5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, aminoglikozydy przeciwbakteryjne, kod ATC: J01GB01
Mechanizm działania
Tobramycyna jest antybiotykiem aminoglikozydowym wytwarzanym przez Streptomyces tenebrarius. Działa głównie poprzez zaburzanie syntezy białka, co prowadzi do zmian w przepuszczalności błony komórkowej, postępującego niszczenia otoczki komórkowej i w końcu do śmierci komórki. Działa bakteriobójczo w stężeniach równych stężeniu hamującemu lub nieco większych.
Wartości graniczne
Ustalone wartości graniczne wrażliwości na tobramycynę podawaną pozajelitowo nie są odpowiednie dla produktu leczniczego podawanego w aerozolu.
Plwocina pacjentów z mukowiscydozą wykazuje działanie hamujące miejscową aktywność biologiczną aminoglikozydów stosowanych wziewnie. W związku z tym w celu osiągnięcia zahamowania wzrostu P. aeruginosa, stężenia tobramycyny w plwocinie po inhalacji muszą być co najmniej 10-krotnie większe od minimalnego stężenia hamującego wzrost drobnoustrojów (MIC). W badaniach porównawczych z inną substancją czynną co najmniej u 89% pacjentów wartości MIC dla wyizolowanego od nich szczepu P. aeruginosa były co najmniej 15-krotnie mniejsze niż średnie stężenie w plwocinie po przyjęciu dawki leku, zarówno na etapie początkowym, jak i pod koniec trzeciego aktywnego cyklu leczenia.
Wrażliwość
Z powodu braku uznanych za standardowe wartości granicznych wrażliwości na tobramycynę podawaną drogą wziewną, należy zachować ostrożność podczas określania drobnoustrojów jako wrażliwe lub niewrażliwe na tobramycynę podawaną wziewnie.
Nie ustalono dokładnie klinicznego znaczenia zmian w MIC tobramycyny dla P. aeruginosa w leczeniu pacjentów z mukowiscydozą. Badania kliniczne dotyczące roztworu tobramycyny podawanej drogą wziewną (TOBI) wykazały niewielkie zwiększenie minimalnych stężeń tobramycyny, amikacyny i gentamycyny, hamujących wzrost badanych wyizolowanych szczepów P. aeruginosa. W otwartych, przedłużonych badaniach każde dodatkowe 6 miesięcy leczenia spowodowało nieznaczne zwiększenie w skali podobnej do obserwowanej w trwających 6 miesięcy porównawczych z placebo.
Oporność na tobramycynę rozwija się poprzez różne mechanizmy. Głównym mechanizmem oporności jest aktywne usuwanie antybiotyku z komórki oraz inaktywacja antybiotyku przez enzymy modyfikujące. Unikalne cechy przewlekłych zakażeń wywołanych przez P. aeruginosa u pacjentów z mukowiscydozą, takie jak warunki beztlenowe oraz wysoka częstotliwość występowania mutacji genetycznych, mogą również być istotnymi czynnikami warunkującymi zmniejszoną wrażliwość P. aeruginosa u pacjentów z mukowiscydozą.
Na podstawie danych z badań in vitro i (lub) badań klinicznych stwierdzono, że drobnoustroje będące przyczyną zakażeń płuc u pacjentów z mukowiscydozą mogą reagować na leczenie produktem leczniczym TOBI Podhaler następująco:
| Wrażliwe |
Pseudomonas aeruginosa
Haemophilus influenzae
Staphylococcus aureus |
| Niewrażliwe |
Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Alcaligenes xylosoxidans |
Doświadczenie kliniczne
Na program badań klinicznych fazy III produktu TOBI Podhaler składały się dwa badania, do których zakwalifikowano 612 pacjentów z rozpoznaną klinicznie mukowiscydozą. Rozpoznanie mukowiscydozy zostało potwierdzone oznaczeniem stężenia chlorków w pocie (test potowy z zastosowaniem jontoforezy pilokarpinowej) lub wykazaniem powodujących tę chorobę mutacji w obu allelach białka CFTR (ang. cystic fibrosis transmembrane regulator) albo wykazaniem charakterystycznej dla mukowiscydozy nieprawidłowej przeznabłonkowej różnicy potencjałów w jamie nosowej.
W badaniu porównawczym z placebo uczestniczyli pacjenci w wieku od 6 do ≤22 lat z początkowym FEV₁ pomiędzy 25% i 84% wartości należnej dla wieku, płci i wzrostu w oparciu o kryteria Knudsona. W badaniu porównawczym z inną substancją czynną uczestniczyli pacjenci w wieku >6 lat (zakres od 6 do 66 lat) z początkowym FEV₁ pomiędzy 24% i 76% wartości należnej. Dodatkowo, wszyscy pacjenci byli zakażeni P. aeruginosa, co potwierdzono wykrywając bakterie w plwocinie lub gardle (lub w materiale pobranym podczas płukania oskrzelowo-pęcherzykowego) w ciągu 6 miesięcy przed skriningiem, jak również w próbce plwociny pobranej podczas wizyty skriningowej.
W randomizowanym, wieloośrodkowym, porównawczym z placebo, badaniu z podwójnie ślepą próbą, 112 mg produktu TOBI Podhaler (4 kapsułki po 28 mg) podawano dwa razy na dobę przez trzy cykle składające się z 28 dni przyjmowania leku i 28 dni przerwy w przyjmowaniu leku (całkowity czas leczenia wynosił 24 tygodnie). Pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej placebo, przez pierwszy cykl leczenia otrzymywali placebo, a w kolejnych dwóch cyklach produkt TOBI Podhaler. Pacjenci biorący udział w tym badaniu nie byli narażeni na działanie tobramycyny podawanej drogą wziewną przez co najmniej 4 miesiące przed rozpoczęciem badania.
Przyjmowanie produktu leczniczego TOBI Podhaler znacząco poprawiało ,w porównaniu z placebo, czynność płuc, co wykazano jako względne zwiększenie odsetka wartości należnej FEV₁, wynoszącej około 13% po 28 dniach leczenia. Poprawa czynności płuc, którą osiągnięto w czasie pierwszego cyklu leczenia, utrzymała się podczas dwóch kolejnych cykli leczenia produktem TOBI Podhaler.
Gdy pacjenci z grupy przyjmującej placebo zaczęli przyjmować produkt TOBI Podhaler na początku drugiego cyklu leczenia, zaobserwowano podobną poprawę w stosunku do stanu początkowego w odsetku wartości należnej FEV₁. Leczenie produktem TOBI Podhaler przez 28 dni powodowało istotne statystycznie zmniejszenie stężenia P. aeruginosa w plwocinie [średnia różnica w porównaniu z placebo w liczbie jednostek tworzących kolonie (CFU) wynosiła około 2,70 log₁₀].
W drugim otwartym wieloośrodkowym badaniu pacjenci otrzymywali albo produkt TOBI Podhaler (112 mg), albo roztwór tobramycyny do nebulizacji (TOBI) o stężeniu 300 mg/5 ml, podawane dwa razy na dobę przez trzy cykle. Większość pacjentów stanowili dorośli z przewlekłym zakażeniem płuc wywołanym przez P. aeruginosa, otrzymujący tobramycynę.
Leczenie zarówno produktem TOBI Podhaler, jak i roztworem tobramycyny do nebulizacji
300 mg/5 ml (TOBI) powodowało względne zwiększenie się odsetka wartości należnej FEV₁ o odpowiednio, 5,8% i 4,7% od stanu początkowego do 28. dnia trzeciego cyklu leczenia. Zwiększenie się odsetka wartości należnej FEV₁ było większe w grupie leczonej produktem TOBI Podhaler, a różnica w porównaniu z grupą przyjmującą roztwór TOBI do nebulizacji nie była statystycznie znacząca. Chociaż poprawa czynności płuc obserwowana w tym badaniu była mniejsza, można to wytłumaczyć uprzednim leczeniem tej populacji pacjentów tobramycyną podawaną drogą wziewną. Ponad połowa pacjentów w obydwu grupach stosujących produkt leczniczy TOBI Podhaler oraz roztwór do nebulizacji TOBI otrzymała nowe (dodatkowe) antybiotyki przeciw bakteriom Pseudomonas (odpowiednio 64,9% oraz 54,5%, różnica dotyczyła głównie cyprofloksacyny podawanej doustnie). Odsetek pacjentów, u których była konieczna hospitalizacja z powodu zaburzeń oddechowych, wynosił 24,4% wśród pacjentów stosujących produkt leczniczy Tobi Podhaler i 22,0% wśród stosujących roztwór do nebulizacji TOBI.
Odnotowano zależność zmian wartości FEV₁ od wieku. U pacjentów w wieku <20 lat zwiększenie się odsetka wartości należnej FEV₁ od stanu początkowego było większe: 11,3% dla produktu TOBI Podhaler i 6,9% dla roztworu do nebulizacji po 3 cyklach leczenia. Obserwowano liczbowo mniejsze wartości odpowiedzi u pacjentów w wieku ≥20 lat: zmiany FEV₁ od stanu początkowego obserwowane u pacjentów w wieku ≥20 lat były mniejsze (0,3% dla produktu TOBI Podhaler i 0,9% dla roztworu do nebulizacji TOBI).
Ponadto poprawę należnej wartości FEV₁, wynoszącą 6 punktów procentowych, uzyskano u około 30% dorosłych pacjentów stosujących produkt leczniczy TOBI Podhaler i u 36% dorosłych pacjentów stosujących roztwór do nebulizacji TOBI.
Leczenie produktem leczniczym TOBI Podhaler przez 28 dni spowodowało istotne statystycznie zmniejszenie się zagęszczenia P. aeruginosa w plwocinie (-1,61 log₁₀ CFU), podobnie jak i leczenie roztworem do nebulizacji (-0,77 log₁₀ CFU). Hamowanie zagęszczenia P. aeruginosa w plwocinie było podobne we wszystkich grupach wiekowych w obydwu ramionach badania. W obydwu badaniach zaobserwowano tendencję do nawrotu zagęszczenia P. aeruginosa po okresie 28 dni od przerwania leczenia, co ustępowało po kolejnych 28 dniach od ponownego zastosowania leczenia.
W badaniu porównawczym z inną substancją czynną podawanie dawki produktu TOBI Podhaler było szybsze, ze średnią różnicą wynoszącej około 14 minut (6 minut w porównaniu do 20 minut w przypadku roztworu do nebulizacji). W każdym cyklu leczenia poczucie wygody dla pacjenta i ogólne zadowolenie z leczenia odnotowane przez pacjentów (wyniki uzyskane na podstawie kwestionariuszy wypełnionych przez pacjentów) były większe w grupie stosującej produkt TOBI Podhaler niż w grupie przyjmującej roztwór tobramycyny do nebulizacji.
Wyniki z badań bezpieczeństwa stosowania, patrz punkt 4.8.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymałą obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego TOBI Podhaler w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia płuc wywołanego Pseudomonas aeruginosa u pacjentów z mukowiscydozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Uważa się, że ogólnoustrojowe narażenie na tobramycynę po przyjęciu produktu TOBI Podhaler wynika głównie z porcji leku przyjętej w inhalacji, gdyż tobramycyna podawana drogą wziewną nie podlega znaczącemu wchłanianiu.
Stężenia w surowicy
Po inhalacji pojedynczej dawki 112 mg (4 kapsułki po 28 mg) produktu TOBI Podhaler u pacjentów z mukowiscydozą, maksymalne stężenie tobramycyny w surowicy (Cₘₐₓ) wynosiło 1,02 ± 0,53 μg/ml (średnia ± SD), a średni czas potrzebny na osiągnięcie maksymalnego stężenia (Tₘₐₓ) to jedna godzina. Dla porównania, po inhalacji pojedynczej dawki 300 mg tobramycyny w roztworze do nebulizacji (TOBI), stężenie tobramycyny Cₘₐₓ wynosiło 1,04 ± 0,58 µg/ml, a średni czas Tₘₐₓ wynosił jedną godzinę. Stopień narażenia ogólnoustrojowego, mierzony jako pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC, ang. area under the curve) był również podobny po podaniu dawki 112 mg produktu TOBI Podhaler i dawki 300 mg roztworu tobramycyny do nebulizacji. Po zakończeniu cyklu 4 tygodni podawania produktu TOBI Podhaler (112 mg dwa razy na dobę) maksymalne stężenie tobramycyny w surowicy godzinę po zastosowaniu wynosiło 1,99 ± 0,59 µg/ml.
Stężenia w plwocinie
Po inhalacji pojedynczej dawki 112 mg (4 kapsułki po 28 mg) produktu TOBI Podhaler u pacjentów z mukowiscydozą, maksymalne stężenie tobramycyny (Cₘₐₓ) w plwocinie wynosiło 1047 ± 1080 µg/g (średnia ± SD). Dla porównania, po inhalacji pojedynczej dawki 300 mg z roztworu tobramycyny do nebulizacji (TOBI), stężenie tobramycyny Cₘₐₓ w plwocinie wynosiło 737,3 ± 1028,4 µg/g. Zmienność parametrów farmakokinetycznych była większa w plwocinie niż w surowicy.
Dystrybucja
W analizie populacyjnej właściwości farmakokinetycznych produktu TOBI Podhaler u pacjentów z mukowiscydozą obserwowana objętość dystrybucji tobramycyny w kompartymencie centralnym u typowego pacjenta z mukowiscydozą została oszacowana na 84,1 litra. Chociaż pokazano, że objętość ta zmienia się zależnie od indeksu masy ciała (BMI, ang. body mass index) i czynności płuc (wyrażanej jako odsetek wartości należnej FEV₁), symulacje oparte na modelu wykazały, że zmiany BMI lub czynności płuc nie mają znaczącego wpływu na stężenia maksymalne (Cₘₐₓ) i pośrednie (Ctrough).
Metabolizm
Tobramycyna nie jest metabolizowana i jest głównie wydalana w niezmienionej postaci z moczem.
Eliminacja
Tobramycyna podlega eliminacji z krążenia głównie poprzez przesączanie kłębuszkowe niezmienionego związku. Obserwowany okres półtrwania tobramycyny w surowicy po inhalacji pojedynczej dawki 112 mg produktu TOBI Podhaler u pacjentów z mukowiscydozą wynosił około 3 godzin i był zgodny z okresem półtrwania tobramycyny podawanej w inhalacji roztworem tobramycyny do nebulizacji 300 mg/5 ml (TOBI).
W analizie populacyjnej właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego TOBI Podhaler u pacjentów z mukowiscydozą w wieku od 6 do 66 lat, pozorny klirens tobramycyny z surowicy oszacowano na 14 l/h. Analiza ta nie wykazała różnic we właściwościach farmakokinetycznych w zależności od płci lub wieku.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród wskazują, że głównym zagrożeniem dla ludzi jest działanie nefrotoksyczne i ototoksyczne. Zwykle działania toksyczne występują, kiedy stężenie ogólnoustrojowe tobramycyny jest większe niż stężenie osiągane po inhalacji zalecanych dawek leczniczych.
Badania nad działaniem rakotwórczym dotyczące tobramycyny podawanej drogą wziewną nie wykazały zwiększenia częstości występowania jakichkolwiek nowotworów. W wielu testach dotyczących genotoksyczności nie wykazano genotoksycznych właściwości tobramycyny.
Nie prowadzono żadnych badań toksykologicznych dotyczących wpływu tobramycyny podawanej drogą wziewną na proces rozmnażania. Jednak podskórne podanie tobramycyny podczas organogenezy nie wywoływało działania teratogennego ani toksycznego na zarodek. U królików podawanie bardzo toksycznych dawek (np. nefrotoksycznych) ciężarnym samicom prowadziło do samoistnych poronień i śmierci. Na podstawie danych z badań na zwierzętach nie można wykluczyć ryzyka działania toksycznego (np. ototoksycznego) podczas narażenia na lek w życiu płodowym.
U szczurów podskórne podanie tobramycyny nie miało wpływu na zachowania godowe i nie zaburzało płodności u samców i samic.