyzji pacjenta i (lub) badacza o przerwaniu stosowania badanego leczenia.

Podwójnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia wolny od zdarzeń (ang. event-free survival, EFS) na podstawie prowadzonej centralnie metodą ślepej próby niezależnej analizy (ang. blinded independent central review, BICR) i odsetek głównych odpowiedzi patologicznych (MPR) na podstawie prowadzonej metodą ślepej próby niezależnej analizy patologicznej (ang. blinded independent pathological review, BIPR). Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetek całkowitych odpowiedzi patologicznych (ang. pathological complete response, pCR) według BIPR i całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS).

Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były ogólnie zrównoważone między 2 grupami leczenia. Charakterystyka wyjściowa wszystkich 453 randomizowanych pacjentów była następująca: średnia wieku 62 lata (zakres od 30 do 80 lat); 40% pacjentów było w wieku ≥65 lat; 3,3% pacjentów było w wieku ≥75 lat; 90,5% pacjentów było płci męskiej; 100% Azjatów (wszyscy włączeni do badania w Chinach), 65,3% miało wynik ECOG PS równy 0; 84,5% było obecnymi lub byłymi palaczami; 78,1% miało zdiagnozowaną histologię płaskonabłonkową; 58,5% miało chorobę w stadium IIIA; 57,8% wykazywało ekspresję PD-L1 ≥1%.

U 84,1% pacjentów w grupie otrzymującej tislelizumab w skojarzeniu z chemioterapią pochodnymi platyny przeprowadzono operację radykalną w porównaniu z 76,2% pacjentów w grupie otrzymującej chemioterapię pochodnymi platyny.

Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę w zakresie MPR, EFS, pCR i OS u pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej tislelizumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

We wstępnie określonej analizie pośredniej EFS (data odcięcia danych 21 sierpnia 2023 r.) HR EFS wyniósł 0,56 (95% CI: 0,40, 0,79; test jednostronny, wartość p równa 0,0003), a mediana czasu obserwacji OS według odwrotnej metody Kaplana-Meiera wyniosła 24,6 miesiąca w grupie otrzymującej tislelizumab i 22,7 miesiąca w grupie otrzymującej placebo.

Tabela 3, Rycina 1 i Rycina 2 podsumowują wyniki skuteczności. Przy wstępnie określonej analizie końcowej (data odcięcia danych 07.03.2025), mediana czasu obserwacji OS według odwrotnej metody Kaplana-Meiera wyniosła 43,3 miesiąca (95% CI: 41,2, 44,6) w grupie otrzymującej tislelizumab i 41,6 miesiąca (95% CI: 39,9, 43,8) w grupie otrzymującej placebo.

Tabela 3 Wyniki skuteczności w badaniu BGB-A317-3151

	Grupa otrzymująca tislelizumab (N=226)=	Grupa otrzymująca placebo (N=227)=
Czas przeżycia wolny od zdarzeń=
Zdarzenia, n (%)	72 (31.9)	98 (43.2)
Mediana (miesiące) (95% CI)	NR (50,3, NE)	30.6 (16.6, 45.3)
HR (95% CI)a	0.58 (0.43, 0.79)
Silna odpowiedź patologiczna=
n (%)	127 (56.2)	34 (15)
95% CIc	(49.5, 62.8)	(10.6, 20.3)
Różnica, % (95% CI)d	41.1 (33.2, 49.1)
Wartość pe	<0.0001
Całkowity czas przeżycia=
Zgony, n (%)	52 (23.0)	70 (30.8)
Mediana (miesiące) (95% CI)	NR (NE, NE)	NR (NE, NE)
HR (95% CI)a	0.65 (0.45, 0.93)
Wartość pb	0.0093
CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka; NE =niemożliwe do oszacowania ; NR = nie osiągnięto Pacjenci bez operacji lub wyników patologicznych zostali uznani za nieodpowiadających na leczenie. 1Wstępnie określona analiza końcowa MPR została oparta na danych z datą graniczną 20 lutego 2023 r., a wstępnie określona analiza końcowa EFS i OS została oparta na danych z datą graniczną 7 marca 2025 r. (a) Współczynnik ryzyka i 95% CI oszacowano przy użyciu stratyfikowanego modelu regresji Coxa ze stratyfikacją według histologii, stadium choroby i ekspresji PD-L1 z zastosowaniem technologii interaktywnych odpowiedzi (ang. interactive response technology, IRT). (b) Wartość p obliczono za pomocą testu log-rank stratyfikowanego według histologii, stadium choroby i ekspresji PD-L1 z IRT. (c) 95% CI oszacowano przy użyciu metody Cloppera-Pearsona. (d) Oszacowano wspólną różnicę ryzyka Mantela-Haenszela wraz z 95% CI skonstruowanymi przy użyciu aproksymacji normalnej i estymatora wariancji Sato, stratyfikowaną według histologii, stadium choroby i ekspresji PD-L1 z IRT. (e) Wartość p uzyskano przy użyciu metody Cochrana-Mantela-Haenszela stratyfikowanej według histologii, stadium choroby i ekspresji PD-L1 z IRT.

Rycina 1 Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od zdarzeń w badaniu BGB-A317-315

ogenlowaicyżezrpowtsńeibodopodwarP	)%(ńrzeadzdo	g grupa otrzymująca tislelizumab grupa otrzymująca placebo		Zdarzenia (%)	Mediana Współczynnik ryzk (95% CI) (95% CI)
			grupa otrzymująca tislelizumab 72 (31,9) NR (50,3, NE) 0,58 (0,43, 0, rupa otrzymująca placebo 98 (43,2) 30,6 (16,6, 45,3)			79)

a

Czas (miesiące)

Liczba pacjentów zagrożonych=
Grupa otrzymują ca tislelizum ab	226 196 176 161 152 143 136 128 123 121 117	101	92 69 49 39 21 17 2	0

Grupa otrzymują 227 187 149 128 117 105 98 91 88 83 79 69 59 47 29 22 11 11 0 0 ca placebo

Rycina 2 Wykres Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia w badaniu BGB-A317-315

grupa otrzymująca tisle grupa otrzymująca plac Współczynnik Zdarzenia Mediana (95% CI) zagrożenia Wartość p= (%) (95% CI) = = grupa otrzymująca tislelizumabem 52 (23,0) NR (NE, NE) 0,65 (0,45, 0,93) 0,0093 grupa otrzymująca placebo 70 (30,8) NR (NE, NE) eti w o kłac

lizumab ebo a ci y ż e z r p o w ts ń e ) i % b o ( d o o g p o d w a r P

Czas (miesiące)

Liczba pacjentów zagrożonych=
grupa otrzymują ca tislelizum ab	226 218 212 209 206 202 195 189 188 183 176	163	143 121 91 69 47 36 15	0

grupa otrzymują 227 214 207 199 186 180 172 165 161 157 148 131 117 98 73 51 34 26 9 0 ca placebo

W badaniu BGB-A317-315 przeprowadzono analizę podgrup u pacjentów z PD-L1 ≥ 1% (grupa otrzymująca tislelizumab [n=130; 58%] w porównaniu z grupą otrzymującą placebo [n=132; 58%]) i PD-L1 < 1% (co wyklucza brak oceny/wynik nieokreślony) (grupa otrzymująca tislelizumab [n=89; 39%] w porównaniu z grupą otrzymującą placebo [n=84; 37%]). HR EFS wynosił 0,53 (95% CI: 0,35, 0,79) u pacjentów z PD-L1 ≥ 1% i 0,70 (95% CI: 0,43, 1,14) u pacjentów z PD-L1 < 1%. OS HR wynosił 0,61 (95% CI: 0,38, 0,98) u pacjentów z PD-L1 ≥ 1% i 0,91 (95% CI: 0,50, 1,64) u pacjentów z PD-L1 < 1%.

Leczenie pierwszego rzutu niepłaskonabłonkowego NDRP: badanie BGB-A317-304 BGB-A317-304 było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem III fazy prowadzonym metodą otwartej próby w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tislelizumabu w skojarzeniu z pochodną platyny-pemetreksedem w porównaniu z samą pochodną platyny-pemetreksedem w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym niepłaskonabłonkowym NDRP, którzy nie byli wcześniej leczeni chemioterapią i którzy nie spełniali kryteriów chirurgicznej resekcji ani radiochemioterapii pochodnymi platyny lub u których występował niepłaskonabłonkowy NDRP z przerzutami.

Z badania wykluczono pacjentów z aktywnymi przerzutami do mózgu oraz do opon mózgowo rdzeniowych; wykrytymi mutacjami genu EGFR lub translokacjami genu ALK wrażliwymi na dostępne terapie celowane inhibitorami, aktywną chorobą autoimmunologiczną i każdą inną chorobą wymagającą leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg na dobę prednizonu lub jego odpowiednika) lub innymi lekami immunosupresyjnymi.

Łącznie 334 pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 2:1) do grup otrzymujących tislelizumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z pemetreksedem w dawce 500 mg/m2 pc. i karboplatyną o docelowym AUC 5 mg/ml/min. lub cisplatyną w dawce 75 mg/m2 pc. (grupa T+PP, N = 223) lub pemetreksed w dawce 500 mg/m2 pc. i karboplatynę o AUC 5 mg/ml/min. lub cisplatynę w dawce 75 mg/m2 pc. (grupa PP, N = 111). Wybór pochodnej platyny (cisplatyna lub karboplatyna) należał do badacza.

Leki podawano w 3-tygodniowych cyklach. Po podaniu 4., 5. lub 6 cyklu chemioterapii lub tislelizumabu w skojarzeniu z chemioterapią wybraną przez badacza pacjenci z grupy T+PP otrzymywali tislelizumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z pemetreksedem w dawce 500 mg/m2 pc. W 3-tygodniowych cyklach do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności; pacjenci z grupy PP otrzymywali pemetreksed w dawce 500 mg/m2 pc. do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, a pacjenci z progresją choroby potwierdzoną przez Niezależną Komisję Oceniającą (ang. Independent Review Committee, IRC) mieli możliwość zmiany leczenia na tislelizumab w monoterapii podawany w 3-tygodniowych cyklach.

Randomizację poddano stratyfikacji według ekspresji PD-L1w komórkach nowotworowych (ang. tumour cells, TC) (<1% lub 1% do 49% lub ≥50%) i stadium choroby (IIIB lub IV), zgodnie z 7. wydaniem klasyfikacji zaawansowania raka (ang. Cancer Staging Manual) opracowanej przez Amerykański Wspólny Komitet ds. Raka (ang. AJCC, American Joint Committee on Cancer). Ekspresję PD-L1 oceniano w laboratorium centralnym przy użyciu testu Ventana PD-L1 (SP263), w którym identyfikowano wybarwianie PD-L1 w komórkach nowotworowych. Ocenę guza przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwszych 6 miesięcy, następnie co 9 tygodni przez kolejne 6 miesięcy, a następnie co 12 tygodni.

Charakterystyka wyjściowa pacjentów uczestniczących w badaniu BGB-A317-304 była następująca: mediana wieku 61 lat (zakres: 25 do 75), 29% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych; 74% stanowili mężczyźni; 100% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego (wszyscy zostali włączeni do badania w Chinach); u 23,4% pacjentów stan sprawności wg ECOG wyniósł 0, a u 76,6% stan sprawności wg ECOG wyniósł 1; u 18,3% pacjentów występowała choroba w stadium IIIB; u 26,6% status rearanżacji genu ALK był nieznany, a u 73,4% rearanżacja genu ALK nie występowała; 36,2% pacjentów nigdy nie paliło tytoniu; 5,4% pacjentów miało przerzuty do mózgu. Charakterystyka pod względem wieku, płci, stanu sprawności według ECOG, stadium choroby, palenia tytoniu, wyniku TC PD-L1 i wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego była wyważona pomiędzy grupami leczenia.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) według RECIST w. 1.1 oceniany przez IRC w analizie populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT). Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS), odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate, ORR) oraz czas trwania odpowiedzi na leczenie (ang. duration of response, DoR) oceniane przez IRC i przez badacza.

Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty w analizie etapowej (data zamknięcia bazy danych 23 stycznia 2020 r.), wykazując statystycznie znamienną poprawę PFS w grupie T+PP w porównaniu z grupą PP. Stratyfikowany współczynnik ryzyka wyniósł 0,65 (95% CI: 0,47; 0,91; p = 0,0054), z medianą PFS wynoszącą 9,7 miesiąca w grupie T+PP i 7,6 miesiąca w grupie PP. Mediana czasu obserwacji OS obliczona odwróconą metodą Kaplana-Meiera wyniosła 9,9 miesiąca w grupie T+PP i 9,7 miesiąca w grupie PP.

Wyniki dotyczące skuteczności w analizie końcowej (data zamknięcia bazy danych 26 października 2020 r.) były zgodne z wynikami analizy etapowej. W końcowej analizie mediana czasu obserwacji OS obliczona odwróconą metodą Kaplana-Meiera wyniosła 18,4 miesiąca w grupie T+PP i 18,0 miesiąca w grupie PP.

Spośród 334 pacjentów w badaniu BGB-A317-304, 110 (33%) pacjentów miało ekspresję PD-L1 w komórkach nowotworowych ≥ 50%. Spośród nich 74 pacjentów było w grupie tislelizumabu i chemioterapii, a 36 pacjentów było w grupie placebo i chemioterapii. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% w komórkach nowotworowych w analizie końcowej przedstawiono w Tabeli 4, a krzywą Kaplana-Meiera dla PFS i OS przedstawiono odpowiednio na Rycinie 3 i 4.

Tabela 4 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu BGB-A317-304 u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50%

Punkt końcowy	Tislelizumab + pemetreksed + pochodna platyny (n===74)=	memetreksed‫= pochodna platyny (n = 36)
PFS=
Zdarzenia, n (%)=	33 (44,6)	22 (61,1)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	14,6 (11,5, NE)	4,6 (3,5; 9,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzykaa (95% CI)	0,31 (0,18; 0,55)
OS
Zgony, n (%)	24 (32,4)	20 (55,6)
Mediana OS (miesiące) (95% CI)	NE (NE; NE)	13,1 (5,6; NE)
Stratyfikowany współczynnik ryzykaa (95% CI)	0,39 (0,22; 0,71)
Najlepsza odpowiedź całkowita, n (%)b=
lRR b, n (%)=	52 (70,3)=	11 (30,6)=
95% CIc	(58,5; 80,3)	(16,3; 48,1)
oD R b
Mediana DoR (miesiące) (95% CI)	NE (13,2; NE)	8,5 (3,3; NE)
PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; CI = przedział ufności; OS = całkowity czas przeżycia; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie; DoR = czas trwania odpowiedzi na leczenie; NE = niemożliwe do oszacowania. Mediany na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera z 95% przedziałami ufności oszacowanymi metodą Brookmeyera i Crowleya. a Współczynnik ryzyka oszacowano w stratyfikowanym modelu Coxa, a grupą odniesienia była grupa otrzymująca pemetreksed + pochodną platyny, która została poddana stratyfikacji według stadium zaawansowania choroby (IIIB lub IV). b PFS opierał się na oświadczeniu IRC, a ORR/DoR opierały się na odpowiedzi potwierdzonej przez IRC. c 95% CI obliczono stosując metodę ClopperaJPearsona.=

Rycina 3 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w badaniu BGB-A317-304 u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50%

=) % ( y b ro o )h %)c (y(%i ty itisj e bli abilr bobag o rPror Pp llz vaa ivibe rv Surv Suia ee reżyc F- on isprz sero rogw t Psńeib do opo d w	100 90 80 70 60 50 = 40 30 20 10 0		Zdarzenia MedianaEvents MedianWspółHczazyanrndiratio (%) (95% CI) (95% CIk) ryzyka (%) (95T%+PPC3I3)(44.6) 14.6(11.5(9-N5E%) 0.C31I3)[0.178 0.547] T+PP 33 (44,6) 14,P6P(112,52(6–1.N1)E4).6(3.5-90.7,3) 1 [0,18 – 0,55] PP 22 (61,1)= 4,6 (3,5 –=9,7)=
		= = T+PP PP
ar 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 P CTTziiammsee(((wMMoomnnttihhesss))iącach)= LNioc.zabtaRpisakcjentów narażonych na ryzyko= =T+PP 74 64 53 45 36 21 9 3 2 0 = =PP 36 18 9 7 4 1 1 0 0 0

Rycina 4 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS w badaniu BGB-A317-304 u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% = ) % (

ia cyżezrp u as cz ogetiw o kł ca o w t ńs ei ob d o op d w a Pr Liczba pacjentów narażonych na ryzyko= Czas (w miesiącach)=	T P = = = =	Zdarzenia Mediana Współczynnik ryzyka (%) (95% CI) (95% CI) +PP 24 (32,4) NE (NE – NE) 0,39 [0,22 – 0,71] P 20 (55,6)= 13,1 (5,6 –=NE)=

Leczenie pierwszego rzutu płaskonabłonkowego NDRP: badanie BGB-A317-307 BGB-A317-307 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem III fazy, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tislelizumabu w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną lub nab-paklitakselem i karboplatyną ze skutecznością i bezpieczeństwem stosowania paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym płaskonabłonkowym NDRP nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, którzy nie spełniali kryteriów chirurgicznej resekcji guza ani radiochemioterapii pochodnymi platyny, lub u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP z przerzutami.

Z badania wyłączono pacjentów z aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo rdzeniowych, wykrytymi mutacjami genu EGFR lub translokacjami genu ALK wrażliwymi na dostępną terapię celowaną inhibitorami, aktywną chorobą autoimmunologiczną lub innym zaburzeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg dobę prednizonu lub jego odpowiednika) lub innego leczenia immunosupresyjnego.

Łącznie 360 pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 1:1:1) do grupy otrzymującej tislelizumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z paklitakselem w dawce 175 mg/m2 pc. i karboplatyną o docelowym AUC 5 mg/ml/min. (grupa T+PC, N = 120), lub do grupy otrzymującej tislelizumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z nab-paklitakselem w dawce 100 mg/m2 pc. i karboplatyną o AUC 5 mg/ml/min (grupa T+nPC, N = 119), lub do grupy otrzymującej paklitaksel w dawce 175 mg/m2 pc. i karboplatynę o docelowym AUC 5 mg/ml/min. (grupa PC, N = 121).

Leczenie podawano w 3-tygodniowych cyklach, dopóki pacjent nie otrzymał 4 do 6 cykli chemioterapii lub tislelizumabu w skojarzeniu z chemioterapią, według uznania badacza. Pacjenci w grupach T+nPC i T+PC otrzymywali tislelizumab do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Pacjentom w grupie PC z progresją choroby umożliwiono zmianę leczenia na tislelizumabu w monoterapii podawany w 3-tygodniowym cyklu.

Randomizację stratyfikowano według ekspresji PD-L1 w komórkach nowotworowych (TC) (<1% lub 1% do 49% lub ≥50%) i stadium zaawansowania choroby (IIIB lub IV), zgodnie z 7. wydaniem klasyfikacji zaawansowania raka (ang. Cancer Staging Manual) opracowanej przez Amerykański Wspólny Komitet ds. Raka (ang. AJCC, American Joint Committee on Cancer). Ekspresję PD-L1 oceniano w laboratorium centralnym przy użyciu testu Ventana PD-L1(SP263), w którym identyfikowano wybarwianie PD-L1 w komórkach nowotworowych. Ocenę nowotworu przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwszych 6 miesięcy, później co 9 tygodni przez pozostałą część pierwszego roku leczenia, a następnie co 12 tygodni do czasu progresji choroby.

Charakterystyka wyjściowa badanej populacji przedstawiała się następująco: mediana wieku 62,0 lata (zakres: 34 do 74), 35,3% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszym; 91,7% stanowili mężczyźni; 100% pacjentów była pochodzenia azjatyckiego (wszyscy zostali włączeni do badania w Chinach), u 23,6% pacjentów wynik stanu sprawności w skali ECOG wyniósł 0, u 76,4% pacjentów wynik stanu sprawności w skali ECOG wyniósł 1; u 33,9% pacjentów rozpoznano stadium IIIB choroby, a u 66,1% rozpoznano stadium IV w punkcie początkowym; 16,4% pacjentów nigdy nie paliło tytoniu; u 38,3% pacjentów wynik PD-L1 TC wyniósł <1%, u 25,3% wynik PD-L1 TC był ≥1% i ≤49%, a u 34,7% pacjentów wynik PD-L1 TC wyniósł ≥50%. Charakterystyka pacjentów pod względem wieku, płci, stanu sprawności według ECOG, stadium choroby, palenia tytoniu, ekspresji PD-L1 w TC i wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego była wyważona pomiędzy badanymi grupami.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) w ocenie IRC według RECIST w. 1.1 w analizie ITT, który miał być testowany sekwencyjnie w grupie T+PC w porównaniu z grupą PC oraz w grupie T+nPC w porównaniu z grupą PC. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (OS), odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) i czas trwania odpowiedzi na leczenie (DoR) oceniane przez IRC i badacza.

Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty w analizie etapowej (data zamknięcia bazy danych 06 grudnia 2019 r.), wykazując statystycznie znamienną poprawę PFS po zastosowaniu tislelizumabu w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną (grupa T+PC) oraz tislelizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną (grupa T+nPC) w porównaniu z paklitakselem i karboplatyną (grupa PC). Stratyfikowany HR (grupa T+PC w porównaniu z grupą PC) wynosił 0,48 (95% CI: 0,34, 0,69; p <0,0001). Stratyfikowany HR (grupa T+nPC w porównaniu z grupą PC) wynosił 0,45 (95% CI: 0,32, 0,64; p <0,0001). Mediana PFS wyniosła 7,6 miesiąca w grupie T+PC, 7,6 miesiąca w grupie T+nPC i 5,4 miesiąca w grupie PC. Mediana czasu obserwacji OS obliczona odwróconą metodą Kaplana Meiera wyniosła 8,8 miesiąca w grupie T+PC, 8,8 miesiąca w grupie T+nPC oraz 8 miesięcy w grupie PC.

Analiza końcowa (data zamknięcia bazy danych 30 września 2020 r.) wykazała spójne wyniki analizy etapowej. W końcowej analizie mediana czasu obserwacji OS obliczona odwróconą metodą Kaplana Meiera wyniosła 18,8 miesiąca w grupie T+PC, 18,9 miesiąca w grupie T+nPC oraz 18,1 miesiąca w grupie PC.

Wyniki skuteczności w analizie końcowej przedstawiono w Tabeli 5 oraz na Rycinie 5 i Rycinie 6.

Tabela 5 Wyniki oceny skuteczności w badaniu BGB-A317-307

Punkt końcowy	Tislelizumab + paklitaksel + karboplatyna (N===120)=	Tislelizum nab-paklitaksel + karboplatyna (N===119)=	ab‫maklitakse karboplatyna (N = 121)
PFS=
Zdarzenia, n (%)	80 (66,7)	79 (66,4)	86 (71,1)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	7,7 (6,7; 10,4)	9,6 (7,4; 10,8)	5,5 (4,2; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzykaa (95% CI)	0,45 (0,33; 0,62)	0,43 (0,31; 0,60)	-
OS
Zgony, n (%)	48 (40,0)	47 (39,5)	52 (43,0)
Mediana OS (miesiące) (95% CI)	22,8 (19,1; NE)	NE (18,6; NE)	20,2 (16,0; NE)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI)	0,68 (0,45; 1,01)	0,752 (0,50; 1,12)	-
ORRb
ORR, n (%)	74 (61,7)	74 (62,2)	45 (37,2)
95% CI	(52,4; 70,4)	(52,8; 70,9)	(28,6; 46,4)
DoRb
Mediana DoR (miesiące) (95% CI)	13,2 (7,85; 18,79)	10,4 (8,34; 17,15)	4,8 (4,04; 5,72)
PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; CI = przedział ufności; OS = całkowity czas przeżycia; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie; DoR = czas trwania odpowiedzi na leczenie; NE = niemożliwe do oszacowania. a Stratyfikacja według następujących czynników: stadium choroby (IIIB lub IV) i ekspresja PD-L1 w komórkach nowotworowych (≥50% TC lub od 1% do 49% TC lub <1% TC). b PFS opierał się na oświadczeniu IRC, a ORR/DoR opierały się na odpowiedzi potwierdzonej przez IRC.=

l +=

Rycina 5 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w badaniu BGB-A317-307 w ocenie IRC

Grupa T+PC w porównaniu z grupą T+nPC w porównaniu z grupą PC 100 y b oro 90 h T+PCT:+ZPdCa:rzEevneinat(s%(%) )==8080(6(666,7.7))MMedediaianna((9955%%CCII))::77.7,7(6(.67,-71J01.04,)4)= c ) T+nPTC+:nZPdCa:rzEevneinat(s%(%) )==7979(6(666,4.4))MMedediaianna((9955%%CCII))::99.6,6(7(.74,-4 i 1-01.08,)8) sj % 80 ( PC: ZPdCa:rzEevneinat(s%(%))==8866((7711,.11))MMeeddiaianna(9(955%%CCI)I:):55.5,5(4(.42,-25-.56,)6) re y g ti ro li 70 p ab Prob z e 60 HHRR((9955%%CCII))TT++PPCCvvss..PPCC== 00.,44550[0[,03.332J06,602.]6=19] b a la HHRR((9955%%CCII))TT++nnPPCCvvss..PPCC== 00.,44238[0[,03.130-08,600.]595] ic v y )vi 50 ż %ru e z (S pr e re 40 o -F w sion ts 30 ń e bi res og o d Pr 20 o p o 10 d w ra 0 P 0 3 6 9 12 15 18 21 24 CzTaims e(m(Mieosniąthcse))= Liczba pacjentów nadal narażonych na ryzyko= Number of patientsstill at risk = CzasT=ime 0 3 6 9 = 12 15 18 21 24 T+PTC+PC 120 97 66 51 37 27 13 2 0 T+Tn+PnCPC 119 99 66 55 31 20 15 3 0 PC PC 121 74 31 13 8 5 4 1 0 CI = przedział ufności; T+PC = tislelizumab+paklitaksel+karboplatyna; T+nPC = tislelizumab+nab-paklitaksel+karboplatyna; PC = paklitaksel+karboplatyna.

Rycina 6 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS w badaniu BGB-A317-307

Grupa T+PC w porównaniu z grupą T+nPC w porównaniu z grupą PC

=) % ( ai yc eż zrp ogenló og o wtsńei ob od pod w arP Lic	HR (95% CI) T+PC vs. PC = 0,68 [0,46-1,01] HR (95% CI) T+nPC vs. PC = 0,75 [0,50-1,12] T+PC: Zdarzenia (%) = 48 (40,0) Mediana (95% CI): 22,8 (19,1, NE)= T+nPC: Zdarzenia (%) = 47 (39,5) Mediana (95% CI): NE (18,6, NE) PC: Zdarzenia (%) = 52 (43,0) Mediana (95% CI): 20,2 (16,0, NE) Czas (miesiące)= zba pacjentów nadal narażonych na ryzyko=	= =
Czas= T+PC T+nPC PC

CI = przedział ufności; T+PC = tislelizumab+paklitaksel+karboplatyna; T+nPC = tislelizumab+nab-paklitaksel+karboplatyna; PC = paklitaksel+karboplatyna; NE = niemożliwe do oszacowania.

Analizy podgrup wykazały spójny korzystny wpływ leczenia na PFS w różnych podgrupach wyodrębnionych ze względu na główne cechy demograficzne i rokowanie, w tym ekspresję PD-L1 oraz stadium zaawansowania nowotworu IIIB i IV:

• w grupie T+PC, HR PFS wyniósł 0,57 (95% CI, HR = 0,34; 0,94) dla PD-L1 <1%, 0,40 (95% CI, HR = 0,21, 0,76) dla zakresu od 1 do 49% i 0,44 (95% CI, HR = 0,26, 0,75) dla ≥50%.
• w grupie T+nPC, HR PFS wyniósł 0,65 (95% CI, HR = 0,40; 1,06) dla PD-L1 <1%, 0,40 (95% CI, HR = 0,22, 0,74) dla zakresu od 1 do 49% i 0,33 (95% CI, HR = 0,18, 0,59) dla ≥50%.

Wcześniej leczony NDRP: badanie BGB-A317-303 BGB-A317-303 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem III fazy, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tislelizumabu w porównaniu z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami (płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy), u których wystąpiła progresja choroby podczas leczenia lub po leczeniu pochodnymi platyny.

Z badania wyłączono pacjentów ze stwierdzoną mutacją genu EGFR lub rearanżacją genu ALK, wcześniej leczonych inhibitorem PD-(L)1 lub inhibitorem CTLA-4, z czynną chorobą autoimmunologiczną lub innym zaburzeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg dobę prednizonu lub jego odpowiednika) lub innego leczenia immunosupresyjnego.

Łącznie 805 pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 2:1) do grup otrzymujących tislelizumab w dawce 200 mg podawanej dożylnie co 3 tygodnie (N = 535) lub docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc. podawanej dożylnie co 3 tygodnie (N = 270). Randomizację stratyfikowano według typu histologicznego (płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy), rzutu leczenia (drugi lub trzeci) i ekspresji PD-L1 w komórkach nowotworowych (TC) (≥25% lub <25%). Podawanie docetakselu i tislelizumabu kontynuowano do czasu progresji choroby, ocenianej przez badacza według RECIST w. 1.1 lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Ekspresję PD-L1 oceniano w laboratorium centralnym przy użyciu testu Ventana PD-L1 (SP263), w którym identyfikowano wybarwianie PD-L1 w komórkach nowotworowych. Ocenę nowotworu przeprowadzano co 9 tygodni przez 52 tygodnie po randomizacji, a następnie co 12 tygodni. Przeżycie sprawdzano co 3 miesiące po zakończeniu stosowania badanego leku.

Charakterystyka wyjściowa badanej populacji przedstawiała się następująco: mediana wieku 61 lat (zakres: od 28 do 88), 32,4% pacjentów było w wieku 65 lat i starszym, 3,2% pacjentów było w wieku 75 lat i starszym; 77,3% stanowili mężczyźni; 17,0% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 79,9% osoby pochodzenia azjatyckiego; u 20,6% pacjentów stan sprawności według ECOG wyniósł 0, a u 79,4% stan sprawności według ECOG wyniósł 1; u 85,5% pacjentów występowała choroba z przerzutami; 30,3% pacjentów nigdy nie paliło tytoniu; u 46,0% pacjentów w badaniu histologicznym rozpoznano raka płaskonabłonkowego, a u 54,0% pacjentów - raka niepłaskonabłonkowego; u 65,8% pacjentów występował typ dziki, a u 34% status genu EGFR był nieznany; u 46,1% pacjentów występował typ dziki, a u 53,9% status genu ALK był nieznany; u 7,1% pacjentów występowały wcześniej leczone przerzuty do mózgu.

U 57,0% pacjentów wynik PD-L1 TC wyniósł <25%, a u 42,5% pacjentów wynik PD-L1 TC wyniósł ≥25%. Wszyscy pacjenci przeszli wcześniej leczenie według dwulekowego schematu pochodnymi platyny: 84,7% pacjentów otrzymało wcześniej jedną terapię, a 15,3% pacjentów przeszło wcześniej dwie terapie.

Podwójnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: OS w populacji ITT oraz populacji chorych z ekspresją PD-L1 TC ≥25%. Do dodatkowych punktów końcowych oceny skuteczności należały: PFS, ORR i DoR w ocenie badacza.

Badanie BGB-A317-303 osiągnęło oba podwójne pierwszorzędowe punkty końcowe: OS w analizie ITT i PD-L1 ≥25% w populacji objętej analizą. W określonej a priori analizie etapowej (data zamknięcia bazy danych 10 sierpnia 2020 r.), zaobserwowano statystycznie znamienną poprawę OS w populacji ITT. Wyniki przemawiały na korzyść grupy otrzymującej tislelizumab (HR = 0,64; 95% CI: 0,53; 0,78; p < 0,0001). Mediana OS wyniosła 17,2 miesiąca w grupie otrzymującej tislelizumab i 11,9 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel. Mediana czasu obserwacji OS obliczona odwróconą metodą Kaplana-Meiera wyniosła 19,5 miesiąca w grupie otrzymującej tislelizumab i 17,0 miesięcy w grupie otrzymującej docetaksel. W końcowej analizie (data odcięcia danych 15 lipca 2021 r. z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 14,2 miesiąca) statystycznie istotną poprawę OS zaobserwowano w zestawie analiz PD-L1 ≥25% na korzyść grupy otrzymującej tislelizumab (stratyfikowany HR = 0,53; 95% CI: 0,41, 0,70; p <0,0001) z medianą OS wynoszącą 19,3 miesiąca dla grupy otrzymującej tislelizumab i 11,5 miesiąca dla grupy otrzymującej docetaksel. Mediana czasu obserwacji OS obliczona odwróconą metodą Kaplana-Meiera wyniosła 31,1 miesiąca w grupie otrzymującej tislelizumab i 27,9 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel.

W analizie końcowej (data zamknięcia bazy danych 15 lipca 2021 r.) wykazano spójne wyniki oceny skuteczności w populacji ITT w porównaniu z analizą etapową.

W Tabeli 6 i na Rycinie 7 podsumowano wyniki oceny skuteczności w badaniu BGB-A317-303 (populacja objęta analizą ITT) w analizie końcowej.

Tabela 6 Wyniki oceny skuteczności w badaniu BGB-A317-303

Punkt końcowy	Tislelizumab (N = 535)	Docetaksel (N = 270)
OS
Zgony, n (%)=	365 (68,2)=	206 (76,3)=
Mediana OS (miesiące) (95% CI)=	16,9 (15,24; 19,09)=	11,9 (9,63; 13,54)=
Współczynnik ryzyka (95% CI)a, b=	0,66 (0,56; 0,79)=
PFS
Zdarzenia, n (%)	451 (84,3)=	208 (77,0)=
Mediana PFS=(miesiące) (95% CI)=	4,2 (3,88; 5,52)=	2,6 (2,17; 3,78)=
Współczynnik ryzykaa=(95% CI)	0,63 (0,53; 0,75)=
ORR (%) (95% CI)c	20,9 (17,56; 24,63)=	3,7 (1,79; 6,71)=
DoRc
Mediana=DoR (miesiące) (95% CI)	14,7 (10,55; 21,78)=	6,2 (4,11; 8,31)=

OS = przeżycie całkowite; CI = przedział ufności; PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie; DoR = czas trwania odpowiedzi na leczenie. Mediany na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera z 95% przedziałami ufności oszacowanymi metodą Brookmeyera i Crowleya. a Współczynnik ryzyka oszacowano na podstawie stratyfikowanego modelu Coxa, a grupą odniesienia była grupa otrzymująca docetaksel. b Stratyfikacja według następujących czynników: typ histologiczny (płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy), rzut leczenia (drugi lub trzeci) i ekspresja PD-L1 w komórkach nowotworowych (wynik PD-L1 ≥25% lub wynik PD-L1 <25%). c Potwierdzone przez badacza.=

Rycina 7 Wykres KaplanaMeiera przedstawiający OS w badaniu BGBA317303 (populacja ITT objęta analizą)

=

1,0= = 0,9= = 0,8= = 0,7= = 0,6= = 0,5= = 0,4= = 0,3= = 0,2= = 0,1= = 0,0=

Grupa A (tyslelizumabu): N= 535, zdarzenia= 365; mediana 16,9, 95% CI: 15,24 – 19,09 Grupa B (docetaksel): N=270, zdarzenia= 206; mediana 11,9, 95% CI: 9,63 – 13,54 = ai HR (95% CI): 0,66 (0,56 –=0,79)= c y ż e rz p o w st ń ie b o d o p o d w ra P

Czas (miesiące)= Liczba pacjentów narażonych na ryzyko= = = Czas:= Grupa A= Grupa B= = = Określone a priori analizy podgrup wykazały spójny wpływ leczenia na OS przemawiający na korzyść tislelizumabu w różnych podgrupach wyodrębnionych ze względu na najważniejsze cechy demograficzne i rokowanie.

W Tabeli 7 podsumowano wyniki skuteczności dotyczące OS w zależności od ekspresji PD-L1 w komórkach nowotworowych (<25% TC, ≥25% TC) w określonych a priori analizach podgrup.

Tabela 7 Wyniki skuteczności dotyczące OS w zależności od ekspresji PD-L1 guza (<25% TC, ≥25% TC) w BGB-A317-303

	Grupa otrzymująca tislelizumab	Grupa otrzymująca docetaksel
	N = 535=	N = 270=
Ekspresja PDL1 w komórkach nowotworowych <25%, n	307=	152=
Zdarzenia, n (%)=	223 (72,6)=	117 (77.0)=
Mediana OS (miesiące) (95% CI)=	15,2 (13,4; 17,6)=	12.3 (9.3, 14.3)=
Współczynnik ryzyka=a=(95% CI)=	0,79 (0,64; 0,99)=
Ekspresja PDL1 w komórkach nowotworowych ≥25%, n	227=	115=
Zdarzenia, n (%)=	141 (62,1)=	86 (74.8)=
Mediana OS (miesiące) (95% CI)=	19,3 (16,5; 22,6)=	11,5 (8,2; 13,5)=
Współczynnik ryzyka=a=(95% CI)=	0,54 (0,41; 0,71)=
a Współczynnik ryzyka i jego 95% CI oszacowano na podstawie niestratyfikowanego modelu Coxa.=

Drobnokomórkowy rak płuca

Leczenie pierwszego rzutu drobnokomórkowego raka płuca w rozległym stadium: BGB-A317-312 BGB-A317-312 było randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniem fazy III oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tislelizumabu w skojarzeniu z cisplatyną lub karboplatyną i etopozydem w porównaniu z placebo w skojarzeniu z cisplatyną lub karboplatyną i etopozydem w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z rozległym drobnokomórkowym rakiem płuca.

Do badania włączono pacjentów z rozpoznaniem ES-SCLC potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie, którzy nie otrzymali wcześniej żadnego leczenia systemowego z powodu ES-SCLC i w stanie sprawności ECOG 0 lub 1.

Łącznie zrandomizowano 457 pacjentów (w stosunku 1:1) do grup otrzymujących:

• grupa otrzymująca tislelizumab + chemioterapię: tislelizumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z karboplatyną o AUC 5 mg/ml/min albo cisplatyną w dawce 75 mg/m2 w dniu 1. oraz etopozyd w dawce 100 mg/m2 dożylnie w dniach 1., 2. i 3. każdego 21-dniowego cyklu przez maksymalnie 4 cykle;
• grupa otrzymująca placebo + chemioterapię: placebo w skojarzeniu z karboplatyną o AUC 5 mg/ml/min albo cisplatyną w dawce 75 mg/m2 w dniu 1. oraz etopozyd w dawce 100 mg/m2 dożylnie w dniach 1., 2. i 3. każdego 21-dniowego cyklu przez maksymalnie 4 cykle. Wybór pochodnej platyny (cisplatyna lub karboplatyna) należał do badacza. Podawanie tislelizumabu w dawce 200 mg w monoterapii albo placebo kontynuowano co 3 tygodnie do wystąpienia progresji choroby, utraty korzyści klinicznych lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Randomizacja była stratyfikowana według stanu sprawności wg ECOG (0 albo 1), chemioterapii wybranej przez badacza (karboplatyna albo cisplatyna) oraz przerzutów do mózgu (tak albo nie).

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS) w zbiorze analizy zgodnej z zaplanowanym leczeniem. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) w ocenie badacza, odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi na leczenie (ang. duration of response, DoR) według kryteriów RECIST w wersji 1.1.

Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa w obu grupach leczenia były zasadniczo zrównoważone. Charakterystyka wyjściowa wszystkich 457 zrandomizowanych pacjentów była następująca: mediana wieku 62 lata (zakres: od 31 do 78 lat); 37,2% pacjentów było w wieku ≥65 lat; 81,4% stanowili mężczyźni; 100% pacjentów pochodzenia azjatyckiego (wszyscy zostali włączeni do badania w Chinach), u 84,9% pacjentów stan sprawności wg ECOG wynosił 1; 1,1% pacjentów miało przerzuty do mózgu w wywiadzie; 79% pacjentów otrzymywało karboplatynę według wyboru badacza; 62,6% pacjentów aktualnie paliło tytoń; u 89,3% pacjentów występowała choroba w stadium IV wg 7. wydania klasyfikacji AJCC.

W momencie przeprowadzania wstępnie określonej analizy końcowej (data zamknięcia bazy danych 19 kwietnia 2023 r.) w badaniu BGB-A317-312 wykazano statystycznie istotną poprawę OS u pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej tislelizumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z chemioterapią. Stratyfikowany HR wynosił 0,75 (95% CI: 0,61, 0,93; jednostronna wartość p 0,004), a mediana OS wynosiła 15,5 miesiąca w grupie otrzymującej tislelizumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z 13,5 miesiąca w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z chemioterapią.

W toku zaktualizowanej analizy opisowej (data zamknięcia bazy danych 29 grudnia 2023 r.) uzyskano wyniki dotyczące skuteczności zgodne z wynikami analizy końcowej. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej pod kątem OS obliczona odwróconą metodą Kaplana-Meiera wynosiła 39,8 miesiąca (95% CI: od 36,2 do 41,4 miesiąca) w grupie otrzymującej tislelizumab w skojarzeniu z chemioterapią i 36,4 miesiąca (95% CI: od 35,0 do 40,9 miesiąca) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z chemioterapią. Wyniki zaktualizowanej analizy dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 8 i na Rycinie 8. Dane dotyczące pacjentów z przerzutami do mózgu są zbyt ograniczone, aby można było wyciągnąć wnioski dotyczące tej populacji.

Tabela 8 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu BGB-A317-312 – zaktualizowana analiza

	Tislelizumab + chemioterapia (N = 227)	Placebo + chemioterapia (N = 230)
Całkowity czas przeżycia=
Zgony, n (%)	175 (77,1)=	195 (84,8)=
Mediana (miesiące) (95% CI)a	15,5 (13,5, 17,1)	13,5 (12,1; 14,9)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI)b	0,78 (0,63, 0,95)=
Czas przeżycia bez progresji choroby=
Zdarzenia, n (%)=	178 (78,4)=	207 (90,0)=
Mediana (miesiące) (95% CI)a	4,7 (4,3; 5,5)	4,3 (4,2; 4,4)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI)b	0,65 (0,53; 0,80)=
Całkowity odsetek odpowiedzic, (%) (95% CI)d	68,3 (61,8; 74,3)=	61,7 (55,1; 68,0)=
Mediana czasu=trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)c=(95% CI)a	4,3 (4,1; 5,6)	3,7 (3,0; 4,1)
a Medianę oszacowano metodą Kaplana-Meiera, a 95% CI oszacowano metodą Brookmeyera i Crowleya z transformacją podwójnie logarytmiczną. b Współczynnik ryzyka i 95% CI oszacowano przy użyciu modelu regresji Coxa stratyfikowanego według stanu sprawności wg ECOG (1 albo 0) i pochodnej platyny (karboplatyna albo cisplatyna), a grupą odniesienia była grupa otrzymująca placebo + chemioterapię. c Obiektywne odpowiedzi na leczenie potwierdzano według kryteriów RECIST w wersji 1.1. d 95% CI oszacowano, stosując metodę ClopperaJPearsona.=

Rycina 8 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS w badaniu BGB-A317-312

Zdarzenia) (%)%( tislelizumab + etopozyd + pochodna platyny 175 (77,1) 15,5 (13,5, 17,1) 0,78 (0,63, 0,95)ai placebo + etopozyd + pochodna platyny 195 (84,8) 13,5 (12,1, 14,9)ceżyrzpowstńbieodopodwrapeitwokałC tislelizumab + etopozyd + pochodna platyny=placebo + etopozyd + pochodna platyny==	Mediana Współczynnik (95% CI) ryzyka (95% CI)

Czas (miesiące)

Liczba pacjentów narażonych na ryzyko:

tislelizumab + etopozyd + pochodna platyny	227	211	198	166	141	118	95	82	73	62	55	51	33	28	16	10	7	1	0
placebo + etopozyd + pochodna platyny	230	221	197	165	132	98	78	62	49	45	33	27	17	12	7	2	0	0	0

Gruczolakorak żołądka lub połączenia przełykowo-żołądkowego (G/GEJ) Leczenie pierwszego rzutu gruczolakoraka G/GEJ: BGB-A317-305 BGB-A317-305 to randomizowane, wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy III porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tislelizumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i fluoropirymidynie w porównaniu z placebo w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i fluoropirymidynie w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym lub przerzutowym gruczolakorakiem G/GEJ.

Do badania włączono wyłącznie pacjentów z potwierdzonym histologicznie gruczolakorakiem, u których nie zastosowano wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanej choroby. Pacjenci mogli otrzymać wcześniejszą terapię neoadiuwantową lub adiuwantową, o ile została ona zakończona i nie wystąpił u nich nawrót ani progresja choroby przez co najmniej 6 miesięcy.

Pacjenci byli włączani do badania niezależnie od poziomu ekspresji PD-L1 w guzie, który był oceniany prospektywnie w centralnym laboratorium za pomocą wyniku TAP, który jest definiowany jako całkowity odsetek obszaru guza (guza i dowolnego zrębu desmoplastycznego) pokrytego komórkami nowotworowymi z barwieniem błonowym PD-L1 (dowolna intensywność) i komórkami odpornościowymi związanymi z guzem z barwieniem PD-L1 (dowolna intensywność), ocenianym wizualnie przez patologów przy użyciu testu Ventana PD-L1 (SP263).

Z badania wykluczono pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym, niezróżnicowanym lub innym typem histologicznym G/GEJ oraz pacjentów z nowotworami HER-2 dodatnimi.

Randomizacja była stratyfikowana według regionu geograficznego (Chiny [w tym Tajwan] lub Japonia i Korea Południowa lub reszta świata [ROW, w tym USA i Europa]), ekspresji PD-L1 (wynik TAP PD-L1 ≥5% lub wynik TAP PD-L1 <5%), obecności przerzutów do otrzewnej (tak lub nie) i opcji ICC (oksaliplatyna w skojarzeniu z kapecytabiną lub cisplatyna w skojarzeniu 5-FU).

Pacjenci byli randomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania tislelizumabu w dawce 200 mg lub placebo co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i fluoropirymidynie w cyklu 21-dniowym. Tislelizumab (lub placebo) podawano do czasu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Po 24 miesiącach leczenia badana terapia mogła być kontynuowana przez okres dłuższy niż dwa lata, jeśli badacz uznał, że leży to w najlepszym interesie pacjenta na podstawie oceny korzyści klinicznych i potencjalnego ryzyka.

Chemioterapia składała się z:

• oksaliplatyny w dawce 130 mg/m2 dożylnie w dniu 1. i kapecytabiny w dawce 1000 mg/m2 doustnie dwa razy na dobę przez 14 kolejnych dni; cykle powtarzane co 3 tygodnie. Oksaliplatyna była podawana przez maksymalnie 6 cykli, a kapecytabina była podawana jako leczenie podtrzymujące według uznania badacza do czasu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. lub
• cisplatyny w dawce 80 mg/m2 dożylnie w dniu 1 i 5-FU w dawce 800 mg/m2/dobę w ciągłym wlewie dożylnym przez 24 godziny codziennie w dniach od 1. do 5., powtarzanym co 3 tygodnie. Cisplatynę i 5-FU podawano przez maksymalnie 6 cykli.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival, OS) w zbiorze analizy z dodatnią ekspresją PD-L1 (wynik TAP PD-L1 ≥5%) i zbiorze analizy ITT (wszyscy zrandomizowani pacjenci). Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były PFS, ORR i DoR, oceniane przez badacza zgodnie z RECIST v1.1, oraz jakość życia związana ze zdrowiem (HRQoL).

Ocenę guza przeprowadzano co około 6 tygodni w ciągu pierwszych 48 tygodni, a następnie co około 9 tygodni.

Łącznie 997 pacjentów przydzielono losowo do grupy tislelizumab + chemioterapia (n = 501) lub grupy placebo + chemioterapia (n = 496). Spośród 997 pacjentów 546 (54,8%) miało wynik PD-L1 ≥5% (tislelizumab + chemioterapia: n = 274; placebo + chemioterapia: n = 272), 931 (93,4%) otrzymało leczenie oksaliplatyną + kapecytabiną (tislelizumab + chemioterapia: n = 466; placebo + chemioterapia: n = 465).

U pacjentów z guzami z ekspresją PD-L1 z wynikiem TAP ≥5%, wyjściowa charakterystyka badanej populacji była następująca: mediana wieku 62 lata (zakres: od 23 do 84 lat), 39,2% w wieku 65 lat lub starszych; 72,2% mężczyzn; 23,1% rasy białej i 73,8% rasy azjatyckiej; 33,7% z PS ECOG 0 i 66,3% z PS ECOG 1. Łącznie 79,9% pacjentów miało pierwotną lokalizację guza w żołądku; 98,5% pacjentów miało chorobę przerzutową na początku badania; odpowiednio 43,6% i 39,7% pacjentów miało przerzuty do wątroby i otrzewnej.

We wstępnie określonej analizie pośredniej BGB-A317-305 wykazał statystycznie istotną poprawę OS u pacjentów randomizowanych do ramienia tislelizumab + chemioterapia w porównaniu z ramieniem placebo + chemioterapia u pacjentów z wynikiem TAP PD-L1 ≥5%. Stratyfikowany HR wynosił 0,74 (95% CI: 0,59 do 0,94; 1-stronna wartość p równa 0,0056), z medianą OS wynoszącą 17,2 miesiąca w ramieniu tislelizumab + chemioterapia w porównaniu do 12,6 miesiąca w ramieniu placebo + chemioterapia. Badanie wykazało również statystycznie istotną poprawę PFS u pacjentów z wynikiem TAP PD-L1 ≥5%. Stratyfikowany HR wynosił 0,67 (95% CI: 0,55 do 0,83; 1-stronna wartość p < 0,0001), z medianą PFS wynoszącą 7,2 miesiąca dla tislelizumabu + chemioterapii w porównaniu do 5,9 miesiąca dla placebo + chemioterapii.

We wstępnie określonej analizie końcowej BGB-A317-305 wykazał statystycznie istotną poprawę u wszystkich randomizowanych pacjentów. Stratyfikowany HR wynosił 0,80 (95% CI: 0,70 do 0,92; 1-stronna wartość p równa 0,0011), z medianą OS wynoszącą 15,0 miesięcy w ramieniu tislelizumab + chemioterapia w porównaniu do 12,9 miesiąca w ramieniu placebo + chemioterapia. Zaktualizowane wyniki OS u pacjentów z wynikiem TAP PD-L1 ≥5% były zgodne z wynikami analizy pierwotnej.

Wyniki końcowej analizy skuteczności u pacjentów z wynikiem TAP PD-L1 ≥5% przedstawiono w tabeli 9 i na rycinie 9.

Tabela 9 Wyniki skuteczności dla pacjentów uczestniczących w badaniu BGB-A317-305 z wynikiem TAP PD-L1 ≥ 5% (analiza końcowa)

	Tislelizumab + chemioterapia (n = 274)	Placebo + chemioterapia (n = 272)
	Pacjenci z wynikiem PD-L1 ≥5%
Mediana obserwacji kontrolnej w=ramach badania (miesiące)a	32,5	32,2
OS
Zgon, n (%)=	192 (70,1)=	219 (80,5)=
Medianab=(miesiące) (95% CI)=	16,4 (13,6, 19,1)=	12,8 (12,0, 14,5)=
Współczynnik ryzykac=(95% CI)=	0,71 (0,58, 0,86)=
Wartość pc,d=	0,0003e=
PFS
Progresja choroby lub zgon, n (%)=	189 (69,0)	216 (79,4)
Medianab=(miesiące) (95% CI)=	7,2 (5,8, 8,4)=	5,9 (5,6, 7,0)=

Współczynnik ryzykac (95% CI)	0,68 (0,56, 0,83)
ORR (%) (95% CI)=	51,5 (45,4, 57,5)= 42,6 (36,7, 48,8)=
OS = przeżycie całkowite; CI = przedział ufności; PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie a Mediana obserwacji kontrolnej w ramach badania została oszacowana na podstawie metody odwróconej Kaplana-Meiera. b Mediany zostały oszacowane na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera z 95% przedziałami ufności oszacowanymi metodą Brookmeyera i Crowleya. c Stratyfikacja według regionu (Azja Wschodnia lub USA, Europa) oraz obecności przerzutów do otrzewnej. d Jednostronna wartość p na podstawie stratyfikowanego testu log-rank. e Nominalna wartość p.

Rycina 9 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS w badaniu BGB-A317-305 u pacjentów z wynikiem TAP PD-L1 ≥ 5% (analiza końcowa)

1 0 0 0 yta ii lc biyż0 bae orz rp Po0 law vst vień 0 Suri ob d po o0 d w ra P0 0 0	1,0.0 0,9.9 0,8.8 0,7.7 0.6 ,6 0.5 ,5 0.4 ,4 0.3 ,3 0.2 ,2 0.1 ,1 0.0 ,0
		TA+rCm: An =: n27=42, 7zd4a,rzeevneinat=s =19129,2m,eMdieadniaa:n1:166,4.,49,59%5%CIC1I31,63,.619-,11)9.1 PA+rCm:Bn =: n27=22,7z2da,rezveneinats==21291,9m,eMdieadniaa:n1:122,8.,89,59%5%CIC1I21,02,.104-,51)4.5 HR (95% CI) : 0.71 (0.58 - 0.86) HR (95% CI): 0,71 (0,58, 0,86)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 CTziamse(m(Mieosinątches)) LNicuzmbbaepraocfjePnattóiewntnsaartaRżiosnky: ch na ryzyko= = TimCez:as= 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 ArmTA+C= 274 263 247 228 199 178 156 145 133 120 109 102 97 84 68 50 38 34 27 19 14 9 7 3 1 0 ArmP+BC= 272 261 236 215 190 168 148 120 99 83 69 59 53 51 39 29 23 16 14 9 7 3 2 1 0 0

T+C = tislelizumab + chemioterapia, P+C = placebo + chemioterapia. Zarówno model log-rank, jak i model regresji Coxa były stratyfikowane według regionu (Azja Wschodnia lub USA, Europa) i obecności przerzutów do otrzewnej.

Rak płaskonabłonkowy przełyku (OSCC) Leczenie pierwszego rzutu OSCC: BGB-A317-306 BGB-A317-306 to randomizowane, podwójnie zaślepione, z grupą kontrolna otrzymującą placebo, globalne badanie fazy III mające na celu porównanie skuteczności tislelizumabu w skojarzeniu z chemioterapią na bazie platyny z placebo w skojarzeniu z chemioterapią na bazie platyny u pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym, nawrotowym lub przerzutowym OSCC.

Do badania włączono pacjentów, u których nie można było zastosować chemioradioterapii lub zabiegu chirurgicznego z zamiarem wyleczenia. Pacjenci byli włączani do badania niezależnie od poziomu ekspresji PD-L1 w guzie. Tam, gdzie było to możliwe, pobrane archiwalne/świeże próbki tkanki nowotworowej były retrospektywnie badane pod kątem ekspresji PD-L1. Ekspresję PD-L1 oceniano za pomocą wyniku TAP (dodatni obszar guza), zdefiniowanego jako całkowity odsetek obszaru guza (guza i dowolnego zrębu desmoplastycznego) pokrytego komórkami nowotworowymi wykazującymi dodatni wynik barwienia błony komórkowej pod względem PD-L1 o dowolnej intensywności i komórkami odpornościowymi związanymi z guzem wykazującymi dodatni wynik barwienia w kierunku PD-L1 o dowolnej intensywności, na podstawie oceny wizualnej przy użyciu testu VENTANA PD-L1 (SP263).

Pacjenci, którzy byli wcześniej poddawani terapii ogólnoustrojowej z powodu zaawansowanej lub przerzutowej choroby, zostali wykluczeni z badania. W przypadku wcześniejszego leczenia neoadiuwantowego/adiuwantowego chemioterapią na bazie platyny wymagana była co najmniej 6-miesięczna przerwa w leczeniu.

Z badania wykluczono pacjentów, u których stwierdzono przetokę lub całkowitą niedrożność przełyku niepoddającą się leczeniu.

Randomizacja była stratyfikowana według regionu geograficznego (Azja [z wyłączeniem Japonii] lub Japonia lub reszta świata [ROW]), wcześniejszej ostatecznej terapii (tak lub nie) i wyboru chemioterapii przez badacza (ICC; platyna z fluoropirymidyną lub platyna z paklitakselem).

Pacjenci byli lodowo przypisywani (1:1) do grup otrzymujących tislelizumab w dawce 200 mg lub placebo co 3 tygodnie w skojarzeniu z wybraną przez badacza chemioterapią (ICC) w cyklu 21-dniowym. Schemat podwójnej chemioterapii składał się z:

• platyny (cisplatyna [60 do 80 mg/m2 iv. w dniu 1] lub oksaliplatyna [130 mg/m2 iv. w dniu 1]) i fluoropirymidyny (5-FU [750 do 800 mg/m2 iv. w dniach 1 do 5] lub kapecytabina [1000 mg/m2 doustnie dwa razy na dobę w dniach 1 do 14]), lub
• platyna (cisplatyna [60 do 80 mg/m2 iv. w dniu 1 lub 2] lub oksaliplatyna [130 mg/m2 iv. w dniu 1 lub 2]) i paklitaksel (175 mg/m2 iv. w dniu 1).

Pacjenci byli leczeni tislelizumabem w skojarzeniu z chemioterapią lub placebo w skojarzeniu z chemioterapią do czasu wystąpienia progresji choroby, ocenianej przez badacza zgodnie z RECIST wersja 1.1 lub niedopuszczalnej toksyczności. Po 24 miesiącach leczenia badana terapia mogła być kontynuowana przez okres dłuższy niż dwa lata, jeśli badacz uznał, że leży to w najlepszym interesie pacjenta na podstawie oceny korzyści klinicznych i potencjalnego ryzyka.

Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwsze 48 tygodni, a następnie co 9 tygodni.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie całkowite (OS) w populacji poddanej leczeniu (ang. intent-to-treat, ITT). Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były przeżycie wolne od progresji (ang. progression-free survival, PFS), obiektywny odsetek odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DoR) ocenione przez badacza zgodnie z RECIST v1.1, OS w podgrupie wykazującej ekspresję PD-L1 (wynik TAP PD-L1 ≥10%) i jakość życia związana ze zdrowiem (HRQoL).

Łącznie 649 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej tislelizumab w skojarzeniu z chemioterapią (N = 326) lub placebo w skojarzeniu z chemioterapią (N = 323). Spośród 649 pacjentów, 290 (44,7%) pacjentów otrzymywało platynę + fluoropirymidynę, 358 pacjentów miało wynik PD-L1 ≥ 5%, 184 pacjentów miało wynik TAP PD-L1 < 5%, a 107 pacjentów miało nieznany status PD-L1.

U pacjentów z guzami z ekspresją PD-L1 z wynikiem TAP ≥ 5% wyjściowa charakterystyka była następująca: mediana wieku 63,0 lat (zakres: 40 do 84), 44,7% w wieku 65 lat lub starszych; 84,9% mężczyzn; 20,9% rasy białej i 78,2% rasy azjatyckiej. 87,7% pacjentów miało przerzuty w momencie rozpoczęcia badania, a 12,3% miało miejscowo zaawansowaną chorobę. U wszystkich pacjentów potwierdzono histologicznie raka płaskonabłonkowego. Wyjściowy stan sprawności ECOG wynosił 0 (29,9%) lub 1 (70,1%).

W dniu odcięcia danych analizy pośredniej (28 lutego 2022 r.)w badaniu BGB-A317-306 u wszystkich pacjentów poddanych randomizacji nastąpiła istotna poprawa OS. Stratyfikowany HR wynosił 0,66 (95% CI, 0,54-0,80, jednostronna wartość p < 0,0001), z medianą OS wynoszącą 17,2 miesiąca dla grupy otrzymującej tislelizumab z chemioterapią lub 10,6 miesiąca dla grupy otrzymującej placebo z chemioterapią.

Zaktualizowana analiza (do 3 lat obserwacji; data odcięcia danych 24 listopada 2023 r.) wykazała spójne wyniki skuteczności z analizą okresową. Mediana czasu obserwacji według odwrotnej metodologii Kaplana-Meiera wyniosła 44,2 miesiąca w grupie otrzymującej tislelizumab w skojarzeniu z chemioterapią i 43,8 miesiąca w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z chemioterapią.

Wyniki skuteczności u pacjentów z wynikiem TAP PD-L1 ≥ 5% w 3-letniej obserwacji przedstawiono w Tabeli 10 i na Rycinie 10.

Tabela 10 Wyniki skuteczności u pacjentów BGB-A317-306 z wynikiem TAP PD-L1 ≥ 5% - 3-letnia obserwacja (punkt odcięcia danych 24 listopada 2023 r.)

Punkt końcowy	Tislelizumab + chemioterapia (n===172)=	Placebo‫= chemioterapia (n===186)=
OS=
Zgony, n (%)	128 (74,4)	151 (81,2)
Mediana OS (miesiące) (95% CI)	19,1 (16,1; 24,1)	10,0 (8,6; 11,9)
Współczynnik ryzyka (95% CI)a	0,62 (0,49; 0,79)
Wartość pb	< 0,0001
PFS=
Zdarzenia, n (%)	119 (69,2)	153 (82,3)
Mediana (miesiące) (95% CI)	8,2 (7,0; 9,8)	5,5 (4,3; 6,4)
HR (95% CI)a	0,50 (0,39, 0,65)
Wartość pb	< 0,0001
ORR , % (95% CI)c	64,0 (56.3; 71,1)	36,0 (29,1; 43,4)
OS = przeżycie całkowite; CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka; PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie a Na podstawie stratyfikowanego modelu regresji Coxa. b Jednostronna nominalna wartość p ze stratyfikowanego logarytmicznego testu rang. c Dokładny przedział ufności Cloppera-Persona-2-stronny.

Rycina 10 Wykres Kaplana-Meiera OS u pacjentów BGB-A317-306 z wynikiem TAP PD-L1 ≥ 5% - 3-letnia obserwacja (punkt odcięcia danych 24 listopada 2023 r.)

=a yi tc iilżez y bar robp Pwo lst aveń bi od Survi o op Prawd	1,01=.0 0,90.9 0,80.8 0,70.7 0,60.6 0,5 0.5 0,4 0.4 0,3 0.3 0,2 0.2 0,1 0.1 0,0 0.0	TislelizuTmisalbeli+zuCmhaebm+octhheemraipoyte:ranpi=a=:1n7=21,7E2,veZndtasrz=eń1=2812M8eMdieadnia:na1:91.91,1,,9955%% CCII1166,1.1–-=2244,1.=1 Placebo P+laCcehbeom+otchheermapioyte:ranpi=a:1n8=61,8E6,vZendtasrz=eń1=5115M1eMdeiadnian:a1:01.00,0,,9955%%CCII88,6.6–-1111,9.9 HHRR(9(955%%CCII))::00,6.622(0(0,4.949–=-0,07.97)9=)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 TCizmase((mMieosniątches))= Liczba narażonych pacjentów:= Number ofPatients at Risk:

TCizmase::= TTislieslliezluizmuamba+b +Cchheemmioottheerraappiay PlPacleabceob+o +Cchheemmioottheerraappiay

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 172 167 159 146 140 127 116 107 98 86 80 76 70 60 55 50 48 46 40 37 29 25 21 15 12 6 4 3 2 1 0 186 181 159 142 113 89 74 69 64 55 50 43 39 35 32 30 28 24 22 22 20 16 13 11 7 5 1 1 0 0 0

Współczynnik ryzyka wyznaczono w oparciu o stratyfikowany model regresji Coxa.

Wcześniej leczony OSCC: BGB-A317-302 BGB-A317-302 było randomizowanym kontrolowanym badaniem III fazy o zasięgu globalnym, prowadzonym metodą otwartej próby w celu porównania skuteczności tislelizumabu z chemioterapią u pacjentów z nieoperacyjnym, nawracającym, miejscowo zaawansowanym lub rozsianym OSCC, u których doszło do progresji choroby w trakcie lub po zakończeniu wcześniejszego leczenia układowego. Pacjenci byli włączani do badania niezależnie od poziomu ekspresji PD-L1 w guzie. Tam, gdzie było to możliwe retrospektywnie badano ekspresję PD-L1 w archiwalnych/świeżych wycinkach tkanki nowotworowej. Ekspresję PD-L1 oceniano w laboratorium centralnym przy użyciu testu Ventana PD-L1 (SP263), wykrywającym barwienie PD-L1 zarówno w tkance nowotworowej, jak i w komórkach układu odpornościowego związanych z nowotworem.

Z badania wykluczono pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie inhibitorem anty -PD-1/ PD-L1 i u których doszło do inwazji guza na narządy przylegające do lokalizacji choroby w przełyku (np. aorta lub układ oddechowy).

W randomizacji zastosowano stratyfikację uwzględniającą region geograficzny (Azja [z wyłączeniem Japonii] w por. z Japonią w por. ze Stanami Zjednoczonymi/UE), stan sprawności według ECOG (0 w por. z 1) oraz opcję chemioterapii wybraną przez badacza (ang. investigator choice of chemotherapy, ICC) (paklitaksel w por. z docetakselem w por. z irinotekanem). Badacz określał wybór ICC przed randomizacją. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1) do leczenia tislelizumabem w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub chemioterapią wybraną przez badacza (ang. investigator choice of chemotherapy, ICC) z następujących opcji, z których wszystkie były podawane dożylnie:

• paklitaksel w dawce 135 do 175 mg/m² pc. w dniu 1., podawany co 3 tygodnie (także w dawkach od 80 do 100 mg/m2 pc. w schemacie cotygodniowym w zależności od wytycznych dla leczenia standardowego obowiązujących lokalnie i (lub) w danym kraju), lub
• docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc. w dniu 1., podawany co 3 tygodnie, lub
• irynotekan w dawce 125 mg/m2 pc. w dniu 1. i 8., podawany co 3 tygodnie.

Pacjenci byli leczeni produktem Tevimbra lub jednym z ICC do wystąpienia progresji choroby ocenianej przez badacza według kryteriów RECIST wersja 1.1 lub niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.

Oceny guza dokonywano co 6 tygodni w pierwszych 6 miesiącach, a następnie co 9 tygodni.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat, ITT). Drugorzędowymi punktami końcowymi były: OS w analizowanej populacji z dodatnim wynikiem PD-L1 (wynik PD-L1 w oparciu o łączny wynik wartości dodatnich na podstawie oceny wzrokowej (ang. expression status of visually-estimated Combined Positive Score,) obecnie znany jako wynik dodatni w obszarze guza (ang. Tumour Area Positivity score, TAP), [wynik PD-L1] ≥10%), odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR), czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DoR), oceniane przez badacza według kryteriów RECIST wersja 1.1.

Do badania włączono ogółem 512 pacjentów, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej tislelizumab (N = 256) lub ICC (N = 256; paklitaksel [n = 85], docetaksel [n = 53] lub irynotekan [n = 118]). U 142 (27,7%) z 512 pacjentów wynik PD-L1 wyniósł ≥10%, u 222 (43,4%) wynik PD-L1 wyniósł <10%, a u 148 (28,9%) poziom ekspresji PD-L1 w punkcie początkowym był nieznany.

Wyjściowa charakterystyka populacji badania przedstawiała się następująco: mediana wieku 63 lata (zakres: 35 do 86 lat), 39,5% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszym; 84% stanowili mężczyźni; 19% pacjentów było rasy białej, a 80% stanowili Azjaci; u 25% stan sprawności według ECOG wyniósł 0, a u 75% stan sprawności według ECOG wyniósł 1. U 95% populacji badanej w chwili przystąpienia do badania występowała choroba z przerzutami. Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniej przynajmniej jedną chemioterapię przeciwnowotworową, która u 97% była chemioterapią skojarzoną opartą na pochodnych platyny.

W czasie określonej a priori analizy końcowej badanie BGB-A317-302 wykazało statystycznie istotną poprawę OS u pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej tislelizumab w porównaniu z grupą leczoną ICC. Stratyfikowany HR wynosił 0,70 (95% CI: 0,57, 0,85; 1-stronna wartość p równa 0,0001), z medianą OS wynoszącą 8,6 miesiąca (95% CI: 7,5, 10,4) w grupie otrzymującej tislelizumab w porównaniu do 6,3 miesiąca (95% CI: 5,3, 7,0) w grupie leczonej ICC. Mediana czasu obserwacji obliczona odwróconą metodą Kaplana-Meiera wyniosła 20,8 miesiąca w grupie leczonej tislelizumabem i 21,1 miesiąca w grupie otrzymującej ICC.

Zaktualizowana analiza obejmująca dodatkowe 24 miesiące obserwacji po określonej a priori analizie końcowej wykazała spójne wyniki skuteczności z analizą końcową. Mediana czasu obserwacji obliczona odwróconą metodą Kaplana-Meiera wyniosła 44,7 miesiąca w grupie otrzymującej tislelizumab i 44,0 miesiące w grupie leczonej ICC.

Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w ramach zaktualizowanej analizy przedstawiono w Tabeli 11 i na Rycinie 11.

Tabela 11 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu BGB-A317-302 – Zaktualizowana analiza

Punkt końcowy	Tevimbra (N = 256)	Chemioterapia (N = 256)
OS
Zgony, n (%)=	233 (91,0)=	233 (91,0)=
Mediana (miesiące)a=(95% CI)=	8,6 (7,5; 10,4)=	6,3 (5,3; 7,0)=
Współczynnik ryzyka (95% CI)b=	0,71 (0,59; 0,86)=
Wartość pc=	é===0,0002=
PFS w ocenie badaczad
Progresja choroby lub zgon, n (%)=	229 (89,5)=	181 (70,7)=
Mediana (miesiące) (95% CI)=	1,6 (1,4; 2,7)=	2,1 (1,5; 2,7)=
Współczynnik ryzyka (95% CI)=	0,82 (0,67; 1,01)=
ORR z potwierdzeniem przez badaczad
ORR (%) (95% CI)=	15,2 (11,1; 20,2)=	6,6 (3,9; 10,4)=
Mediana czasu trwania odpowiedzi z potwierdzeniem przez badacza (miesiące) (95% CI)	11,3 (6,5; 14,4)	6,3 (2,8; 8,5)
OS = przeżycie całkowite; CI = przedział ufności; PFS = przeżycie bez progresji choroby; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi a Oszacowane metodą Kaplana-Meiera. b Na podstawie modelu regresji Coxa z leczeniem jako zmienna towarzysząca oraz stratyfikacją uwzględniającą wyjściowy stan sprawności według ECOG i chemioterapię wybraną przez badacza. c Nominalna jednostronna wartość p na podstawie logarytmicznego testu rang ze stratyfikacją według stanu sprawności wg ECOG i chemioterapii wybranej przez badacza. d Na podstawie analizy ad hoc.=

Rycina 11 Wykres KaplanaMeiera przedstawiający OS w badaniu BGBA317302 (populacja ITT objęta analizą) – zaktualizowana analiza

=aicyżezrp o wts eń bi odopod w ra P czba pacj Czas Tislelizum CC=	= 1,0= = 0,9= = 0,8= = 0,7= = 0,6= = 0,5= = 0,4= = 0,3= = 0,2= = 0,1= = 0,0= = entów ab	Tislelizumab: n = 256, zdarzenia = 233 Mediana: 8,6; 95% CI 7,5 J=10,4= ICC: n = 256, zdarzenia = 233 Mediana: 6,3; 95% CI 5,3 J=7,0= HR (95% CI): 0,71 (0,59; 0,86)= Wartość p w logarytmicznym teście rang: 0,0002 Czas (miesiące) podlegających ryzyku:

Li

I Nominalna jednostronna wartość p opiera się na teście log-rank stratyfikowanym według stanu sprawności ECOG i chemioterapii wybranej przez badacza.

Skuteczność a podgrupy z ekspresją PD-L1 (Zaktualizowana analiza): W zaktualizowanej analizie OS w podgrupie z dodatnim wynikiem dotyczącym ekspresji PD-L1 (wynik PD-L1 ≥10%), stratyfikowany HR dla OS wyniósł 0,54 (95% CI: 0,36 do 0,79). Mediana przeżycia wyniosła 10,2 miesiąca (95% CI: 8,5 do 14,5 miesiąca) i 5,1 miesiąca (95% CI: 3,8 do 8,2 miesiąca) odpowiednio w grupie otrzymującej tislelizumab i ICC.

W grupie z negatywnym wynikiem ekspresji PD-L1 (wynik PD-L1 <10%) stratyfikowany HR dla OS wyniósł 0,86 (95% CI: 0,65 do 1,14), przy medianie czasu przeżycia całkowitego wynoszącej 7,5 miesiąca (95% CI: 5,5 do 8,9 miesiąca) i 5,8 miesiąca (95% CI: 4,8 do 6,9 miesiąca) odpowiednio w grupie otrzymującej tislelizumab i ICC.

Rak jamy nosowo-gardłowej (NPC) Leczenie pierwszego rzutu nawracającej lub przerzutowej postaci NPC: BGB-A317-309 BGB-A317-309 było randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo, którego celem było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tislelizumabu w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną w porównaniu z placebo w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z nawracającą lub przerzutową postacią NPC.

Pacjenci nie otrzymali wcześniej leczenia z powodu nawracającej lub przerzutowej postaci NPC. Wymagano zachowania co najmniej 6 miesięcy okresu bez leczenia, jeśli pacjent był poddawany wcześniej chemioterapii neoadjuwantowej, chemioterapii adjuwantowej, radioterapii lub chemioradioterapii z zamiarem wyleczenia choroby bez przerzutów. Z badania wykluczono pacjentów z miejscowym nawrotem kwalifikującym się do radykalnego zabiegu chirurgicznego lub radioterapii oraz pacjentów, którzy byli wcześniej poddani terapii ukierunkowanej na PD-1 lub PD-L1.

Pacjenci zostali zrandomizowani (w proporcji 1:1) do grupy otrzymującej albo tislelizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie, albo placebo w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 80 mg/m2 pc. w dniu 1. plus gemcytabina w dawce 1 g/m2 pc. w dniu 1. i dniu 8. każdego 21-dniowego cyklu przez 4 do 6 cykli. Zrandomizowani pacjenci zostali poddani stratyfikacji według płci i statusu przerzutów do wątroby.

Tislelizumab lub placebo podawano do momentu wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci w grupie przyjmującej placebo otrzymali możliwość przejścia do grupy przyjmującej tislelizumab w monoterapii po potwierdzeniu progresji choroby przez IRC.

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) oceniany przez IRC według wersji 1.1 kryteriów RECIST w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT). Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS), PFS według oceny badacza, odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DoR) według oceny IRC.

Łącznie 263 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej tislelizumab w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną (N = 131) lub placebo w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną (N = 132).

Charakterystyka wyjściowa badanej populacji: mediana wieku 50 lat (zakres: 23 do 74 lat), 91,6% pacjentów miało mniej niż 65 lat; 78,3% pacjentów stanowili mężczyźni; 63,1% miało wynik PS 1 w skali ECOG; 100% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego (z Chin, Tajlandii i Tajwanu); 46,7% było obecnymi lub byłymi palaczami. W chwili randomizacji, u 95,1% badanej populacji występowała choroba przerzutowa z podtypami histologicznymi NPC, w tym 86,3% z nierogowaciejącym, 6,5% z rogowaciejącym rakiem płaskonabłonkowym i 7,2% z niesklasyfikowanym NPC. U większości (76%) pacjentów stężenie DNA wirusa Epsteina-Barr (EBV) wynosiło ≥500 j.m./ml. Charakterystyka wyjściowa była ogólnie zrównoważona pomiędzy 2 grupami.

Na dzień wstępnie określonej analizy cząstkowej (data odcięcia danych 26 marca 2021 r.) BGB-A317-309 dało statystycznie istotną poprawę PFS u pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej tislelizumab w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną w porównaniu z grupą przyjmującą placebo w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną. Stratyfikowany HR wynosił 0,52 (95% CI: 0,38, 0,73; jednostronna wartość p <0,0001), a mediana PFS wynosiła 9,2 miesiąca w grupie przyjmującej tislelizumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z 7,4 miesiąca w grupie przyjmującej placebo w skojarzeniu z chemioterapią.

Zaktualizowana analiza (data odcięcia danych 8 grudnia 2023 r.) wykazała wyniki skuteczności spójne z analizą cząstkową (Tabela 12 i Rycina 12). Obecnie 52,3% pacjentów z grupy kontrolnej przeszło do grupy otrzymującej tislelizumab w monoterapii. Mediana czasu obserwacji kontrolnej całkowitego czasu przeżycia odwrotną metodą Kaplana-Meiera wynosiła 41,4 miesiąca w grupie przyjmującej tislelizumab w skojarzeniu z chemioterapią i 40,8 miesiąca w grupie przyjmującej placebo w skojarzeniu z chemioterapią.

Dane uzyskane dla pacjentów z NPC w wieku 65 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby można było wyciągać wnioski dotyczące tej populacji.

Tabela 12 Wyniki analizy skuteczności w badaniu BGB-A317-309 (zbiór analizy ITT) – zaktualizowana analiza

Punkt końcowy	Tislelizumab + Chemioterapia (N===131)=	Placeb=o‫ Chemioterapia (N===132)=
PFS oceniany przez IRC=	=	=
Zdarzenia, n (%)	95 (72,5)	106 (80,3)

Mediana PFS (miesiące) (95% CI)a 9,6 (7,6, 11,6) 7,4 (5,6, 7,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI)b 0,53 (0,39, 0,71)
OS
Zgony, n (%) 55 (42,0) 64 (48,5)
Mediana (miesiące) (95% CI)a 45,3 (33,4, NE) 31,8 (25,0, NE)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI)b 0,73 (0,51, 1,05)
Skróty: NE = niemożliwy do oszacowania; OS = całkowity czas przeżycia; CI = przedział ufności; PFS = czas przeżycia bez progresji choroby. a Mediany oszacowano metodą Kaplana-Meiera, zaś 95% przedziałami ufności oszacowano metodą Brookmeyera i Crowleya. b Stratyfikowane według płci (mężczyźni a kobiety) i statusu przerzutów do wątroby (obecne a brak).

Rycina 12 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS określany przez IRC w badaniu BGB-A317-309 (populacja ITT objęta analizą) – zaktualizowana analiza

• Chemioterapia = gemcytabina + cisplatyna.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tislelizumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem nowotworów ośrodkowego układu nerwowego, układu krwiotwórczego i tkanki limfatycznej) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę (PK) tislelizumabu oceniono podczas stosowania produktu leczniczego Tevimbra zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z chemioterapią.

PK tislelizumabu scharakteryzowano po przeprowadzeniu analizy farmakokinetyki populacyjnej z użyciem danych o stężeniu pochodzących od 2596 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali dawki tislelizumabu od 0,5 do 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, dawki 2,0 i 5,0 mg/kg masy ciała co 3 tygodnie i dawkę 200 mg co 3 tygodnie.

Czas do osiągnięcia 90% stężenia w stanie stacjonarnym wynosi około 84 dni (12 tygodni) po podaniu dawek 200 mg raz na 3 tygodnie, a wskaźnik kumulacji w stanie stacjonarnym dla ekspozycji PK na tislelizumab jest około 2-krotny.

Wchłanianie

Tislelizumab podaje się dożylnie i dlatego jego dostępność biologiczna jest natychmiastowa i całkowita.

Dystrybucja

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 6,42 l, co jest wartością typową dla przeciwciał monoklonalnych o ograniczonej dystrybucji.

Metabolizm

Oczekuje się, że tislelizumab ulega rozpadowi do małych peptydów i aminokwasów w wyniku przemian katabolicznych.

Eliminacja

W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że klirens tislelizumabu wyniósł 0,153 l/dobę ze zmiennością międzyosobniczą wynoszącą 26,3%, a średnia geometryczna okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniosła około 23,8 dnia przy współczynniku zmienności (ang. coefficient variation, CV) wynoszącym 31%.

Liniowość lub nieliniowość

Dla schematów dawkowania od 0,5 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. raz na 2 lub 3 tygodnie (w tym 200 mg raz na 3 tygodnie oraz 400 mg raz na 6 tygodni) zaobserwowano liniową farmakokinetykę tislelizumabu, a ekspozycja była proporcjonalna do dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Wpływ różnych zmiennych towarzyszących na farmakokinetykę tislelizumabu oceniano w analizach farmakokinetyki populacyjnej. Następujące czynniki nie miały klinicznie znamiennego wpływu na ekspozycję na tislelizumab: wiek (zakres od 18 do 90 lat), masa ciała (zakres 32 do 130 kg), płeć, rasa (biała, żółta i inne), łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny [CL Cr] ≥30 ml/min), łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤3 razy GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) oraz całkowita masa guza.

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań tislelizumabu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizach farmakokinetyki populacyjnej tislelizumabu nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie klirensu tislelizumabu pomiędzy pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CL Cr od 60 do 89 ml/min., N = 1 046) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CL Cr od 30 do 59 ml/min., n = 320) a pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CL ≥90 ml/min., n = 1 223). Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływały na Cr ekspozycję na tislelizumab (patrz punkt 4.2). W oparciu o dane pochodzące od ograniczonej liczby pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 5) nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków o wpływie ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę tislelizumabu.

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnych badań tislelizumabu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W analizach farmakokinetyki populacyjnej tislelizumabu nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie klirensu tislelizumabu pomiędzy pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina ≤ GGN i AspAT >GGN lub bilirubina >1,0 do 1,5 x GGN i dowolna wartość aktywności AspAT, n = 396) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina >1,5 do 3 x GGN i dowolna wartość aktywności AspAT; n = 12), a pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (bilirubina ≤ GGN i AspAT = GGN, n = 2 182) (patrz punkt 4.2). W oparciu o dane pochodzące od ograniczonej liczby pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina >3 x GGN i dowolna wartość aktywności AspAT, n = 2) wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tislelizumabu jest nieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp z cynomolgus, którym lek podawano dożylnie w dawce 3, 10, 30 lub 60 mg/kg mc. co 2 tygodnie przez 13 tygodni (7 podań leku) nie zaobserwowano wyraźnych, związanych z leczeniem objawów toksyczności lub zmian histopatologicznych dla dawek do 30 mg/kg mc. podawanych co 2 tygodnie, co odpowiada ekspozycji od 4,3 do 6,6 razy większej niż ekspozycja u ludzi po podaniu dawki 200 mg stosowanej w warunkach klinicznych.

Nie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem tislelizumabu na rozwój i rozrodczość ani badań wpływu na płodność u zwierząt.

Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze i genotoksyczne tislelizumabu.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu cytrynian dwuwodny Kwas cytrynowy jednowodny L-histydyny chlorowodorek jednowodny L-histydyna Trehaloza dwuwodna Polisorbat 20 (E 432) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata.

Po otwarciu fiolki

Po otwarciu fiolki produkt leczniczy powinien zostać niezwłocznie rozcieńczony i podany w infuzji (instrukcja rozcieńczania tego produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6).

Po przygotowaniu roztworu do infuzji

Tevimbra nie zawiera środków konserwujących. Wykazano, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 10 dni (240 godzin) w temperaturze od 2°C do 8°C. Czas 10 dni (240 godzin) obejmuje przechowywanie rozcieńczonego roztworu w lodówce (2°C do 8°C), czas niezbędny do ponownego osiągnięcia przez roztwór temperatury pokojowej (25°C lub niższej) oraz czas do zakończenia infuzji w ciągu 4 godzin.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po rozcieńczeniu produkt należy zużyć natychmiast.

Jeśli produkt nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Rozcieńczonego roztworu nie wolno zamrażać.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

10 ml koncentratu produktu leczniczego Tevimbra znajduje się w przezroczystej fiolce ze szkła typu 1, z szarym chlorobutylowym korkiem powleczonym warstwą FluroTec i uszczelnionym zamknięciem typu flip-off.

Produkt leczniczy Tevimbra jest dostępny w opakowaniach jednostkowych zawierających 1 fiolkę i opakowaniach zbiorczych zawierających 2 fiolki (2 opakowania po 1 fiolce).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Rozcieńczony roztwór do infuzji powinien być przygotowywany przez osobę z fachowego personelu medycznego z zachowaniem zasad aseptyki.

Przygotowanie roztworu do infuzji

• Wyjąć wymaganą liczbę fiolek z lodówki, uważając, aby nie wstrząsać fiolek.
• Przed użyciem sprawdzić wzrokowo każdą fiolkę, czy nie zawiera nierozpuszczonych cząstek i przebarwień. Koncentrat jest roztworem przejrzystym do lekko opalizującego, bezbarwnym do lekko żółtawego. Nie używać fiolki, jeśli roztwór jest mętny, lub zawiera widoczne cząstki bądź przebarwienia.
• Odwrócić fiolki delikatnie dnem do góry bez wstrząsania. Pobrać wymaganą ilość z fiolki(-ek) do strzykawki i dodać do worka infuzyjnego zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), aby przygotować rozcieńczony roztwór o końcowym stężeniu mieszczącym się w zakresie od 2 do 5 mg/ml. Wymieszać rozcieńczony roztwór delikatnie odwracając worek, aby uniknąć spienienia lub nadmiernego ścinania się roztworu.

Podawanie

• Podawać rozcieńczony roztwór produktu leczniczego Tevimbra w infuzji przez zestaw do infuzji dożylnych, wyposażony w jałowy, niepirogenny wbudowany lub dołączony filtr o wielkości porów 0,2 lub 0,22 mikrona i małej zdolności wiązania białek, o powierzchni około 10 cm².
• W przypadku dawki 200 mg podawanej co 3 tygodnie pierwsza infuzja powinna trwać 60 minut. Jeśli jest dobrze tolerowana, kolejne infuzje mogą trwać 30 minut.

Podanie pierwszej dawki produktu leczniczego Tevimbra wynoszącej 400 mg powinno trwać 120 minut (90 minut, jeśli lek podawano poprzednio w dawce 200 mg raz na 3 tygodnie). Jeśli wlew będzie dobrze tolerowany, drugi wlew można podawać przez 60 minut. Jeśli drugi wlew jest dobrze tolerowany, kolejne wlewy można podawać w ciągu 30 minut.

• Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych przez ten sam zestaw do wlewów dożylnych.

• Nie wolno podawać produktu leczniczego Tevimbra we wstrzyknięciu dożylnym lub w pojedynczym bolusie.

• Zestaw do infuzji dożylnych należy przepłukać po zakończeniu infuzji.

• Usunąć wszelkie niezużyte pozostałości leku w fiolce.

• Fiolki z produktem leczniczym Tevimbra są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

BeOne Medicines Ireland Limited

10 Earlsfort Terrace

Dublin 2 D02 T380 Irlandia Tel.: +353 1 566 7660 E-mail: [email protected]

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1758/001-002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 września 2023 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.