Tivdak

Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 40 mg tisotumabu wedotyny.

Po rekonstytucji każdy mililitr roztworu do infuzji zawiera 10 mg tisotumabu wedotyny.

Tisotumab wedotyny składa się z w pełni ludzkiego przeciwciała IgG1-kappa skoniugowanego z monometylo aurystatyną E (MMAE) za pośrednictwem łącznika vc (walina-cytrulina) rozszczepialnego przez proteazy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Liofilizowany zbrylony krążek lub proszek o barwie białej lub białawej

Produkt leczniczy Tivdak w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, u których podczas wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego lub po jego zakończeniu nastąpiła progresja choroby (patrz punkt 5.1).

Leczenie produktem leczniczym Tivdak powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed podaniem pierwszej infuzji i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi okulista powinien przeprowadzić badanie okulistyczne, w tym badanie ostrości wzroku i badanie w lampie szczelinowej (patrz podpunkt „Opieka okulistyczna” na końcu tego punktu oraz punkt 4.4).

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Tivdak wynosi 2 mg/kg mc. (maksymalnie 200 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 100 kg) co 3 tygodnie, do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Modyfikacje dawki

Zalecany schemat zmniejszania dawki produktu Tivdak przedstawiono w Tabeli 1. U pacjentów, którzy nie tolerują dawki 0,9 mg/kg mc., należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tivdak.

Tabela 1. Schemat zmniejszania dawki

	Poziom dawki
Dawka początkowa	2 mg/kg mc. (maksymalnie 200 mg)
Pierwsze zmniejszenie dawki	1,3 mg/kg mc. (maksymalnie 130 mg)
Drugie zmniejszenie dawki	0,9 mg/kg mc. (maksymalnie 90 mg)

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 2. Pacjenci z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony oczu powinni zostać bezzwłocznie skierowani do okulisty w celu przeprowadzenia oceny (patrz punkt 4.4).

Tabela 2. Modyfikacje dawki

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Wystąpienie	Modyfikacja dawki
Zapalenie rogówki	Stopień 1	Którekolwiek	Wstrzymać podawanie do uzyskania stabilizacji klinicznej, a następnie wznowić leczenie w tej samej dawce.
	Stopień 2	Pierwsze wystąpienie	Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤ 1, a następnie wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden stopień.
		Drugie wystąpienie	Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤ 1, a następnie wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden stopień. W razie braku poprawy do stopnia ≤ 1, całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego.
		Trzecie wystąpienie	Całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego.
	Stopień 3 lub 4	Którekolwiek	Całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego.
Owrzodzenie spojówek	Stopień 1 lub 2	Pierwsze wystąpienie	Wstrzymać podawanie do ustabilizowania stanu klinicznego, a następnie wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden stopień.
		Drugie wystąpienie lub kolejne	Wstrzymać podawanie do ustabilizowania stanu klinicznego, a następnie wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden stopień. W przypadku braku stabilizacji lub poprawy stanu, całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego.
	Stopień 3 lub 4	Którekolwiek	Całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego.
Bliznowacenie spojówki lub rogówki albo symblefaron	Dowolny stopień	Którekolwiek	Całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego.
Zapalenie spojówek i inne reakcje ze strony narządu wzroku	Stopień 1	Którekolwiek	Wstrzymać podawanie do uzyskania stabilizacji klinicznej, a następnie wznowić leczenie w tej samej dawce.
	Stopień 2	Pierwsze wystąpienie	Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤ 1, a następnie wznowić leczenie w tej samej dawce.
		Drugie wystąpienie	Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤ 1, a następnie wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden stopień. W razie braku poprawy do stopnia ≤ 1, całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego.
		Trzecie wystąpienie	Całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego.
	Stopień 3 lub 4	Którekolwiek	Całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego.
Neuropatia obwodowa	Stopień 2 lub 3	Którekolwiek (początek stanu chorobowego lub nasilenie istniejącego)	Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤ 1, a następnie wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden stopień.
	Stopień 4	Którekolwiek	Całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego.
Ciężkie skórne działania niepożądane [w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome)]	Podejrzenie (dowolnego stopnia)	Którekolwiek	Należy bezzwłocznie przerwać stosowanie produktu leczniczego i skonsultować się ze specjalistą w celu potwierdzenia rozpoznania.
	Potwierdzony stopień 3 lub 4	Którekolwiek	Całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego.

*Toksyczność oceniano zgodnie z kryteriami National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0), gdzie stopień 1 oznacza łagodne nasilenie, stopień 2 umiarkowane nasilenie, stopień 3 ciężkie nasilenie, a stopień 4 stan zagrażający życiu.

Pominięte dawki

W przypadku pominięcia planowej dawki produktu Tivdak należy ją podać jak najszybciej. Schemat podawania należy zmodyfikować w celu zachowania odpowiednich odstępów między dawkami.

Opieka okulistyczna

Pacjenci powinni stosować się do poniższych zaleceń w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych dotyczących narządu wzroku (patrz punkt 4.4).

Ocena okulistyczna przeprowadzana przez lekarza

Przed podaniem każdej infuzji lekarz powinien zbadać oczy pacjenta, w tym sprawdzić prawidłowość ruchu gałek ocznych, i zapytać o objawy przedmiotowe lub podmiotowe ze strony narządu wzroku. Jeśli pacjent ma jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe ze strony oczu, należy go skierować do okulisty (patrz punkt 4.4).

Krople do oczu do stosowania miejscowego, zawierające kortykosteroidy, bez środków konserwujących (np. deksametazon 0,1%, 3 razy na dobę, lub jego odpowiednik, według przepisu lekarza)

Pacjentów należy poinstruować, aby podawali 1 kroplę do każdego oka 3 razy na dobę, rozpoczynając 1 dzień przed każdą infuzją, i kontynuowali podawanie zgodnie z zaleceniami przez 3 dni po każdej infuzji.

Krople do oczu obkurczające naczynia, do stosowania miejscowego, bez środków konserwujących (np. winian brymonidyny 0,2%, 3 krople do każdego oka, lub jego odpowiednik, według przepisu lekarza)

Krople należy podawać do każdego oka bezpośrednio przed każdą infuzją.

Zimne okłady

Przed rozpoczęciem infuzji, po podaniu kropli do oczu, należy zastosować zimne okłady na oczy i utrzymywać je w jej trakcie oraz przez 30 minut po jej zakończeniu.

Nawilżające krople do oczu do stosowania miejscowego, bez środków konserwujących

Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali nawilżające krople do oczu kilka razy na dobę przez cały okres leczenia i 30 dni po ostatniej dawce produktu Tivdak.

Soczewki kontaktowe

Pacjentom należy zalecić unikanie noszenia soczewek kontaktowych przez cały czas terapii, chyba że zostanie to zalecone przez okulistę.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) od > 60 do 90 ml/min] lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30–60 ml/min). Nie badano stosowania tisotumabu wedotyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL od 15 do < 30 ml/min) ani ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCL < 15 ml/min) (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [stężenie bilirubiny całkowitej od > 1 do 1,5 × górna granica normy (GGN) i dowolna aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) albo stężenie bilirubiny całkowitej ≤ GGN i

AspAT > GGN, jak zdefiniowano w oparciu o kryteria zaburzeń czynności wątroby opracowane przez National Cancer Institute]. Ponieważ jednak oczekuje się, że ekspozycja na produkt leczniczy u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby będzie zwiększona, podczas leczenia tych pacjentów zaleca się ostrożność. Nie badano stosowania tisotumabu wedotyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tivdak u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Tivdak przeznaczony jest do podawania dożylnego. Zalecaną dawkę należy podawać w postaci infuzji dożylnej przez 30 minut. Tisotumabu wedotyny nie wolno podawać w szybkim wlewie dożylnym lub bolusie.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Działania niepożądane ze strony narządu wzroku

U pacjentów z rakiem szyjki macicy leczonych tisotumabem wedotyny w badaniach klinicznych obserwowano działania niepożądane ze strony narządu wzroku (patrz punkt 4.8). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi ze strony oczu były zapalenie spojówek, suchość oczu, zapalenie rogówki i zapalenie powiek.

Przed pierwszą infuzją i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi pacjenci powinni zostać skierowani do okulisty w celu przeprowadzenia pełnego badania oczu (w tym badania ostrości wzroku i badania w lampie szczelinowej). Przed każdą infuzją lekarz prowadzący powinien zbadać oczy pacjenta, w tym sprawdzić prawidłowość ruchu gałek ocznych, i zapytać o objawy przedmiotowe lub podmiotowe ze strony narządu wzroku. Należy kontrolować czy u pacjentów występują nowe lub nasilające się objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony narządu wzroku i w razie konieczności jak najszybciej skierować ich do okulisty. Pacjentów należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie nowe lub nasilające się objawy przedmiotowe lub podmiotowe ze strony oczu. W zależności od nasilenia działania niepożądanego stosowanie produktu Tivdak należy wstrzymać, zmniejszyć jego dawkę lub całkowicie zaprzestać leczenia (patrz punkt 4.2).

Aby zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych ze strony narządu wzroku, pacjenci powinni przestrzegać zaleceń zawartych w podpunkcie „Opieka okulistyczna” punktu 4.2 (patrz punkt 4.2).

Neuropatia obwodowa

Podczas stosowania tisotumabu wedotyny zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej, w tym zdarzenia stopnia 3 (patrz punkt 4.8).

Należy kontrolować czy u pacjentów występują ogólne objawy neuropatii, jak parestezje, uczucie mrowienia lub pieczenia, ból neuropatyczny, osłabienie mięśni lub dyzestezja. U pacjentów z nowym epizodem lub nasileniem objawów neuropatii obwodowej może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub całkowite odstawienie produktu Tivdak (patrz punkt 4.2).

Ciężkie skórne działania niepożądane

U pacjentów leczonych tisotumabem wedotyny mogą wystąpić ciężkie skórne działania niepożądane, w tym przypadki zakończonego zgonem lub zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona (SJS). Należy kontrolować czy u pacjentów występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy ciężkich skórnych działań niepożądanych, do których należą zmiany skórne, nasilające się reakcje skórne, powstawanie pęcherzy lub łuszczenie się skóry, bolesne owrzodzenia w jamie ustnej, nosie, gardle lub okolicy narządów płciowych, gorączka lub objawy grypopodobne oraz obrzęk węzłów chłonnych. W razie przedmiotowych lub podmiotowych objawów ciężkich skórnych działań niepożądanych należy bezzwłocznie wstrzymać podawanie produktu Tivdak, do czasu ustalenia etiologii reakcji. W celu zapewnienia większej dokładności diagnostycznej i wdrożenia odpowiedniego postępowania zaleca się wczesną konsultację z odpowiednim specjalistą. W przypadku potwierdzonych ciężkich skórnych działań niepożądanych stopnia 3 lub 4, w tym SJS, należy całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego Tivdak (patrz punkt 4.2).

Toksyczność dla zarodka i płodu

Z mechanizmu działania oraz rezultatów badań na zwierzętach wynika, że tisotumab wedotyny podawany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu, w tym toksycznie działać na zarodek i płód oraz wywoływać wady rozwojowe (patrz punkty 4.6 i 5.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Tivdak u kobiet w wieku rozrodczym należy zweryfikować, czy pacjentka nie jest w ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Tivdak i przez 2 miesiące po jego ostatniej dawce (patrz punkt 4.6).

Pacjenci wykluczeni z badań klinicznych

Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z następującymi chorobami: istotna klinicznie czynna choroba powierzchni oka, jakikolwiek wcześniejszy epizod bliznowaciejącego zapalenia spojówek lub zespołu Stevensa-Johnsona obejmującego narząd wzroku, neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2, istotne klinicznie problemy z krwawieniem lub ryzyko sercowo-naczyniowe (patrz punkt 5.1). Ze względu na brak danych tisotumab wedotyny należy stosować ostrożnie w tych grupach pacjentów, po dokładnym rozważeniu, indywidualnie w każdym przypadku, stosunku potencjalnych korzyści do ryzyka.

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji międzylekowych z tisotumabem wedotyny.

Inhibitory, substraty i induktory CYP3A4

Badania dotyczące interakcji lekowych

Badania kliniczne

Silne inhibitory CYP3A4: ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4) podawany jednocześnie z innym koniugatem przeciwciało-lek (ADC, ang. antibody-drug conjugate) zawierającym MMAE zwiększał ekspozycję na MMAE, nie zmieniając ekspozycji na ADC. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tisotumabem wedotyny prawdopodobnie będzie mieć podobne działanie na nieskoniugowane MMAE i ADC. Podczas leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 zaleca się ostrożność. W przypadku jednoczesnego stosowania tisotumabu wedotyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. boceprewirem, klarytromycyną, kobicystatem, indynawirem, itrakonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, pozakonazolem, rytonawirem, sakwinawirem, telaprewirem, telitromycyną, worykonazolem) należy uważnie obserwować czy u pacjentów występują działania niepożądane.

Silne induktory CYP3A4: ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) podawana jednocześnie z innym ADC zawierającym MMAE zmniejszała ekspozycję na MMAE, nie zmieniając ekspozycji na ADC. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 z tisotumabem wedotyny prawdopodobnie będzie miało podobne działanie na nieskoniugowane MMAE i ADC.

Wrażliwe substraty CYP3A4: inny ADC zawierający MMAE, podawany jednocześnie z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A4), nie wpływał na ekspozycję midazolamu. Podobnie nie oczekuje się, aby tisotumab wedotyny zmieniał ekspozycję na leki metabolizowane przez enzymy CYP3A4.

Badania in vitro

Systemy transportujące: MMAE jest substratem glikoproteiny P (P-gp), ale nie jest inhibitorem P-gp.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Tivdak u kobiet w wieku rozrodczym należy zweryfikować, czy pacjentka nie jest w ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 2 miesiące po jego zakończeniu.

Mężczyznom mającym partnerki w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce produktu Tivdak.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania tisotumabu wedotyny u kobiet w ciąży.

Z mechanizmu działania oraz rezultatów badań na zwierzętach wynika, że tisotumab wedotyny podawany kobiecie w ciąży mógłby powodować uszkodzenie zarodka i (lub) płodu, w tym toksycznie działać na zarodek i płód oraz wywoływać wady rozwojowe (patrz punkt 5.3).

Produktu Tivdak nie należy stosować podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tisotumabu wedotyny.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tisotumab wedotyny przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia produktem Tivdak i przez co najmniej 3 tygodnie po jego ostatniej dawce nie należy karmić piersią.

Płodność

Na podstawie wyników badań na zwierzętach stwierdzono, że tisotumab wedotyny może zaburzać płodność u mężczyzn i u kobiet (patrz punkt 5.3).

Tisotumab wedotyny wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na potencjalne działania niepożądane, w tym ze strony oczu i neuropatię obwodową (patrz punkty 4.4 i 4.8), pacjentom należy zalecić ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu upewnienia się, że produkt Tivdak nie wywiera na nich niekorzystnego wpływu. Oceniając zdolność pacjenta do wykonywania zadań wymagających oceny sytuacji, zdolności motorycznych lub poznawczych, należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

O ile nie wskazano inaczej, częstość występowania działań niepożądanych opiera się na częstości zdarzeń niepożądanych z dowolnego powodu zidentyfikowanych w badaniach klinicznych u 425 pacjentów poddanych ekspozycji na co najmniej jedną podawaną dożylnie dawkę tisotumabu wedotyny, wynoszącą 2 mg/kg mc., w okresie o medianie 3,7 miesiąca.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 25%) były neuropatia obwodowa (39%), nudności (37%), krwawienie z nosa (33%), zapalenie spojówek (32%), łysienie (31%), niedokrwistość (27%) i biegunka (25%).

Ciężkie (stopień ≥ 3) działania niepożądane wystąpiły u 56% pacjentów. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ 2%) były: niedokrwistość (10%), neuropatia obwodowa (6%), zmęczenie (5%), ból brzucha (3%), neutropenia (3%), wymioty (2%), osłabienie (2%) i biegunka (2%).

Poważne działania niepożądane wystąpiły u 37% pacjentów. Najczęstszymi poważnymi działaniami niepożądanymi (≥ 2%) były: bóle brzucha (2%), zaparcia (2%), gorączka (2%), neuropatia obwodowa (2%) i wymioty (2%). Działania niepożądane prowadzące do zgonu wystąpiły u 2% pacjentów.

Działania niepożądane prowadzące do zaprzestania leczenia wystąpiły u 15% pacjentów otrzymujących tisotumab wedotyny. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zaprzestania leczenia (≥ 2%) były: neuropatia obwodowa (7%), zapalenie spojówek (2%) i zapalenie rogówki (2%).

Działania niepożądane prowadzące do przerwy w dawkowaniu wystąpiły u 37% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwy w dawkowaniu (≥ 2%) były zapalenie spojówek (6%), neuropatia obwodowa (6%) i zapalenie rogówki (3%).

Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki wystąpiły u 25% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki (≥ 2%) były neuropatia obwodowa (6%), zapalenie spojówek (5%) i zapalenie rogówki (3%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowane w trakcie badań klinicznych tisotumabu wedotyny wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz terminu preferowanego (patrz Tabela 3).

W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane wymieniono według następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się częstością.

Tabela 3. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	niedokrwistość
	Często	neutropenia
	Niezbyt często	gorączka neutropeniczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	neuropatia obwodowa¹
Zaburzenia oka	Bardzo często	zapalenie spojówek, suchość oczu², zapalenie rogówki
	Często	podrażnienie oczu³, zapalenie brzegów powiek, punktowe zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki, świąd oka, przekrwienie oka, wrzód spojówki, entropium (podwinięcie powieki), przekrwienie spojówki, zapalenie nadtwardówki, zapalenie gruczołów Meiboma
	Niezbyt często	nadżerka rogówki, nieprawidłowy wzrost rzęs w kierunku oka (trichiaza), dodatni wynik przyżyciowego barwienia rogówki, blizna spojówki, keratopatia, zaburzenia spojówek, nadżerka spojówek, obrzęk powiek, wypadanie rzęs i (lub) brwi, dysfunkcja gruczołów Meiboma, obrzęk okołooczodołowy, symblefaron, gradówka, otarcie spojówek, obrzęk spojówek, zwyrodnienie rogówki, podrażnienie rogówki, zmętnienie rogówki, blizna rogówki, ścieńczenie rogówki, rumień powiek, strupy na brzegach powiek, niezakaźne zapalenie spojówek, obrzęk powiek
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	nudności⁴, biegunka⁵, zaparcia, ból brzucha⁶, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	łysienie, wysypka⁷, świąd
	Niezbyt często	rumień wielopostaciowy, pęcherzowe zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	zmęczenie, gorączka, astenia

¹Neuropatia obwodowa obejmuje obwodową neuropatię czuciową, neuropatię obwodową, parestezje, obwodową neuropatię czuciowo-ruchową, osłabienie mięśni, obwodową neuropatię ruchową, niedoczulicę, zaburzenia chodu, neuralgię, uczucie pieczenia, polineuropatię demielinizacyjną, neurotoksyczność, polineuropatię, utratę czucia i uczucie pieczenia skóry.

²Suchość oczu obejmuje suchość oczu i zwiększone łzawienie.

³Podrażnienie oczu obejmuje wydzielinę z oczu, ból oczu, podrażnienie oczu i obrzęk oczu.

⁴Nudności obejmują nudności i wymioty.

⁵Biegunka obejmuje biegunkę oraz zapalenie żołądka i jelit.

⁶Ból brzucha obejmuje ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w podbrzuszu i tkliwość brzucha.

⁷Wysypka obejmuje wysypkę, wysypkę plamisto-grudkową, rumień, wyprysk, wysypkę plamistą, trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypkę krostkową, pokrzywkę, zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, wysypkę rumieniową, podrażnienie skóry i toksyczność skórną.

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane ze strony narządu wzroku

Działania niepożądane dotyczące oczu wystąpiły u 55% z 425 pacjentów z rakiem szyjki macicy, leczonych tisotumabem wedotyny w badaniach klinicznych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi ze strony oczu były: zapalenie spojówek (32%), suchość oczu (17%), zapalenie rogówki (12%) i zapalenie brzegów powiek (5%). Działania niepożądane dotyczące oczu stopnia 3 wystąpiły u 3% pacjentów. Przypadki wrzodziejącego zapalenia rogówki stopnia 3 zgłoszono u 1,2% pacjentów. Działania niepożądane dotyczące oczu stopnia 4, w tym wrzodziejące zapalenie rogówki, wystąpiły u 0,2% pacjentów.

Mediana czasu do początku pierwszego zdarzenia dotyczącego oczu dowolnego stopnia wyniosła 1,2 miesiąca (zakres: od 0 do 17,1). Działania niepożądane ze strony oczu doprowadziły do zaprzestania leczenia u 6% pacjentów, przerwy w dawkowaniu u 13% pacjentów i zmniejszenia dawki u 12% pacjentów. Wśród pacjentów, którzy doświadczyli działań niepożądanych ze strony oczu, podczas ostatniej wizyty kontrolnej stwierdzono, że u 59% objawy ustąpiły całkowicie, a u 31% nastąpiła częściowa poprawa. Wśród pacjentów z utrzymującymi się działaniami niepożądanymi ze strony oczu podczas ostatniej wizyty kontrolnej u 28% pacjentów stwierdzono ich nasilenie stopnia 1, u 10% stopnia 2, a u 3% stopnia 3. U pacjentów, u których zdarzenia ustąpiły, mediana czasu do ich ustąpienia wyniosła 0,59 miesiąca (zakres: od 0 do 12,6) (patrz punkt 4.4).

Neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa wystąpiła u 39% z 425 pacjentów z rakiem szyjki macicy, leczonych tisotumabem wedotyny w badaniach klinicznych; u 6% o nasileniu 3 stopnia. Najczęstszymi przypadkami neuropatii obwodowej dowolnego stopnia były obwodowa neuropatia czuciowa (23%), neuropatia obwodowa (5%), parestezje (4%), obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa (3%) i osłabienie mięśni (3%).

Mediana czasu do początku pierwszego przypadku neuropatii obwodowej dowolnego stopnia wyniosła 2,4 miesiąca (zakres: od 0 do 11,3). Wśród pacjentów, którzy doświadczyli neuropatii obwodowej, podczas ostatniej wizyty kontrolnej stwierdzono, że u 18% objawy ustąpiły całkowicie, a u 21% nastąpiła częściowa poprawa. Wśród pacjentów z utrzymującą się neuropatią obwodową podczas ostatniej wizyty kontrolnej u 45% pacjentów stwierdzono ich nasilenie stopnia 1, u 27% stopnia 2, a u 10% stopnia 3. U pacjentów, u których zdarzenia ustąpiły, mediana czasu do ich ustąpienia wyniosła 0,72 miesiąca (zakres: od 0 do 20,7) (patrz punkt 4.4).

Ciężkie skórne działania niepożądane

W badaniach klinicznych ciężkie skórne działania niepożądane, w tym rumień wielopostaciowy (0,7%), pęcherzowe zapalenie skóry (0,5%) i SJS (0,5%), wystąpiły u 1,6% z 425 pacjentów z rakiem szyjki macicy, leczonych tisotumabem wedotyny. Ciężkie skórne działania niepożądane stopnia ≥ 3 odnotowano u 0,5% pacjentów, w tym u 1 pacjenta nastąpił zgon.

Mediana czasu do początku pierwszego przypadku ciężkich skórnych działań niepożądanych wyniosła 0,2 miesiąca (zakres: od 0,1 do 0,9). Wśród pacjentów, którzy doświadczyli ciężkich skórnych działań niepożądanych, podczas ostatniej obserwacji stwierdzono, że u 43% objawy ustąpiły całkowicie.

U pacjentów, u których zdarzenia ustąpiły, mediana czasu do ich ustąpienia wyniosła 0,79 miesiąca (zakres: od 0,5 do 2,3).

Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit

Najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit o dowolnym stopniu nasilenia zgłoszonymi u 425 pacjentów z rakiem szyjki macicy, leczonych tisotumabem wedotyny były nudności, biegunka, zaparcie, ból brzucha i wymioty. Nudności wystąpiły u 37% pacjentów i u 1% pacjentów ich nasilenie było ≥ 3. Biegunka wystąpiła u 25% pacjentów i u 2% pacjentów ich nasilenie było ≥ 3. Zaparcia wystąpiły u 24% pacjentów i u 1% pacjentów ich nasilenie było ≥ 3. Ból brzucha pojawił się u 22% pacjentów i u 3% pacjentów jego nasilenie było ≥ 3. Wymioty wystąpiły u 20% pacjentów i u 2% pacjentów ich nasilenie było ≥ 3.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Spośród 425 pacjentów z rakiem szyjki macicy, leczonych tisotumabem wedotyny w badaniach klinicznych, 60 (14%) było w wieku ≥ 65 lat. Działania niepożądane stopnia ≥ 3 wystąpiły u 60% pacjentów w wieku ≥ 65 lat i u 55% w wieku < 65 lat. Poważne działania niepożądane odnotowano u 35% pacjentów w wieku ≥ 65 lat i u 38% w wieku < 65 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma znanego antidotum po przedawkowaniu tisotumabu wedotyny. W razie przedawkowania należy bardzo uważnie obserwować czy u pacjenta występują działania niepożądane i wdrożyć leczenie wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, kod ATC: L01FX23

Mechanizm działania

Tisotumab wedotyny jest koniugatem przeciwciało-lek (ADC, ang. antibody-drug conjugate) skierowanym przeciwko czynnikowi tkankowemu (TF, ang. tissue factor), białku znajdującemu się na powierzchni komórki i wykazującemu podwyższony, w porównaniu ze zdrową tkanką, poziom ekspresji na różnych typach nowotworów litych. Mała cząsteczka, MMAE, jest związkiem niszczącym mikrotubule, przyłączonym do przeciwciała za pośrednictwem łącznika rozszczepianego przez proteazy. Tisotumab wedotyny wiąże się z komórkami nowotworowymi wykazującymi ekspresję TF, kompleks ADC-TF ulega internalizacji i następuje miejscowe uwalnianie MMAE przez rozszczepienie proteolityczne. MMAE rozrywa sieć mikrotubul w aktywnie dzielących się komórkach, co prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy (śmierci komórki).

W badaniach in vitro z zastosowaniem tisotumabu i (lub) tisotumabu wedotyny wykazano bezpośrednią cytotoksyczność w komórkach z ekspresją TF, cytotoksyczność pośrednią, cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał, fagocytozę komórkową zależną od przeciwciał oraz immunogenną śmierć komórek.

Immunogenność

Przeciwciała przeciwlekowe (ADA) były często wykrywane (5% we wszystkich badaniach klinicznych). Nie stwierdzono, aby obecność ADA wywierała wpływ na farmakokinetykę, skuteczność i bezpieczeństwo, jednak dane są nadal ograniczone.

Elektrofizjologia serca

Wpływ tisotumabu wedotyny (2 mg/kg mc. co 3 tygodnie) na odstęp QTc oceniano u 153 pacjentów. W dawce 2 mg/kg mc. podawanej co 3 tygodnie tisotumab wedotyny nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rak szyjki macicy

SGNTV-003

Skuteczność tisotumabu wedotyny oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu fazy III (SGNTV-003), w którym wzięło udział 502 pacjentów z nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy. Uczestniczki otrzymały wcześniej jeden lub dwa schematy leczenia ogólnoustrojowego, które obejmowały chemioterapię dubletową (dopuszczono pacjentów wcześniej niepoddanych ekspozycji na platynę) z zastosowaniem bewacyzumabu lub bez niego oraz leku anty-PD-1/PD-L1, jeśli zostały do tego zakwalifikowane i takie leki były dostępne. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej tisotumab wedotyny w dawce 2 mg/kg mc. dożylnie raz na 3 tygodnie albo do grupy otrzymującej lek chemioterapeutyczny wybrany przez badacza (topotekan, winorelbinę, gemcytabinę, irynotekan lub pemetreksed), do czasu progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Randomizacja była stratyfikowana według stanu sprawności ocenianego za pomocą skali ECOG („0” wobec „1”), wcześniejszego stosowania bewacyzumabu („tak” wobec „nie”), regionu geograficznego (USA, UE, inny) oraz wcześniejszego stosowania leku anty-PD-1 lub anty-PD-L1 („tak” wobec „nie”). Ocenę odpowiedzi nowotworu na leczenie przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwsze 30 tygodni, a następnie co 12 tygodni.

Z badania wykluczono pacjentów, u których występowały pierwotne nowotwory neuroendokrynne, limfoidalne lub sarkomatoidalne potwierdzone w badaniu histopatologicznym, istotna klinicznie aktywna choroba powierzchni oka, jakikolwiek wcześniejszy epizod bliznowaciejącego zapalenia spojówek lub zespołu Stevensa-Johnsona obejmującego narząd wzroku, neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2, istotne klinicznie problemy dotyczące krwawienia lub ryzyko krwawienia, w tym rozpoznane zaburzenia krzepnięcia krwi, rozlane krwawienie pęcherzykowe w przebiegu zapalenia naczyń krwionośnych i rozpoznana skaza krwotoczna albo istotne problemy lub ryzyko sercowo-naczyniowe.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia całkowitego (OS, ang. overall survival). Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival) i potwierdzony odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR, ang. objective response rate), ocenione przez badacza z zastosowaniem kryteriów RECIST w wersji 1.1.

Wśród 502 zrandomizowanych pacjentów mediana wieku wyniosła 50 lat (zakres: od 26 do 80);

49% pacjentów było rasy białej, 36% rasy azjatyckiej i 2% rasy czarnej. Siedemnaście procent pacjentów było w wieku ≥ 65 lat. Dwadzieścia procent stanowili pacjenci pochodzenia hiszpańskiego lub latynoskiego. U 63% pacjentów stwierdzono raka płaskonabłonkowego, u 32% gruczolakoraka, a u 5% nowotwór o typie histologicznym gruczolaka płaskonabłonkowego. Stan sprawności według skali ECOG wynosił 0 (54%) lub 1 (46%). Sześćdziesiąt jeden procent pacjentów było wcześniej poddawanych 1 linii leczenia ogólnoustrojowego, a 38% było poddawanych wcześniej 2 liniom leczenia ogólnoustrojowego. Sześć pacjentów (1,2%) nie było wcześniej poddawanych chemioterapii zawierającej związki platyny, natomiast 496 pacjentów (99%) było jej wcześniej poddanych z powodu nawrotu choroby lub przerzutów. Sześćdziesiąt cztery procent pacjentów otrzymywało bewacyzumab, a 27% leki anty-PD-1 lub anty-PD-L1 w ramach wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej.

Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 10,8 miesiąca (95% CI: od 10,3 do 11,6) u pacjentów leczonych tisotumabem wedotyny w badaniu SGNTV-003 wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie OS, PFS i ORR, w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 4 oraz na rycinach 1 i 2.

Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu SGNTV-003

Punkt końcowy	Tisotumab wedotyny N = 253	Chemioterapia N = 249
Przeżycie całkowite
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	123 (48,6)	140 (56,2)
Mediana w miesiącach (95% CI)	11,5 (9,8; 14,9)	9,5 (7,9; 10,7)
Hazard względny (95% CI)	0,70 (0,54; 0,89)
Dwustronna wartość p	0,0038¹
Przeżycie wolne od progresji choroby²
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	198 (78,3)	194 (77,9)
Mediana w miesiącach (95% CI)	4,2 (4,0; 4,4)	2,9 (2,6; 3,1)
Hazard względny (95% CI)	0,67 (0,54; 0,82)
Dwustronna wartość p	< 0,0001³
Potwierdzony odsetek obiektywnych odpowiedzi (CR + PR)²
ORR (%) (95% CI)	17,8 (13,3; 23,1)	5,2 (2,8; 8,8)
Czas trwania odpowiedzi⁴
Mediana w miesiącach (95% CI)	5,3 (4,2; 8,3)	5,7 (2,8, NR)

CI = przedział ufności (ang. confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); NR = nie osiągnięto (ang. not reached); ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate); PR = odpowiedź częściowa (ang. partial response)

¹Próg istotności statystycznej wynosi 0,0226 (dwustronny).

²Ocenione przez badacza z zastosowaniem kryteriów RECIST w wersji 1.1

³Próg istotności statystycznej wynosi 0,0453 (dwustronny).

⁴Biorąc pod uwagę pacjentów z najlepszą odpowiedzią obiektywną potwierdzoną jako pełna lub częściowa odpowiedź (n = 45 dla tisotumabu wedotyny, n = 13 dla chemioterapii)

Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie całkowite

	1,0				Leczenie				Zdarzenie/ Ogółem			Mediana (95% Cl) HR (95% Cl)
Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego
	0,9				Tisotumab wedotyny				123/253			11,5 (9,8; 14,9) 0,70 (0,54; 0,89)
					Chemioterapia				140/249			9,5 (7,9;10,7)
	0,8
	0,7
	0,6
	0,5
	0,4
	0,3
	0,2
	0,1
	0,0
		0	3	6		9	12		15		18		21 24 27
		Czas (miesiące)
		Pacjenci z grupy ryzyka
Tisotumab wedotyny		253	234	191		109	52		29		14		4 1 0
Chemioterapia		249	212	150		87	37		19		11		1 0 0
Rycina 2. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie bez progresji choroby
Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby	1,0			Leczenie				Zdarzenie/Ogółem				Mediana (95% Cl)			HR (95% Cl)
	0,9			Tisotumab wedotyny				198/253				4,2 (4,0; 4,4)			0,67 (0,54; 0,82)
				Chemioterapia				194/249				2,9 (2,6; 3,1)
	0,8
	0,7
	0,6
	0,5
	0,4
	0,3
	0,2
	0,1
	0,0
		0	3	6		9		12		15		18		21	24
		Czas (miesiące)
		Pacjenci z grupy ryzyka
Tisotumab wedotyny		253	148	62		25		5		2		1		0	0
Chemioterapia		249	96	34		11		4		1		1		0	0

Stratyfikowany

logarytmiczny test rang wartość p: 0,0038 + dane ucięte

Stratyfikowany

logarytmiczny test rang wartość p: <.0001 + dane ucięte

Wyniki skuteczności dotyczące OS i PFS były na ogół spójne we wcześniej określonych podgrupach.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tivdak we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka szyjki macicy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Dystrybucja

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej oszacowano, że objętość dystrybucji tisotumabu wedotyny w kompartmencie centralnym wynosi 3,10 l.

W warunkach in vitro wiązanie MMAE z białkami osocza ludzkiego było w zakresie od 68% do 82%.

Metabolizm

Nie badano katabolizmu tisotumabu wedotyny u ludzi, ale oczekuje się, że ulegnie on katabolizmowi do małych peptydów, aminokwasów, nieskoniugowanej MMAE i nieskoniugowanych metabolitów związanych z MMAE. W warunkach in vitro tisotumab wedotyny uwalnia MMAE w wyniku rozszczepienia proteolitycznego, a MMAE jest głównie metabolizowana przez enzym CYP3A4.

Dane in vivo uzyskane w badaniach na zwierzętach i ludziach wskazują, że tylko niewielka część MMAE uwolnionej z tisotumabu wedotyny jest metabolizowana. Nie mierzono stężenia metabolitów MMAE w osoczu ludzkim.

Eliminacja

W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że mediana końcowego okresu półtrwania tisotumabu wedotyny wynosi około 4,04 dnia, a końcowy okres półtrwania MMAE około 2,56 dnia. Szacuje się, że liniowy klirens tisotumabu wedotyny wynosi 1,42 l/dobę, a po podaniu dawki 2 mg/kg mc. około 60% dawki ulega eliminacji na drodze klirensu liniowego. Szacuje się, że klirens nieskoniugowanej MMAE wynosi 42,8 l/dobę. Wydaje się, że eliminacja MMAE jest ograniczona szybkością jej uwalniania z tisotumabu wedotyny.

Wydalanie

Wydalanie tisotumabu wedotyny nie zostało w pełni scharakteryzowane. Po jednej dawce innego ADC zawierającego MMAE 17% całkowitej podanej MMAE zostało wydalone z kałem i 6% z moczem w okresie 1 tygodnia, głównie w postaci niezmienionej. Podobnego profilu wydalania MMAE oczekuje się po podaniu tisotumabu wedotyny.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek (od 21 do 81 lat) nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę tisotumabu wedotyny.

Płeć

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę tisotumabu wedotyny.

Zaburzenia czynności nerek

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na tisotumab wedotyny i MMAE u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny: CrCL > 60–90 ml/min, n = 142) lub umiarkowanymi (CrCL 30–60 ml/min, n = 42) zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek u pacjentów wymagających lub niewymagających dializy na farmakokinetykę tisotumabu wedotyny i nieskoniugowanej MMAE jest nieznany.

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic w ekspozycji na tisotumab wedotyny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita od > 1 do 1,5 × GGN i dowolna aktywność AspAT albo bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN, n = 58), w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, natomiast ekspozycja na MMAE była o 37% większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Wpływ umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby albo przeszczepienia wątroby na farmakokinetykę tisotumabu wedotyny i nieskoniugowanego MMAE jest nieznany.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W analizie zależności odpowiedzi od ekspozycji przy dawce 2 mg/kg mc. podawanej co 3 tygodnie większa ekspozycja na tisotumab wedotyny wiązała się z większą częstością niektórych działań niepożądanych (np. działań niepożądanych dotyczących oczu stopnia ≥ 2), a mniejsza ekspozycja wiązała się z mniejszą skutecznością.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzono dla tisotumabu wedotyny w dawkach odpowiadających około 2,3–4,3 razy większemu polu pod krzywą (AUC) w porównaniu z wartością obserwowaną u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. W badaniu (13 tygodni) po podaniu wielokrotnym dawki ≥ 3 mg/kg mc. u małp zaobserwowano zmiany skórne. Pod koniec 6-tygodniowego okresu rekonwalescencji zmiany te były całkowicie odwracalne. Zarówno u szczurów, jak i makaków krabożernych podawanie MMAE i tisotumabu wedotyny (tylko u makaków po podaniu dawki ≥ 3 mg/kg mc.) prowadziło do odwracalnego toksycznego działania na szpik kostny i związanego z tym wpływu na komórki krwi obwodowej. Po zakończeniu podawania małpom dawki 5 mg/kg mc. tisotumabu wedotyny (13 tygodni) obserwowano zaczerwienienie lub obrzęk oczu i spojówek (z wydzieliną lub bez) i (lub) zapalenie spojówek. Objawy te ulegały odwróceniu po 6-tygodniowym okresie rekonwalescencji.

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań rakotwórczości tisotumabu wedotyny i MMAE na zwierzętach.

Genotoksyczność

W teście mikrojądrowym in vivo szpiku kostnego szczurów MMAE wykazywała działanie genotoksyczne poprzez mechanizm aneugeniczny.

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Nie przeprowadzono dedykowanych badań dotyczących wpływu tisotumabu wedotyny lub MMAE na płodność zwierząt. Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym wskazują jednak, że tisotumab wedotyny może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet.

Wyniki 13-tygodniowego badania toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonego na makakach krabożernych, którym podawano tisotumab wedotyny, wykazały atrofię kanalików nasiennych w jądrach i brak plemników, zmniejszoną liczbę plemników oraz wakuolizację nabłonka w najądrzach. Zmiany te były związane ze zmniejszeniem rozmiaru jąder, a także zaobserwowano zmniejszenie liczby lub całkowity brak plemników oraz ich ruchliwości przy dawkach 1, 3 i

5 mg/kg mc., co odpowiadało około 0,5- do 4-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej u ludzi (na podstawie AUC) przy zalecanej klinicznie dawce. Częściową poprawę czynności jąder i najądrzy odnotowano po podaniu dawek 3 i 5 mg/kg mc., natomiast pełną poprawę zaobserwowano po 6-tygodniowym okresie po podaniu dawki 1 mg/kg mc.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym innych koniugatów przeciwciało-lek (ADC) zawierających MMAE stwierdzono niekorzystny wpływ na jajniki. U młodych samic makaków krabożernych po podawaniu dawek ≥ 3 mg/kg mc. raz na tydzień przez 4 tygodnie obserwowano łagodny lub umiarkowany spadek liczby pęcherzyków jajnikowych drugorzędowych i trzeciorzędowych albo ich brak. Wykazano, że objawy te ustępowały po 6 tygodniach od zakończenia dawkowania;

nie zaobserwowano zmian w pęcherzykach pierwotnych.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z zastosowaniem tisotumabu wedotyny w celu oceny jego wpływu na reprodukcję i rozwój płodu. W oparciu o mechanizm działania oraz wyniki badań na zwierzętach stwierdzono, że tisotumab wedotyny mógłby powodować uszkodzenie zarodka i płodu, gdy byłby podawany kobiecie w ciąży. Dożylne podanie MMAE ciężarnym samicom szczura w okresie organogenezy (6 i 13 dzień ciąży) w dawce 0,2 mg/kg mc. (w przybliżeniu półkrotność AUC u człowieka przy zalecanej dawce) spowodowało zwiększoną resorpcję całkowitą, utratę poimplantacyjną, przedwczesny poród, utratę zdolnych do życia płodów oraz teratogenne działanie toksyczne na zarodek i płód.

6.1 Substancje pomocnicze

L-histydyna

L-histydyny chlorowodorek jednowodny

Sacharoza

D-mannitol

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka

5 lat

Roztwór po rekonstytucji w fiolce

Wykazano, że po rekonstytucji roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 24 godzin w temperaturze od 2 do 8°C lub przez okres do 8 godzin w temperaturze od 9 do 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda rekonstytucji nie wyklucza ryzyka zanieczysz-czenia mikrobiologicznego, zrekonstytuowany roztwór należy użyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik.

Rozcieńczony roztwór w worku infuzyjnym

Wykazano, że rozcieńczony roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okresy podane w tabeli 5.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda rozcieńczania nie wyklucza ryzyka zanieczysz-czenia mikrobiologicznego, rozcieńczony roztwór należy użyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik.

Tabela 5. Warunki przechowywania w lodówce rozcieńczonego roztworu produktu Tivdak

Rozpuszczalnik stosowany do przygotowania roztworu do infuzji	Warunki przechowywania rozcieńczonego roztworu produktu Tivdak (w tym czas infuzji)
Chlorek sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,9% (9 mg/ml)	Do 18 godzin w temperaturze od 2 do 8°C
Dekstroza do wstrzykiwań o stężeniu 5% (50 mg/ml)	Do 24 godzin w temperaturze od 2 do 8°C
Roztwór Ringera z mleczanami do wstrzykiwań	Do 12 godzin w temperaturze od 2 do 8°C

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2–8°C).

Nie zamrażać.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka o pojemności 10 ml ze szkła typu I, z szarym korkiem z gumy butylowej, zatyczką i nasadką, ze srebrnym aluminiowym kapslem uszczelniającym o średnicy 20 mm i ciemnoczerwonym krążkiem. Każde pudełko zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Rekonstytucja w fiolce jednodawkowej

1. Przestrzegać procedur właściwego przygotowywania i usuwania cytotoksycznych produktów leczniczych.

2. Stosować odpowiednią technikę aseptyczną w trakcie rekonstytucji i przygotowywania roztworów do podawania.

3. Obliczyć zalecaną dawkę na podstawie rzeczywistej masy ciała pacjenta w celu określenia liczby potrzebnych fiolek.

4. Zrekonstytuować każdą fiolkę 40 mg przy użyciu 4 ml jałowej wody do wstrzykiwań, aby uzyskać roztwór produktu Tivdak o stężeniu 10 mg/ml.

5. Powoli obracać każdą fiolkę aż do całkowitego rozpuszczenia zawartości. Po rekonstytucji odczekać, aby fiolka (fiolki) osiągnęła (osiągnęły) stan równowagi. Nie wstrząsać fiolką. Nie wystawiać na bezpośrednie działanie promieni słonecznych.

6. Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego przed podaniem należy sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwień, jeżeli pozwala na to roztwór i pojemnik. Zrekonstytuowany roztwór powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub brązowawo-żółty i wolny od widocznych cząstek stałych. Wyrzucić każdą fiolkę z widocznymi cząstkami lub odbarwieniami.

7. Przestrzegając obliczonej wielkości dawki, zrekonstytuowany roztwór z fiolki (fiolek) należy natychmiast przenieść do worka infuzyjnego. Ten produkt nie zawiera środka konserwującego. Jeśli fiolki po rekonstytucji nie zostaną użyte natychmiast, można je przechowywać do 24 godzin w lodówce w temperaturze od 2 do 8°C lub maksymalnie przez 8 godzin w temperaturze pokojowej (od 9 do 25°C) przed rozcieńczeniem. Nie zamrażać. Niewykorzystane fiolki ze zrekonstytuowanym roztworem wyrzucić po upływie zalecanego czasu przechowywania.

Rozcieńczanie w worku infuzyjnym

8. Pobrać obliczoną dawkę zrekonstytuowanego roztworu z fiolki (fiolek) i przenieść do worka infuzyjnego.

9. Rozcieńczyć produkt leczniczy Tivdak jednym z następujących roztworów do wstrzykiwań:

dekstroza 5% (50 mg/ml), chlorek sodu 0,9% (9 mg/ml) lub roztwór Ringera z mleczanami.

Wielkość worka infuzyjnego powinna umożliwić dodanie wystarczającej ilość rozcieńczalnika do uzyskania końcowego stężenia produktu Tivdak, wynoszącego od 0,7 mg/ml do 2,4 mg/ml.

10. Wymieszać rozcieńczony roztwór poprzez delikatne odwracanie worka. Nie potrząsać workiem.

Nie wystawiać na bezpośrednie działanie promieni słonecznych.

11. Przed użyciem sprawdzić wzrokowo worek infuzyjny pod kątem obecności cząstek stałych lub odbarwień. Zrekonstytuowany roztwór powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub brązowawo-żółty i wolny od widocznych cząstek stałych. Nie używać worka infuzyjnego w razie zaobserwowania cząstek stałych lub odbarwień.

12. Wyrzucić wszelkie niezużyte resztki produktu pozostałe w fiolkach jednodawkowych.

Podawanie

13. Potwierdzić podanie kropli do oczu zawierających steroidy i środki obkurczające naczynia krwionośne (patrz punkt 4.2).

14. Po podaniu do oczu kropli obkurczających naczynia krwionośne nałożyć na oczy zimne okłady i pozostawić je na czas infuzji i 30 minut po jej zakończeniu. W razie konieczności podczas infuzji zmieniać zimne okłady, aby zapewnić chłód w okolicy oczu (patrz punkt 4.2).

15. Bezzwłocznie podawać infuzję przez 30 minut przez linię dożylną zawierającą filtr o wielkości porów 0,2 µm.

16. Jeśli wlew nie zostanie podany natychmiast, rozcieńczony roztwór produktu Tivdak przechowywać w lodówce, zgodnie ze wskazówkami w tabeli 5 (patrz punkt 6.3). Wyrzucić, jeśli czas przechowywania przekroczy te limity. Nie zamrażać. Po wyjęciu z lodówki rozcieńczony roztwór produktu Tivdak podawać w ciągu 4 godzin (wliczając w to czas infuzji).

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Genmab A/S

Carl Jacobsens Vej 30

2500 Valby

Dania

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/1911/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 marca 2025