Teysuno

Każda kapsułka twarda zawiera 15 mg tegafuru, 4,35 mg gimeracylu i 11,8 mg oteracylu (w postaci soli jednopotasowej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 70,2 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda. Kapsułka o białym, nieprzejrzystym korpusie i brązowym nieprzejrzystym wieczku z szarym nadrukiem ”TC448”.

Produkt Teysuno jest wskazany u dorosłych pacjentów:

• do leczenia, w skojarzeniu z cisplatyną, zaawansowanego raka żołądka (patrz punkt 5.1).
• w monoterapii lub w skojarzeniu z oksaliplatyną lub irynotekanem, z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, u których dalsze leczenie inną fluoropirymidyną nie jest możliwe z powodu wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy, które rozwinęły się podczas leczenia uzupełniającego lub leczenia przerzutów nowotworowych.

Produkt Teysuno powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób nowotworowych i stosowaniu leków onkologicznych.

Należy przepisać pacjentowi recepty na leki przeciwwymiotne i przeciwbiegunkowe do stosowania po wyjściu ze szpitala.

Jeśli masa ciała pacjenta ulegnie zmianie o ≥10% w stosunku do wartości stosowanych do obliczeń powierzchni ciała (pc.) bez wyraźnego związku z retencją płynów, należy ponownie obliczyć pc. i dostosować dawkę produktu Teysuno.

Dawkowanie

Zaawansowany raka żołądka w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka produktu Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną wynosi 25 mg/m2 pc. (w przeliczeniu na dawkę tegafuru), dwa razy na dobę (rano i wieczorem) w cyklu 21 kolejnych dni leczenia, i 7 kolejnych dni bez leczenia. Cykle leczenia powtarza się co 4 tygodnie.

W tabeli 1 i tabeli 2 przedstawiono odpowiednio standardowe i zredukowane dawki produktu Teysuno i cisplatyny oraz metodę obliczania dawek Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną na podstawie powierzchni ciała (pc.).

Zalecana dawka cisplatyny w tym schemacie dawkowania wynosi 75 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym raz na 4 tygodnie. Po 6 cyklach leczenia należy odstawić cisplatynę i kontynuować leczenie produktem Teysuno. Jeśli cisplatyna zostanie odstawiona przed 6 cyklami leczenia, produkt Teysuno można kontynuować w monoterapii od chwili spełnienia kryteriów wznowienia leczenia.

Podczas leczenia produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną należy ściśle kontrolować stan pacjentów i często wykonywać badania laboratoryjne, w tym badania hematologiczne, czynności wątroby, czynności nerek i stężenia elektrolitów w surowicy. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpi progresja choroby lub niedopuszczalna toksyczność. Przed rozpoczęciem leczenia cisplatyną należy zapoznać się z informacjami na temat nadmiernego nawodnienia dostępnymi w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL) cisplatyny.

Dawkowanie produktu Teysuno w leczeniu zaawansowanego raka żołądka

Tabela 1. Dawki standardowe i zredukowane produktu Teysuno i (lub) cisplatyny w leczeniu zaawansowanego raka żołądka

Produkt leczniczy	Dawka standardowa (mg/m2)		1. mz nei jsez nei dawki (mg/m2)		2. mz nei jsez nei dawki (mg/m2)
Teysuno	25a	→	20a	→	15a
i (lub)
Cisplatyna	75	→	60	→	45
a W przeliczeniu na zawartość tegafuru.

Obliczenie dawki produktu Teysuno w leczeniu zaawansowanego raka żołądka

Tabela 2. Dawka standardowa i zredukowana w leczeniu zaawansowanego raka żołądka - obliczanie na podstawie powierzchni ciała (m2)

Dawka produktu Teysuno	Dawka w mg (po podaniu)a	Całkowita= dawka dobowa w=mag	Liczbkaaps=ułek dla każdej dawki (2 dawki na dobę)
Dawka standardowaa: 25 mg/m2			Kapsułka 15=mga (brązowa/biała)=	Kapsułka 20=mga (biała)=
pc. ≥ 2,30 m2	60	120	0	3
pc. = 2,10-2,29 m2	55	110=	N=	O=
pc. = 1,90J2,09=mO=	50=	100=	O=	N=
pc. = 1,70J1,89=mO=	45=	90=	P=	0=
pc. = 1,50J1,69=mO=	40=	80=	0=	O=
pc. = 1,30J1,49=mO=	35=	70=	N=	N=
pc. ≤ 1,29 mO=	30=	60=	O=	0=
1. zmniejszenie dawkia: do 20 mg/m2
pc. ≥ 2,13=mO=	45=	90=	P=	0=
pc. = 1,88J2,12=mO=	40=	80=	0=	O=
pc. = 1,63J1,87=mO=	35=	70=	N=	N=
pc. = 1,30J1,62=mO=	30=	60=	O=	0=
pc. ≤ 1,29=mO=	20=	40=	0=	N=
2. zmniejszenie dawkia: do 15 mg/m2
pc. ≥ 2,17=mO=	35=	70=	N=	N=
pc. = 1,67J2,16=mO=	30=	60=	O=	0=
pc. = 1,30J1,66=mO=	20=	40=	0=	N=
pc. ≤ 1,29=mO=	15=	30=	N=	0=
pc. należy obliczać z dokładnością do 2 miejsc po przecinku.= a W przeliczeniu na zawartość tegafuru.=

Rak jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, w monoterapii lub w skojarzeniu z oksaliplatyną lub irynotekanem, z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu u pacjentów, u których dalsze leczenie inną fluoropirymidyną nie jest możliwe z powodu wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy, które rozwinęły się podczas leczenia uzupełniającego lub leczenia przerzutów nowotworowych.

Proponowana dawka w monoterapii raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami wynosi 30 mg/m2 pc. dwa razy na dobę, w dniach 1.-14., z następującą po tym tygodniową przerwą (± bewacyzumab 7,5 mg/kg w dniu 1.). W leczeniu skojarzonym (z oksaliplatyną lub irynotekanem) zalecaną dawką jest 25 mg/m2 pc. dwa razy na dobę w dniach 1.-14., z następującą po tym tygodniową przerwą.

Dawkowanie produktu Teysuno w leczeniu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Tabela 3a. Dawka standardowa i zredukowana produktu Teysuno w monoterapii raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Produkt leczniczy	Dawka standardowa (mg/m2)		1. mz nei jsez nei dawki (mg/m2)		2. mz nei jsez nei dawki (mg/m2)
Teysuno	30a	→	25a	→	20a
a W przeliczeniu na zawartość tegafuru.

Tabela 3b. Dawka standardowa i zredukowana produktu Teysuno w leczeniu skojarzonym raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Produkt leczniczy	Dawka standardowa (mg/m2)		1. mz nei jsez nei dawki (mg/m 2)
Teysuno	25a	→	20a,e
i (lub)
Oksaliplatynab,c,d	130	→	100e
Irynotekanc,d	150-225f	→	g
a W przeliczeniu na zawartość tegafuru. b Chung KY, Saito K, Zergebel C, Hollywood E, Segal M, Saltz LB. Phase I study of two schedules of oral S-1 in combination with fixed doses of oxaliplatin and bevacizumab in patients with advanced solid tumors. Oncology. 2011;81(2):65-72. c Winther SB, Zubcevic K, Qvortrup C, et al. Experience with S-1 in older Caucasian patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Findings from an observational chart review. Acta Oncol. 2016;55(7):881-885. d Österlund P, Kinos S, Pfeiffer P, et al. Continuation of fluoropyrimidine treatment with S-1 after cardiotoxicity on capecitabine- or 5-fluorouracil-based therapy in patients with solid tumours: a multi-centre retrospective observational cohort study. Manuscript Submitted 2021. e Winther SB, Liposits G, Skuladottir H, et al. Reduced-dose combination chemotherapy (S-1 plus oxaliplatin) versus full-dose monotherapy (S-1) in older vulnerable patients with metastatic colorectal cancer (NORDIC9): a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(5):376-388. f Chociaż nie jest znana najbardziej odpowiednia dawka irynotekanu i w połączeniu z produktem leczniczym Teysuno dawka mieści się w zakresie 150-225 mg/m2, to największe doświadczenie dotyczące irynotekanu obejmuje zakres dawkowania 180-200 mg/m2 g Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Zmniejszenie dawki będzie zależeć od dawki początkowej.

Obliczenie dawki produktu Teysuno w leczeniu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Tabela 4. Dawka standardowa i zredukowana w leczeniu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

• obliczanie na podstawie powierzchni ciała (m2)

Dawka produktu Teysuno	Dawka w mg (po podaniu)a	Całkowita= dawka dobowa w=mag	Liczba kapsułek dla każdej dawki = (2 dawki na dobę)
Dawka standardowaa: 30=mgLm2			Kapsułka 15=mga (brązowa/biała)=	Kapsułka 20=mga (biała)=
pc. ≥ 2,30 m2	70	140	2	2
pc. = 2,10 – 2,29 m2	65	130	3	1
pc. = 1,90 – 2,09 m2	60	120	0	3
pc. = 1,70 – 1,89 m2	55	110	1	2
pc. = 1,50 – 1,69 m2	50	100	2	1

pc. = 1I30 –=NI49=mO= 40= 80= 0= O= pc. ≤ 1I29=mO= 35= 70= N= N= 1. zmniejszenie dawkia: do 25 mg/m2# pc. ≥ 2,30=mO= 60= 120= 0= P= pc.== 2I10 –=OI29=mO= 55= 110= N= O= pc. = 1I90 –=OI09=mO= 50= 100= O= N= pc. = 1I70 –=NI89=mO= 45= 90= P= 0= pc.== 1I50 –=NI69=mO= 40= 80= 0= O= pc. = 1I30 –=NI49=mO= 35= 70= N= N= pc. ≤ 1I29=mO= 30= 60= O= 0= 2. zmniejszenie dawkia: do 20 mg/m2 pc. ≥ 2I13=mO= 45= 90= P= 0= pc.== 1I88=–=OI12=mO= 40= 80= 0= O= pc. = 1I63 –=NI87=mO= 35= 70= N= N= pc.== 1I30 –=NI62=mO= 30= 60= O= 0= pc. ≤ 1I29=mO= 20= 40= 0= N= pc. należy obliczać z dokładnością do 2 miejsc po przecinku.= a W przeliczeniu na zawartość tegafuru. Kwakman JJM et al. Randomized Phase III trial of S-1 versus capecitabine in the first-line treatment of metastatic colon cancer: SALTO study by the Dutch Colorectal Cancer group, Annals of Oncology 2017, 28; (6): 1288–93 # 25 mg/m2 jest standardową dawką stosowaną w leczeniu skojarzonym z oksaliplatóną lub irynotekanem=

Modyfikacja dawkowania w trakcie leczenia

Informacje ogólne

Jeśli po podaniu produktu Teysuno wystąpią objawy toksyczności, należy stosować leczenie objawowe i (lub) przerwać leczenie bądź zmniejszyć dawkę. Należy poinformować pacjentów o zagrożeniach podczas przyjmowania produktu Teysuno i pouczyć o konieczności kontaktu z lekarzem, jeśli wystąpią umiarkowane lub ciężkie objawy toksyczności.

Nie należy uzupełniać dawek pominiętych ze względu na działania toksyczne lub po wymiotach. Jeżeli zmniejszono dawkę produktu Teysuno, nie należy jej ponownie zwiększać.

Kryteria modyfikacji dawkowania produktu Teysuno

Modyfikacje dawkowania w przypadku wystąpienia objawów toksyczności należy prowadzić zgodnie z zaleceniami w tabelach 1., 3., 5., 6., i 7. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności dopuszcza się dwie kolejne redukcje dawkowania każdego produktu leczniczego, zgodnie z tabelą 1. w przypadku zaawansowanego raka żołądka i Tabelą 3. w przypadku raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. Każde zmniejszenie dawkowania wiąże się ze zmniejszeniem dawki leku o 20-25%.

W tabeli 2. przedstawiono liczbę kapsułek Teysuno w poszczególnych poziomach dawkowania w przypadku zaawansowanego raka żołądka.

W tabeli 4. przedstawiono liczbę kapsułek Teysuno w poszczególnych poziomach dawkowania w przypadku raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W tabeli 8. przedstawiono minimalne kryteria wznowienia leczenia produktem Teysuno.

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności można stosować jedną z dwóch metod modyfikacji dawkowania produktu Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną.

• Czterotygodniowy cykl leczenia

Produkt Teysuno należy podawać wyłącznie w 1. dniu do 21. dnia każdego cyklu i odstawić w 22. dniu do 28. dnia. Nie należy uzupełniać dni, w których nie podawano produktu leczniczego ze względu na objawy toksyczności.

Podczas cyklu leczenia należy zmodyfikować dawkowanie każdego produktu leczniczego, który może wywoływać objawy toksyczności (jeśli możliwa jest identyfikacja). Jeśli objawy toksyczności mogą być związane ze stosowaniem obu leków lub nie można wskazać, który lek jest za nie odpowiedzialny, wówczas należy zmniejszyć dawkowanie obu leków zgodnie z zalecanym schematem redukcji dawkowania.

• Rozpoczynanie kolejnych cykli leczenia

Jeśli wskazane jest późniejsze rozpoczęcie leczenia produktem Teysuno lub cisplatyną, należy wstrzymać podawanie obu produktów leczniczych do czasu, gdy spełnione będą kryteria wznowienia leczenia obiema lekami. Nie dotyczy to sytuacji, gdy definitywnie przerwano stosowanie jednego z produktów leczniczych.

Modyfikacja dawkowania produktu Teysuno z powodu działań niepożądanych (z wyjątkiem hematologicznych i nefrologicznych objawów toksyczności)

Tabela 5. Modyfikacja dawkowania produktu Teysuno z powodu działań toksycznych leczenia (z wyjątkiem objawów toksyczności hematologicznej i nefrologicznej)

Stopień nasilenia objawów toksycznościa	wmiany dawkowania produktu Teós w 21-dniowym cyklu leczenia	uMnoo=dyfikacdjawak=owan produktu Teysuno w kolejne=djawce/cyk=lu
Stopień 1.=
Wystąpienie jakiegokolwiek zdarzenia	Dawkowanie bez zmian	Brak
Stopień 2.b,c
Wystąpienie jakiegokolwiek zdarzenia	Wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia 0 lub 1	Brak=
Stopień 3. lub wyższyc
Pierwsze wystąpienie=	Wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia 0 lub 1=	Zmniejszyć poziom dawkowania o jeden=
Drugie wystąpienie=	Wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia 0 lub 1=	Zmniejszyć poziom dawkowania o jeden=
Trzecie= wystąpienie=	Zakończyć leczenie=	Zakończyć leczenie=
aZ=godnie z wersją 3.0 klasyfikacji Common Terminology Criteria for Adverse Events (wspólna terminologia kryteriów zdarzeń niepożądanych, CTCAE) wydanej przez Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute (Program oceny leczenia przeciwnowotworowego Państwowego instytutu onkologii w USA). b W przypadku nudności i (lub) wymiotów 2. stopnia nasilenia przed wstrzymaniem podawania produktu Teysuno należy zoptymalizować leczenie przeciwwymiotne. c W zależności od decyzji lekarza pacjenci mogą kontynuować leczenie bez zmniejszenia dawki lub przerywania leczenia, jeśli lekarz uzna za mało prawdopodobne, że wystąpią poważne lub zagrażające życiu działania niepożądane (niezależnie od stopnia nasilenia); dotyczy to np. łysienia, zaburzeń funkcji seksualnych i suchości skóry).

ia=

Modyfikacja dawkowania w przypadku nefrotoksyczności

Przed rozpoczęciem leczenia, w 1. dniu każdego cyklu należy zbadać klirens kreatyniny (CrCl).

Tabela 6. Modyfikacja dawkowania Teysuno i cisplatyny w zależności od klirensu kreatyniny na początku cyklu leczenia

Klirens Modyfikacja dawkowania kreatyniny produktu Teysuno na początku cyklu leczenia	Modyfikacja dawkowania cisplatyny na początku cyklu leczenia
≥50 ml/min Bez modyfikacji dawkowania	Bez modyfikacji dawkowania

30 do 49=ml/min=	Rozpocząć leczenie od dawki zmniejszonej o jeden poziom dawkowania=	Rozpocząć leczenie cisplatyną dawką mniejszą o 50% niż w poprzednim cyklu=
<30=ml/mina=	Wstrzymać leczenie do czasu spełnienia kryterium wznowienia (≥ 30 ml/min), a następnie rozpocząć leczenie od dawki zmniejszonej o jeden poziom dawkowania.	Wstrzymać leczenie cisplatyną do czasu spełnienia kryterium wznowienia (≥ 30 ml/min), a następnie rozpocząć leczenie od dawki zmniejszonej o 50% od dawki z poprzedniego cyklu.
a Nie zaleca się leczenia produktem Teysuno pacjentów z CrCl <30=ml/min, chyba, że korzyści ze stosowania zdecydowanie przewyższają zagrożenia. Dodatkowe informacje przedstawiono w punkcie Modyfikacja dawkowania w szczególnych populacjach/Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek.

Modyfikacja dawkowania w przypadku toksyczności hematologicznej

Tabela 7. Leczenie produktem Teysuno należy wstrzymać w przypadku następujących hematologicznych działań toksycznych

Jednostki	Neutrofile	Płytki krwi	Hemoglobina	Modyfikacja dawkowania Teysuno
j.m.	<0,5 x 109/l	<25 x 109/l	4,0 mmol/l	Wstrzymać leczenie do czasu spełnienia kryterium wznowienia (patrz tabela 8), a następnie powrócić do dawki mniejszej o jeden poziom dawkowania.

Kryteria wznowienia leczenia produktem Teysuno

Tabela 8. Minimalne kryteria wznowienia leczenia Teysuno wstrzymaniu z powodu działań toksycznych

Niehematologiczne	Hematologiczne
Punkt wyjścia lub 1. stopień nasilenia=	Liczba płytek krwi ≥100 x 10V/l=
Obliczony klirens kreatyniny ≥30=ml/mina=	Neutrofile ≥1,5 x 10V/l=
	Hemoglobina ≥6,2=mmol/l=
CrCl należy obliczać obliczana na początku każdego cyklu przed 1. dniem stosowania produktu Teysuno.=
aN= ie zaleca się leczenia produktem Teysuno pacjentów z CrCl <30 ml/min , chyba, że korzyści ze stosowania produktu Teysuno zdecydowanie przewyższają zagrożenia. Dodatkowe informacje przedstawiono w punkcie Modyfikacja dawkowania w szczególnych populacjach/Pacjenci z zaburzeniem
czynności nerek.

Modyfikacja dawkowania w szczególnych populacjach

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

• Łagodne zaburzenie czynności nerek (CrCl 51-80 ml/min)

Modyfikacja standardowej dawki nie jest zalecana u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2).

• Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (CrCl 30-50 ml/min)

Zalecana typowa dawka u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wynosi 20 mg/m2 pc.dwa razy na dobę (w przeliczeniu na zawartość tegafuru) (patrz punkty 4.8 i 5.2).

• Ciężkie zaburzenie czynności nerek (CrCl poniżej 30 ml/min)

Pomino, że ekspozycja na 5-FU jest podobna u pacjentów z ciężką niewydolnościa nerek otrzymujących dawkę 20 mg/m2 raz na dobę oraz u pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących dawkę 30 mg/m2 dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2), to jednak w tej grupie pacjentów nie zaleca się podawania produktu Teysuno ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego. Zalecenie to nie dotyczy sytuacji, w których korzyści zdecydowanie przeważają zagrożenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Brak danych dotyczących stosowania produktu Teysuno u pacjentów w ciężkich, zaawansowanych stadiach choroby nerek, wymagających dializoterapii (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

W obu wskazaniach, u pacjentów w wieku >70 lat nie zaleca się modyfikowania typowego dawkowania (patrz punkt 4.8).

U bardziej wrażliwych pacjentów w podeszłym wieku z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, u których dalsze leczenie inną fluoropirymidyną nie jest możliwe z powodu wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy, zalecana dawka wynosi 20 mg/m2 (w przeliczeniu na zawartość tegafuru) dwa razy na dobę, rano i wieczorem, przez 14 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy, w skojarzeniu ze zmniejszoną dawką oksaliplatyny (100 mg/m2 w 1. dniu 3-tygodniowego cyklu).

Zaburzenie czynności wątroby

W obu wskazaniach, u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie zaleca się modyfikowania typowego dawkowania (patrz punkt 5.2).

Rasa

W obu wskazaniach, u pacjentów rasy azjatyckiej nie zaleca się modyfikowania typowego dawkowania (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie potwierdzono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Teysuno u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na brak dostępnych danych nie zaleca się stosowania produktu Teysuno u dzieci lub młodzieży poniżej 18 lat.

Sposób podawania

Kapsułki należy przyjmować doustnie, popijając wodą, co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku (patrz punkt 5.2).

• Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną (tegafur, gimeracyl i oteracyl) lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.

• W przeszłości ciężkie i nieoczekiwane reakcje leczeniu fluoropirymidynami.

• Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4).

• Ciąża i okres karmienia piersią.

• Ciężka supresja szpiku kostnego (ciężka leukopenia, neutropenia lub małopłytkowość; patrz punkt 4.2, tabela 7).

• Zaawansowane stadium ciężkiej choroby nerek wymagającej dializoterapii.

• Skojarzone stosowanie produktu Teysuno i innych fluoropirymidyn.

• Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4 i 4.5 interakcje z innymi lekami).

• Przeciwwskazania do stosowania cisplatyny, oksaliplatyny, irynotekanu, bewacyzumabu - patrz ChPL odpowiedniego produktu leczniczego.

Do objawów toksyczności ograniczających wielkość dawki należą biegunka i odwodnienie. Większość działań niepożądanych jest odwracalna i można je leczyć objawowo lub wstrzymując leczenie i zmniejszając dawkę.

Supresja szpiku kostnego

U pacjentów leczonych produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną opisywano supresję szpiku kostnego związaną z leczeniem, w tym neutropenię, leukopenię, małopłytkowość, niedokrwistość i pancytopenię. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów z leukopenią w kierunku wystąpienia zakażeń oraz ryzyka innych powikłań neutropenii i prowadzić leczenie zgodne ze wskazaniami (np. podaniem antybiotyków, czynnika stymulującego kolonie granulocytów [G CSF]). Należy ściśle kontrolować stan pacjentów z małopłytkowością ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia i zmodyfikować dawkowanie zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Podawanie produktu Teysuno u osób będących nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B, u pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność antygenu HBc, ale z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko antygenowi HBc oraz u pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność antygenu HBs, ale z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko antygenowi HBs, może skutkować reaktywacją wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Teysuno u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku zakażenia HBV.

Rozpoczęcie leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (w tym osób z czynnym procesem chorobowym) oraz u pacjentów, u których wystąpi pozytywny wynik badania na obecność zakażenia HBV w trakcie leczenia należy skonsultować ze specjalistą w zakresie leczenia chorób wątroby i terapii zapalenia wątroby typu B. Należy ściśle obserwować pacjentów będących nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Teysuno, w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na obecność czynnego zakażenia HBV w trakcie terapii. Następnie, zaleca się monitorowanie czynności wątroby lub markerów wirusowych.

Biegunka

Należy ściśle kontrolować stan pacjentów z biegunką, a w przypadku odwodnienia podać płyny i wyrównać zaburzenia elektrolitowe. Należy stosować profilaktyczne leczenie biegunki zgodnie ze wskazaniami. W przypadku biegunki należy wcześnie rozpocząć typowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid) i podać dożylnie płyny i roztwory elektrolitów. W przypadku biegunki 2. lub wyższego stopnia nasilenia, jeżeli objawy utrzymują się mimo odpowiedniego leczenia, należy tymczasowo przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę.

Odwodnienie

W przypadku odwodnienia i współwystępujących zaburzeń elektrolitowych należy stosować wczesną profilaktykę lub leczenie. W przypadku jadłowstrętu, osłabienia, nudności, wymiotów, biegunki, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i niedrożności przewodu pokarmowego należy kontrolować stan pacjenta w kierunku wystąpienia objawów odwodnienia. Odwodnienie należy energicznie leczyć przez stosowanie nawodnienia i innych odpowiednich metod. W przypadku odwodnienia 2. lub wyższego stopnia nasilenia należy natychmiast wstrzymać leczenie i skorygować odwodnienie. Leczenie można wznowić dopiero po nawodnieniu pacjenta i ustaleniu lub złagodzeniu przyczyn odwodnienia. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie w zależności od etiologii działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).

Nefrotoksyczność

Leczenie produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną może wiązać się z przemijającym zmniejszeniem przesączania kłębuszkowego związanym z czynnikami pozanerkowymi (odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe itp.). U pacjentów otrzymujących produkt Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną opisywano działania niepożądane 3. lub wyższego stopnia nasilenia, w tym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie klirensu kreatyniny, nefropatia toksyczna oraz ostra niewydolność nerek (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia należy ściśle kontrolować parametry czynnościowe nerek (np. stężenie kreatyniny w surowicy, klirens kreatyniny), aby wcześnie wychwycić ewentualne zaburzenia czynności nerek. Jeśli wystąpi zmniejszenie GFR, należy zmniejszyć dawkowanie produktu Teysuno i (lub) cisplatyny zgodnie z tabelą 6 i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające (patrz punkt 4.2).

Odwodnienie i biegunka mogą zwiększać ryzyko toksycznego uszkodzenia nerek pod wpływem cisplatyny. Zgodnie z ChPL cisplatyny należy stosować przewodnienie (diureza wymuszona) w celu zmniejszenia ryzyka toksycznego uszkodzenia nerek przez cisplatynę.

Gimeracyl zwiększa ekspozycję na 5-fluorouracyl (5-FU) przez hamowanie DPD, głównego enzymu rozkładającego 5 FU. Gimeracyl jest wydalany głównie przez nerki (patrz punkt 5.2), a zatem u pacjentów z niewydolnością nerek dochodzi do zmniejszenia klirensu nerkowego i następowego zwiększenia ekspozycji na 5-FU. Wraz ze zwiększeniem ekspozycji na 5-FU należy oczekiwać nasilenia toksyczności związanej z leczeniem (patrz punkt 5.2).

Ciężka niewydolność nerek

Leczenie produktem Teysuno nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, ze względu na zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych ze strony układu krwionośnego i limfatycznego oraz możliwość nieoczekiwanego zwiększenia ekspozycji na 5-FU wskutek zaburzeń czynności nerek. Nie dotyczy to sytuacji, w których korzyści wyraźnie przewyższają zagrożenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Toksyczność oczna

Najczęstsze, związane z leczeniem produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną, zaburzenia dotyczące oka obserwowane w badaniach w Europie/USA obejmowały zaburzenia wytwarzania łez (8,8%), w tym nasilenie łzawienia, suchość oczu i nabytą niedrożność kanalików łzowych (patrz punkt 4.8).

Większość objawów dotyczących oka ulega poprawie po wstrzymaniu stosowania produktu leczniczego i prawidłowym leczeniu (podanie sztucznych łez, kropli do oczy zawierających antybiotyk, wszczepianie silikonowych lub szklanych rurek do kanalików łzowych lub i (lub) zalecenie korzystania z okularów zamiast szkieł kontaktowych). Należy zadbać o wczesną diagnostykę objawów okulistycznych, w tym zapewnić wczesne konsultacje okulistyczne w przypadku jakichkolwiek przetrwałych lub zaburzających widzenie objawów ocznych, w tym łzawienia lub objawów ze strony rogówki.

Zaburzenia okulistyczne obserwowane podczas leczenia cisplatyną przedstawiono w ChPL cisplatyny.

Hiperamonemia

Podczas stosowania produktu Teysuno obserwowano hiperamonemię. U pacjentów, u których wystąpią niewyjaśnione objawy neurologiczne (takie jak ataksja, letarg lub zmiany stanu psychicznego), należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. W przypadku nasilenia się objawów neurologicznych hiperamonemii z progresją do encefalopatii hiperamonemicznej należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Teysuno.

Leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny

U pacjentów otrzymujących doustne pochodne kumaryny w leczeniu przeciwzakrzepowym należy ściśle kontrolować parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikować dawkę leków przeciwzakrzepowych (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych stosowanie przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny u pacjentów otrzymujących leczenie Teysuno wiązało się ze zwiększeniem INR oraz ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego, skłonnością do krwawień, krwiomoczem i niedokrwistością.

Brywudyna

Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z produktem Teysuno. Po wystąpieniu interakcji z kapecytabiną zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii produktem Teysuno. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki produktu Teysuno (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym produktem Teysuno należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność produktu Teysuno. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia.

Leki indukujące DPD

W przypadku ewentualnego skojarzonego stosowania induktora DPD z produktem Teysuno ekspozycja na 5-FU może nie osiągnąć poziomu skuteczności terapeutycznej. Jednak, ponieważ aktualnie nie są znane induktory DPD, nie można ocenić interakcji pomiędzy induktorem DPD i Teysuno.

Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD):

Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). Wzwiązku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności.

Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Całkowity niedobór DPD

Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Teysuno (patrz punkt 4.3).

Częściowy niedobór DPD

Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta.

Badanie niedoboru DPD

Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Teysuno zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne.

Jeśli nie zrobiono tego wcześniej, zaleca się przeprowadzenie badań u pacjentów, u których rozważa się zmianę leczenia z innej fluoropirymidyny na produkt leczniczy Teysuno z powodu wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy, w celu ustalenia, czy fenotyp DPD i (lub) genotyp mógł odgrywać rolę w wystąpieniu toksyczności na inną fluoropirymidynę.

Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD.

Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD2A], c.1679T>G [DPYD13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności.

Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD.

U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.

Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G.

Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach, niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej.

Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD

W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi.

Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenie uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związny z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn.

Niestabilność mikrosatelitarna (ang. MSI)

Nie prowadzono badań produktu Teysuno wśród pacjentów z rozpoznaniem MSI i raka żołądka. U pacjentów z rozpoznaniem raka żołądka związek pomiędzy wrażliwością na 5-FU a MSI jest niewyjaśniony, natomiast związek pomiędzy działaniem produktu Teysuno i MSI jest nieznany.

Nietolerancja lub zaburzenia wchłaniania glukozy (galaktozy)

Produkt leczniczy zwiera laktozę. Leku nie powinni stosować pacjenci z rzadkimi chorobami dziedzicznymi, nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typowym dla populacji północnoskandynawskiej lub zaburzeniami wchłaniania glukozy i galaktozy.

Inne doustne fluoropirymidyny

Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących produkt Teysuno i inne doustne preparaty zawierające 5-FU, a zatem nie można stosować produktu Teysuno w zastępstwie innych doustnych preparatów 5-FU.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u osób dorosłych ani u dzieci.

Brywudyna Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z produktem Teysuno (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia produktem Teysuno. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki produktu Teysuno.

Inne fluoropirymidyny

Przeciwwskazane jest skojarzone stosowanie innych fluoropirymidyn takich jak kapecytabina, 5-FU, tegafur lub flucytozyna ze względu na ryzyko wystąpienia dodatkowych działań toksycznych. Zaleca się zachowanie co najmniej 7-dniowego okresu eliminacji leku pomiędzy stosowaniem produktu Teysuno i innych fluoropirymidyn. Jeśli planuje się zakończenie podawania produktu leczniczego zawierającego fluoropirymidynę i rozpoczęcie stosowania produktu Teysuno, należy przestrzegać okresu eliminacji leku opisanego w ChPL stosowanej fluoropirymidyny.

Inhibitory CYP2A6

Ponieważ CYP2A6 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za konwersję tegafuru do 5 FU, należy unikać stosowania leku o działaniu hamującym na układ CYP2A6 w skojarzeniu z produktem Teysuno (patrz punkt 5.2).

Folinian/kwas foliowy

Brak jest danych dotyczących skojarzonego stosowania kwasu folinowego z produktem Teysuno podawanym z cisplatyną. Jednak metabolity folinianu i kwasu folinowego tworzą potrójny związek z syntazą tymidylanową i monofosforanem fluorodeoksyurydyny (FdUMP), który może nasilać cytotoksyczność 5-FU. Należy zachować ostrożność, ponieważ wiadomo, że kwas folinowy nasila aktywność 5-FU.

Nitroimidazole (w tym metronidazol i mizonidazol)

Brak danych dotyczących skojarzonego stosowania nitromidazoli z produktem Teysuno podawanym z cisplatyną. Nitromidazole mogą jednak zmniejszać klirens 5-FU, zwiększając tym samym stężenie 5-FU w osoczu. Należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać toksyczność produktu Teysuno.

Metotreksat

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania metotreksatu z produktem Teysuno podawanym w skojarzeniu z cisplatyną. Jednak poliglutaminowany metotreksat hamuje syntazę tymidylową i reduktazy dihydrofolianową, przez co może nasilać cytotoksyczność 5-FU. Należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać toksyczność produktu Teysuno.

Klozapina

Brak danych dotyczących skojarzonego stosowania klozapiny z produktem Teysuno podawanym z cisplatyną. Jednak ze względu na możliwe efekty farmakodynamiczne (mielotoksyczność) należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać ryzyko i nasilenie toksyczności hematologicznej produktu Teysuno.

Cymetydyna

Brak danych dotyczących stosowania cymetydyny jednocześnie z produktem Teysuno podawanym w skojarzeniu z cisplatyną, jednak skojarzone podawanie może zmniejszać klirens i tym samym zwiększać stężenie 5 FU. Należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać toksyczność produktu Teysuno.

Leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny

Stwierdzono, że Teysuno nasila działanie leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny. Należy zachować ostrożność podczas skojarzonego stosowania produktu Teysuno i kumarynowych leków przeciwzakrzepowych ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).

Fenytoina

Podczas skojarzonego stosowania fluoropirymidyny mogą zwiększać stężenie osoczowe i toksyczność fenytoiny. Podczas skojarzonego stosowania produktu Teysuno i fenytoiny zaleca się częste monitorowanie stężenia fenytoiny we krwi/osoczu. W razie potrzeby dawkę fenytoiny należy zmodyfikować zgodnie z ChPL fenytoiny. Jeśli wystąpią objawy toksyczności fenytoiny, należy zastosować odpowiednie działanie.

Inne

Na podstawie danych nieklinicznych stwierdzono, że allopurynol może zmniejszać działanie przeciwnowotworowe przez hamowanie fosforylacji 5-FU, a zatem nie zaleca się skojarzonego stosowania z produktem Teysuno.

Pokarm

Podawanie produktu Teysuno z posiłkami zmniejsza ekspozycję na oteracyl i, w mniejszym stopniu, na gimeracyl (patrz punkt 5.2). Lek należy przyjmować, popijając wodą, co najmniej godzinę przed rozpoczęciem lub godzinę po zakończeniu posiłku (patrz punkt 4.2).

Kobiety zdolne do prokreacji/ Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania tego produktu leczniczego.

Mężczyźni muszą stosować środki antykoncepcyjne podczas stosowania produktu Teysuno i przez okres do 3 miesięcy po jego zakończeniu.

Kobiety muszą stosować środki antykoncepcyjne podczas stosowania produktu Teysuno i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża

Produkt Teysuno jest przeciwwskazany w ciąży (patrz punkt 4.3). Zgłaszano przypadki występowania nieprawidłowości u płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podobnie jak w przypadku innych fluoropirymidyn po podaniu produktu Teysuno u zwierząt stwierdzono przypadki śmierci zarodków i działania teratogenne (patrz punkt 5.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania produktu Teysuno, należy przerwać leczenie, wyjaśnić potencjalne zagrożenie dla płodu, oraz rozważyć poradnictwo genetyczne.

Karmienie piersią

Stosowanie produktu Teysuno jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo czy produkt Teysuno lub jego metabolity przenikają do mleka karmiących matek. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne z badań na zwierzętach wykazały przenikanie Teysuno lub metabolitów do mleka (dodatkowe informacje - patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt karmionych piersią. Podczas przyjmowania preparatu Teysuno należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu produktu Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną na płodność u ludzi. W badaniach nieklinicznych nie wykazano ewidentnego wpływu produktu Teysuno na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

Wpływ cisplatyny na płodność, przebieg ciąży i laktację opisano w ChPL tego leku.

Produkt Teysuno w umiarkowany sposób wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń, ponieważ podczas skojarzonego stosowania z cisplatyną często wywołuje zmęczenie, zawroty głowy, pogorszenie ostrości widzenia oraz nudności.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną opracowano głównie na podstawie danych z badań klinicznych obejmujących 593 pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka, którzy otrzymywali ten schemat leczenia. Istnieje również doświadczenie po wprowadzeniu leku do obrotu i zastosowaniu u ponad 866 000 pacjentów (głównie z Japonii).

W grupie 593 pacjentów leczonych Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną ciężkie działania niepożądane (3. lub wyższy stopień nasilenia i częstość występowania co najmniej 10%) najczęściej obejmowały neutropenię, niedokrwistość i uczucie zmęczenia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych określono według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane występujące bardzo często, często i niezbyt często podano na podstawie obserwacji 593 uczestników badań klinicznych leczonych produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną. Częstość występowania istotnych medycznie rzadkich i bardzo rzadkich działań niepożądanych oszacowano na podstawie obserwacji po wprowadzeniu do obrotu w grupie 866 000 pacjentów w Azji (głównie w Japonii), którzy otrzymywali produkt Teysuno. Każdy termin przedstawiono wyłącznie w najczęstszej kategorii występowania, a w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 9. Opisywane działania niepożądane według zmniejszającego się nasilenia w poszczególnych kategoriach częstości występowania.

Układ narządówa	Bardzo często=	Często=	Niezbyt często=	ozadkoub bardzo rzad=ko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Neutropenia z posocznicą, wstrząs septyczny, posocznica, zakażenie, zapalenie płuc, bakteriemia, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenie dróg moczowych, zapalenie gardła, zapalenie nosa i gardła, nieżyt nosa, zakażenie zębów, kandydoza jamy ustnej, opryszczka, zanokcica, czyrak=	Reaktywacja= wirusowego zapalenia wątroby typu B
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)			Krwotok z guza, ból nowotworowy=	=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość	Gorączka neutropeniczna, limfopenia	Pancytopenia, wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie INR, hypoprotrombinemia, skrócenie czasu protrombinowego, granulocytoza, leukocytoza, eozynofilia, limfocytoza, zmniejszenie lub zwiększenie liczby monocytów, trombocytemia=	Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość=	=
Zaburzenia endokrynologiczne			Krwotok z nadnerczy=	=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt=	Odwodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, hipokalcemia, hipomagnezemia, hipoalbuminemia, hiperkaliemia	Hiperglikemia, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, hipofosfatemia, hipermagnezemia, dna moczanowa, hipoproteinemia, hiperglobulinemia, hiperlipidemia, zmniejszenie łaknienia	Hiperamonemia
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność=	Niepokój, stan splątania, zaburzenia osobowości, omamy, depresja, lęk, osłabienie popędu płciowego, zahamowanie zachowań seksualnych
Zaburzenia układu nerwowego	Neuropatia obwodowa	Zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku	Incydent naczyniowoJmózgowy, zawał móżdżku, zaburzenia krążenia mózgowego, drgawki, udar niedokrwienny, omdlenia, niedowład połowiczy, afazja, ataksja, encefalopatia metaboliczna, utrata świadomości, zapalenie nerwu słuchowego, zaburzenia pamięci, zaburzenia równowagi, senność, drżenie, brak smaku, omamy węchowe, pieczenie, mrowienie	Leukoencefalopatia, całkowita utrata węchu
Zaburzenia oka=	=	Zaburzenia widzenia, zaburzenia łzawienia, zapalenie spojówek, choroby oczu, choroba rogówkib=	Odczyn alergiczny oka, opadanie powieki, rumień powieki
Zaburzenia=ucha i błędnika		Uszkodzenie=słuchu, głuchota	Zawroty głowy, przekrwienie ucha,= dolegliwości uszne
Zaburzenia dotyczące= serca			Niewydolność serca, ostry zawał serca, wysięk osierdziowy, migotanie przedsionków, dławica piersiowa, migotanie komór, tachykardia,
			kołatania= serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie tętnicze, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze	Zakrzepica tętnicy biodrowej, wstrząs hipowolemiczny, zakrzepica tętnic kończyn dolnych, zakrzepica, nagłe zaczerwienienie twarzy, zakrzepica żył miednicy, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie żył powierzchownych, hipotonia ortostatyczna, krwiak, przekrwienie, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Duszność, krwawienie z nosa, czkawka, kaszel	Zatorowość płucna, krwotok z dróg oddechowych, duszność wysiłkowa, ból gardła, wodnisty wyciek z nosa, rumień gardła, alergiczny nieżyt nosa, bezgłos, kaszel z odpluwaniem, zatkanie nosa	Śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia	Krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jamy ustnej, choroba zapalna przewodu pokarmowego, wzdęcia, bóle brzucha, zaburzenia połykania, dyskomfort w jamie brzusznej, niestrawność, suchość w ustach	Perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, zakażenie przewodu pokarmowego, niedrożność porażenna jelit, obstrukcja przewodu pokarmowego, wodobrzusze, obrzęk warg, skurcz przełyku, wrzód żołądka, choroba refluksowa przełyku, refluksowe zapalenie błony śluzowej żołądka, zwłóknienie pozaotrzewnowe, zaburzenia przewodu pokarmowego, krwawienia z odbytu, guzki krwawnicze, nadmierne wydzielanie śliny, odruchy wymiotne, zaburzenia gruczołów ślinowych, zapalenie warg, aerofagia, odbijanie, ból języka, ból w jamie ustnej, kruchość zębów	Ostre zapalenie trzustki, niezakaźne zapalenie jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej	Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy	Ostra niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Zespół erytrodysestezji dłoniowo podeszwowej, wysypka, przebarwienia skóry, suchość skóry, świąd, łysienie	Wysypka ze złuszczaniem, złuszczanie skóry, rumień wędrujący martwiczy, pęcherze z krwistą treścią, alergiczne zapalenie skóry, reakcje skórne, trądzikowe zapalenie skóry, rumień, zwiększona skłonność do siniaczenia, plamica, nadmierna potliwość, nocne poty, zanik paznokci, zaburzenia pigmentacji, przebarwienia skóry, nadmierne owłosienie=	Toksyczna martwica naskórka, zespół Stevensa i Johnsona, nadwrażliwość na światło słoneczne, zaburzenia paznokci
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle mięśni i kości=	Skurcze mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, bóle pleców, ból szyi, bóle kostne, obrzęk stawów, uczucie dyskomfortu w kończynach, sztywność mięśni, osłabienie siły mięśniowej	Rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie filtracji kłębuszkowej, zwiększenie stężenia mocznika we krwi=	Nefropatia toksyczna, skąpomocz, krwiomocz, niedomoga nerek, częstomocz, zmniejszenie lub zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Zaburzenia układu= rozrodczego i piersi			Zaburzenia erekcji, tkliwość piersi, ból brodawek sutkowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie, astenia	Zapalenie błon śluzowych, gorączka, zmniejszenie masy ciała, obrzęk tkanek obwodowych, dreszcze	Niewydolność wielonarządowa, zmniejszenie wydolności fizycznej, ból, obrzęk, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, uogólnione obrzęki, obrzęk twarzy, obrzęk miejscowy lub zlokalizowany, zwiększenie masy ciała, wczesne uczucie sytości, uczucie zimna, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie=	=
Urazy, zatrucia= i powikłania po zabiegach			Uraz, błąd dawkowania leku

a Działania niepożądane kategorii „Badania diagnostyczne” w klasyfikacji układów narządów włączono do kategorii odpowiadających poszczególnym układom narządów. Kilka preferowanych terminów MedDRA, które uznano za zbliżone kliniczne, zgrupowano w jeden element. b w tym uszkodzenie nabłonka rogówki, erozja rogówki, uszkodzenie rogówki, zmętnienie rogówki, perforacja rogówki, zapalenie rogówki, punkcikowe zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki, niedobór komórek macierzystych rąbka rogówki, zmniejszenie ostrości wzroku, upośledzenie wzroku, niewyraźne widzenie.

Inne badania kliniczne produktu Teysuno stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną

W japońskich badaniach produktu Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną stosowano inne dawki i schematy dawkowania niż podane w niniejszym protokole, jednak uzyskano podobny profil bezpieczeństwa: najczęstsze działania toksyczne obejmowały objawy ze strony układu krwiotwórczego, pokarmowego oraz zmęczenie i jadłowstręt.

Doświadczenie w grupie chorych na raka żołądka po wprowadzeniu do obrotu

Profil bezpieczeństwa produktu Teysuno w zakresie bezpieczeństwa farmakologicznego oceniano w Japonii w grupie 4 177 pacjentów leczonych Teysuno z powodu zaawansowanego raka żołądka, w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu do obrotu. Uzyskano wyniki zbliżone do poprzednich badań sprzed rejestracji leku: główne działania niepożądane obejmowały leukopenię, jadłowstręt i nudności lub wymioty.

Bezpieczeństwo stosowania produktu Teysuno u pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, u których dalsze leczenie inną fluoropirymidyną nie jest możliwe z powodu wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy

W podgrupie 53 pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, uczestniczących w badaniu obserwacyjnym, obejmującym 200 pacjentów z różnymi guzami litymi, u większości pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (92%), u których wystąpiło toksyczne działanie na układ sercowo-naczyniowy podczas chemioterapii opartej na kapecytabinie lub 5-FU, można było bezpiecznie zmienić leczenie na S-1 i kontynuować je. Nawrotowe, toksyczne działanie na układ sercowo-naczyniowy (stopień 1.) obserwowanu u 8% pacjentów.

Inne działania niepożądane obserowowane podczas leczenia S-1 w tej podgrupie pacjentów obejmowały toksyczność hematologiczną stopnia 3.-4. u 8% pacjentów i niehematologiczne działania niepożądane stopnia 2.-4. u 36% pacjentów (neuropatia 15%, zakażenie 7%, incydent zakrzepowo-zatorowy 6%, biegunka 4 %, nudności 2%, zespół dłoniowo-podeszwowy 2%).

W retrospektywnym badaniu obserwacyjnym, obejmującym 47 pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami pochodzących z holenderskiego rejestru raka jelita grubego (PLCRC) przechodzących na leczenie S-1 z powodu wywołanego kapecytabiną zespołu dłoniowo-podeszwowego (n=36) lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy (n=10), stopień nasilenia zespołu dłoniowo-podeszwowego zmniejszył się lub objawy ustąpiły całkowicie podczas leczenia S-1 i nie zgłoszono ani jednego przypadku nawrotu toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy u żadnego z 10 pacjentów, u których zmieniono leczenie na S-1 z powodu wystąpienia działań niepożądnych na układ sercowo-naczyniowy.

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania toksyczne obejmujące narząd wzroku

Poniżej przedstawiono sposób łączenia w jedną kategorię działań toksycznych obejmujących narząd wzroku. Jedynym działaniem niepożądanym w 3. lub większym stopniu nasilenia było zmniejszenie ostrości widzenia.

• Zaburzenia widzenia obejmują następujące działania niepożądane: niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, wrażenie widzenia błysków światła, zmniejszenie ostrości widzenia i ślepotę;
• Zaburzenia łzawienia obejmują następujące działania niepożądane: zwiększone łzawienie, suchość oczu oraz niedrożność kanalików łzowych;
• Zaburzenia oka obejmują następujące działania niepożądane: świąd, przekrwienie gałki ocznej, podrażnienie oczu, choroby oczu oraz uczucie ciała obcego w oku.

Neuropatia

U pacjentów leczonych produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną opisywano neuropatię ośrodkową i obwodową. Określenie neuropatia obwodowa obejmuje następujące zgłaszane działania niepożądane: obwodowa neuropatia czuciowa, parestezje, osłabienie czucia, neuropatia obwodowa, polineuropatia, neurotoksyczność i zaburzenia czucia.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2)

W badaniu FLAGS porównującym bezpieczeństwo stosowania u 71 pacjentów w wieku ≥70 lat (osoby w podeszłym wieku) i 450 pacjentów w wieku <70 lat leczonych Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną wykazano, że wszystkie działania niepożądane w 3. lub wyższym stopniu nasilenia (62% vs. 52%), wszystkie poważne działania niepożądane (30% vs. 19%) oraz przedwczesne odstawienie leku z powodu działań niepożądanych produktu Teysuno i cisplatyny (21% vs. 12%) występowały częściej w grupie pacjentów w wieku ≥70 lat. W farmakokinetycznych badaniach populacyjnych wykazano, że ekspozycja na 5-FU wykazywała również tendencję zwyżkową u pacjentów w starszym wieku, jednak wzrost ekspozycji mieścił się w granicach zmienności osobniczej. Obserwowane zmiany związane z wiekiem przypisywano zmianom czynności nerek wyrażanym za pomocą klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2).

Płeć

W badaniu FLAGS nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa leczenia pomiędzy mężczyznami (n = 382) i kobietami (n = 139).

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.2)

W badaniach FLAGS przeprowadzono porównanie 218 pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek na początku badania (CrCl 51-80 ml/min) oraz 297 pacjentów z prawidłową czynnością nerek na początku badania (CrCl >80 ml/min) leczonych produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną. Wykazano brak istotnych klinicznie różnic w zakresie bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek i pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

W badaniu przeprowadzonym na grupie pacjentów z niewydolnością nerek najczęściej opisywane działania niepożądane we wszystkich cyklach leczenia obejmowały: biegunkę (57,6%), nudności (42,4%), wymioty (36,4%), zmęczenie (33,3%) i niedokrwistość (24,2%).

W tym badaniu 7 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek otrzymywało produkt Teysuno w dawce 20 mg/m2 dwa razy na dobę a 7 pacjentów z ciężką niedomogą nerek — w dawce 20 mg/m2 raz na dobę. W 1. cyklu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek nie obserwowano toksyczności ograniczającej wielkość dawki. Częstość występowania zaburzeń krwi i układu chłonnego we wszystkich cyklach wynosiła 28,6% w grupie pacjentów z umiarkowaną i 44,4% w grupie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. W przypadku 1 pacjenta z grupy pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, z powodu działań niepożądanych (biegunka w 2 stopniu nasielnia), które wystąpiły w 11 cyklu leczenia, dawkę produktu Teysuno zmniejszono do 13,2 mg/m2 raz na dobę na początku 12 cyklu leczenia.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań produktu Teysuno w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w populacji dzieci i młodzieży.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

U pacjenta, który przyjął największą pojedynczą dawkę produktu Teysuno (1400 mg), wystąpiła leukopenia (3. stopnia). Zgłaszano następujące objawy ostrego przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych, podrażnienie przewodu pokarmowego, krwawienie, depresję szpiku i niewydolność oddechową. Leczenie farmakologiczne przedawkowania powinno obejmować typowe leczenie i metody wspomagające mające na celu skorygowanie objawów klinicznych i zapobieganie ewentualnym powikłaniom.

Nie jest znana odtrutka skuteczna w przypadku przedawkowania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetabolity; Kod ATC: L01BC53.

Mechanizm działania

Teysuno jest doustnym produktem leczniczym pochodnym fluoropirymidyny o działaniu przeciwnowotworowym. Produkt złożony, zawiera stałe proporcje trzech substancji aktywnych: tegafuru (substancja metabolizowana po wchłonięciu do 5-FU o działaniu przeciwnowotworowym), gimeracylu (inhibitor DPD zapobiegający rozkładowi 5-FU) oraz oraz oteracylu (inhibitor fosforybozylotransferazy orotanowej [OPRT] zmniejszający aktywność 5-FU w prawidłowej błonie śluzowej żołądka i jelit. Proporcje substancji czynnych tegafuru, gimeracylu i oteracylu dobrano w stosunku molarnym 1: 0,4 :1, aby zapewnić optymalną ekspozycję na 5-FU i działanie przeciwnowotworowe i jednocześnie ograniczyć działania toksyczne 5-FU. Tegafur jest prekursorem leku 5-FU o dobrej dostępności biologicznej. Po podaniu doustnym tegafur jest stopniowo przekształcany do 5-FU, głównie w układzie enzymatycznym CYP2A6 w wątrobie. 5-FU jest metabolizowany przez wątrobowy enzym DPD i aktywny w komórkach przez fosforylację do aktywnego metabolitu monofosforanu 5-fluoro-deoksyurydyny (FdUMP). FdUMP i zredukowany kwas foliowy wiążą się z syntazą tymidylową, tworząc potrójny związek kompleksowy hamujący syntezę DNA. Poza tym trifosforan 5-fluorourydyny (FUTP) zostaje wbudowany do RNA przez co zaburza funkcje RNA.

Gimeracyl spowalnia metabolizm 5-FU przez odwracalne i selektywne hamowanie DPD, głównego enzymu rozkładającego 5-FU, co prowadzi do uzyskania większego stężenia 5-FU w osoczu po mniejszej dawce tegafuru.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że po podaniu doustnym duże stężenia oteracylu są dystrybuowane do tkanek przewodu pokarmowego, natomiast we krwi i tkance nowotworowej stężenia były znacznie mniejsze.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniu ze zwiększaniem dawkowania porównywano tolerancję 5-FU w produkcie Teysuno i produkcie zawierającym tegafur i gimeracyl (bez oteracylu). W drugiej grupie, niestosującej oteracylu, nie udało się uzyskać poziomu dawkowania 25 mg/m2 ze względu na objawy toksyczności ograniczające dawkę (biegunka w 3. stopniu nasilenia u 2 pacjentów oraz nagłe zatrzymanie krążenia u 1 pacjenta). Profil farmakokinetyczny 5-FU był podobny niezależnie od obecności lub braku oteracylu.

Maksymalne średnie stężenie 5-FU w osoczu (Cmax) i pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) były około 3 razy większe po podaniu produktu Teysuno niż po podaniu jedynie tegafuru mimo 16-krotnie mniejszej dawki w produkcie Teysuno (50 mg tegafuru) w porównaniu z tegafurem w dawce 800 mg stosowanym w monoterapii. Uważa się, że za przedstawione różnice odpowiada hamowanie DPD przez gimeracyl. Maksymalne stężenie uracylu w osoczu obserwowano w 4. godzinie od podania. Stężenie powracało do wartości początkowych po około 48 godz. od podania dawki, co wskazuje na odwracalne hamowanie DPD przez gimeracyl.

W jednym z badań nie stwierdzono wpływu produktu Teysuno na repolaryzację serca u chorych na zaawansowanego raka, zgodnie z zaleceniami Międzynarodowej Konwencji ds. Harmonizacji (ICH). Nie stwierdzono powtarzalnego związku pomiędzy wartościami bezwzględnymi odstępu QTcF lub zmianą od wartości początkowych a maksymalnym stężeniem osoczowym składników produktu Teysuno.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Aktualny schemat leczenia opracowano w badaniu I fazy, na podstawie oceny grup otrzymujących Teysuno i cisplatynę w dawkach 30 mg/m2 i 60 mg/m2 (toksyczność ograniczająca dawkę: zmęczenie, biegunka i odwodnienie), 25 mg/m2 i 60 mg/m2 oraz 25 mg/m2 i 75 mg/m2. Mimo braku toksyczności ograniczającej dawkę w ostatniej grupie nie stosowano dawek cisplatyny powyżej 75 mg/m2. W badaniu III fazy FLAGS nie stwierdzono związku pomiędzy AUC dla 5-FU (grupa stosująca produkt Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną) oraz stężeniem 5-FU (grupa stosująca 5-FU z cisplatyną) podczas 1 cyklu oraz parametrów całkowitego okresu przeżycia (OS) lub okresu przeżycia do progresji choroby (PFS).

Przeprowadzono badanie fazy I w celu oceny farmakokinetyki składników i metabolitów produktu Teysuno u pacjentów z chorobą nowotworową i zaburzeniem czynności nerek oraz pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Aktywność przeciwnowotworową leczenia mierzono za pomocą wskaźnika „najlepsza ogólna odpowiedź nowotworu na leczenie”. U większości (70,4%) pacjentów stwierdzono stabilny przebieg choroby (na podstawie oceny badacza w oparciu o kryteria RECIST), natomiast u 29,6% najlepsza ogólna odpowiedź na leczenie miała postać progresji choroby. W pierwszym cyklu leczenia nie obserwowano toksyczności ograniczającej dawkę.

Zaawansowany rak żołądka

Dane z wieloośrodkowego, międzynarodowego (z wyłączeniem państw azjatyckich) badania III fazy prowadzonego z grupą kontrolną i randomizacją metodą otwartej próby w grupie 1029 pacjentów (FLAGS) potwierdzają zasadność stosowania produktu Teysuno w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka. W badaniu FLAGS w grupie 521 pacjentów leczono produktem Teysuno (25 mg/m2 doustnie dwa razy na dobę przez 21 dni, następnie 7-dniowa przerwa) w skojarzeniu z cisplatyną (75 mg/m2 we wlewie dożylnym raz na 4 tygodnie). W badaniu porównywano aktualny schemat dawkowania oraz dawkowanie 5-FU (1000 mg/m2/24 godz. w ciągłym wlewie dożylnym w dniach 1-5 co 4 tygodnie) w skojarzeniu z cisplatyną (100 mg/m2 we wlewie dożylnym w 1. dniu co 4 tygodnie) w grupie 508 pacjentów. Charakterystyki pacjentów są umieszczone w tab. 10.

Tabela 10. Dane demograficzne oraz podstawowa charakterystyka pacjentów w badaniu FLAGS

	Teysuno + Cisplatyna 75 mg/m2 (n=521)	5-FU + Cisplatyna 100 mg/m2 (n=508)
Płeć, n=(%)= Męska Żeńska	382 (73) 139 (27)=	= 347 (68) 161 (32)=
Wiek, lata= Średnia (Przedział wiekowy) ≥65, n (%)=	= 59 (18-83) 160 (31)=	= 60 (20-85) 164 (32)=
Rasa, n (%) Biała Murzyn lub Afroamerykanin Azjata Indianin lub rodowici mieszkańcy Alaski Inni=	= 447 (86) 5 (1.0) 4 (0.8) 4 (0.8) 61 (12)	438 (86) 7 (1.4) 4 (0.8) 6 (1.2) 53 (10)
Skala ECOG, n (%) 0 1	226 (43) 295 (57)=	= 200 (39) 308 (61)=
Umieszczenie ogniska pierwotnego, n (%) Żołądek Wpust żołądka Obie możliwości=	= 438 (84) 82 (16) 1 (0.2)	417 (82) 88 (17) 3 (0.6)
Zmiany przerzutowe, n (%)= ≥2 miejsca przerzutu=	497 (95)= 340 (65)=	488 (96)= 327 (64)=

Pod względem OS produkt Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną był co najmniej równoważny (non inferior) 5-FU w skojarzeniu z cisplatyną (patrz tabela 11). W czasie pierwotnej analizy, mediana OS w grupie leczonych pacjentów wynosiła 18,3 miesięcy.

Tabela 11. Całkowity okres przeżycia oraz okres przeżycia do progresji choroby w badaniu FLAGS

Teysuno + Cisplatyna			5-FU + Cisplatyna
Populacja	n	Średni okres przeżycia [95% CI], miesiące	n	Średni okres przeżycia [95% CI], miesiące	Hazard względny [95% CI]
Całkowity okres przeżycia
Analiza zgodna z intencją leczenia	527=	8,5 [7,9, 9,3]=	526=	7,9 [7,2, 8,5]=	0,94 [0,82, 1,07]=
Badanie FLAGS=	521=	8,6 [7,9, 9,5]=	508=	7,9 [7,2, 8,5]=	0,92 [0,80, 1,05]=
Okres przeżycia= do progresji choroby
Badanie FLAGS=	521=	4,8 [4,0, 5,5]=	508=	5,5 [4,4, 5,8]=	0,99 [0,86, 1,14]=

CI = przediał ufności; Badanie FLAGS (Full analysis set) = wszyscy leczeni pacjenci, objęci randomizacją (analiza populacji)

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków zrezygnowała z obowiązku przedstawienia wyników badań produktu Teysuno we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży z rozpoznaniem gruczolakoraka żołądka (Informacje na temat stosowania u dzieci - patrz punkt 4.2 ).

Rak jelita grubego i odbytnicy z przerzutami po zmianie leczenia na produkt Teysuno, gdy dalsze leczenie inną fluoropirymidyną nie jest możliwe z powodu wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy.

W europejskim badaniu obserwacyjnym, obejmującym 200 pacjentów, u których z powodu wystąpienia toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy zmieniono leczenie oparte na 5-FU lub kapecytabinie na leczenie produktem Teysuno, występuje podgrupa pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (n=53). W tej podgrupie, u większości pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (92%), można było bezpiecznie zmienić leczenie na S 1 i kontynuować je, niezależnie od zastosowanego leczenia skojarzonego. Nawrotowe toksyczne działanie na układ sercowo-naczyniowy (stopnia 1.) obserwowano u 8% pacjentów. Dzięki tej zmianie 100% pacjentów mogło ukończyć planowaną chemioterapię. Ponadto, w przypadku pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami mediana całkowitego przeżycia wyniosła 26 miesięcy (95% CI 22-31), z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia wynoszącym 12%.

W retrospektywnym badaniu obserwacyjnym obejmującym 47 pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami pochodzących z holenderskiego rejestru raka jelita grubego (PLCRC) zmieniających na leczenie S-1 z powodu wywołanego kapecytabiną zespołu dłoniowo-podeszwowego (n=36) lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy (n=10), mediana czasu od rozpoczęcia leczenia kapecytabiną do pierwszej udokumentowanej progresji choroby po rozpoczęciu leczenia S-1 wyniosła 414 dni (95% przedział ufności 332-568 dni).

5.2 Farmakokinetyka

Przeprowadzono trzy badania oceniające farmakokinetykę (PK) dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych produktu Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną oraz 18 badań PK oceniających monoterapię w poszczególnych schematach dawkowania. Wszystkie badania objęły pacjentów z rozpoznaniem nowotworów.

Wchłanianie

Po podaniu pojedynczej dawki Teysuno 50 mg (w przeliczeniu na zawartość tegafuru) (około 30 mg/m2 na podstawie typowych wartości pc. 1,56-2,10 m2; n=14), mediany Tmax u mężczyzn dla poszczególnych składników produktu Teysuno (tegafur, gimeracyl i oteracyl) wynosiły odpowiednio 0,5, 1,0 i 2,0 godz. a średnie ± odchylenie standardowe (SD) AUC0-inf oraz Cmax odpowiednio 14595 ±4340 ng.godz./ml i 1762 ± 279 ng/ml dla tegafuru, 1884 ±640 ng.godz./ml i 452 ± 102 ng/ml dla gimeracylu oraz 556 ±281 ng.godz./ml i 112 ±52 ng/ml dla oteracylu. Mediana T dla 5-FU max wyniosła 2,0 godz., średnia wartość AUC0-inf 842 ±252 ng.godz./ml i 174 ±58 ng/ml. Po 10 godzinach od podawania dawki stwierdzano mierzalne poziomy tegafuru, gimeracylu, oteracylu i 5-FU. Stan stacjonarny ustala się najpóźniej do 8. dnia po podaniu dawki 30 mg/m2 tegafuru, gimeracylu i oteracylu.

Po podaniu wielu dawek (30 mg/m2 ,w przeliczeniu na zawartość tegafuru, dwa razy na dobę) przez 14 dni, n=10) mediana T tegafuru, gimeracylu i oteracylu wynosiła odpowiednio 0,8; 1,0 max i 2,0 godz., a średnie wartości ±SD AUC oraz C odpowiednio 19967 ± 6027 ng.godz./ml (0-12h) max i 2970 ±852 ng/ml dla tegafuru, 1483 ±527 ng.godz./ml i 305 ±116 ng/ml dla gimeracylu oraz 692 ±529 ng.godz./ml i 122 ±82 ng/ml dla oteracylu. Mediana Tmax dla 5-FU wyniosła 2,0 godz., średnia wartość AUC (0-12h) 870 ±405 ng. godz./ml i 165 ±62 ng/ml.

Po podaniu produktu Teysuno podczas posiłku obserwowano zmniejszenie AUC 0-inf oteracylu o około 71% a gimeracylu o około 25% w porównaniu do stosowania na czczo. Skojarzone stosowanie inhibitorów pompy protonowej (PPI) zmniejszało, choć nie całkowicie, wpływ posiłków na profil farmakokinetyczny oteracylu. Po posiłku następowało 15% zmniejszenie AUC 5-FU w stosunku do 0-inf wartości obserwowanych na czczo. Ekspozycja na tegafur nie zależała od posiłków (dowodzi to braku zależności od posiłków).

Średnie wartości AUC i C dla 5-FU były około 3-krotnie większe po podaniu produktu Teysuno 0-inf max (w dawce równoważnej 50 mg tegafuru) niż po podaniu tegafuru w monoterapii (800 mg). Z kolei AUC0-inf i Cmax dla metabolitu 5-FU α-fluoro-β-alaniny (FBAL) były około 15-22-krotnie mniejsze po podaniu produktu Teysuno niż po podaniu tegafuru.

Oteracyl, składnik preparatu Teysuno, nie wpływał na profil farmakokinetyczny 5-FU, tegafuru, gimeracylu, FBAL ani uracylu, natomiast gimeracyl nie wpływał na profil farmakokinetyczny tegafuru.

Dystrybucja

Wiązanie oteracylu, gimeracylu, 5-FU i tegafuru z białkami wynosi odpowiednio 8,4%, 32,2% 18,4% i 52,3%. Wiązanie z białkami w surowicy krwi ludzkiej nie zależy od stężenia w zakresie 0,1 do 1,0 µg/ml (oteracyl, gimeracyl, 5-FU) oraz 1,2-11,8 µg/ml (tegafur).

Brak danych klinicznych na temat dystrybucji składników produktu Teysuno znakowanych izotopami radioaktywnymi. Brak danych na temat dożylnego podawania produktu Teysuno ludziom, jednak objętość dystrybucji można w przybliżeniu oszacować na podstawie danych dotyczących pozornej objętości dystrybucji i wydalania leku z moczem na poziomie 16 l/m2, 17 l/m2 i 23 l/m2 odpowiednio dla tegafuru, gimeracylu i oteracylu.

Metabolizm

Głównym szlakiem metabolicznym biotransformacji tegafuru jest rozkład do 5-FU przez układ enzymatyczny CYP2A6 w wątrobie. Gimeracyl zachowuje stabilność w ekstrakcie z ludzkiej wątroby (frakcja S9) w obecności soli litu 5'-fosfosiarczanu 3'-fosforanu adenozyny (PAPS; kofaktor dla sulfotransferazy) lub fosforanu dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADPH). Na podstawie wyników badań in vitro ustalono, że część oteracylu nie jest enzymatycznie rozkładana do 5-azauracylu (5-AZU) w soku żołądkowym, a w dalszych częściach przewodu pokarmowego zostaje przekształcona w kwas cyjanurowy (CA). 5-AZU i CA nie hamują aktywności enzymatycznej OPRT. Ze względu na niewielką przepuszczalność jedynie niewielka ilość oteracylu jest metabolizowana w wątrobie.

W badaniach in vitro w mikrosomach ludzkiej wątroby wykazano, że tegafur, gimeracyl ani oteracyl nie wykazują istotnego działania hamującego wobec badanych izoenzymów układu enzymatycznego cytochromu P450 (tj. CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4).

W badaniach in vitro z zastosowaniem pierwotnych hodowli ludzkich hepatocytów wykazano, że tegafur (0,7-70 µM), gimeracyl (0,25/02 µM) i oteracyl (0,04/04 µM) powodują niewielką indukcję lub nie powodują indukcji aktywności metabolicznej układów enzymatycznych CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A 4/5.

W badaniach klinicznych, w których oceniano aktywność DPD na podstawie stężenia uracylu w osoczu, po podaniu pojedynczej dawki 800 mg tegafuru nie stwierdzono istotnych zmian osoczowego stężenia uracylu, natomiast po podaniu pojedynczej dawki produktu Teysuno osoczowe stężenie uracylu znacznie wzrosło ze względu na hamowanie aktywności DPD przez gimeracyl. Po podaniu produktu Teysuno w dawce pojedynczej (50 mg) i dawkach wielokrotnych (30 mg/m2) dwa razy na dobę maksymalne stężenia uracylu u ludzi obserwowano po około 4 godzinach od podania dawki, co świadczy o hamowaniu aktywności DPD. Podobny hamujący efekt występował po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych. Stężenie uracylu w osoczu powróciło do poziomu wyjściowego po około 48 godzinach od podania, co wskazuje na przemijającą charakterystykę hamowania DPD przez gimeracyl.

Eliminacja leku

Pozorny okres półtrwania (T ) fazy eliminacji 5-FU po podaniu produktu Teysuno (zawierającego 1/2 tegafur, prekursor 5-FU) był dłuższy (około 1,6-1,9 godz.) niż analogiczny parametr dla 5-FU podawanego dożylnie, cytowany we wcześniejszych publikacjach (10-20 minut). Po podaniu pojedynczej dawki produktu Teysuno, T1/2 tegafuru wynosił 6,7-11,3 godz., T1/2 gimeracylu 3,1-4,1 godz. a T oteracylu 1,8-9,5 godz. 1/2

Stwierdzono, że po podaniu pojedynczej dawki produktu Teysuno z moczem w postaci niezmienionej usuwane jest około 3,8-4,2% dawki tegafuru, 65-72% dawki gimeracylu i 3,5-3,9% oteracylu. Analiza metabolitów wykazała, że 9,5-9,7% podanej dawki tegafuru wydala się z moczem w postaci 5-FU, a około 70-77% w postaci FBAL, co odpowiada około 83-91% podanej dawki produktu Teysuno (łączna ilość tegafuru + 5-FU + FBAL). Po podaniu produktu Teysuno nie stwierdzono wpływu gimeracylu na klirens tegafuru, FBAL i 5-FU w porównaniu ze stosowaniem tegafuru w monoterapii.

Liniowość (brak liniowości)

W japońskim badaniu I fazy z pięcioma grupami dawkowania od 25 do 200 mg/kg stwierdzono proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji na tegafur, gimeracyl i oteracyl, jednak zwiększenie ekspozycji na 5-FU było większe niż wynikałoby to proporcjonalnie z samego zwiększenia dawki tegafuru.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

W populacyjnym badaniu farmakokinetycznym (PK) w grupie 315 pacjentów oceniano zależności między składnikami i metabolitami produktu Teysuno na różne czynniki, w tym płeć, wiek, dietę, pochodzenie etniczne (rasa kaukaska vs rasa azjatycka), czynność nerek i czynność wątroby. Głównym czynnikiem warunkującym ekspozycję na gimeracyl i 5-FU była czynność nerek oceniana na podstawie klirensu kreatyniny. Pogarszaniu się czynności nerek towarzyszyło zwiększenie ekspozycji na 5-FU w stanie stacjonarnym. Wykazano również, że tendencja w zakresie zmian farmakokinetyki produktu Teysuno z wiekiem jest związana ze zmianami czynności nerek mierzonymi na podstawie klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

W badaniach I fazy oceniających monoterapię produktem Teysuno w dawce 30 mg/m2 dwa razy na dobę (maksymalna tolerowana dawka w monoterapii) oraz farmakokinetykę składników i metabolitów w grupie pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CrCl 51-80 ml/min) stwierdzono zwiększenie średniej AUC 5-FU w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CrCl 0-inf >80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min), którzy otrzymali dawkę zmniejszoną do 20 mg/m2 dwa razy na dobę nie wykazano istotnego zwiększenia średniego AUC 0-inf 5-FU w porównaniu z grupą zdrowych pacjentów. Analiza po zwiększeniu ekspozycji na 5-FU u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek w cytowanym badaniu oraz wyniki symulacji w analizie populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazują, że dawka produktu Teysuno 25 mg/m2 dwa razy na dobę u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek umożliwia osiągnięcie podobnego osoczowego stężenia 5-FU jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących dawkę 30 mg/m2 dwa razy na dobę w monoterapii oraz pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek otrzymujących dawkę 20 mg/m2 dwa razy na dobę.

Po zmniejszeniu dawki produktu Teysuno do 20 mg/m2 raz na dobę w grupie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) wartości AUC po podaniu pojedynczej 0-inf dawki oraz AUC0-τ po podaniu wielu dawek 5-FU były około 2-krotnie większe w grupie z ciężką niewydolnością nerek niż w grupie z prawidłową czynnością nerek otrzymującej dawkę 30 mg/m2 dwa razy na dobę. W związku z tym, w tych grupach należy oczekiwać porównywalnej dobowej ekspozycji na 5-FU, ponieważ dobowa ekspozycja w grupie z ciężką niewydolnością nerek była oceniana na podstawie dawkowania produktu Teysuno raz na dobę, natomiast ekspozycja w grupie z prawidłową czynnością nerek — na podstawie podawania produktu Teysuno dwa razy na dobę. Należy jednak zauważyć, że ekspozycja na 5-FU może być zmienna i nieoczekiwanie większa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, ze względu na okresowe wahania czynności tego narządu.

Zaburzenie czynności wątroby

Nie stwierdzono istotnych różnic AUC między 5-FU, tegafurem, gimeracylem lub oteracylem po podaniu dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych produktu Teysuno 30 mg/m2 dwa razy na dobę u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie C 5-FU i gimeracylu w grupie max pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z pacjentami zdrowymi. Podobnej różnicy nie obserwowano jednak w przypadku stosowania dawek powtarzanych.

Wpływ rasy pacjenta

W badaniu fazy I oceniano farmakokinetykę monoterapii produktem Teysuno wśród pacjentów rasy azjatyckiej (Chiny i Malezja) oraz kaukaskiej (USA). AUC0-12 tegafuru była większa wśród pacjentów rasy azjatyckiej aniżeli u pacjentów rasy kaukaskiej, co potwierdza mniejszą aktywność CYP2A6 wśród pacjentów rasy azjatyckiej. Wartości AUC0-12 dla gimeracylu i uracylu były porównywalne w obu grupach, co sugeruje, że hamowanie aktywności DPD było zbliżone u przedstawicieli obu grup. Nie obserwowano istotnej statystycznie różnicy ekspozycji na 5-FU pomiędzy obiema grupami. AUC0-12 dla oteracylu wśród przedstawicieli rasy azjatyckiej było o połowę mniejsze niż wśród osób rasy kaukaskiej, jednak różnica nie była statystycznie istotna ze względu na dużą zmienność.

Badania obejmujące pacjentów w Japonii sugerują wpływ polimorfizmu układu enzymatycznego CYP2A64 na farmakokinetykę produktu Teysuno. Wprawdzie warianty CYP2A6 są związane ze zmiennością farmakokinetyczną tegafuru, jednak AUC gimeracylu (zależna od czynności nerek), jest kluczowym czynnikiem narzucającym zmienność farmakokinetyczną 5-FU. W badaniu III fazy (FLAGS) AUC tegafuru była istotnie większa u pacjentów z allelem CYP2A64, jednak nie stwierdzono istotnej różnicy pod względem AUC 5-FU ani częstości występowania działań niepożądanych. Dlatego wydaje się, że różnice dotyczące polimorfizmu CYP2A6 u przedstawicieli rasy kaukaskiej i azjatyckiej nie stanowią istotnego wyznacznika różnic w MTD między tymi populacjami. Jednak ograniczone dane na temat genotypu układu enzymatycznego CYP2A6*4/4 genotypu w populacji pacjentów w Japonii leczonych produktem Teysuno sugerują znacznie mniejsze stężenia 5-FU w tej subpopulacji. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania w subpopulacji pacjentów w Japonii. Allel genu CYP2A64 występuje rzadko wśród przedstawicieli rasy kaukaskiej.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych produktu Teysuno wśród dzieci.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności wielokrotnych dawek u szczurów, psów i małp obserwowano zmiany towarzyszące zazwyczaj stosowaniu produktów leczniczych o działaniu przeciwnowotworowym: objawy toksyczności w populacjach szybko dzielących się komórek, np. niedokrwistość, spadek odporności i zaburzenia układu pokarmowego, zaburzenia spermatogenezy i zanik męskich oraz żeńskich narządów rozrodczych.

Stwierdzano różnorodne zaburzenia dermatologiczne u szczurów (rogowacenie poduszek łap i ogona) i psów (tworzenie nadżerek i wykwitów pokrytych skorupą) otrzymujących leczenie produktem Teysuno. Po podaniu powtarzanych dawek obserwowano również odwracalne przebarwienia skóry i zmętnienie rogówki u psów oraz zaćmę u szczurów.

Wydaje się, że produkt Teysuno nie wpływa na płodność samców i samic szczurów, jednak podanie produktu szczurom lub królikom w dowolnym okresie po zapłodnieniu prowadziło do różnorodnych zaburzeń narządów zewnętrznych, trzewnych oraz szkieletu płodów. Istnieje, zatem duże ryzyko toksyczności dla zarodków i płodów podczas stosowania produktu w dawkach leczniczych, głównie ze względu na działanie tegafuru (5-FU) i w mniejszym stopniu oteracylu.

Produkt Teysuno nie wykazywał działania rakotwórczego u szczurów ani myszy. W badaniach in vitro (test Amesa) nie stwierdzono działania mutagennego produktu Teysuno. Produkt Teysuno wykazywał działanie klastogenne w badaniach in vitro w hodowli komórek płuc chomika chińskiego oraz słabe działanie klastogenne in vivo w szpiku kostnym myszy.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Magnezu stearynian

Skład otoczki kapsułki Żelatyna Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Sodu laurylosiarczan Talk

Tusz do nadruku Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Indygotyna (E132)

Wosk Carnauba Szelak wybielany Glicerylu monooleinian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Produkt leczniczy nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

PCTFE/PVC/Al nieprzejrzyste blistry zawierające po 14 kapsułek. Opakowanie zawiera 42 kapsułki, 84 kapsułki lub 126 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Po kontakcie z kapsułkami należy umyć ręce.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Nordic Group B.V. Siriusdreef 41

2132 WT Hoofddorp

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/11/669/001 EU/1/11/669/002 EU/1/11/669/005

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydanie pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14 marca 2011 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19 listopad 2015 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg tegafuru, 5,8 mg gimeracylu i 15,8 mg oteracylu (w postaci soli jednopotasowej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 93,6 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda. Kapsułka o białym, nieprzejrzystym korpusie i białym nieprzejrzystym wieczku z szarym nadrukiem ”TC442”.

Produkt Teysuno jest wskazany u dorosłych pacjentów:

• do leczenia, w skojarzeniu z cisplatyną, zaawansowanego raka żołądka (patrz punkt 5.1).
• w monoterapii lub w skojarzeniu z oksaliplatyną lub irynotekanem, z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, u których dalsze leczenie inną fluoropirymidyną nie jest możliwe z powodu wystąpienia zespołu dłoniowo podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo naczyniowy, które rozwinęły się podczas leczenia uzupełniającego lub leczenia przerzutów nowotworowych.

Produkt Teysuno powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób nowotworowych i stosowaniu leków onkologicznych.

Należy przepisać pacjentowi recepty na leki przeciwwymiotne i przeciwbiegunkowe do stosowania po wyjściu ze szpitala.

Jeśli masa ciała pacjenta ulegnie zmianie o ≥10% w stosunku do wartości stosowanych do obliczeń powierzchni ciała (pc.) bez wyraźnego związku z retencją płynów, należy ponownie obliczyć pc. i dostosować dawkę produktu Teysuno.

Dawkowanie

Zaawansowany raka żołądka w skojarzeniu z cisplatyną

Zalecana dawka produktu Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną wynosi 25 mg/m2 pc. (w przeliczeniu na dawkę tegafuru), dwa razy na dobę (rano i wieczorem) w cyklu 21 kolejnych dni leczenia i 7 kolejnych dni bez leczenia. Cykle leczenia powtarza się co 4 tygodnie.

W tabeli 1 i tabeli 2 przedstawiono odpowiednio standardowe i zredukowane dawki produktu Teysuno i cisplatyny oraz metodę obliczania dawek Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną na podstawie powierzchni ciała (pc.).

Zalecana dawka cisplatyny w tym schemacie dawkowania wynosi 75 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym raz na 4 tygodnie. Po 6 cyklach leczenia należy odstawić cisplatynę i kontynuować leczenie produktem Teysuno. Jeśli cisplatyna zostanie odstawiona przed 6 cyklami leczenia, produkt Teysuno można kontynuować w monoterapii od chwili spełnienia kryteriów wznowienia leczenia.

Podczas leczenia produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną należy ściśle kontrolować stan pacjentów i często wykonywać badania laboratoryjne, w tym badania hematologiczne, czynności wątroby, czynności nerek i stężenia elektrolitów w surowicy. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpi progresja choroby lub niedopuszczalna toksyczność.

Przed rozpoczęciem leczenia cisplatyną należy zapoznać się z informacjami na temat nadmiernego nawodnienia dostępnymi w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL) cisplatyny.

Dawkowanie produktu Teysuno w leczeniu zaawansowanego raka żołądka

Tabela 1. Dawki standardowe i zredukowane produktu Teysuno i (lub) cisplatyny w leczeniu zaawansowanego raka żołądka

Produkt leczniczy	Dawka standardowa (mg/m2)		1. mz nei jsez nei dawki (mg/m2)		2. mz nei jsez nei dawki (mg/m2)
Teysuno	25a	→	20a	→	15a
i (lub)
Cisplatyna	75	→	60	→	45
a W przeliczeniu na zawartość tegafuru.

Obliczenie dawki produktu Teysuno w leczeniu zaawansowanego raka żołądka

Tabela 2. Dawka standardowa i zredukowana w leczeniu zaawansowanego raka żołądka - obliczanie na podstawie powierzchni ciała (m2)

Dawka produktu Teysuno	Dawka w mg (po podaniu)a	Całkowita= dawka dobowa w=mag	Liczba kapsułek dla każdej dawki (2 dawki na dobę)
Dawka standardowaa: 25 mg/m2			Kapsułka 15=mga (brązowa/biała)	Kapsułka 20=mga (biała)
pc. ≥ 2,30 m2	60	120	0	3
pc. = 2,10-2,29 m2	55	110	1	2
pc. = 1,90-2,09 m2	50	100	2	1
pc. = 1,70-1,89 m2	45	90	3	0
pc. = 1,50-1,69 m2	40	80	0	2
pc. = 1,30-1,49 m2	35	70	1	1
pc. ≤ 1,29 m2	30	60	2	0
1. mz nei jsez nei dawki a: do 20=mgLmO=
pc. ≥ 2,13 m2	45	90	3	0
pc. = 1,88-2,12 m2	40	80	0	2
pc. = 1,63-1,87 m2	35	70	1	1
pc. = 1,30-1,62 m2	30	60	2	0
pc. ≤ 1,29 m2	20	40	0	1
2. mz nei jsez nei dawki a: od 15 mg/m2
pc. ≥ 2,17 m2	35	70	1	1
pc. = 1,67-2,16 m2	30	60	2	0
pc. = 1,30-1,66 m2	20	40	0	1
pc. ≤ 1,29 m2	15	30	1	0
pc. należy obliczać z dokładnością do 2 miejsc po przecinku. a W przeliczeniu na zawartość tegafuru.=

Rak jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, w monoterapii lub w skojarzeniu z oksaliplatyną lub irynotekanem, z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu u pacjentów, u których dalsze leczenie inną fluoropirymidyną nie jest możliwe z powodu wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy, które rozwinęły się podczas leczenia uzupełniającego lub leczenia przerzutów nowotworowych.

Proponowana dawka w monoterapii raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami wynosi 30 mg/m2 pc. dwa razy na dobę, w dniach 1.-14., z następującą po tym tygodniową przerwą (± bewacyzumab 7,5 mg/kg w dniu 1.). W leczeniu skojarzonym (z oksaliplatyną lub irynotekanem) zalecaną dawką jest 25 mg/m2 pc. dwa razy na dobę w dniach 1.-14., z następującą po tym tygodniową przerwą.

Dawkowanie produktu Teysuno w leczeniu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Tabela 3a. Dawka standardowa i zredukowana produktu Teysuno w monoterapii raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Produkt leczniczy	Dawka standardowa (mg/m2)		1. mz nei jsez nei dawki (mg/m2)		2. mz nei jsez nei dawki (mg/m2)
Teysuno	30a	→	25a	→	20a
a W przeliczeniu na zawartość tegafuru.

Tabela 3b. Dawka standardowa i zredukowana produktu Teysuno w leczeniu skojarzonym raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Produkt leczniczy	Dawka standardowa (mg/m2)		1. mz nei jsez nei dawki (mg/m 2)
Teysuno	25a	→	20a,e
i (lub)
Oksaliplatynab,c,d	130	→	100e
Irynotekanc,d	150-225f	→	g
a W przeliczeniu na zawartość tegafuru. b Chung KY, Saito K, Zergebel C, Hollywood E, Segal M, Saltz LB. Phase I study of two schedules of oral S-1 in combination with fixed doses of oxaliplatin and bevacizumab in patients with advanced solid tumors. Oncology. 2011;81(2):65-72. c Winther SB, Zubcevic K, Qvortrup C, et al. Experience with S-1 in older Caucasian patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Findings from an observational chart review. Acta Oncol. 2016;55(7):881-885. d Österlund P, Kinos S, Pfeiffer P, et al. Continuation of fluoropyrimidine treatment with S-1 after cardiotoxicity on capecitabine- or 5-fluorouracil-based therapy in patients with solid tumours: a multi-centre retrospective observational cohort study. Manuscript Submitted 2021. e Winther SB, Liposits G, Skuladottir H, et al. Reduced-dose combination chemotherapy (S-1 plus oxaliplatin) versus full-dose monotherapy (S-1) in older vulnerable patients with metastatic colorectal cancer (NORDIC9): a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(5):376-388. f Chociaż nie jest znana najbardziej odpowiednia dawka irynotekanu i w połączeniu z produktem leczniczym Teysuno dawka mieści się w zakresie 150-225 mg/m2, to największe doświadczenie dotyczące irynotekanu obejmuje zakres dawkowania 180-200 mg/m2 g Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Zmniejszenie dawki będzie zależeć od dawki początkowej.

Obliczenie dawki produktu Teysuno w leczeniu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Tabela 4. Dawka standardowa i zredukowana w leczeniu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

• obliczanie na podstawie powierzchni ciała (m2)

Dawka produktu Teysuno	Dawka w mg (po podaniu)a	Całkowita= dawka dobowa w=mag	Liczba kapsułek dla każdej dawki = (2 dawki na dobę)

Dawka standardowaa: 30 mg/m2			Kapsułka 15=mga (brązowa/biała)=	Kapsułka 20=mga (biała)=
pc. ≥ 2,30 m2	70	140	2	2
pc. = 2,10 – 2,29 m2	65	130	3	1
pc. = 1,90 – 2,09 m2	60	120	0	3
pc. = 1,70 – 1,89 m2	55	110	1	2
pc. = 1,50 – 1,69 m2	50	100	2	1
pc. = 1,30 – 1,49 m2	40	80	0	2
pc. ≤ 1,29 m2	35	70	1	1
1. mz nei jsez nei dawki a: od 25 mg/m2#
pc. ≥ 2,30 m2	60	120	0	3
pc. = 2,10 – 2,29 m2	55	110	1	2
pc. = 1,90 – 2,09 m2	50	100	2	1
pc. = 1,70 – 1,89 m2	45	90	3	0
pc. = 1,50 – 1,69 m2	40	80	0	2
pc. = 1,30 – 1,49 m2	35	70	1	1
pc. ≤ 1,29 m2	30	60	2	0
2. mz nei jsez nei dawki a: od 20=mgLmO=
pc. ≥ 2,13 m2	45	90	3	0
pc. = 1,88 – 2,12 m2	40	80	0	2
pc. = 1,63 – 1,87 m2	35	70	1	1
pc. = 1,30 – 1,62 m2	30	60	2	0
pc. ≤ 1,29 m2	20	40	0	1
pc. należy obliczać z dokładnością do 2 miejsc po przecinku. a W przeliczeniu na zawartość tegafuru. Kwakman JJM et al. Randomized Phase III trial of S-1 versus capecitabine in the first-line treatment of metastatic colon cancer: SALTO study by the Dutch Colorectal Cancer group, Annals of Oncology 2017, 28; (6): 1288–93 # 25 mg/m2 jest standardową dawką stosowaną w leczeniu skojarzonym z oksaliplatyną lub irynotekanem=

Modyfikacja dawkowania w trakcie leczenia

Informacje ogólne

Jeśli po podaniu produktu Teysuno wystąpią objawy toksyczności, należy stosować leczenie objawowe i (lub) przerwać leczenie bądź zmniejszyć dawkę. Należy poinformować pacjentów o zagrożeniach podczas przyjmowania produktu Teysuno i pouczyć o konieczności kontaktu z lekarzem, jeśli wystąpią umiarkowane lub ciężkie objawy toksyczności.

Nie należy uzupełniać dawek pominiętych ze względu na działania toksyczne lub po wymiotach. Jeżeli zmniejszono dawkę produktu Teysuno, nie należy jej ponownie zwiększać.

Kryteria modyfikacji dawkowania produktu Teysuno

Modyfikacje dawkowania w przypadku wystąpienia objawów toksyczności należy prowadzić zgodnie z zaleceniami w tabelach 1., 3., 5., 6., i 7. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności dopuszcza się dwie kolejne redukcje dawkowania każdego produktu leczniczego, zgodnie z tabelą 1. w przypadku zaawansowanego raka żołądka i Tabelą 3. w przypadku raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. Każde zmniejszenie dawkowania wiąże się ze zmniejszeniem dawki leku o 20-25%.

W tabeli 2. przedstawiono liczbę kapsułek Teysuno w poszczególnych poziomach dawkowania w przypadku zaawansowanego raka żołądka.

W tabeli 4. przedstawiono liczbę kapsułek Teysuno w poszczególnych poziomach dawkowania w przypadku raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W tabeli 8. przedstawiono minimalne kryteria wznowienia leczenia produktem Teysuno.

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności można stosować jedną z dwóch metod modyfikacji dawkowania produktu Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną.

• Czterotygodniowy cykl leczenia

Produkt Teysuno należy podawać wyłącznie w 1. dniu do 21. dnia każdego cyklu i odstawić w 22. dniu do 28. dnia. Nie należy uzupełniać dni, w których nie podawano produktu leczniczego ze względu na objawy toksyczności.

Podczas cyklu leczenia należy zmodyfikować dawkowanie każdego produktu leczniczego, który może wywoływać objawy toksyczności (jeśli możliwa jest identyfikacja). Jeśli objawy toksyczności mogą być związane ze stosowaniem obu leków lub nie można wskazać, który lek jest za nie odpowiedzialny, wówczas należy zmniejszyć dawkowanie obu leków zgodnie z zalecanym schematem redukcji dawkowania.

• Rozpoczynanie kolejnych cykli leczenia

Jeśli wskazane jest późniejsze rozpoczęcie leczenia produktem Teysuno lub cisplatyną, należy wstrzymać podawanie obu produktów leczniczych do czasu, gdy spełnione będą kryteria wznowienia leczenia obiema lekami. Nie dotyczy to sytuacji, gdy definitywnie przerwano stosowanie jednego z produktów leczniczych.

Modyfikacja dawkowania produktu Teysuno z powodu działań niepożądanych (z wyjątkiem hematologicznych i nefrologicznych objawów toksyczności)

Tabela 5. Modyfikacja dawkowania produktu Teysuno z powodu działań toksycznych leczenia (z wyjątkiem objawów toksyczności hematologicznej i nefrologicznej)

Stopień nasilenia objawów toksycznościa	wmiany dawkowania produktu Teós w 21-dniowym cyklu leczenia	ujnood=yfikacja⁤awkowa produktu Teysuno w kolejnej dawce=/cókl
Stopień 1.=
Wystąpienie jakiegokolwiek zdarzenia	Dawkowanie bez zmian	Brak
Stopień 2.b,c
Wystąpienie jakiegokolwiek zdarzenia=	Wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia 0 lub 1	Brak=
Stopień 3. lub wyższyc
Pierwsze wystąpienie=	Wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia 0 lub 1=	Zmniejszyć poziom dawkowania o jeden=
Drugie= wystąpienie=	Wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia 0= lub 1=	Zmniejszyć=poziom= dawkowania o=jeden=
Trzecie== wystąpienie=	Zakończyć leczenie=	Zakończyć leczenie=
aZ=godnie z wersją 3.0 klasyfikacji Common Terminology Criteria for Adverse Events (wspólna terminologia kryteriów zdarzeń niepożądanych, CTCAE) wydanej przez Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute (Program oceny leczenia przeciwnowotworowego Państwowego instytutu onkologii w USA). b W przypadku nudności i (lub) wymiotów 2. stopnia nasilenia przed wstrzymaniem podawania produktu Teysuno należy zoptymalizować leczenie przeciwwymiotne. c W zależności od decyzji lekarza pacjenci mogą kontynuować leczenie bez zmniejszenia dawki lub przerywania leczenia, jeśli lekarz uzna za mało prawdopodobne, że wystąpią poważne lub zagrażające życiu działania niepożądane (niezależnie od stopnia nasilenia); dotyczy to np. łysienia, zaburzeń funkcji seksualnych i suchości skóry).

nia u

Modyfikacja dawkowania w przypadku nefrotoksyczności

Przed rozpoczęciem leczenia, w 1. dniu każdego cyklu należy zbadać klirens kreatyniny (CrCl).

Tabela 6. Modyfikacja dawkowania Teysuno i cisplatyny w zależności od klirensu kreatyniny na początku cyklu leczenia

Klirens kreatyniny	Modyfikacja dawkowania produktu Teysuno na początku cyklu leczenia	Modyfikacja dawkowania cisplatyny na początku cyklu leczenia
≥50 ml/min	Bez modyfikacji dawkowania	Bez modyfikacji dawkowania
30 do 49 ml/min	Rozpocząć leczenie od dawki zmniejszonej o jeden poziom dawkowania	Rozpocząć leczenie cisplatyną dawką mniejszą o 50% niż w poprzednim cyklu
<30 ml/mina	Wstrzymać leczenie do czasu spełnienia kryterium wznowienia (≥ 30 ml/min), a następnie rozpocząć leczenie od dawki zmniejszonej o jeden poziom dawkowania.	Wstrzymać leczenie cisplatyną do czasu spełnienia kryterium wznowienia (≥ 30 ml/min), a następnie rozpocząć leczenie od dawki zmniejszonej o 50% od dawki z poprzedniego cyklu.
a Nie zaleca się leczenia produktem Teysuno pacjentów z CrCl <30 ml/min chyba, że korzyści ze stosowania zdecydowanie przewyższają zagrożenia. Dodatkowe informacje przedstawiono w punkcie Modyfikacja dawkowania w szczególnych populacjach/Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek.

Modyfikacja dawkowania w przypadku toksyczności hematologicznej

Tabela 7. Leczenie produktem Teysuno należy wstrzymać w przypadku następujących hematologicznych działań toksycznych

Jednostki	Neutrofile	Płytki krwi	Hemoglobina	Modyfikacja dawkowania Teysuno
j.m.	<0,5 x 109/l	<25 x 109/l	4,0 mmol/l	Wstrzymać leczenie do czasu spełnienia kryterium wznowienia (patrz tabela 8), a następnie powrócić do dawki mniejszej o jeden poziom dawkowania.

Kryteria wznowienia leczenia produktem Teysuno

Tabela 8. Minimalne kryteria wznowienia leczenia Teysuno wstrzymaniu z powodu działań toksycznych

Niehematologiczne	Hematologiczne
Punkt wyjścia lub 1. stopień nasilenia=	Liczba płytek krwi ≥100 x 10V/l=
Obliczony klirens kreatyniny ≥30=ml/mina=	Neutrofile ≥1,5 x 10V/l=
	Hemoglobina ≥6,2=mmol/l=
CrCl należy obliczać obliczana na początku każdego cyklu przed 1. dniem stosowania produktu Teysuno.=
aN= ie zaleca się leczenia produktem Teysuno pacjentów o CrCl <30=ml/min chyba, że korzyści ze stosowania zdecydowanie przewyższają zagrożenia. Dodatkowe informacje przedstawiono w punkcie Modyfikacja dawkowania w szczególnych populacjach/Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek.

Modyfikacja dawkowania w szczególnych populacjach

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

• Łagodne zaburzenie czynności nerek (CrCl 51-80 ml/min)

Modyfikacja standardowej dawki nie jest zalecana u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2).

• Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (CrCl 30-50 ml/min)

Zalecana typowa dawka u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wynosi 20 mg/m2 pc.dwa razy na dobę (w przeliczeniu na zawartość tegafuru) (patrz punkty 4.8 i 5.2).

• Ciężkie zaburzenie czynności nerek (CrCl poniżej 30 ml/min)

Pomino, że ekspozycja na 5-FU jest podobna u pacjentów z ciężką niewydolnościa nerek otrzymujących dawkę 20 mg/m2 raz na dobę oraz u pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących dawkę 30 mg/m2 dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2), to jednak w tej grupie pacjentów nie zaleca się podawania produktu Teysuno ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego. Zalecenie to nie dotyczy sytuacji, w których korzyści zdecydowanie przeważają zagrożenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Brak danych dotyczących stosowania produktu Teysuno u pacjentów w ciężkich, zaawansowanych stadiach choroby nerek, wymagających dializoterapii (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

W obu wskazaniach, u pacjentów w wieku >70 lat nie zaleca się modyfikowania typowego dawkowania (patrz punkt 4.8).

U bardziej wrażliwych pacjentów w podeszłym wieku z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, u których dalsze leczenie inną fluoropirymidyną nie jest możliwe z powodu wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy, zalecana dawka wynosi 20 mg/m2 (w przeliczeniu na zawartość tegafuru) dwa razy na dobę, rano i wieczorem, przez 14 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy, w skojarzeniu ze zmniejszoną dawką oksaliplatyny (100 mg/m2 w 1. dniu 3-tygodniowego cyklu).

Zaburzenie czynności wątroby

W obu wskazaniach, u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie zaleca się modyfikowania typowego dawkowania (patrz punkt 5.2). Rasa

W obu wskazaniach, u pacjentów rasy azjatyckiej nie zaleca się modyfikowania typowego dawkowania (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie potwierdzono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Teysuno u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na brak dostępnych danych nie zaleca się stosowania produktu Teysuno u dzieci lub młodzieży poniżej 18 lat.

Sposób podawania

Kapsułki należy przyjmować doustnie, popijając wodą, co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku (patrz punkt 5.2).

• Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną (tegafur, gimeracyl i oteracyl) lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.
• W przeszłości ciężkie i nieoczekiwane reakcje leczeniu fluoropirymidynami.
• Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt

4.4).

• Ciąża i okres karmienia piersią.
• Ciężka supresja szpiku kostnego (ciężka leukopenia, neutropenia lub małopłytkowość; patrz punkt 4.2, tabela 7).
• Zaawansowane stadium ciężkiej choroby nerek wymagającej dializoterapii.
• Skojarzone stosowanie produktu Teysuno i innych fluoropirymidyn.
• Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną (patrz punkty 4.4 i 4.5 interakcje z innymi lekami).
• Przeciwwskazania do stosowania cisplatyny, oksaliplatyny, irynotekanu, bewacyzumabu - patrz ChPLodpowiedniego produktu leczniczego.

Do objawów toksyczności ograniczających wielkość dawki należą biegunka i odwodnienie. Większość działań niepożądanych jest odwracalna i można je leczyć objawowo lub wstrzymując leczenie i zmniejszając dawkę.

Supresja szpiku kostnego

U pacjentów leczonych produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną opisywano supresję szpiku kostnego związaną z leczeniem, w tym neutropenię, leukopenię, małopłytkowość, niedokrwistość i pancytopenię. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów z leukopenią w kierunku wystąpienia zakażeń oraz ryzyka innych powikłań neutropenii i prowadzić leczenie zgodne ze wskazaniami (np. podaniem antybiotyków, czynnika stymulującego kolonie granulocytów [G CSF]). Należy ściśle kontrolować stan pacjentów z małopłytkowością ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia i zmodyfikować dawkowanie zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Podawanie produktu Teysuno u osób będących nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B, u pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność antygenu HBc, ale z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko antygenowi HBc oraz u pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność antygenu HBs, ale z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko antygenowi HBs, może skutkować reaktywacją wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Teysuno u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku zakażenia HBV.

Rozpoczęcie leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (w tym osób z czynnym procesem chorobowym) oraz u pacjentów, u których wystąpi pozytywny wynik badania na obecność zakażenia HBV w trakcie leczenia należy skonsultować ze specjalistą w zakresie leczenia chorób wątroby i terapii zapalenia wątroby typu B. Należy ściśle obserwować pacjentów będących nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Teysuno, w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na obecność czynnego zakażenia HBV w trakcie terapii. Następnie, zaleca się monitorowanie czynności wątroby lub markerów wirusowych.

Biegunka

Należy ściśle kontrolować stan pacjentów z biegunką, a w przypadku odwodnienia podać płyny i wyrównać zaburzenia elektrolitowe. Należy stosować profilaktyczne leczenie biegunki zgodnie ze wskazaniami. W przypadku biegunki należy wcześnie rozpocząć typowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid) i podać dożylnie płyny i roztwory elektrolitów. W przypadku biegunki 2. lub wyższego stopnia nasilenia, jeżeli objawy utrzymują się mimo odpowiedniego leczenia, należy tymczasowo przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę.

Odwodnienie

W przypadku odwodnienia i współwystępujących zaburzeń elektrolitowych należy stosować wczesną profilaktykę lub leczenie. W przypadku jadłowstrętu, osłabienia, nudności, wymiotów, biegunki, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i niedrożności przewodu pokarmowego należy kontrolować stan pacjenta w kierunku wystąpienia objawów odwodnienia. Odwodnienie należy energicznie leczyć przez stosowanie nawodnienia i innych odpowiednich metod. W przypadku odwodnienia 2. lub wyższego stopnia nasilenia należy natychmiast wstrzymać leczenie i skorygować odwodnienie. Leczenie można wznowić dopiero po nawodnieniu pacjenta i ustaleniu lub złagodzeniu przyczyn odwodnienia. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie w zależności od etiologii działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).

Nefrotoksyczność

Leczenie produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną może wiązać się z przemijającym zmniejszeniem przesączania kłębuszkowego związanym z czynnikami pozanerkowymi (odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe itp.). U pacjentów otrzymujących produkt Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną opisywano działania niepożądane 3. lub wyższego stopnia nasilenia, w tym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie klirensu kreatyniny, nefropatia toksyczna oraz ostra niewydolność nerek (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia należy ściśle kontrolować parametry czynnościowe nerek (np. stężenie kreatyniny w surowicy, klirens kreatyniny), aby wcześnie wychwycić ewentualne zaburzenia czynności nerek. Jeśli wystąpi zmniejszenie GFR, należy zmniejszyć dawkowanie produktu Teysuno i (lub) cisplatyny zgodnie z tabelą 6 i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające (patrz punkt 4.2).

Odwodnienie i biegunka mogą zwiększać ryzyko toksycznego uszkodzenia nerek pod wpływem cisplatyny. Zgodnie z ChPL cisplatyny należy stosować przewodnienie (diureza wymuszona) w celu zmniejszenia ryzyka toksycznego uszkodzenia nerek przez cisplatynę.

Gimeracyl zwiększa ekspozycję na 5-fluorouracyl (5-FU) przez hamowanie DPD, głównego enzymu rozkładającego 5 FU. Gimeracyl jest wydalany głównie przez nerki (patrz punkt 5.2), a zatem u pacjentów z niewydolnością nerek dochodzi do zmniejszenia klirensu nerkowego i następowego zwiększenia ekspozycji na 5-FU. Wraz ze zwiększeniem ekspozycji na 5-FU należy oczekiwać nasilenia toksyczności związanej z leczeniem (patrz punkt 5.2).

Ciężka niewydolność nerek

Leczenie produktem Teysuno nie jest zalecane u pacjentów z ciężką nieewydolnością nerek, ze względu na zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych ze strony układu krwionośnego i limfatycznego oraz możliwość nieoczekiwanego zwiększenia ekspozycji na 5-FU wskutek zaburzeń czynności nerek. Nie dotyczy to sytuacji, w których korzyści wyraźnie przewyższają zagrożenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Toksyczność oczna

Najczęstsze, związane z leczeniem produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną, zaburzenia dotyczące oka obserwowane w badaniach w Europie/USA obejmowały zaburzenia wytwarzania łez (8,8%), w tym nasilenie łzawienia, suchość oczu i nabytą niedrożność kanalików łzowych (patrz punkt 4.8).

Większość objawów dotyczących oka ulega poprawie po wstrzymaniu stosowania produktu leczniczego i prawidłowym leczeniu (podanie sztucznych łez, kropli do oczy zawierających antybiotyk, wszczepianie silikonowych lub szklanych rurek do kanalików łzowych lub i (lub) zalecenie korzystania z okularów zamiast szkieł kontaktowych). Należy zadbać o wczesną diagnostykę objawów okulistycznych, w tym zapewnić wczesne konsultacje okulistyczne w przypadku jakichkolwiek przetrwałych lub zaburzających widzenie objawów ocznych, w tym łzawienia lub objawów ze strony rogówki.

Zaburzenia okulistyczne obserwowane podczas leczenia cisplatyną przedstawiono w ChPL cisplatyny.

Hiperamonemia

Podczas stosowania produktu Teysuno obserwowano hiperamonemię. U pacjentów, u których wystąpią niewyjaśnione objawy neurologiczne (takie jak ataksja, letarg lub zmiany stanu psychicznego), należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. W przypadku nasilenia się objawów neurologicznych hiperamonemii z progresją do encefalopatii hiperamonemicznej należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Teysuno.

Leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny

U pacjentów otrzymujących doustne pochodne kumaryny w leczeniu przeciwzakrzepowym należy ściśle kontrolować parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikować dawkę leków przeciwzakrzepowych (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych stosowanie przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny u pacjentów otrzymujących leczenie Teysuno wiązało się ze zwiększeniem INR oraz ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego, skłonnością do krwawień, krwiomoczem i niedokrwistością.

Brywudyna

Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z produktem Teysuno. Po wystąpieniu interakcji z kapecytabiną zgłaszano przypadki śmiertelne. Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4 tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii produktem Teysuno. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki produktu Teysuno (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym produktem Teysuno należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność produktu Teysuno. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia.

Leki indukujące DPD

W przypadku ewentualnego skojarzonego stosowania induktora DPD z produktem Teysuno ekspozycja na 5-FU może nie osiągnąć poziomu skuteczności terapeutycznej. Jednak, ponieważ aktualnie nie są znane induktory DPD, nie można ocenić interakcji pomiędzy induktorem DPD i Teysuno.

Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD):

Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2). W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność powiązana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Całkowity niedobór DPD

Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Teysuno (patrz punkt 4.3).

Częściowy niedobór DPD

Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta.

Badanie niedoboru DPD

Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Teysuno zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne.

Jeśli nie zrobiono tego wcześniej, zaleca się przeprowadzenie badań u pacjentów, u których rozważa się zmianę leczenia z innej fluoropirymidyny na produkt leczniczy Teysuno z powodu wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy, w celu ustalenia, czy fenotyp DPD i (lub) genotyp mógł odgrywać rolę w wystąpieniu toksyczności na inną fluoropirymidynę.

Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD.

Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD2A], c.1679T>G [DPYD13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności.

Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD.

U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.

Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G.

Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach, niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej.

Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD

W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi.

Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenie uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związny z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn.

Niestabilność mikrosatelitarna (ang. MSI)

Nie prowadzono badań produktu Teysuno wśród pacjentów z rozpoznaniem MSI i raka żołądka. U pacjentów z rozpoznaniem raka żołądka związek pomiędzy wrażliwością na 5-FU a MSI jest niewyjaśniony, natomiast związek pomiędzy działaniem produktu Teysuno i MSI jest nieznany.

Nietolerancja lub zaburzenia wchłaniania glukozy (galaktozy)

Produkt leczniczy zwiera laktozę. Leku nie powinni stosować pacjenci z rzadkimi chorobami dziedzicznymi, nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typowym dla populacji północnoskandynawskiej lub zaburzeniami wchłaniania glukozy i galaktozy.

Inne doustne fluoropirymidyny

Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących produkt Teysuno i inne doustne preparaty zawierające 5-FU, a zatem nie można stosować produktu Teysuno w zastępstwie innych doustnych preparatów 5-FU.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u osób dorosłych ani u dzieci.

Brywudyna

Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z produktem Teysuno (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia produktem Teysuno. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki produktu Teysuno.

Inne fluoropirymidyny

Przeciwwskazane jest skojarzone stosowanie innych fluoropirymidyn takich jak kapecytabina, 5-FU, tegafur lub flucytozyna ze względu na ryzyko wystąpienia dodatkowych działań toksycznych. Zaleca się zachowanie co najmniej 7-dniowego okresu eliminacji leku pomiędzy stosowaniem produktu Teysuno i innych fluoropirymidyn. Jeśli planuje się zakończenie podawania produktu leczniczego zawierającego fluoropirymidynę i rozpoczęcie stosowania produktu Teysuno, należy przestrzegać okresu eliminacji leku opisanego w ChPL stosowanej fluoropirymidyny.

Inhibitory CYP2A6

Ponieważ CYP2A6 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za konwersję tegafuru do 5 FU, należy unikać stosowania leku o działaniu hamującym na układ CYP2A6 w skojarzeniu z produktem Teysuno (patrz punkt 5.2).

Folinian/kwas foliowy

Brak jest danych dotyczących skojarzonego stosowania kwasu folinowego z produktem Teysuno podawanym z cisplatyną. Jednak metabolity folinianu i kwasu folinowego tworzą potrójny związek z syntazą tymidylanową i monofosforanem fluorodeoksyurydyny (FdUMP), który może nasilać cytotoksyczność 5-FU. Należy zachować ostrożność, ponieważ wiadomo, że kwas folinowy nasila aktywność 5-FU.

Nitroimidazole (w tym metronidazol i mizonidazol)

Brak danych dotyczących skojarzonego stosowania nitromidazoli z produktem Teysuno podawanym z cisplatyną. Nitromidazole mogą jednak zmniejszać klirens 5-FU, zwiększając tym samym stężenie 5-FU w osoczu. Należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać toksyczność produktu Teysuno.

Metotreksat

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania metotreksatu z produktem Teysuno podawanym w skojarzeniu z cisplatyną. Jednak poliglutaminowany metotreksat hamuje syntazę tymidylową i reduktazy dihydrofolianową, przez co może nasilać cytotoksyczność 5-FU. Należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać toksyczność produktu Teysuno.

Klozapina

Brak danych dotyczących skojarzonego stosowania klozapiny z produktem Teysuno podawanym z cisplatyną. Jednak ze względu na możliwe efekty farmakodynamiczne (mielotoksyczność) należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać ryzyko i nasilenie toksyczności hematologicznej produktu Teysuno.

Cymetydyna

Brak danych dotyczących stosowania cymetydyny jednocześnie z produktem Teysuno podawanym w skojarzeniu z cisplatyną, jednak skojarzone podawanie może zmniejszać klirens i tym samym zwiększać stężenie 5 FU. Należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać toksyczność produktu Teysuno.

Leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny

Stwierdzono, że Teysuno nasila działanie leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny. Należy zachować ostrożność podczas skojarzonego stosowania produktu Teysuno i kumarynowych leków przeciwzakrzepowych ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).

Fenytoina

Podczas skojarzonego stosowania fluoropirymidyny mogą zwiększać stężenie osoczowe i toksyczność fenytoiny. Podczas skojarzonego stosowania produktu Teysuno i fenytoiny zaleca się częste monitorowanie stężenia fenytoiny we krwi/osoczu. W razie potrzeby dawkę fenytoiny należy zmodyfikować zgodnie z ChPL fenytoiny. Jeśli wystąpią objawy toksyczności fenytoiny, należy zastosować odpowiednie działanie.

Inne

Na podstawie danych nieklinicznych stwierdzono, że allopurynol może zmniejszać działanie przeciwnowotworowe przez hamowanie fosforylacji 5-FU, a zatem nie zaleca się skojarzonego stosowania z produktem Teysuno.

Pokarm

Podawanie produktu Teysuno z posiłkami zmniejsza ekspozycję na oteracyl i, w mniejszym stopniu, na gimeracyl (patrz punkt 5.2). Lek należy przyjmować, popijając wodą, co najmniej godzinę przed rozpoczęciem lub godzinę po zakończeniu posiłku (patrz punkt 4.2).

Kobiety zdolne do prokreacji/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania tego produktu leczniczego.

Mężczyźni muszą stosować środki antykoncepcyjne podczas stosowania produktu Teysuno i przez okres do 3 miesięcy po jego zakończeniu.

Kobiety muszą stosować środki antykoncepcyjne podczas stosowania produktu Teysuno i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża

Produkt Teysuno jest przeciwwskazany w ciąży (patrz punkt 4.3). Zgłaszano przypadki występowania nieprawidłowości u płodu.Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podobnie jak w przypadku innych fluoropirymidyn po podaniu produktu Teysuno u zwierząt stwierdzono przypadki śmierci zarodków i działania teratogenne (patrz punkt 5.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania produktu Teysuno, należy przerwać leczenie, wyjaśnić potencjalne zagrożenie dla płodu, oraz rozważyć poradnictwo genetyczne.

Karmienie piersią

Stosowanie produktu Teysuno jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo czy produkt Teysuno lub jego metabolity przenikają do mleka karmiących matek. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne z badań na zwierzętach wykazały przenikanie Teysuno lub metabolitów do mleka (dodatkowe informacje - patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt karmionych piersią. Podczas przyjmowania preparatu Teysuno należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu produktu Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną na płodność u ludzi. W badaniach nieklinicznych nie wykazano ewidentnego wpływu produktu Teysuno na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

Wpływ cisplatyny na płodność, przebieg ciąży i laktację opisano w ChPL tego leku.

Produkt Teysuno w umiarkowany sposób wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń, ponieważ podczas skojarzonego stosowania z cisplatyną często wywołuje zmęczenie, zawroty głowy, pogorszenie ostrości widzenia oraz nudności.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną opracowano głównie na podstawie danych z badań klinicznych obejmujących 593 pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka, którzy otrzymywali ten schemat leczenia. Istnieje również doświadczenie po wprowadzeniu leku do obrotu i zastosowaniu u ponad 866 000 pacjentów (głównie z Japonii).

W grupie 593 pacjentów leczonych Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną ciężkie działania niepożądane (3. lub wyższy stopień nasilenia i częstość występowania co najmniej 10%) najczęściej obejmowały neutropenię, niedokrwistość i uczucie zmęczenia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych określono według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane występujące bardzo często, często i niezbyt często podano na podstawie obserwacji 593 uczestników badań klinicznych leczonych produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną. Częstość występowania istotnych medycznie rzadkich i bardzo rzadkich działań niepożądanych oszacowano na podstawie obserwacji po wprowadzeniu do obrotu w grupie 866 000 pacjentów w Azji (głównie w Japonii), którzy otrzymywali produkt Teysuno. Każdy termin przedstawiono wyłącznie w najczęstszej kategorii występowania, a w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 9. Opisywane działania niepożądane według zmniejszającego się nasilenia w poszczególnych kategoriach częstości występowania.

Układ narządówa	Bardzo często=	Często=	Niezbyt często=	ozadkoub bardzo rzad=ko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Neutropenia z posocznicą, wstrząs septyczny, posocznica, zakażenie, zapalenie płuc, bakteriemia, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenie dróg moczowych, zapalenie gardła, zapalenie nosa i gardła, nieżyt nosa, zakażenie zębów, kandydoza jamy ustnej, opryszczka, zanokcica, czyrak	Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)			Krwotok z guza, ból nowotworowy=	=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość	Gorączka neutropeniczna, limfopenia	Pancytopenia, wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie INR, hypoprotrombinemia, skrócenie czasu protrombinowego, granulocytoza, leukocytoza, eozynofilia, limfocytoza, zmniejszenie lub zwiększenie liczby monocytów, trombocytemia	Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość=	=
Zaburzenia endokrynologiczne			Krwotok z nadnerczy=	=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt=	Odwodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, hipokalcemia, hipomagnezemia, hipoalbuminemia, hiperkaliemia	Hiperglikemia, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, hipofosfatemia, hipermagnezemia, dna moczanowa, hipoproteinemia, hiperglobulinemia, hiperlipidemia, zmniejszenie łaknienia	Hiperamonemia
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność=	Niepokój, stan splątania, zaburzenia osobowości, omamy, depresja, lęk, osłabienie popędu płciowego, zahamowanie zachowań seksualnych
Zaburzenia układu nerwowego	Neuropatia obwodowa	Zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku	Incydent naczyniowoJmózgowy, zawał móżdżku, zaburzenia krążenia mózgowego, drgawki, udar niedokrwienny, omdlenia, niedowład połowiczy, afazja, ataksja, encefalopatia metaboliczna, utrata świadomości, zapalenie nerwu słuchowego, zaburzenia pamięci, zaburzenia równowagi, senność, drżenie, brak smaku, omamy węchowe, pieczenie, mrowienie=	Leukoencefalopatia, całkowita utrata węchu
Zaburzenia oka=	=	Zaburzenia widzenia, zaburzenia łzawienia, zapalenie spojówek, choroby oczu, choroba rogówkib	Odczyn alergiczny oka, opadanie powieki, rumień powieki
Zaburzenia=ucha i błędnika=	=	Uszkodzenie=słuchu, głuchota=	Zawroty głowy, przekrwienie ucha,= dolegliwości uszne=	=
Zaburzenia dotyczące serca			Niewydolność serca, ostry zawał serca, wysięk osierdziowy, migotanie przedsionków, dławica piersiowa, migotanie komór, tachykardia, kołatania serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie tętnicze, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze	Zakrzepica tętnicy biodrowej, wstrząs hipowolemiczny, zakrzepica tętnic kończyn dolnych, zakrzepica, nagłe zaczerwienienie twarzy, zakrzepica żył miednicy, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie żył powierzchownych, hipotonia ortostatyczna, krwiak, przekrwienie, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Duszność, krwawienie z nosa, czkawka, kaszel	Zatorowość płucna, krwotok z dróg oddechowych, duszność wysiłkowa, ból gardła, wodnisty wyciek z nosa, rumień gardła, alergiczny nieżyt nosa, bezgłos, kaszel z odpluwaniem, zatkanie nosa	Śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia	Krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jamy ustnej, choroba zapalna przewodu pokarmowego, wzdęcia, bóle brzucha, zaburzenia połykania, dyskomfort w jamie brzusznej, niestrawność, suchość w ustach	Perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, zakażenie przewodu pokarmowego, niedrożność porażenna jelit, obstrukcja przewodu pokarmowego, wodobrzusze, obrzęk warg, skurcz przełyku, wrzód żołądka, choroba refluksowa przełyku, refluksowe zapalenie błony śluzowej żołądka, zwłóknienie pozaotrzewnowe, zaburzenia przewodu pokarmowego, krwawienia z odbytu, guzki krwawnicze, nadmierne wydzielanie śliny, odruchy wymiotne, zaburzenia gruczołów ślinowych, zapalenie warg, aerofagia, odbijanie, ból języka, ból w jamie ustnej,=kruchość zębów=	Ostre zapalenie trzustki, niezakaźne zapalenie jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej	Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy	Ostra niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Zespół erytrodysestezji dłoniowo podeszwowej, wysypka, przebarwienia skóry, suchość skóry, świąd, łysienie	Wysypka ze złuszczaniem, złuszczanie skóry, rumień wędrujący martwiczy, pęcherze z krwistą treścią, alergiczne zapalenie skóry, reakcje skórne, trądzikowe zapalenie skóry, rumień, zwiększona skłonność do siniaczenia, plamica, nadmierna potliwość, nocne poty, zanik paznokci, zaburzenia pigmentacji, przebarwienia skóry, nadmierne owłosienie	Toksyczna martwica naskórka, zespół Stevensa i Johnsona, nadwrażliwość na światło słoneczne, zaburzenia paznokci
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle mięśni i kości=	Skurcze mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, bóle pleców, ból szyi, bóle kostne, obrzęk stawów, uczucie dyskomfortu w kończynach, sztywność mięśni, osłabienie siły mięśniowej=	Rabdomioliza=
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie filtracji kłębuszkowej, zwiększenie stężenia mocznika we krwi=	Nefropatia toksyczna, skąpomocz, krwiomocz, niedomoga nerek, częstomocz, zmniejszenie lub zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Zaburzenia układu= rozrodczego i piersi			Zaburzenia erekcji, tkliwość piersi, ból brodawek sutkowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie, astenia	Zapalenie błon śluzowych, gorączka, zmniejszenie masy ciała, obrzęk tkanek obwodowych, dreszcze	Niewydolność wielonarządowa, zmniejszenie wydolności fizycznej, ból, obrzęk, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, uogólnione obrzęki, obrzęk twarzy, obrzęk miejscowy lub zlokalizowany, zwiększenie masy ciała, wczesne uczucie sytości, uczucie zimna, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach			Uraz, błąd dawkowania leku

a Działania niepożądane kategorii „Badania diagnostyczne” w klasyfikacji układów narządów włączono do kategorii odpowiadających poszczególnym układom narządów. Kilka preferowanych terminów MedDRA, które uznano za zbliżone kliniczne, zgrupowano w jeden element. b w tym uszkodzenie nabłonka rogówki, erozja rogówki, uszkodzenie rogówki, zmętnienie rogówki, perforacja rogówki, zapalenie rogówki, punkcikowe zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki, niedobór komórek macierzystych rąbka rogówki, zmniejszenieenie ostrości wzroku, upośledzenie wzroku, niewyraźne widzenie.

Inne badania kliniczne produktu Teysuno stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną

W japońskich badaniach produktu Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną stosowano inne dawki i schematy dawkowania niż podane w niniejszym protokole, jednak uzyskano podobny profil bezpieczeństwa: najczęstsze działania toksyczne obejmowały objawy ze strony układu krwiotwórczego, pokarmowego oraz zmęczenie i jadłowstręt.

Doświadczenie w grupie chorych na raka żołądka po wprowadzeniu do obrotu

Profil bezpieczeństwa produktu Teysuno w zakresie bezpieczeństwa farmakologicznego oceniano w Japonii w grupie 4 177 pacjentów leczonych Teysuno z powodu zaawansowanego raka żołądka, w badaniu obserwacyjnym. po wprowadzeniu do obrotu. Uzyskano wyniki zbliżone do poprzednich badań sprzed rejestracji leku: główne działania niepożądane obejmowały leukopenię, jadłowstręt i nudności lub wymioty.

Bezpieczeństwo stosowania produktu Teysuno u pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, u których dalsze leczenie inną fluoropirymidyną nie jest możliwe z powodu wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy

W podgrupie 53 pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, uczestniczących w badaniu obserwacyjnym, obejmującym 200 pacjentów z różnymi guzami litymi, u większości pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (92%), u których wystąpiło toksyczne działanie na układ sercowo-naczyniowy podczas chemioterapii opartej na kapecytabinie lub 5-FU, można było bezpiecznie zmienić leczenie na S-1 i kontynuować je. Nawrotowe, toksyczne działanie na układ sercowo-naczyniowy (stopień 1.) obserwowanu u 8% pacjentów.

Inne działania niepożądane obserowowane podczas leczenia S-1 w tej podgrupie pacjentów obejmowały toksyczność hematologiczną stopnia 3.-4. u 8% pacjentów i niehematologiczne działania niepożądane stopnia 2.-4. u 36% pacjentów (neuropatia 15%, zakażenie 7%, incydent zakrzepowo-zatorowy 6%, biegunka 4 %, nudności 2%, zespół dłoniowo-podeszwowy 2%).

W retrospektywnym badaniu obserwacyjnym, obejmującym 47 pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami pochodzących z holenderskiego rejestru raka jelita grubego (PLCRC) przechodzących na leczenie S-1 z powodu wywołanego kapecytabiną zespołu dłoniowo-podeszwowego (n=36) lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy (n=10), stopień nasilenia zespołu dłoniowo-podeszwowego zmniejszył się lub objawy ustąpiły całkowicie podczas leczenia S-1 i nie zgłoszono ani jednego przypadku nawrotu toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy u żadnego z 10 pacjentów, u których zmieniono leczenie na S-1 z powodu wystąpienia działań niepożądnych na układ sercowo-naczyniowy.

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania toksyczne obejmujące narząd wzroku

Poniżej przedstawiono sposób łączenia w jedną kategorię działań toksycznych obejmujących narząd wzroku. Jedynym działaniem niepożądanym w 3. lub większym stopniu nasilenia było zmniejszenie ostrości widzenia.

• Zaburzenia widzenia obejmują następujące działania niepożądane: niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, wrażenie widzenia błysków światła, zmniejszenie ostrości widzenia i ślepotę;
• Zaburzenia łzawienia obejmują następujące działania niepożądane: zwiększone łzawienie, suchość oczu oraz niedrożność kanalików łzowych;
• Zaburzenia oka obejmują następujące działania niepożądane: świąd, przekrwienie gałki ocznej, podrażnienie oczu, choroby oczu oraz uczucie ciała obcego w oku.

Neuropatia

U pacjentów leczonych produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną opisywano neuropatię ośrodkową i obwodową. Określenie neuropatia obwodowa obejmuje następujące zgłaszane działania niepożądane: obwodowa neuropatia czuciowa, parestezje, osłabienie czucia, neuropatia obwodowa, polineuropatia, neurotoksyczność i zaburzenia czucia.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2)

W badaniu FLAGS porównującym bezpieczeństwo stosowania u 71 pacjentów w wieku ≥70 lat (osoby w podeszłym wieku) i 450 pacjentów w wieku <70 lat leczonych Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną wykazano, że wszystkie działania niepożądane w 3. lub wyższym stopniu nasilenia (62% vs. 52%), wszystkie poważne działania niepożądane (30% vs. 19%) oraz przedwczesne odstawienie leku z powodu działań niepożądanych produktu Teysuno i cisplatyny (21% vs. 12%) występowały częściej w grupie pacjentów w wieku ≥70 lat. W farmakokinetycznych badaniach populacyjnych wykazano, że ekspozycja na 5-FU wykazywała również tendencję zwyżkową u pacjentów w starszym wieku, jednak wzrost ekspozycji mieścił się w granicach zmienności osobniczej. Obserwowane zmiany związane z wiekiem przypisywano zmianom czynności nerek wyrażanym za pomocą klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2).

Płeć

W badaniu FLAGS nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa leczenia pomiędzy mężczyznami (n = 382) i kobietami (n = 139).

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.2)

W badaniach FLAGS przeprowadzono porównanie 218 pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek na początku badania (CrCl 51-80 ml/min) oraz 297 pacjentów z prawidłową czynnością nerek na początku badania (CrCl >80 ml/min) leczonych produktem Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną.

Wykazano brak istotnych klinicznie różnic w zakresie bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek i pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

W badaniu przeprowadzonym na grupie pacjentów z niewydolnością nerek najczęściej opisywane działania niepożądane we wszystkich cyklach leczenia obejmowały: biegunkę (57,6%), nudności (42,4%), wymioty (36,4%), zmęczenie (33,3%) i niedokrwistość (24,2%).

W tym badaniu 7 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek otrzymywało produkt Teysuno w dawce 20 mg/m2 dwa razy na dobę a 7 pacjentów z ciężką niedomogą nerek — w dawce 20 mg/m2 raz na dobę. W 1. cyklu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek nie obserwowano toksyczności ograniczającej wielkość dawki. Częstość występowania zaburzeń krwi i układu chłonnego we wszystkich cyklach wynosiła 28,6% w grupie pacjentów z umiarkowaną i 44,4% w grupie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. W przypadku 1 pacjenta z grupy pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, z powodu działań niepożądanych (biegunka w 2 stopniu nasielnia), które wystąpiły w 11 cyklu leczenia, dawkę produktu Teysuno zmniejszono do 13,2 mg/m2 raz na dobę na początku 12 cyklu leczenia.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań produktu Teysuno w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w populacji dzieci i młodzieży.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

U pacjenta, który przyjął największą pojedynczą dawkę produktu Teysuno (1400 mg), wystąpiła leukopenia (3. stopnia). Zgłaszano następujące objawy ostrego przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych, podrażnienie przewodu pokarmowego, krwawienie, depresję, szpiku i niewydolność oddechową. Leczenie farmakologiczne przedawkowania powinno obejmować typowe leczenie i metody wspomagające mające na celu skorygowanie objawów klinicznych i zapobieganie ewentualnym powikłaniom.

Nie jest znana odtrutka skuteczna w przypadku przedawkowania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetabolity; Kod ATC: L01BC53.

Mechanizm działania

Teysuno jest doustnym produktem leczniczym pochodnym fluoropirymidyny o działaniu przeciwnowotworowym. Produkt złożony, zawiera stałe proporcje trzech substancji aktywnych: tegafuru (substancja metabolizowana po wchłonięciu do 5-FU o działaniu przeciwnowotworowym), gimeracylu (inhibitor DPD zapobiegający rozkładowi 5-FU) oraz oraz oteracylu (inhibitor fosforybozylotransferazy orotanowej [OPRT] zmniejszający aktywność 5-FU w prawidłowej błonie śluzowej żołądka i jelit. Proporcje substancji czynnych tegafuru, gimeracylu i oteracylu dobrano w stosunku molarnym 1: 0,4 :1, aby zapewnić optymalną ekspozycję na 5-FU i działanie przeciwnowotworowe i jednocześnie ograniczyć działania toksyczne 5-FU.

Tegafur jest prekursorem leku 5-FU o dobrej dostępności biologicznej. Po podaniu doustnym tegafur jest stopniowo przekształcany do 5-FU, głównie w układzie enzymatycznym CYP2A6 w wątrobie. 5-FU jest metabolizowany przez wątrobowy enzym DPD i aktywny w komórkach przez fosforylację do aktywnego metabolitu monofosforanu 5-fluoro-deoksyurydyny (FdUMP). FdUMP i zredukowany kwas foliowy wiążą się z syntazą tymidylową, tworząc potrójny związek kompleksowy hamujący syntezę DNA. Poza tym trifosforan 5-fluorourydyny (FUTP) zostaje wbudowany do RNA przez co zaburza funkcje RNA.

Gimeracyl spowalnia metabolizm 5-FU przez odwracalne i selektywne hamowanie DPD, głównego enzymu rozkładającego 5-FU, co prowadzi do uzyskania większego stężenia 5-FU w osoczu po mniejszej dawce tegafuru.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że po podaniu doustnym duże stężenia oteracylu są dystrybuowane do tkanek przewodu pokarmowego, natomiast we krwi i tkance nowotworowej stężenia były znacznie mniejsze.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniu ze zwiększaniem dawkowania porównywano tolerancję 5-FU w produkcie Teysuno i produkcie zawierającym tegafur i gimeracyl (bez oteracylu). W drugiej grupie, niestosującej oteracylu, nie udało się uzyskać poziomu dawkowania 25 mg/m2 ze względu na objawy toksyczności ograniczające dawkę (biegunka w 3. stopniu nasilenia u 2 pacjentów oraz nagłe zatrzymanie krążenia u 1 pacjenta). Profil farmakokinetyczny 5-FU był podobny niezależnie od obecności lub braku oteracylu.

Maksymalne średnie stężenie 5-FU w osoczu (Cmax) i pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) były około 3 razy większe po podaniu produktu Teysuno niż po podaniu jedynie tegafuru mimo 16-krotnie mniejszej dawki w produkcie Teysuno (50 mg tegafuru) w porównaniu z tegafurem w dawce 800 mg stosowanym w monoterapii. Uważa się, że za przedstawione różnice odpowiada hamowanie DPD przez gimeracyl. Maksymalne stężenie uracylu w osoczu obserwowano w 4. godzinie od podania. Stężenie powracało do wartości początkowych po około 48 godz. od podania dawki, co wskazuje na odwracalne hamowanie DPD przez gimeracyl.

W jednym z badań nie stwierdzono wpływu produktu Teysuno na repolaryzację serca u chorych na zaawansowanego raka, zgodnie z zaleceniami Międzynarodowej Konwencji ds. Harmonizacji (ICH). Nie stwierdzono powtarzalnego związku pomiędzy wartościami bezwzględnymi odstępu QTcF lub zmianą od wartości początkowych a maksymalnym stężeniem osoczowym składników produktu Teysuno.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Aktualny schemat leczenia opracowano w badaniu I fazy, na podstawie oceny grup otrzymujących Teysuno i cisplatynę w dawkach 30 mg/m2 i 60 mg/m2 (toksyczność ograniczająca dawkę: zmęczenie, biegunka i odwodnienie), 25 mg/m2 i 60 mg/m2 oraz 25 mg/m2 i 75 mg/m2. Mimo braku toksyczności ograniczającej dawkę w ostatniej grupie nie stosowano dawek cisplatyny powyżej 75 mg/m2.

W badaniu III fazy FLAGS nie stwierdzono związku pomiędzy AUC dla 5-FU (grupa stosująca produkt Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną) oraz stężeniem 5-FU (grupa stosująca 5-FU z cisplatyną) podczas 1 cyklu oraz parametrów całkowitego okresu przeżycia (OS) lub okresu przeżycia do progresji choroby (PFS).

Przeprowadzono badanie I fazy w celu oceny farmakokinetyki składników i metabolitów produktu Teysuno u pacjentów z chorobą nowotworową i zaburzeniem czynności nerek oraz u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Aktywność przeciwnowotworową leczenia mierzono za pomocą wskaźnika „najlepsza ogólna odpowiedź nowotworu na leczenie”. U większości (70,4%) pacjentów stwierdzono stabilny przebieg choroby (na podstawie oceny badacza w oparciu o kryteria RECIST), natomiast u 29,6% najlepsza ogólna odpowiedź na leczenie miała postać progresji choroby. W pierwszym cyklu leczenia nie obserwowano toksyczności ograniczającej dawkę.

Zaawansowany rak żołądka

Dane z wieloośrodkowego, międzynarodowego (z wyłączeniem państw azjatyckich) badania III fazy prowadzonego z grupą kontrolną i randomizacją metodą otwartej próby w grupie 1029 pacjentów (FLAGS) potwierdzają zasadność stosowania produktu Teysuno w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka. W badaniu FLAGS w grupie 521 pacjentów leczono produktem Teysuno (25 mg/m2 doustnie dwa razy na dobę przez 21 dni, następnie 7-dniowa przerwa) w skojarzeniu z cisplatyną (75 mg/m2 we wlewie dożylnym raz na 4 tygodnie). W badaniu porównywano aktualny schemat dawkowania oraz dawkowanie 5-FU (1000 mg/m2/24 godz. w ciągłym wlewie dożylnym w dniach 1-5 co 4 tygodnie) w skojarzeniu z cisplatyną (100 mg/m2 we wlewie dożylnym w 1. dniu co 4 tygodnie) w grupie 508 pacjentów. Charakterystyki pacjentów są umieszczone w tab. 10.

Tabela 10. Dane demograficzne oraz podstawowa charakterystyka pacjentów w badaniu FLAGS

	Teysuno + Cisplatyna 75 mg/m2 (n=521)	5-FU + Cisplatyna 100 mg/m2 (n=508)
Płeć, n=(%)= Męska Żeńska	382 (73) 139 (27)=	= 347 (68) 161 (32)=
Wiek, lata= Średnia (Przedział wiekowy) ≥65, n (%)=	= 59 (18-83) 160 (31)=	= 60 (20-85) 164 (32)=
Rasa, n (%) Biała Murzyn lub Afroamerykanin Azjata Indianin lub rodowici mieszkańcy Alaski Inni=	= 447 (86) 5 (1.0) 4 (0.8) 4 (0.8) 61 (12)	438 (86) 7 (1.4) 4 (0.8) 6 (1.2) 53 (10)
Skala ECOG, n (%) 0 1	226 (43) 295 (57)=	= 200 (39) 308 (61)=
Umieszczenie ogniska pierwotnego, n (%) Żołądek Wpust żołądka Obie możliwości=	= 438 (84) 82 (16) 1 (0.2)	417 (82) 88 (17) 3 (0.6)
Zmiany przerzutowe, n (%)= ≥2 miejsca przerzutu=	497 (95)= 340 (65)=	488 (96)= 327 (64)=

Pod względem OS produkt Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną był co najmniej równoważny (non inferior) 5-FU w skojarzeniu z cisplatyną (patrz tabela 11). W czasie pierwotnej analizy, mediana OS w grupie leczonych pacjentów wynosiła 18,3 miesięcy.

Tabela 11. Całkowity okres przeżycia oraz okres przeżycia do progresji choroby w badaniu FLAGS

Teysuno + Cisplatyna			5-FU + Cisplatyna
Populacja	n	Średni okres przeżycia [95% CI], miesiące	n	Średni okres przeżycia [95% CI], miesiące	Hazard względny [95% CI]
Całkowity okres przeżycia
Analiza zgodna z intencją leczenia	527=	8,5 [7,9, 9,3]=	526=	7,9 [7,2, 8,5]=	0,94 [0,82, 1,07]=
Badanie FLAGS=	521=	8,6 [7,9, 9,5]=	508=	7,9 [7,2, 8,5]=	0,92 [0,80, 1,05]=
Okres przeżycia do progresji choroby
Badanie FLAGS=	521=	4,8 [4,0, 5,5]=	508=	5,5 [4,4, 5,8]=	0,99 [0,86, 1,14]=

CI = przediał ufności; Badanie FLAGS (Full analysis set) = wszyscy leczeni pacjenci, objęci randomizacją (analiza populacji)

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków zrezygnowała z obowiązku przedstawienia wyników badań produktu Teysuno we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży z rozpoznaniem gruczolakoraka żołądka (Informacje na temat stosowania u dzieci - patrz punkt 4.2 ).

Rak jelita grubego i odbytnicy z przerzutami po zmianie leczenia na produkt Teysuno, gdy dalsze leczenie inną fluoropirymidyną nie jest możliwe z powodu wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy.

W europejskim badaniu obserwacyjnym, obejmującym 200 pacjentów, u których z powodu wystąpienia toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy zmieniono leczenie oparte na 5-FU lub kapecytabinie na leczenie produktem Teysuno, występuje podgrupa pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (n=53). W tej podgrupie, u większości pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (92%), można było bezpiecznie zmienić leczenie na S 1 i kontynuować je, niezależnie od zastosowanego leczenia skojarzonego. Nawrotowe toksyczne działanie na układ sercowo naczyniowy (stopnia 1.) obserwowano u 8% pacjentów. Dzięki tej zmianie 100% pacjentów mogło ukończyć planowaną chemioterapię. Ponadto, w przypadku pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami mediana całkowitego przeżycia wyniosła 26 miesięcy (95% CI 22-31), z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia wynoszącym 12%.

W retrospektywnym badaniu obserwacyjnym obejmującym 47 pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami pochodzących z holenderskiego rejestru raka jelita grubego (PLCRC) zmieniających na leczenie S-1 z powodu wywołanego kapecytabiną zespołu dłoniowo-podeszwowego (n=36) lub toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy (n=10), mediana czasu od rozpoczęcia leczenia kapecytabiną do pierwszej udokumentowanej progresji choroby po rozpoczęciu leczenia S-1 wyniosła 414 dni (95% przedział ufności 332-568 dni).

5.2 Farmakokinetyka

Przeprowadzono trzy badania oceniające farmakokinetykę (PK) dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych produktu Teysuno w skojarzeniu z cisplatyną oraz 18 badań PK oceniających monoterapię w poszczególnych schematach dawkowania. Wszystkie badania objęły pacjentów z rozpoznaniem nowotworów.

Wchłanianie

Po podaniu pojedynczej dawki Teysuno 50 mg (w przeliczeniu na zawartość tegafuru) (około 30 mg/m2 na podstawie typowych wartości pc. 1,56-2,10 m2; n=14), mediany T u mężczyzn dla max poszczególnych składników produktu Teysuno (tegafur, gimeracyl i oteracyl) wynosiły odpowiednio 0,5, 1,0 i 2,0 godz. a średnie ± odchylenie standardowe (SD) AUC oraz C odpowiednio 0-inf max 14595 ±4340 ng.godz./ml i 1762 ± 279 ng/ml dla tegafuru, 1884 ±640 ng.godz./ml i 452 ± 102 ng/ml dla gimeracylu oraz 556 ±281 ng.godz./ml i 112 ±52 ng/ml dla oteracylu. Mediana Tmax dla 5-FU wyniosła 2,0 godz., średnia wartość AUC0-inf 842 ±252 ng.godz./ml i 174 ±58 ng/ml. Po 10 godzinach od podawania dawki stwierdzano mierzalne poziomy tegafuru, gimeracylu, oteracylu i 5-FU. Stan stacjonarny ustala się najpóźniej do 8. dnia po podaniu dawki 30 mg/m2 tegafuru, gimeracylu i oteracylu.

Po podaniu wielu dawek (30 mg/m2 ,w przeliczeniu na zawartość tegafuru, dwa razy na dobę) przez 14 dni, n=10) mediana T max tegafuru, gimeracylu i oteracylu wynosiła odpowiednio 0,8; 1,0 i 2,0 godz., a średnie wartości ±SD AUC(0-12h) oraz Cmax odpowiednio 19967 ± 6027 ng.godz./ml i 2970 ±852 ng/ml dla tegafuru, 1483 ±527 ng.godz./ml i 305 ±116 ng/ml dla gimeracylu oraz 692 ±529 ng.godz./ml i 122 ±82 ng/ml dla oteracylu. Mediana Tmax dla 5-FU wyniosła 2,0 godz., średnia wartość AUC(0-12h) 870 ±405 ng.godz./ml i 165 ±62 ng/ml.

Po podaniu produktu Teysuno podczas posiłku obserwowano zmniejszenie AUC 0-inf oteracylu o około 71% a gimeracylu o około 25% w porównaniu do stosowania na czczo. Skojarzone stosowanie inhibitorów pompy protonowej (PPI) zmniejszało, choć nie całkowicie, wpływ posiłków na profil farmakokinetyczny oteracylu. Po posiłku następowało 15% zmniejszenie AUC0-inf 5-FU w stosunku do wartości obserwowanych na czczo. Ekspozycja na tegafur nie zależała od posiłków (dowodzi to braku zależności od posiłków).

Średnie wartości AUC0-inf i Cmax dla 5-FU były około 3-krotnie większe po podaniu produktu Teysuno (w dawce równoważnej 50 mg tegafuru) niż po podaniu tegafuru w monoterapii (800 mg). Z kolei AUC0-inf i Cmax dla metabolitu 5-FU α-fluoro-β-alaniny (FBAL) były około 15-22-krotnie mniejsze po podaniu produktu Teysuno niż po podaniu tegafuru.

Oteracyl, składnik preparatu Teysuno, nie wpływał na profil farmakokinetyczny 5-FU, tegafuru, gimeracylu, FBAL ani uracylu, natomiast gimeracyl nie wpływał na profil farmakokinetyczny tegafuru. Dystrybucja

Wiązanie oteracylu, gimeracylu, 5-FU i tegafuru z białkami wynosi odpowiednio 8,4%, 32,2% 18,4% i 52,3%. Wiązanie z białkami w surowicy krwi ludzkiej nie zależy od stężenia w zakresie 0,1 do 1,0 µg/ml (oteracyl, gimeracyl, 5-FU) oraz 1,2-11,8 µg/ml (tegafur).

Brak danych klinicznych na temat dystrybucji składników produktu Teysuno znakowanych izotopami radioaktywnymi. Brak danych na temat dożylnego podawania produktu Teysuno ludziom, jednak objętość dystrybucji można w przybliżeniu oszacować na podstawie danych dotyczących pozornej objętości dystrybucji i wydalania leku z moczem na poziomie 16 l/m2, 17 l/m2 i 23 l/m2 odpowiednio dla tegafuru, gimeracylu i oteracylu.

Metabolizm

Głównym szlakiem metabolicznym tegafuru jest rozkład do 5-FU przez układ enzymatyczny CYP2A6 w wątrobie. Gimeracyl zachowuje stabilność w ekstrakcie z ludzkiej wątroby (frakcja S9) w obecności soli litu 5'-fosfosiarczanu 3'-fosforanu adenozyny (PAPS; kofaktor dla sulfotransferazy) lub fosforanu dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADPH). Na podstawie wyników badań in vitro ustalono, że część oteracylu nie jest enzymatycznie rozkładana do 5-azauracylu (5-AZU) w soku żołądkowym, a w dalszych częściach przewodu pokarmowego zostaje przekształcona w kwas cyjanurowy (CA). 5-AZU i CA nie hamują aktywności enzymatycznej OPRT. Ze względu na niewielką przepuszczalność jedynie niewielka ilość oteracylu jest metabolizowana w wątrobie.

W badaniach in vitro w mikrosomach ludzkiej wątroby wykazano, że tegafur, gimeracyl ani oteracyl nie wykazują istotnego działania hamującego wobec badanych izoenzymów układu enzymatycznego cytochromu P450 (tj. CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4). W badaniach in vitro z zastosowaniem pierwotnych hodowli ludzkich hepatocytów wykazano, że tegafur (0,7-70 µM), gimeracyl (0,25/02 µM) i oteracyl (0,04/04 µM) powodują niewielką indukcję lub nie powodują indukcji aktywności metabolicznej układów enzymatycznych CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A 4/5.

W badaniach klinicznych, w których oceniano aktywność DPD na podstawie stężenia uracylu w osoczu, po podaniu pojedynczej dawki 800 mg tegafuru nie stwierdzono istotnych zmian osoczowego stężenia uracylu, natomiast po podaniu pojedynczej dawki produktu Teysuno osoczowe stężenie uracylu znacznie wzrosło ze względu na hamowanie aktywności DPD przez gimeracyl. Po podaniu produktu Teysuno w dawce pojedynczej (50 mg) i dawkach wielokrotnych (30 mg/m2) dwa razy na dobę maksymalne stężenia uracylu u ludzi obserwowano po około 4 godzinach od podania dawki, co świadczy o hamowaniu aktywności DPD. Podobny hamujący efekt występował po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych. Stężenie uracylu w osoczu powróciło do poziomu wyjściowego po około 48 godzinach od podania, co wskazuje na przemijającą charakterystykę hamowania DPD przez gimeracyl.

Eliminacja leku

Pozorny okres półtrwania (T1/2) fazy eliminacji 5-FU po podaniu produktu Teysuno (zawierającego tegafur, prekursor 5-FU) był dłuższy (około 1,6-1,9 godz.) niż analogiczny parametr dla 5-FU podawanego dożylnie, cytowany we wcześniejszych publikacjach (10-20 minut). Po podaniu pojedynczej dawki produktu Teysuno, T1/2 tegafuru wynosił 6,7-11,3 godz., T1/2 gimeracylu 3,1-4,1 godz. a T1/2 oteracylu 1,8-9,5 godz.

Stwierdzono, że po podaniu pojedynczej dawki produktu Teysuno z moczem w postaci niezmienionej usuwane jest około 3,8-4,2% dawki tegafuru, 65-72% dawki gimeracylu i 3,5-3,9% oteracylu. Analiza metabolitów wykazała, że 9,5-9,7% podanej dawki tegafuru wydala się z moczem w postaci 5-FU, a około 70-77% w postaci FBAL, co odpowiada około 83-91% podanej dawki produktu Teysuno (łączna ilość tegafuru + 5-FU + FBAL). Po podaniu produktu Teysuno nie stwierdzono wpływu gimeracylu na klirens tegafuru, FBAL i 5-FU w porównaniu ze stosowaniem tegafuru w monoterapii.

Liniowość (brak liniowości)

W japońskim badaniu I fazy z pięcioma grupami dawkowania od 25 do 200 mg/kg stwierdzono proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji na tegafur, gimeracyl i oteracyl, jednak zwiększenie ekspozycji na 5-FU było większe niż wynikałoby to proporcjonalnie z samego zwiększenia dawki tegafuru.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

W populacyjnym badaniu farmakokinetycznym (PK) w grupie 315 pacjentów oceniano zależności między składnikami i metabolitami produktu Teysuno na różne czynniki, w tym płeć, wiek, dietę, pochodzenie etniczne (rasa kaukaska vs rasa azjatycka), czynność nerek i czynność wątroby. Głównym czynnikiem warunkującym ekspozycję na gimeracyl i 5-FU była czynność nerek oceniana na podstawie klirensu kreatyniny. Pogarszaniu się czynności nerek towarzyszyło zwiększenie ekspozycji na 5-FU w stanie stacjonarnym. Wykazano również, że tendencja w zakresie zmian farmakokinetyki produktu Teysuno z wiekiem jest związana ze zmianami czynności nerek mierzonymi na podstawie klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

W badaniach I fazy oceniających monoterapię produktem Teysuno w dawce 30 mg/m2 dwa razy na dobę (maksymalna tolerowana dawka w monoterapii) oraz farmakokinetykę składników i metabolitów w grupie pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CrCl 51-80 ml/min) stwierdzono zwiększenie średniej AUC 0-inf 5-FU w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CrCl >80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30- 50 ml/min), którzy otrzymali dawkę zmniejszoną do 20 mg/m2 dwa razy na dobę nie wykazano istotnego zwiększenia średniego AUC 5-FU w porównaniu z grupą zdrowych pacjentów. Analiza 0-inf po zwiększeniu ekspozycji na 5-FU u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek w cytowanym badaniu oraz wyniki symulacji w analizie populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazują, że dawka produktu Teysuno 25 mg/m2 dwa razy na dobę u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek umożliwia osiągnięcie podobnego osoczowego stężenia 5-FU jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących dawkę 30 mg/m2 dwa razy na dobę w monoterapii oraz pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek otrzymujących dawkę 20 mg/m2 dwa razy na dobę.

Po zmniejszeniu dawki produktu Teysuno do 20 mg/m2 raz na dobę w grupie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) wartości AUC po podaniu pojedynczej 0-inf dawki oraz AUC0-τ po podaniu wielu dawek 5-FU były około 2-krotnie większe w grupie z ciężką niewydolnością nerek niż w grupie z prawidłową czynnością nerek otrzymującej dawkę 30 mg/m2 dwa razy na dobę. W związku z tym, w tych grupach należy oczekiwać porównywalnej dobowej ekspozycji na 5-FU, ponieważ dobowa ekspozycja w grupie z ciężką niewydolnością nerek była oceniana na podstawie dawkowania produktu Teysuno raz na dobę, natomiast ekspozycja w grupie z prawidłową czynnością nerek — na podstawie podawania produktu Teysuno dwa razy na dobę. Należy jednak zauważyć, że ekspozycja na 5-FU może być zmienna i nieoczekiwanie większa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, ze względu na okresowe wahania czynności tego narządu.

Zaburzenie czynności wątroby

Nie stwierdzono istotnych różnic AUC między 5-FU, tegafurem, gimeracylem lub oteracylem po podaniu dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych produktu Teysuno 30 mg/m2 dwa razy na dobę u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie C max 5-FU i gimeracylu w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z pacjentami zdrowymi. Podobnej różnicy nie obserwowano jednak w przypadku stosowania dawek powtarzanych.

Wpływ rasy pacjenta

W badaniu fazy I oceniano farmakokinetykę monoterapii produktem Teysuno wśród pacjentów rasy azjatyckiej (Chiny i Malezja) oraz kaukaskiej (USA). AUC0-12 tegafuru była większa wśród pacjentów rasy azjatyckiej aniżeli u pacjentów rasy kaukaskiej, co potwierdza mniejszą aktywność CYP2A6 wśród pacjentów rasy azjatyckiej. Wartości AUC0-12 dla gimeracylu i uracylu były porównywalne w obu grupach, co sugeruje, że hamowanie aktywności DPD było zbliżone u przedstawicieli obu grup. Nie obserwowano istotnej statystycznie różnicy ekspozycji na 5-FU pomiędzy obiema grupami. AUC0-12 dla oteracylu wśród przedstawicieli rasy azjatyckiej było o połowę mniejsze niż wśród osób rasy kaukaskiej, jednak różnica nie była statystycznie istotna ze względu na dużą zmienność.

Badania obejmujące pacjentów w Japonii sugerują wpływ polimorfizmu układu enzymatycznego CYP2A64 na farmakokinetykę produktu Teysuno. Wprawdzie warianty CYP2A6 są związane ze zmiennością farmakokinetyczną tegafuru, jednak AUC gimeracylu (zależna od czynności nerek), jest kluczowym czynnikiem narzucającym zmienność farmakokinetyczną 5-FU. W badaniu III fazy (FLAGS) AUC tegafuru była istotnie większa u pacjentów z allelem CYP2A64, jednak nie stwierdzono istotnej różnicy pod względem AUC 5-FU ani częstości występowania działań niepożądanych. Dlatego wydaje się, że różnice dotyczące polimorfizmu CYP2A6 u przedstawicieli rasy kaukaskiej i azjatyckiej nie stanowią istotnego wyznacznika różnic w MTD między tymi populacjami. Jednak ograniczone dane na temat genotypu układu enzymatycznego CYP2A6*4/4 genotypu w populacji pacjentów w Japonii leczonych produktem Teysuno sugerują znacznie mniejsze stężenia 5-FU w tej subpopulacji. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania w subpopulacji pacjentów w Japonii. Allel genu CYP2A64 występuje rzadko wśród przedstawicieli rasy kaukaskiej.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych produktu Teysuno wśród dzieci.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności wielokrotnych dawek u szczurów, psów i małp obserwowano zmiany towarzyszące zazwyczaj stosowaniu produktów leczniczych o działaniu przeciwnowotworowym: objawy toksyczności w populacjach szybko dzielących się komórek, np. niedokrwistość, spadek odporności i zaburzenia układu pokarmowego, zaburzenia spermatogenezy i zanik męskich oraz żeńskich narządów rozrodczych.

Stwierdzano różnorodne zaburzenia dermatologiczne u szczurów (rogowacenie poduszek łap i ogona) i psów (tworzenie nadżerek i wykwitów pokrytych skorupą) otrzymujących leczenie produktem Teysuno. Po podaniu powtarzanych dawek obserwowano również odwracalne przebarwienia skóry i zmętnienie rogówki u psów oraz zaćmę u szczurów.

Wydaje się, że produkt Teysuno nie wpływa na płodność samców i samic szczurów, jednak podanie produktu szczurom lub królikom w dowolnym okresie po zapłodnieniu prowadziło do różnorodnych zaburzeń narządów zewnętrznych, trzewnych oraz szkieletu płodów. Istnieje, zatem duże ryzyko toksyczności dla zarodków i płodów podczas stosowania produktu w dawkach leczniczych, głównie ze względu na działanie tegafuru (5-FU) i w mniejszym stopniu oteracylu.

Produkt Teysuno nie wykazywał działania rakotwórczego u szczurów ani myszy. W badaniach in vitro (test Amesa) nie stwierdzono działania mutagennego produktu Teysuno. Produkt Teysuno wykazywał działanie klastogenne w badaniach in vitro w hodowli komórek płuc chomika chińskiego oraz słabe działanie klastogenne in vivo w szpiku kostnym myszy.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Magnezu stearynian

Skład otoczki kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Sodu laurylosiarczan Talk

Tusz do nadruku Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Indygotyna (E132) Wosk Carnauba Szelak wybielany Glicerylu monooleinian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Produkt leczniczy nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

PCTFE/PVC/Al nieprzejrzyste blistry zawierające po 14 kapsułek. Opakowanie zawiera 42 kapsułki lub 84 kapsułki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Po kontakcie z kapsułkami należy umyć ręce.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Nordic Group B.V. Siriusdreef 41

2132 WT Hoofddorp

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/11/669/003 EU/1/11/669/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydanie pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14 marca 2011 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19 listopad 2015 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.