5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki antybakteryjne do użytku ogólnoustrojowego, aminoglikozydy przeciwbakteryjne, kod ATC: J01GB01
Mechanizm działania Tobramycyna jest antybiotykiem aminoglikozydowym wytwarzanym przez Streptomyces tenebrarius. Działa głównie poprzez zaburzenie syntezy białka, co prowadzi do zmiany przepuszczalności błony komórkowej, postępującego niszczenia otoczki komórkowej i w ostateczności do śmierci komórki. Działa bakteriobójczo w stężeniach równych lub nieco większych niż stężenia hamujące wzrost.
Wartości graniczne Ustalone wartości graniczne wrażliwości na tobramycynę podawaną pozajelitowo nie są odpowiednie w przypadku podania produktu leczniczego w aerozolu. Plwocina pacjentów na mukowiscydozę wykazuje działanie hamujące miejscową aktywność biologiczną antybiotyków aminoglikozydowych stosowanych wziewnie. Z uwagi na to, w celu zahamowania wzrostu Pseudomonas aeruginosa i uzyskania działania bakteriobójczego, odpowiednie stężenia aerozolu tobramycyny w plwocinie muszą być dziesięcio- do dwudziestopięciokrotnie większe od minimalnego stężenia hamującego wzrost drobnoustrojów (MIC). W kontrolowanych badaniach klinicznych u 97% pacjentów otrzymujących tobramycynę w postaci roztworu do nebulizacji uzyskano stężenie tobramycyny w plwocinie, które było 10-krotnie większe od największej wartości MIC dla szczepu P. aeruginosa wyizolowanego od pacjenta, a u 95% uzyskano wartości 25-krotnie większe od największej wartości MIC. Zanotowano postępującą poprawę kliniczną u większości pacjentów, od których wyizolowano szczepy, dla których wartości MIC przekraczają próg wrażliwości, określony dla tobramycyny po podaniu pozajelitowym.
Wrażliwość Z uwagi na brak standardowych wartości granicznych wrażliwości na tobramycynę podawaną drogą wziewną, należy zachować ostrożność, określając drobnoustroje jako wrażliwe lub niewrażliwe na tobramycynę stosowaną tą drogą. Jednak badania kliniczne z zastosowaniem tobramycyny w roztworze do nebulizacji wykazały, że wynik badania mikrobiologicznego wskazujący na oporność drobnoustroju na tobramycynę in vitro nie musi oznaczać braku korzystnego działania klinicznego u pacjenta.
U większości pacjentów, u których początkowe wartości MIC tobramycyny dla wyizolowanego szczepu P. aeruginosa wynosiły <128 μg/ml, występowała poprawa czynności płuc po leczeniu tobramycyną w roztworze do nebulizacji. Prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi klinicznej było mniejsze u pacjentów, u których wyizolowano szczepy P. aeruginosa z początkową wartością MIC tobramycyny ≥128 μg/ml. Jednak u siedmiu spośród 13 pacjentów (54%) biorących udział w badaniach kontrolowanych placebo, u których wyizolowano szczepy z wartością MIC ≥128 μg/ml, podczas stosowania tobramycyny w roztworze do nebulizacji, wystąpiła poprawa czynności płuc.
W ciągu całego okresu trwania badań przedłużonych (96 tygodni), wartości MIC50 tobramycyny dla P. aeruginosa zwiększyły się z 1 do 2 μg/ml a wartości MIC90 zwiększyły się z 8 do 32 μg/ml.
Na podstawie danych z badań in vitro i (lub) badań klinicznych stwierdzono, że drobnoustroje powodujące zakażenia płuc u pacjentów z mukowiscydozą mogą reagować na leczenie tobramycyną w roztworze do nebulizacji w następujący sposób:
| Wrażliwe |
Pseudomonas aeruginosa Haemophilis influenzae Staphylococcus aureus |
| Niewrażliwe |
Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophila Alcaligenes xylosoxidans |
Badania kliniczne dotyczące leczenia tobramycyną w roztworze do nebulizacji wykazały niewielkie, ale wyraźne zwiększenie minimalnych stężeń tobramycyny, amikacyny i gentamycyny hamujących wzrost badanych wyizolowanych szczepów P. aeruginosa. Każde dodatkowe 6 miesięcy leczenia prowadziło do stopniowego zwiększenia wartości MIC, porównywalne jak obserwowane podczas trwających 6 miesięcy kontrolowanych badań klinicznych. Najbardziej rozpowszechnionym mechanizmem oporności na aminoglikozydy, obserwowanym u szczepów P. aeruginosa wyizolowanych od przewlekle zakażonych pacjentów z mukowiscydozą, jest nieprzepuszczalność, określana jako ogólny brak wrażliwości na wszystkie aminoglikozydy. Stwierdzono również, że szczepy P. aeruginosa wyizolowane od pacjentów z mukowiscydozą wykazują oporność adaptacyjną na aminoglikozydy, która charakteryzuje się powrotem wrażliwości po odstawieniu antybiotyku.
Inne informacje Brak jest danych, że u pacjentów stosujących tobramycynę w roztworze do nebulizacji przez okres do 18 miesięcy występowało zwiększone ryzyko zakażenia B. cepacia, S. maltophila lub A. xylosoxidans w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali tobramycyny w roztworze do nebulizacji. W plwocinie pacjentów, którzy otrzymywali tobramycynę w roztworze do nebulizacji, częściej izolowano pleśnie z gatunku Aspergillus, jednak kliniczne następstwa, takie jak alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna (ang. Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis, ABPA), były zgłaszane rzadko i z częstością podobną, jak w grupie kontrolnej.
Nie ma wystarczających danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat.
W niekontrolowanym, otwartym badaniu, 88 pacjentów z mukowiscydozą (37 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 6 lat, 41 pacjentów w wieku od 6 do 18 lat i 10 pacjentów w wieku powyżej 18 lat) z wczesnym (nie przewlekłym) zakażeniem P. aeruginosa leczono tobramycyną w roztworze do nebulizacji przez 28 dni. Po upływie 28 dni pacjentów przydzielono w sposób losowy w proporcji 1:1 do grupy, w której leczenie zakończono (n=45), lub grupy kontynuującej leczenie przez następne 28 dni (n=43). Głównym punktem końcowym była mediana czasu do nawrotu zakażenia P. aeruginosa (dowolny szczep), która wynosiła 26,1 i 25,8 miesięcy dla grup z leczeniem trwającym odpowiednio 28 i 56 dni. Stwierdzono, że u 93% i 92% pacjentów nie występowało zakażenie P. aeruginosa przez miesiąc od zakończenia leczenia w grupach leczonych odpowiednio 28 i 56 dni. Stosowanie tobramycyny w roztworze do nebulizacji według schematu dawkowania z trwającym dłużej niż 28 dni nieprzerwanego leczenia nie jest zatwierdzone.
Skuteczność kliniczna Dwa jednakowo zaplanowane randomizowane badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych przez 24 tygodnie (Badanie 1 i Badanie 2) u pacjentów z mukowiscydozą zakażonych P. aeruginosa, były wykonane w celu potwierdzenie pierwszej rejestracji badanego produktu leczniczego, która miała miejsce w 1999 r. Rekrutacja do udziału w tych badaniach obejmowała 520 uczestników z początkową wartością FEV1 od 25% do 75% przewidywanej wartości prawidłowej. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów w wieku poniżej 6 lat, a także pacjentów z początkową wartością kreatyniny > 2 mg/ml i pacjentów, od których wyizolowano bakterie Burkholderia cepacia w plwocinie. W opisanych badaniach klinicznych 258 pacjentów otrzymało tobramycynę w roztworze do nebulizacji do leczenia w trybie ambulatoryjnym, z zastosowaniem podręcznego nebulizatora do wielokrotnego użytku (PARI LC PLUS Reusable Nebulizer) z kompresorem DeVilbiss® Pulmo-Aide®.
W każdym z tych badań u pacjentów leczonych tobramycyną w roztworze do nebulizacji występowała znacząca poprawa czynności płuc i znaczące zmniejszenie liczby jednostek tworzących kolonie (CFU) P. aeruginosa w plwocinie w okresach stosowania leku. Średnia wartość FEV1 utrzymywała się powyżej wartości początkowej podczas 28-dniowych przerw w leczeniu, chociaż w większości przypadków następowało nieznaczne odwrócenie efektów leczenia. Zagęszczenie bakterii w plwocinie powracało do wartości początkowej w okresach przerw w stosowaniu leku. W każdym kolejnym cyklu leczenia redukcja zagęszczenia bakterii w plwocinie była mniejsza.
Liczba dni hospitalizacji oraz liczba dni pozajelitowego podawania antybiotyków skierowanych przeciw bakteriom Pseudomonas była mniejsza u pacjentów leczonych tobramycyną w roztworze do nebulizacji w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.
W otwartych badaniach klinicznych, będących przedłużeniem badań 1 i 2, wzięło udział 396 z 464 pacjentów, którzy ukończyli jedno lub drugie 24-tygodniowe badanie z podwójnie ślepą próbą. W sumie 313, 264 i 120 pacjentów ukończyło leczenie tobramycyną w roztworze do nebulizacji trwające odpowiednio 48, 72 i 96 tygodni. Tempo pogarszania się czynności płuc było znacząco mniejsze po rozpoczęciu leczenia tobramycyną w roztworze do nebulizacji w porównaniu z obserwowanym u pacjentów otrzymujących placebo w okresie leczenia prowadzonego w warunkach randomizacji z podwójną ślepą próbą. Szacowane nachylenie krzywej pogarszania się czynności płuc w modelu regresji wynosiło -6,52% podczas stosowania placebo (w warunkach ślepej próby) i -2,53% podczas leczenia tobramycyną w roztworze do nebulizacji (p=0,0001).
Kontrolowane badania kliniczne prowadzone przez 6 miesięcy z zastosowaniem opisanego powyżej schematu dawkowania produktu leczniczego Tobramycin Via pharma wykazały, że poprawa czynności płuc utrzymywała się na poziomie powyżej wartości początkowych podczas 28-dniowych przerw w leczeniu.
Schemat dawkowania tobramycyny w kontrolowanych badaniach klinicznych
| Cykl 1 |
|
Cykl 2 |
|
Cykl 3 |
|
| 28 Dni |
28 Dni |
28 Dni |
28 Dni |
28 Dni |
28 Dni |
| Tobramycyna 300 mg dwa razy na dobę plus leczenie standardowe |
Leczenie standardowe |
Tobramycyna 300 mg dwa razy na dobę plus leczenie standardowe |
Leczenie standardowe |
Tobramycyna 300 mg dwa razy na dobę plus leczenie standardowe |
Leczenie standardowe |
Bezpieczeństwo i skuteczność oceniano w otwartych badaniach kontrolowanych trwających do 96 tygodni (12 cykli leczenia), ale nie przeprowadzono badań u pacjentów w wieku poniżej 6 lat, pacjentów z natężoną objętością wydechową pierwszosekundową (FEV1) <25% lub >75% wartości przewidywanej oraz pacjentów, u których występuje kolonizacja bakteriami Burkholderia cepacia.
Badania kliniczne wskazują, że oporność na lek wykazana w testach mikrobiologicznych in vitro nie musi koniecznie wykluczać korzyści klinicznych dla pacjenta.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Tobramycyna jest kationową cząsteczką polarną, która nie przenika łatwo przez bariery nabłonkowe. Uważa się, że narażenie ogólnoustrojowe po inhalacji tobramycyny w roztworze do nebulizacji wynika z wchłaniania w płucach tej porcji dawki, która została dostarczona do płuc, ponieważ tobramycyna podawana drogą doustną nie podlega znaczącemu wchłanianiu. Biodostępność tobramycyny w roztworze do nebulizacji może być zmienna z uwagi na różnice osobnicze dotyczące efektywnego korzystania z nebulizatora i zmian chorobowych w drogach oddechowych.
Stężenia w plwocinie
Po dziesięciu minutach od podania wziewnego pierwszej dawki 300 mg tobramycyny w roztworze do nebulizacji, średnie stężenie tobramycyny w plwocinie wynosiło 1,237 μg/g (przedział od 35 do 7,414 μg/g). Tobramycyna nie podlega kumulacji w plwocinie; po 20 tygodniach leczenia tobramycyną w roztworze do nebulizacji zgodnie z ustalonym schematem podawania, średnie stężenie tobramycyny w plwocinie po 10 minutach od inhalacji wynosiło 1,154 μg/g (przedział od 39 do 8,085 μg/g). Obserwowano dużą zmienność stężeń tobramycyny w plwocinie. Po dwóch godzinach od inhalacji, stężenia tobramycyny w plwocinie zmniejszały się do około 14% wartości mierzonej po 10 minutach od podania wziewnego.
Stężenia w surowicy Średnie stężenie tobramycyny w surowicy po 1 godzinie od podania wziewnego pojedynczej dawki 300 mg tobramycyny w roztworze do nebulizacji u pacjentów z mukowiscydozą wynosiło 0,95 g/ml (przedział: poniżej granicy oznaczalności [BLQ] – 3,62 μg/ml). Po 20 tygodniach leczenia tobramycyną w roztworze do nebulizacji zgodnie z ustalonym schematem podawania, średnie stężenie tobramycyny po godzinie od podania wynosiło 1,05 μg/ml (przedział: BLQ – 3,41 μg/ml). Dla porównania, maksymalne stężenia po podaniu dożylnym lub domięśniowym pojedynczej dawki tobramycyny od 1,5 do 2 mg/kg, zazwyczaj zawierają się w przedziale od 4 do 12 μg/ml.
Dystrybucja Po podaniu w roztworze do nebulizacji tobramycyna pozostaje głównie w drogach oddechowych. Wiązanie tobramycyny z białkami surowicy wynosi mniej niż 10%.
Metabolizm Tobramycyna nie jest metabolizowana i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem.
Eliminacja Nie przeprowadzono badań dotyczących eliminacji tobramycyny po podaniu wziewnym. Po podaniu dożylnym tobramycyna jest eliminowana z krążenia głównie drogą przesączania kłębuszkowego niezmienionego związku. Obserwowany okres półtrwania tobramycyny w surowicy po inhalacji pojedynczej dawki 300 mg tobramycyny w roztworze do nebulizacji u pacjentów z mukowiscydozą wynosił 3 godziny. Można oczekiwać, że czynność nerek będzie wpływać na wielkość narażenia na tobramycynę, jednak brak jest danych dotyczących pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy równym 2 mg/dl (176,8 μmol/l) lub większym, albo stężeniem azotu we krwi (BUN) równym 40 mg/dl lub większym, ponieważ nie byli oni włączani do badań klinicznych. Tobramycyna, która nie została wchłonięta po podaniu tobramycyny w roztworze do nebulizacji, jest wydalana prawdopodobnie w odkrztuszanej plwocinie.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, wskazują, że głównym zagrożeniem dla człowieka jest działanie nefrotoksyczne i ototoksyczne. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazano, że narządami docelowymi działania toksycznego są nerki i czynność narządu przedsionkowo i ślimakowego. Zazwyczaj działanie toksyczne występuje wtedy, gdy stężenia ogólnoustrojowe tobramycyny są większe niż stężenie uzyskiwane po inhalacji zalecanej dawki leczniczej.
Badania dotyczące działania rakotwórczego tobramycyny podawanej drogą wziewną nie wykazały zwiększenia częstości występowania jakiegokolwiek nowotworu. W wielu testach dotyczących genotoksyczności tobramycyna nie wykazywała działania toksycznego.
Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu tobramycyny podawanej wziewnie na rozród. Jednak tobramycyna podawana podskórnie w dawce 100 mg/kg mc. na dobę szczurom i w tolerowanej dawce maksymalnej 20 mg/kg mc. na dobę królikom w okresie organogenezy nie powodowała działania teratogennego. Ocena działania teratogennego u królików nie mogła być przeprowadzona dla większych dawek podawanych pozajelitowo (większych lub równych 40 mg/kg mc. na dobę), ponieważ powodowały one działania toksyczne u ciężarnych samic i poronienia. W badaniach przedklinicznych dotyczących toksyczności reprodukcyjnej tobramycyny nie oceniano działania ototoksycznego u potomstwa. Na podstawie dostępnych danych z badań na zwierzętach nie można wykluczyć ryzyka działania toksycznego (np. ototoksycznego) podczas narażenia na lek w okresie prenatalnym.
Podskórne podanie tobramycyny w dawkach do 100 mg/kg mc. na dobę nie miało wpływu na zachowania godowe i nie powodowało zaburzeń płodności u samców i samic szczura.