5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Aminoglikozydy przeciwbakteryjne, Kod ATC: J01GB01
Mechanizm działania Tobramycyna jest antybiotykiem aminoglikozydowym wytwarzanym przez Streptomyces tenebrarius. Działa głównie poprzez zaburzenie syntezy białka, co prowadzi do zmian w przepuszczalności błony komórkowej, postępującego niszczenia osłon komórkowych i w ostateczności do śmierci komórki. Działa bakteriobójczo w stężeniach równych lub nieco większych niż stężenia hamujące wzrost.
Stężenia graniczne Stężenia graniczne określone dla tobramycyny stosowanej drogą pozajelitową nie mają zastosowania do wziewnej postaci leku.
Plwocina chorych na mukowiscydozę wykazuje działanie hamujące miejscową aktywność biologiczną aminoglikozydów stosowanych wziewnie. W związku z tym w celu osiągnięcia działania bakteriostatycznego oraz bakteriobójczego, stężenia tobramycyny w plwocinie muszą być odpowiednio od 10 do 25 razy większe od najmniejszego stężenia hamującego (MIC) wzrost szczepów P. aeruginosa. W kontrolowanych badaniach klinicznych 97 pacjentów leczonych tobramycyną uzyskało stężenia w plwocinie 10-krotnie przekraczające najwyższe wartości MIC dla szczepu P. aeruginosa wyizolowanego od danego pacjenta, a 95 % pacjentów 25-krotnie przekraczające najwyższą wartość MIC. Zanotowano postępującą poprawę kliniczną u większości pacjentów, od których wyizolowano szczepy, dla których wartości MIC przekraczają wartości graniczne wrażliwości określone dla tobramycyny podawanej pozajelitowo.
Wrażliwość Mając na względzie brak standardowych wartości stężeń granicznych w przypadku wziewnego podawania leków, należy zachować ostrożność podczas klasyfikowania szczepów bakterii jako wrażliwych lub niewrażliwych na tobramycynę podawaną wziewnie. Badania kliniczne z tobramycyną wskazują jednak, że oporność na lek wykazana w testach mikrobiologicznych in vitro nie musi koniecznie wykluczać korzyści klinicznych możliwych do osiągnięcia przez pacjenta.
Poprawa czynności płuc następowała u większości pacjentów leczonych tobramycyną, od których wyizolowano szczepy P. aeruginosa, dla których wartości początkowe MIC tobramycyny wynosiły < 128 µg/mL. Mniejsze prawdopodobieństwo uzyskania poprawy klinicznej występowało u pacjentów zakażonych szczepami P. eruginosa, dla których wartości początkowe MIC wynosiły ≥ 128 µg/mL. Jednakże u 7 z 13 (54%) pacjentów biorących udział w badaniach kontrolowanych placebo, podczas przyjmowania tobramycyny nastąpiła poprawa czynności płuc, mimo wyizolowania szczepów, dla których wartość MIC wynosiła ≥ 128 µg/mL.
Podczas całego okresu trwania badań przedłużonych (96 tygodni), wartości MIC50 dla szczepów P. aeruginosa zwiększyły się z 1 do 2 μg/mL, a wartości MIC90 zwiększyły się z 8 do 32 μg/mL.
Na podstawie danych uzyskanych z badań in vitro i (lub) badań klinicznych stwierdzono, że następujące bakterie będące przyczyną zakażeń płuc u pacjentów z mukowiscydozą mogą być wrażliwe na leczenie tobramycyną:
| Wrażliwe |
Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus |
| Niewrażliwe |
Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans |
Schemat dawkowania, według którego stosowano tobramycynę w badaniach klinicznych prowadził do niewielkiego, ale wyraźnego zwiększenia się minimalnych stężeń tobramycyny, amikacyny i gentamycyny hamujących wzrost badanych szczepów P. aeruginosa. Każde dodatkowe 6 miesięcy leczenia prowadziło do stopniowego zwiększenia wartości MIC, podobnego jak obserwowane w ciągu 6 miesięcy kontrolowanych badań klinicznych. Najczęściej spotykanym mechanizmem oporności na aminoglikozydy, obserwowanym u szczepów P. aeruginosa wyizolowanych od przewlekle zakażonych pacjentów z mukowiscydozą, jest nieprzepuszczalność, określana jako ogólny brak wrażliwości na wszystkie aminoglikozydy. Szczepy P. aeruginosa izolowane od pacjentów chorujących na mukowiscydozę wykazują adaptacyjną lekooporność na aminoglikozydy, charakteryzującą się powrotem wrażliwości po odstawieniu antybiotyku.
Inne informacje
Nie ma dowodów na to, że u pacjentów otrzymujących tobramycynę przez okres do 18 miesięcy występuje większe ryzyko zakażenia B. cepacia, S. maltophilia i A. xylosoxidans niż w grupie pacjentów nie leczonych tobramycyną. Aspergillus spp. był częściej izolowany z plwociny pacjentów otrzymujących tobramycynę, jednocześnie rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej, przy czym występowała ona z częstością podobną jak w grupie kontrolnej.
Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności u dzieci poniżej 6 lat.
W niekontrolowanym badaniu otwartym 88 pacjentów z mukowiscydozą (w tym 37 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 6 lat, 41 pacjentów w wieku od 6 do 18 lat i 10 pacjentów powyżej 18 lat) z wczesnym (nie przewlekłym) zakażeniem szczepami P. aeruginosa poddano 28-dniowemu leczeniu tobramycyną. Po 28 dniach pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 1:1 do grupy, u której zaprzestano leczenia (n=45) lub do grupy otrzymującej lek przez kolejne 28 dni (n=43).
Głównym kryterium był średni czas do nawrotu zakażenia którymkolwiek ze szczepów P. aeruginosa, który wyniósł odpowiednio 26,1 i 25,8 miesięcy dla grup leczonych przez okres 28 i 56 dni. Wykazano, że odpowiednio 93% i 92% pacjentów w grupach leczonych 28 i 56 dni było wolnych od zakażenia szczepami P. aeruginosa miesiąc po zakończeniu leczenia. Nie zaleca się stosowania terapii dłużej niż 28 dni.
W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą 51 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do <7 lat z potwierdzoną diagnozą mukowiscydozy i wczesną kolonizacją P. aeruginosa (zdefiniowaną jako: albo pierwszy dodatni posiew ogółem, albo pierwszy dodatni posiew po co najmniej rocznym wywiadzie negatywnych posiewów) leczono tobramycyną lub placebo, oba produkty lecznicze były podawane wziewnie przez nebulizator (PARI LC Plus) dwa razy dziennie przez 28 dni. Wykluczono pacjentów, którzy w poprzednim roku byli poddawani leczeniu przeciwpseudomonalnemu. W sumie 26 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej tobramycynę i 25 pacjentów do placebo. Pierwszorzędowy punkt końcowy oparto na odsetku pacjentów wolnych od kolonizacji P. aeruginosa ocenianych przez posiew plwociny/gardła po zakończeniu 28-dniowego okresu leczenia, który wyniósł 84,6% (22 z 26 pacjentów) w grupie tobramycyny i 24% (6 z 25 pacjentów) w grupie placebo (p<0,001). Częstość, rodzaj i nasilenie obserwowanych działań niepożądanych u dzieci w wieku <7 lat były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa tobramycyny.
Stosowanie tobramycyny nie jest wskazane u dzieci w wieku poniżej 6 lat (patrz punkt 4.2, Dawkowanie i sposób podawania).
Skuteczność kliniczna
Dwa identyczne, 24-tygodniowe, randomizowane badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych (Badanie 1 i Badanie 2) zostały przeprowadzone wśród pacjentów z mukowiscydozą zakażonych szczepami P. aeruginosa w celu wsparcia oryginalnej rejestracji produktu, która miała miejsce w 1999 roku. W badaniach uczestniczyło 520 osób, u których wartość początkowa wskaźnika natężonej pierwszosekundowej objętości oddechowej FEV1 wynosiła od 25% do 75% przewidywanej dla nich normalnej wartości. Pacjenci poniżej 6 lat z początkowym klirensem kreatyniny > 2 mg/dl lub ci, z których plwociny wyizolowano szczep Burkholderia cepacia zostali wyłączeni z badania. W tych badaniach klinicznych 258 pacjentów poddano ambulatoryjnemu leczeniu tobramycyną za pomocą przenośnego nebulizatora wielokrotnego użytku PARI LC PLUSTM ze sprężarką DeVilbiss® Pulmo-Aide®.
W każdym z badań u pacjentów leczonych tobramycyną wystąpiła znacząca poprawa czynności płuc i znaczące zmniejszenie liczby jednostek tworzących kolonie szczepów P. aeruginosa (CFU) z posiewu plwociny podczas okresów leczenia. Średnia wartość wskaźnika natężonej pierwszosekundowej objętości oddechowej FEV1 utrzymywała się powyżej wartości początkowych podczas 28-dniowych okresów bez podawania leku, jednak najczęściej wracała do wartości początkowych. Zagęszczenie bakterii w plwocinie powróciło do wartości początkowej podczas okresów bez podawania leku. Redukcja zagęszczenia bakterii była coraz mniejsza z każdym kolejnym cyklem.
Pacjenci leczeni tobramycyną rzadziej byli hospitalizowani i średnio wymagali krótszego podawania drogą pozajelitową antybiotyków przeciwko szczepom Pseudomonas w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo.
W otwartym przedłużeniu Badania 1 i 2, 396 z 464 pacjentów ukończyło jedno z dwóch 24 tygodniowych badań z podwójnie ślepą próbą. Całkowita liczba 313, 264 i 120 pacjentów ukończyła leczenie tobramycyną przez okres odpowiednio 48, 72 i 96 tygodni. Pogorszenie czynności płuc zdarzało się znacznie rzadziej u chorych leczonych niż u pacjentów otrzymujących placebo podczas całego czasu trwania randomizowanych badań z podwójną ślepą próbą. Szacowany spadek w modelu regresji pogorszenia czynności płuc wynosił -6,52% przy podawaniu placebo oraz -2,53% podczas leczenia tobramycyną (p=0,0001).
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Tobramycyna jest kationową cząsteczką polarną, która trudno przenika przez nabłonek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na działanie tobramycyny po podaniu wziewnym następuje po wchłonięciu przez płuca, jako że tobramycyna nie jest w wystarczającym stopniu wchłaniana przy podaniu drogą pokarmową. Biodostępność tobramycyny może różnić się w zależności od działania nebulizatora oraz patologii dróg oddechowych.
Stężenia w plwocinie Dziesięć minut po podaniu wziewnym pierwszej dawki 300 mg tobramycyny, średnie stężenie tego leku w plwocinie wynosiło 1,237 µg/g (zakres: od 35 do 7,414 µg/g). Tobramycyna nie kumuluje się w plwocinie; po 20 tygodniach leczenia średnie stężenie w plwocinie 10 minut po podaniu wziewnym wynosiło 1,154 µg/g (zakres: od 39 do 8,085 µg/g). Obserwowano duże zróżnicowanie stężenia tobramycyny w plwocinie. Po dwóch godzinach stężenie obniża się do około 14% wartości mierzonej w 10 minut po podaniu wziewnym.
Stężenie w surowicy Średnie stężenie tobramycyny w surowicy pacjentów z mukowiscydozą godzinę po podaniu wziewnym pojedynczej dawki 300 mg tobramycyny wynosiła 0,95 µg/mL (zakres: stężenia niższe od progu oznaczalności ilościowej do 3,62 μg/mL). Po 20 tygodniach leczenia tobramycyną, jej średnie stężenie w surowicy godzinę po zastosowaniu wynosiło 1,05 μg/mL (zakres: od progu oznaczalności ilościowej do 3,41 µg/mL). Dla porównania, stężenia szczytowe po dożylnym lub domięśniowym podaniu jednorazowej dawki tobramycyny 1,5 do 2 mg/kg zazwyczaj mieściły się w zakresie od 4 do 12 μg/mL.
Dystrybucja Po podaniu stężenie tobramycyny utrzymuje się głównie w drogach oddechowych. Mniej niż 10% tobramycyny łączy się z białkami osocza.
Metabolizm Tobramycyna nie jest metabolizowana i jest wydalana z moczem w niezmienionej formie.
Eliminacja Nie badano sposobu eliminacji tobramycyny podawanej wziewnie. Po podaniu dożylnym tobramycyna jest wydalana głównie w procesie przesączania kłębuszkowego. Pozorny okres półtrwania tobramycyny w surowicy po podaniu wziewnym pojedynczej dawki 300 mg u pacjentów z mukowiscydozą wynosił 3 godziny. Wydaje się, że funkcja nerek wpływa na ekspozycję na tobramycynę, jednak nie ma danych z powodu wykluczenia z badań klinicznych pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy wynoszącym 2 mg/dl (176,8 μmol/l) lub wyższym albo stężeniem mocznika we krwi wynoszącym 40 mg/dl. Tobramycyna niewchłonięta po podaniu jest prawdopodobnie wydalana głównie z odkrztuszaną plwociną.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, uzyskane w badaniach nad bezpieczeństwem, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksycznością oraz toksycznego wpływu na rozród wskazują, że głównym zagrożeniem dla ludzi jest działanie nefrotoksyczne i ototoksyczne. Z badań nad działaniem toksycznym wielokrotnych dawek wynika, że najbardziej narażone są nerki oraz narząd przedsionkowo-ślimakowy. Ogólnie, działanie toksyczne tobramycyny jest obserwowane przy większych stężeniach ogólnoustrojowych, niż stężenie osiągane po podaniu wziewnym zalecanych dawek leczniczych.
Badania dotyczące działania rakotwórczego tobramycyny podawanej wziewnie nie wykazały zwiększenia ryzyka powstania któregokolwiek z rodzajów nowotworu. Tobramycyna nie wykazała potencjalnej genotoksyczności w szeregu testów na genotoksyczność.
Nie prowadzono żadnych badań toksykologicznych nad wpływem tobramycyny podawanej drogą wziewną na proces rozmnażania się, jednak podczas organogenezy podskórne podanie szczurom dawki 100 mg/kg mc./dobę, a królikom maksymalnej tolerowanej dawki 20 mg/kg mc./dobę, nie wykazywało działania teratogennego. U królików działanie teratogenne większych dawek podawanych pozajelitowo (wyższych lub równych 40 mg/kg/dzień) nie mogło zostać ocenione, ponieważ wywoływały one efekt toksyczny u matek i prowadziły do poronień. Nie oceniano działania ototoksycznego u potomstwa podczas nieklinicznych badań nad toksycznością tobramycyny w procesie rozmnażania. W oparciu o dane z badań na zwierzętach nie można wykluczyć ryzyka działania toksycznego (np. ototoksycznego) podczas narażenia na działanie leku w życiu płodowym.
Podanie podskórne tobramycyny w dawce do 100 mg/kg nie wpłynęło na zachowania rozrodcze ani nie wykazało upośledzenia płodności u samców i samic szczura.