Tookad

TOOKAD 183 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera 183 mg padeliporfinu (w postaci soli dipotasowej).

TOOKAD 366 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera 366 mg padeliporfinu (w postaci soli dipotasowej).

Jeden ml zrekonstytuowanego roztworu zawiera 9,15 mg padeliporfinu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek jest liofilizatem o ciemnej barwie.

Produkt TOOKAD jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym, jednostronnym gruczolakorakiem gruczołu krokowego z grupy małego ryzyka, których średnie dalsze trwanie życia wynosi ≥10 lat i u których stwierdza się:

• stopień zaawansowania klinicznego T1c lub T2a,
• wynik w skali Gleasona ≤6, na podstawie biopsji wykonanej techniką o wysokiej rozdzielczości
• PSA ≤10 ng/ml,
• 3 rdzenie zawierające utkanie raka (rdzenie dodatnie), przy maksymalnej długości rdzenia z utkaniem raka wynoszącej 5 mm w jednym dowolnym rdzeniu lub 1-2 rdzenie dodatnie z ≥50% zajęciem jednego z nich lub gęstością PSA ≥0,15 ng/ml/cm³.

Produkt TOOKAD jest przeznaczony wyłącznie do stosowania w warunkach szpitalnych. Powinien on być stosowany wyłącznie przez fachowy personel wykwalifikowany w zakresie stosowania naczyniowej terapii fotodynamicznej (ang. vascular-targeted photodynamic therapy, VTP).

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie produktu TOOKAD to jedna pojedyncza dawka zawierająca 3,66 mg/kg padeliporfinu.

Produkt TOOKAD jest podawany w ramach ogniskowej terapii VTP. Procedura VTP jest wykonywana w znieczuleniu ogólnym po zabiegu oczyszczenia odbytnicy. Według uznania lekarza mogą zostać podane profilaktycznie antybiotyki i leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne.

Nie zaleca się ponownego stosowania leczenia w obrębie tego samego płata ani sekwencyjnego leczenia przeciwległego płata gruczołu krokowego (patrz punkt 4.4).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Przewiduje się, że ekspozycja na padeliporfin będzie zwiększona i (lub) wydłużona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie można podać żadnych szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu TOOKAD u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Produkt TOOKAD jest przeciwwskazany u pacjentów, u których rozpoznano cholestazę (patrz punkt 4.3).

Zaburzenie czynności nerek

Ponieważ produkt TOOKAD jest wydalany przez nerki w minimalnym stopniu, nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Ten produkt leczniczy zawiera potas. Należy wziąć to pod uwagę (patrz punkt 4.4).

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności specjalnej modyfikacji dawki u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego TOOKAD u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu miejscowo zaawansowany rak gruczołu krokowego z grupy niskiego ryzyka.

Sposób podawania

TOOKAD jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu TOOKAD przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Naświetlanie w celu fotoaktywacji produktu TOOKAD

Roztwór jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 10 minut. Następnie gruczoł krokowy jest natychmiast naświetlany przez 22 minuty i 15 sekund światłem laserowym o długości fali 753 nm za pośrednictwem podawanych śródmiąższowo włókien optycznych pochodzących z urządzenia laserowego o mocy 150 mW/cm włókna, dostarczającego energię 200 J/cm.

Umiejscowienie włókien optycznych należy zaplanować na początku procedury przy użyciu oprogramowania do kontroli leczenia. W trakcie procedury liczbę i długość włókien optycznych wybiera się w zależności od kształtu i wielkości gruczołu krokowego, a następnie włókna optyczne są dostarczane przezkroczowo do gruczołu krokowego pod kontrolą USG w celu uzyskania wskaźnika gęstości światła (ang. Light Density Index, LDI) ≥1 w tkance docelowej. Leczenia nie należy stosować u pacjentów, u których nie można osiągnąć wskaźnika LDI ≥1 (patrz punkt 5.1).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wszystkie wcześniejsze interwencje medyczne w obrębie prostaty, w wyniku których nastąpiło uszkodzenie wewnętrznego zwieracza cewki moczowej, w tym przezcewkowa resekcja gruczołu krokowego (TURP) z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

Obecnie stosowane lub wcześniejsze leczenie raka gruczołu krokowego.

U pacjentów, u których rozpoznano cholestazę.

Występujące obecnie zaostrzenie nieswoistego zapalenia odbytnicy (patrz punkt 4.4).

Wszelkie stany medyczne, które uniemożliwiają zastosowanie ogólnego znieczulenia lub inwazyjnych procedur medycznych.

Umiejscowienie guza

Przed zastosowaniem leczenia należy dokładnie określić umiejscowienie guza i potwierdzić jego jednostronne występowanie za pomocą biopsji wykonanej techniką o wysokiej rozdzielczości, zgodnej z obowiązującą obecnie najlepszą praktyką, taką jak strategie oparte na wieloparametrycznym RM lub biopsje matrycowe.

Jednoczesne leczenie obu płatów gruczołu krokowego było związane z gorszymi wynikami w badaniach klinicznych i z tego względu nie należy go przeprowadzać.

Ponowne leczenie płata gruczołu krokowego po tej samej stronie lub sekwencyjne leczenie płata po przeciwstawnej stronie zastosowano u niedostatecznej liczby pacjentów, aby możliwe było określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania drugiej procedury TOOKAD-VTP.

Kontrola po zastosowaniu procedury TOOKAD-VTP

Dostępne są ograniczone dane z biopsji wykonanych po okresie ponad 2 lat od zastosowania leczenia produktem TOOKAD, zatem nie określono długoterminowej skuteczności terapii. Po 12 i 24 miesiącach od zastosowania leczenia wykryto resztkową masę guza w biopsji kontrolnej leczonego płata, zazwyczaj poza leczonym obszarem, lecz sporadycznie - także w obrębie obszaru martwicy.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące wyników leczenia w długotrwałej obserwacji oraz potencjalnych następstw związanych z miejscowym bliznowaceniem po zastosowaniu produktu TOOKAD w przypadku progresji choroby.

Dotychczas wykazano, że terapia TOOKAD-VTP opóźnia konieczność zastosowania radykalnej terapii i wystąpienie związanych z nią działań toksycznych. Potrzebny jest dłuższy okres obserwacji kontrolnej w celu stwierdzenia, czy terapia TOOKAD-VTP zapewnia wyleczenie u określonego odsetka pacjentów.

Po zastosowaniu terapii TOOKAD-VTP należy wykonać u pacjenta badanie per rectum (palcem przez odbytnicę, ang. digital rectal examination, DRE) i należy monitorować stężenie PSA w surowicy, w tym dokonać oceny dynamiki zmian stężenia PSA (czas podwojenia PSA i szybkość narastania PSA). Stężenie PSA należy oznaczać co 3 miesiące przez pierwsze 2 lata po terapii VTP, a po upływie tego okresu co 6 miesięcy w celu oceny dynamiki zmian stężenia PSA (czas podwojenia PSA, szybkość narastania PSA). Zaleca się wykonywanie badania per rectum (DRE) co najmniej raz w roku lub częściej w przypadku wskazań klinicznych. Zaleca się wykonanie rutynowej biopsji 2-4 lata i 7 lat po terapii VTP, a dodatkowych biopsji - na podstawie oceny klinicznej lub oznaczenia PSA. Można wykonać wieloparametryczny RM w celu usprawnienia podejmowania decyzji terapeutycznych, lecz nie można nim obecnie zastąpić wykonania biopsji. W przypadku dodatnich wyników biopsji, pacjentom, których wyniki przekroczą wartości progowe definiujące grupę niskiego ryzyka (tj. wynik w skali Gleasona >6, >3 rdzenie dodatnie lub długość dowolnego rdzenia >5 mm) należy zalecić poddanie się terapii radykalnej.

Terapia radykalna po zastosowaniu procedury VTP

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności następczej terapii radykalnej (zabiegu chirurgicznego lub radioterapii). Dostępne są ograniczone informacje na temat bezpieczeństwa i skuteczności radykalnej prostatektomii po terapii TOOKAD-VTP. W małych seriach przypadków chirurgicznych zgłaszano przypadki guzów w stopniu zaawansowania T3, dodatnich marginesów i impotencji. W trwającym 24 miesiące kluczowym europejskim badaniu fazy III żadnego pacjenta nie poddano radykalnej radioterapii po zastosowaniu leczenia TOOKAD-VTP.

Nadwrażliwość na światło

Istnieje ryzyko nadwrażliwości skóry i oczu na światło po terapii TOOKAD-VTP.

Ważne jest, aby wszyscy pacjenci przestrzegali opisanych poniżej środków ostrożności dotyczących ekspozycji na światło przez 48 godzin po wykonaniu procedury w celu zminimalizowania ryzyka uszkodzenia skóry i oczu.

Pacjenci powinni unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (w tym wpadające przez okna) i wszelkiego źródła jasnego światła, zarówno wewnątrz jak i na zewnątrz budynków. Należą do nich solarium, monitory komputerowe oraz przyrządy medyczne emitujące jasne światło, takie jak oftalmoskop, otoskop i endoskop, których nie należy stosować w okresie 48 godzin po procedurze VTP.

Kremy przeciwsłoneczne nie chronią przed promieniowaniem podczerwonym i z tego względu nie zapewniają dostatecznej ochrony.

Jeżeli pacjent w trakcie hospitalizacji zgłasza dyskomfort dotyczący skóry lub oczu, należy zmniejszyć intensywność oświetlenia i podjąć dodatkowe działania mające na celu ochronę pacjenta przed źródłami sztucznego i naturalnego światła.

Pierwsze 12 godzin po procedurze VTP

Pacjent powinien nosić okulary ochronne i pozostawać pod nadzorem medycznym przez co najmniej 6 godzin w pokoju z ograniczonym dostępem światła.

Pacjent może zostać wypisany ze szpitala tego samego dnia wieczorem, według uznania lekarza prowadzącego.

Pacjent musi przebywać w miejscu z ograniczonym dostępem światła, nie narażając skóry i oczu na bezpośrednie działanie światła słonecznego. Pacjent może jedynie stosować lampy żarowe o maksymalnej mocy 60W lub ich odpowiedniki (tj. 6W w przypadku żarówek LED, 12W w przypadku energooszczędnych żarówek fluorescencyjnych).

Pacjent może oglądać telewizję z odległości 2 metrów, a po upływie 6 godzin może korzystać z urządzeń elektronicznych takich jak smartfony, tablety i komputery. Jeśli pacjent musi wyjść na zewnątrz budynku w ciągu dnia, powinien założyć ochronną odzież i okulary zapewniające wysoki stopień ochrony w celu osłonięcia skóry i oczu przed dziennym światłem.

12-48 godzin po procedurze VTP

Pacjent może wychodzić na zewnątrz budynku w ciągu dnia, lecz tylko wtedy gdy niebo jest zachmurzone lub jeśli pozostaje w zacienionych miejscach. Pacjent powinien nosić ciemną odzież i zachować ostrożność wystawiając dłonie i twarz na działanie promieni słonecznych.

Pacjent może wznowić normalną aktywność, a jego tolerancja bezpośredniego światła słonecznego wraca do normy po 48 godzinach od wykonania procedury.

W badaniach klinicznych produktu TOOKAD nie podawano pacjentom z fotoalergicznym zapaleniem skóry, ani zaburzeniami skóry takimi jak porfiria lub nadwrażliwość na światło w wywiadzie. Jednakże ze względu na krótkotrwałe działanie produktu TOOKAD oczekuje się, że ryzyko nasilonej fototoksyczności będzie niskie, o ile pacjenci będą rygorystycznie przestrzegać środków ostrożności dotyczących ekspozycji na światło.

W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali wewnątrzgałkowo terapię anty-VEGF, może istnieć dodatkowe ryzyko nadwrażliwości oczu na światło. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej terapię przeciwko VEGF powinni chronić szczególnie oczy przed światłem w okresie 48 godzin po podaniu wstrzyknięcia produktu TOOKAD. Jednoczesne stosowanie działających układowo inhibitorów VEGF z produktem TOOKAD nie jest zalecane.

Interakcje z produktami leczniczymi o właściwościach fotouczulających opisano w punkcie 4.5.

Zaburzenia wzwodu

Zaburzenia wzwodu mogą występować nawet jeżeli u pacjenta nie wykonano radykalnej prostatektomii.

Częściowe zaburzenia wzwodu mogą występować wkrótce po zabiegu i mogą utrzymywać się przez ponad 6 miesięcy (patrz punkt 4.8).

Martwica pozasterczowa

Może wystąpić martwica pozasterczowa w tkance tłuszczowej okołosterczowej, która nie jest związana z objawami klinicznymi.

Nadmierna martwica pozasterczowa występowała w wyniku nieprawidłowej kalibracji lasera lub nieprawidłowego umiejscowienia włókien świetlnych (patrz punkt 4.8). Z tego względu istnieje potencjalne ryzyko uszkodzenia sąsiadujących struktur, takich jak pęcherz moczowy i (lub) odbytnica oraz utworzenia przetoki odbytniczo-cewkowej lub zewnętrznej. Odnotowano jeden przypadek powstania przetoki moczowej w wyniku nieprawidłowego umiejscowienia włókien.

Należy starannie wykalibrować urządzenia i zastosować oprogramowanie do kontroli leczenia w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia istotnej klinicznie martwicy pozasterczowej.

Zatrzymywanie moczu lub zwężenie cewki moczowej

Pacjenci ze zwężeniem cewki moczowej lub zaburzeniami przepływu moczu w wywiadzie mogą być obciążeni większym ryzykiem zmniejszonego przepływu i zatrzymania moczu po procedurze TOOKAD-VTP. Zatrzymanie moczu występujące bezpośrednio po zabiegu powiązano z przejściowym obrzękiem gruczołu krokowego i na ogół powikłanie to wymagało jedynie krótkotrwałego ponownego cewnikowania.

Osłabienie przepływu moczu spowodowane zwężeniem cewki moczowej występowało kilka miesięcy po wykonaniu zabiegu. W niektórych przypadkach lokalizacja zwężenia w części opuszkowej cewki sugerowała, że było ono spowodowane cewnikowaniem pęcherza moczowego. W innych przypadkach zwężenie cewki moczowej mogło być opóźnionym następstwem martwicy indukowanej procedurą TOOKAD-VTP

Chociaż pacjentów z istniejącym już zwężeniem cewki moczowej wykluczano z udziału w badaniach klinicznych, istnieje potencjalne ryzyko większego zwężenia cewki moczowej po terapii TOOKAD-VTP w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.8).

Nietrzymanie moczu

Ryzyko uszkodzenia zwieracza można zminimalizować starannie planując umiejscowienie włókien przy pomocy oprogramowania do kontroli leczenia. U pacjentów, których poddano wcześniej zabiegowi przezcewkowej prostatektomii (TURP) obserwowano bardzo nasilone, długotrwałe nietrzymanie moczu. Uznano, że to zdarzenie nie było związane z nieprawidłowym wykonaniem procedury, lecz raczej z istniejącym wcześniej uszkodzeniem wewnętrznego zwieracza cewki moczowej w następstwie TURP. Wykonanie procedury TOOKAD-VTP jest przeciwwskazane u pacjentów, u których wykonano w przeszłości jakiekolwiek interwencje medyczne w obrębie prostaty, w wyniku których nastąpiło uszkodzenie wewnętrznego zwieracza cewki moczowej, w tym przezcewkowa resekcja gruczołu krokowego (TURP) z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (patrz punkt 4.3).

Nieswoiste zapalenie jelit

U pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku aktywnego nieswoistego zapalenia odbytnicy lub z innym stanem, który może zwiększać ryzyko powstania przetoki odbytniczo-cewkowej terapię TOOKAD-VTP należy stosować wyłącznie po przeprowadzeniu starannej oceny klinicznej (patrz punkt 4.3).-

Zaburzenia krzepnięcia

U pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia może wystąpić nadmierne krwawienie z powodu wkłucia igieł koniecznych do umiejscowienia włókien świetlnych. Może to również powodować powstawanie podbiegnięć krwawych, krwiomocz i (lub) miejscowy ból. Nie przewiduje się, aby wydłużony czas krzepnięcia miał zmniejszać skuteczność leczenia TOOKAD-VTP. Niemniej jednak zaleca się odstawienie produktów leczniczych wpływających na krzepnięcie w okresie przed i bezpośrednio po wykonaniu zabiegu VTP (patrz punkt 4.5)

Dieta ograniczająca spożycie potasu

Ten produkt leczniczy zawiera potas. Na ogół jedna dawka (3,66 mg/kg) zawiera poniżej 1 mmol (39 mg) potasu, czyli zasadniczo nie zawiera potasu. Ilość ta będzie jednak większa u pacjentów o masie ciała powyżej 115 kg. Należy to uwzględnić w przypadku pacjentów z upośledzoną czynnością nerek lub pacjentów stosujących dietę ograniczającą spożycie potasu, u których wzrost stężenia potasu w surowicy może zostać uznany za szkodliwy (patrz punkt 4.2).

Białka transportowe OATP1B1 i OATP1B3

Badania in vitro przewidują, że produkt TOOKAD podawany w stężeniach terapeutycznych najprawdopodobniej nie hamuje aktywności enzymów cytochromu P450, natomiast może hamować białka transportowe OATP1B1 i OATP1B3 (patrz punkt 5.2).

Wielkości tej interakcji nie badano klinicznie, lecz nie można wykluczyć przejściowego wzrostu stężenia jednocześnie podawanych substratów OATP1B1 i OATP1B3 w osoczu. W dniu podania wlewu produktu TOOKAD i przez co najmniej 24 godziny po jego zakończeniu nie należy stosować produktów leczniczych będących substratami OATP1B1 lub OATP1B3 (repaglinidu, atorwastatyny, pitawastatyny, prawastatyny, rosuwastatyny, symwastatyny, bozentanu, gliburydu), w przypadku których zaobserwowano występowanie ciężkich działań niepożądanych zależnych od stężenia produktu. Jednoczesne podawanie tych leków powinno odbywać się z zachowaniem ostrożności i pod ścisłym nadzorem.

Fotosensybilizatory

Produkty lecznicze wykazujące potencjalne działanie fotouczulające (takie jak tetracykliny, sulfonamidy, chinolony, fenotiazyny, leki hipoglikemizujące będące pochodnymi sulfonylomocznika, diuretyki tiazydowe, gryzeofulwyna lub amiodaron) należy odstawić co najmniej 10 dni przed procedurą wymagającą podania produktu TOOKAD i na okres co najmniej 3 dni po wykonaniu zabiegu, bądź należy je zastąpić innymi lekami niewykazującymi właściwości fotouczulających. Jeżeli nie jest możliwe odstawienie fotouczulającego produktu leczniczego (takiego jak amiodaron), pacjenta należy poinformować o zwiększonej nadwrażliwości na światło słoneczne i konieczności ochrony przed bezpośrednim działaniem światła przez dłuższy okres (patrz punkt 4.2).

Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe

Stosowanie przeciwzakrzepowych produktów leczniczych i leków zmniejszających agregację płytek (np. kwasu acetylosalicylowego) należy przerwać co najmniej 10 dni przed procedurą z zastosowaniem produktu TOOKAD. Stosowania produktów leczniczych zapobiegających agregacji płytek lub ją zmniejszających nie należy rozpoczynać przez co najmniej 3 dni po zabiegu.

Antykoncepcja

Jeżeli pacjent odbywa stosunki płciowe z kobietami zdolnymi do zajścia w ciąży, pacjent i (lub) jego partnerka powinni stosować skuteczną metodą antykoncepcyjną w celu zapobiegnięcia ciąży w okresie 90 dni po przeprowadzeniu procedury VTP.

Ciąża i karmienie piersią

Produkt TOOKAD nie jest wskazany do stosowania w leczeniu kobiet.

Płodność

Padeliporfin nie był badany pod kątem szkodliwego wpływ na rozrodczość i płodność.

Natomiast w badaniach na zwierzętach obserwowano różne etapy spermatogenezy. U jednego samca z wakuolizacją otrzymującego wysokie dawki leku stwierdzono również minimalne zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego. Wszystkie te zmiany uznano za przypadkowe i prawdopodobnie związane z procedurą podania dożylnego.

Produkt leczniczy TOOKAD nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ jednak procedura obejmuje wprowadzenie do znieczulenia ogólnego, pacjenci nie powinni wykonywać skomplikowanych czynności, takich jak powadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn, w ciągu 24 godzin po zastosowaniu znieczulenia ogólnego.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych fazy II i III były zaburzenia układu moczowo-płciowego: dysuria (25,1%), zaburzenia wzwodu (21,1%), krwiomocz (19,6%), ból/krwiak krocza (15,3%), zatrzymanie moczu (13,3%), nagła potrzeba oddania moczu (9,0%), częstomocz (7,3%), infekcja dróg moczowych (5,5%), nietrzymanie moczu (5,3%) i brak wytrysku (5,0%).

Obserwowano również niespecyficzne zdarzenia niepożądane, prawdopodobnie związane z zastosowaniem znieczulenia ogólnego: przejściowa amnezja globalna, bradykardia, arytmia zatokowa, migotanie przedsionków, hipotonia, skurcz oskrzeli, zapalenie gardła, przekrwienie błony śluzowej górnych dróg oddechowych, nudności, wymioty, zaparcia, gorączka, hipotonia pozabiegowa. Zgłaszano również przypadki hepatotoksyczności (1,5%), np. wzrost aktywności transaminaz. Wszystkie te powikłania miały łagodne nasilenie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 1 poniżej wymieniono zgłaszane działania niepożądane uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania określono w sposób następujący: bardzo często (≥1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100).

Tabela 1: Podsumowanie działań niepożądanych uznanych za związane ze stosowaniem produktu TOOKAD i (lub) badanego wyrobu medycznego i (lub) procedury w ramach badania w analizie połączonych danych dotyczących bezpieczeństwa (N=398)

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenia układu moczowo-płciowego¹
	Niezbyt często	Ropień gruczołu krokowego
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Obniżone libido
		Zaburzenia afektywne
		Nietrzymanie kału
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Ból głowy
		Zawroty głowy
		Rwa kulszowa
		Zaburzenia czucia
		Mrowienie
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Podrażnienie oczu
		Fotofobia
Zaburzenia naczyniowe	Często	Krwiak
		Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Duszność wysiłkowa
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Guzki krwawnicze odbytu
		Uczucie dyskomfortu w okolicy odbytu²
		Ból brzucha
		Krwotok z odbytnicy³
	Niezbyt często	Uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej
		Nieprawidłowy stolec
		Biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hepatotoksyczność⁴
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wylew krwawy
	Niezbyt często	Wysypka
		Rumień
		Suchość skóry
		Świąd
		Odbarwienia skóry
		Reakcje skórne
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Ból pleców⁵
	Niezbyt często	Ból w pachwinie
		Krwotok do mięśni
		Wylew krwi do stawu
		Ból mięśniowo-szkieletowy
		Ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Zatrzymanie moczu
		Krwiomocz
		Dysuria⁶
		Zaburzenia oddawania moczu⁷
	Często	Zwężenie cewki moczowej
		Nietrzymanie moczu⁸
	Niezbyt często	Krwotok z moczowodu
		Krwotok z cewki moczowej
		Zaburzenia dróg moczowych
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Bardzo często	Ból krocza⁹
		Zaburzenia sprawności seksualnej (dotyczy mężczyzn)¹⁰
	Często	Zapalenie gruczołu krokowego
		Ból narządów płciowych¹¹
		Ból gruczołu krokowego¹²
		Krew w nasieniu
	Niezbyt często	Krwotok z narządów płciowych
		Obrzęk prącia¹³
		Krwotok z gruczołu krokowego
		Obrzęk jąder
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Uczucie zmęczenia
	Niezbyt często	Osłabienie
		Ból w miejscu wprowadzenia cewnika
		Nieprawidłowe zastosowanie urządzenia laserowego
		Powstawanie podbiegnięć krwawych w miejscu podania wlewu
		Guzek
		Ból
		Rumień w miejscu aplikacji
Badania diagnostyczne	Często	Zaburzenia krzepnięcia¹⁴
	Niezbyt często	Zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi
		Zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi
		Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy
		Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi
		Zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej we krwi
		Zwiększenie stężenia potasu we krwi
		Zwiększenie stężenia frakcji lipoprotein o niskiej gęstości
		Zwiększenie liczby neutrofilów
		Zwiększenie stężenia PSA
		Zmniejszenie masy ciała
		Zwiększenie liczby krwinek białych
Obrażenia, zatrucie i powikłania po zabiegach	Często	Uraz krocza¹⁵
	Niezbyt często	Powtórny zabieg chirurgiczny
		Siniaki
		Pozabiegowy wyciek moczu
		Ból związany z wykonywaniem zabiegu
		Pozabiegowa wydzielina
		Upadki

Następujące terminy odnoszą się do grupy działań niepożądanych opisujących stan medyczny, a nie do pojedynczego zdarzenia.

1 Zakażenia układu moczowo-płciowego (zakażenie układu moczowego, zapalenie jąder, zapalenie najądrza, zapalenie pęcherza moczowego).

2 Uczucie dyskomfortu w okolicy odbytu (ból odbytu, bolesne parcie na stolec).

3 Krwotok z odbytnicy (krwawienie z odbytu).

4 Hepatotoksyczność (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej).

5 Ból pleców (protruzja krążka międzykręgowego).

6 Dysuria (ból pęcherza moczowego, skurcz pęcherza moczowego, pęcherz moczowy hipertoniczny, skurcz cewki moczowej, ból w obrębie dróg moczowych).

7 Zaburzenia oddawania moczu (nagła potrzeba oddania moczu, częstomocz, nykturia, zmniejszony przepływ moczu, wysiłek przy oddawaniu moczu).

8 Nietrzymanie moczu (nietrzymanie moczu przy nagłym parciu, nietrzymanie moczu, wysiłkowe nietrzymanie moczu).

9 Ból krocza (ból okolicy miednicy).

10 Zaburzenia sprawności seksualnej u mężczyzn (zaburzenia wzwodu, brak wytrysku, dyspareunia, zaburzenia wytrysku, hipospermia, bolesny wytrysk, wytrysk wsteczny, zaburzenia sprawności seksualnej, zmniejszona objętość nasienia).

11 Ból narządów płciowych (ból prącia, ból jąder, ból moszny, niezakaźne zapalenie jąder, zapalenie powrózka nasiennego, siniaki narządów płciowych).

12 Ból gruczołu krokowego (zespół objawów spowodowanych przerostem gruczołu krokowego, zaburzenia gruczołu krokowego, zwłóknienie gruczołu krokowego).

13 Obrzęk prącia (zapalenie żołędzi i napletka).

14 Zaburzenia krzepnięcia (wzrost stężenia D-dimerów w wyniku rozpadu fibryny, wydłużony czas kaolinowo-kefalinowy, wzrost wskaźnika INR).

15 Uraz krocza (krwiak pozabiegowy, martwica, krwiak krocza, krwiak okolicy miednicy).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia wzwodu

W europejskim badaniu fazy III u 60 (30,5%) pacjentów w grupie poddanej procedurze TOOKAD-VTP wystąpiły zaburzenia wzwodu, a u 16 (8,1%) - brak wytrysku. U 53 (26,9%) pacjentów zaburzenia wzwodu występowały przez ponad 6 miesięcy, a u 34 (17,3%) spośród nich zaburzenia wzwodu nie ustąpiły do momentu zakończenia badania. Po ograniczeniu analizy do pacjentów, których poddano jednostronnej procedurze VTP, zaburzenia wzwodu utrzymywały się przez ponad 6 miesięcy u 33 (16,8%) pacjentów, a u 17 (8,6%) pacjentów w tej grupie zaburzenia wzwodu nie ustąpiły do momentu zakończenia badania.

Zatrzymanie moczu

W europejskim badaniu fazy III u 30 (15,2%) pacjentów wystąpiło zatrzymanie moczu. Mediana czasu do wystąpienia zatrzymania moczu wynosiła 3 dni (1-417). Mediana czasu trwania tego powikłania wynosiła 10 dni (1-344).

Zakażenia układu moczowo-płciowego

Najczęściej występującymi rodzajami zakażeń są zapalenie jąder, zapalenie najądrza i zakażenia układu moczowego, w tym zapalenie pęcherza moczowego. W europejskim badaniu fazy III u 20 (10,2%) pacjentów w grupie poddanej procedurze TOOKAD-VTP wystąpiło zakażenie układu moczowo-płciowego. U 5 (2,5%) pacjentów zakażenie uznano za poważne. Mediana czasu do wystąpienia zakażenia układu moczowo-płciowego wynosiła 22,5 dnia (4-360). Mediana czasu trwania tego powikłania wynosiła 21 dni (4-197).

Nietrzymanie moczu

W europejskim badaniu fazy III u 25 (12,7%) pacjentów wystąpiło nietrzymanie moczu (w tym nietrzymanie moczu, wysiłkowe nietrzymanie moczu i nietrzymanie moczu przy nagłym parciu). Mediana czasu do wystąpienia nietrzymania moczu wynosiła 4 dni (1-142). U 18 pacjentów to działanie niepożądane ustąpiło po średnim okresie trwania wynoszącym 63,5 dnia (1-360), a u 7 pacjentów działanie to nadal się utrzymywało w momencie zakończenia badania. Jedynie u 1 (0,5%) pacjenta stwierdzono ciężką postać (stopnia 3.) nietrzymania moczu. Żaden z tych pacjentów nie wymagał zabiegu operacyjnego w celu leczenia nietrzymania moczu.

Uraz krocza, ból krocza i zapalenie gruczołu krokowego

Uraz krocza i ból krocza stwierdzono u 46 (23,4%) pacjentów w kontrolowanym europejskim badaniu fazy III. W niektórych przypadkach konieczne było zastosowanie leków przeciwbólowych w celu złagodzenia bólu krocza lub uczucia dyskomfortu w okolicy odbytu. U jednego pacjenta stwierdzono ból krocza stopnia 3., który wystąpił 35 tygodni po procedurze VTP i utrzymywał się przez około 35 tygodni, po czym ustąpił bez żadnych następstw.

Zapalenie gruczołu krokowego wystąpiło u 7 (3,6%) pacjentów w kontrolowanym europejskim badaniu fazy III. U jednego pacjenta stwierdzono zapalenie gruczołu krokowego stopnia 3., uznane za poważne powikłanie, które wystąpiło 4 dni po procedurze VTP i utrzymywało się przez 31 dni, po czym ustąpiło bez żadnych następstw.

Zwężenie cewki moczowej

W kluczowym europejskim badaniu fazy III odnotowano zwężenie cewki moczowej o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u 2 (1,0%) pacjentów po 5 do 6 miesiącach od wykonania procedury. Powikłanie to wymagało przeprowadzenia zabiegu rozszerzenia cewki moczowej (patrz punkt 4.4).

Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach fazy II dotyczących raka gruczołu krokowego i Specjalne Pozwolenie

Martwica pozasterczowa

Dwa przypadki nadmiernej martwicy pozasterczowej wystąpiły w wyniku nieprawidłowej kalibracji lasera, lecz nie wiązały się z żadnymi następstwami klinicznymi. Odnotowano jeden przypadek zewnętrznej przetoki cewkowej spowodowanej złym umiejscowieniem włókien (patrz punkt 4.4).

Fototoksyczność

U jednego pacjenta leczonego produktem TOOKAD w dawce 2 mg/kg stwierdzono niedokrwienną neuropatię nerwu wzrokowego stopnia 3. po 33 dniach od wykonania procedury VTP. Powikłanie to ustąpiło pozostawiając niewielki ubytek pola widzenia.

Ropień gruczołu krokowego

W badaniu przeprowadzonym w Ameryce Łacińskiej stwierdzono jedno ciężkie działanie niepożądane w postaci ropnia gruczołu krokowego, który uznano za ciężkie powikłanie, u pacjenta, u którego wykonano procedurę VTP jednostronnie. To powikłanie ustąpiło w ciągu trzech dni.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Dostępne są ograniczone dane kliniczne na temat przedawkowania produktu TOOKAD. U zdrowych ochotników stosowano dawki do 15 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu (co odpowiada 13,73 mg/kg padeliporfinu) bez fotoaktywacji, a 23 pacjentów było leczonych dawką 6 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu (co odpowiada 5,49 mg/kg padeliporfinu) i w żadnej z tych populacji nie stwierdzono istotnych kwestii dotyczących bezpieczeństwa.

Jednak może nastąpić wydłużenie czasu utrzymywania się nadwrażliwości na światło i z tego względu zaleca się stosowanie środków ostrożności chroniących przed ekspozycją na światło przez dodatkowe 24 godziny (patrz punkt 4.4).

Przedawkowanie światła laserowego może zwiększyć ryzyko niepożądanej martwicy pozasterczowej (patrz punkt 4.4).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, fotouczulacze stosowane w terapii fotodynamicznej/radioterapii, kod ATC: L01XD07

Mechanizm działania

Padeliporfin jest zatrzymywany w układzie naczyniowym. Po aktywacji światłem laserowym o długości fali 753 nm, padeliporfin wywołuje kaskadę zdarzeń patofizjologicznych prowadzących do powstania ogniska martwicy w ciągu kilku dni. Aktywacja wewnątrz naświetlanego układu naczyniowego guza generuje wolne rodniki tlenowe (•OH, O ) wywołując miejscowe niedotlenienie, które powoduje uwalnianie wolnych rodników azotowych (•NO). Prowadzi to do przejściowej wazodylatacji tętnic, która powoduje uwalnianie substancji o działaniu naczynioskurczowym - endoteliny-1. Szybkie zużycie wolnych rodników •NO przez rodniki tlenowe prowadzi do powstania reaktywnej formy azotu (RNS) (np. peroksyazotynu), równolegle do skurczu tętnic. Dodatkowo uważa się, że upośledzona odkształcalność nasila agregację erytrocytów i powstawanie skrzepów krwi na styku unaczynienia tętniczego (tętnic doprowadzających krew) i mikrokrążenia guza, co prowadzi do niedrożności układu naczyniowego guza. Efekt ten jest nasilany przez indukowaną przez RNS apoptozę komórek śródbłonka i zapoczątkowanie samopowielanej martwicy komórek nowotworowych na drodze peroksydacji ich błon.

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z zaawansowanym miejscowo rakiem gruczołu krokowego, których poddano zabiegowi TOOKAD-VTP, martwicę obserwowano w badaniu obrazowym metodą rezonansu magnetycznego (RM) w dniu 7. Stwierdzono korelacje pomiędzy całkowitą dawką dostarczonej energii a rozległością martwicy zaobserwowanej w dniu 7. Wskaźnik LDI odpowiada stosunkowi skumulowanej długości naświetlanych końcówek włókien (cm) do objętości (cm3) docelowej strefy poddanej leczeniu. Docelowa strefa odpowiada płatowi, z którego pobrano dodatnie biopsje. Jej objętość jest mierzona po ustaleniu obrysu gruczołu krokowego przy pomocy oprogramowania do kontroli leczenia. W badaniach fazy II warunki leczenia odpowiadające wskaźnikowi LDI ≥1 wiązały się ze średnim współczynnikiem martwicy w docelowej strefie w dniu 7 wynoszącym 89% ± 20,75 w przypadku leczenia stosowanego jednostronnie. Wskaźnik LDI ≥1 okazał się być związany z większą objętością obszaru martwicy w dniu 7 na podstawie badania RM i większym odsetkiem pacjentów z ujemnym wynikiem biopsji po 6 miesiącach w porównaniu ze wskaźnikiem LDI <1 (patrz punkt 4.2).

Nie stwierdzono istotnej korelacji pomiędzy procentowym wskaźnikiem martwicy gruczołu krokowego w dniu 7 w badaniu RM a prawdopodobieństwem ujemnego wyniku biopsji gruczołu krokowego w okresie obserwacji.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie fazy III (PCM301)

W kluczowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu III fazy (PCM301), przeprowadzonym w 10 krajach europejskich zrandomizowano 413 pacjentów do grupy stosującej procedurę TOOKAD-VTP lub do grupy poddanej czynnemu nadzorowi (ang. active surveillance, AS).

Głównymi kryteriami włączenia były rak gruczołu krokowego z grupy niskiego ryzyka, tj. gruczolakorak gruczołu krokowego o maksymalnym wyniku w skali Gleason 3 + 3, dwa lub trzy dodatnie rdzenie (z utkaniem raka) i maksymalna długość rdzenia z utkaniem raka wynosząca 5 mm w dowolnym rdzeniu (co najmniej 3 mm w przypadku pacjentów z jednym tylko rdzeniem dodatnim), stopień zaawansowania klinicznego do T2a, PSA ≤10 ng/ml, objętość gruczołu krokowego równa lub większa od 25 cm3 i mniejsza od 70 cm3.

Główne kryteria wykluczenia obejmowały dowolną wcześniejszą lub obecnie prowadzoną terapię raka gruczołu krokowego, wszelkie zabiegi chirurgiczne mające na celu leczenie łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, przewidywane średnie dalsze trwanie życia poniżej 10 lat, schorzenia uniemożliwiające zastosowanie znieczulenia ogólnego.

Procedura VTP polegała na podaniu produktu TOOKAD w dawce 4 mg/kg w 10-minutowym wstrzyknięciu dożylnym, po którym następowało naświetlanie światłem laserowym o długości fali 753 nm przez 22 minuty i 15 sekund przy energii 200 J/cm włókna dostarczanej za pośrednictwem podawanych śródmiąższowo włókien optycznych wprowadzanych przezkroczowo do gruczołu krokowego. W przypadku choroby występującej jednostronnie stosowano terapię ogniskową jednego płata gruczołu krokowego. W przypadku raka występującego obustronnie (stwierdzonego wyjściowo lub w okresie obserwacji) stosowano leczenie obustronne - jednocześnie lub następowo. Dozwolone było ponowne leczenie płatów, w których stwierdzono obecność raka po 12 miesiącach obserwacji.

Czynny nadzór polegał na wykonywaniu seryjnych oznaczeń bezwzględnych wartości PSA i biopsji gruczołu krokowego pod kontrolą USG po 12 i 24 miesiącach.

W badaniu wyznaczono dwa równorzędne podstawowe punkty końcowe dla terapii TOOKAD-VTP w porównaniu z czynnym nadzorem:

• A: odsetek pacjentów, u których nie stwierdza się jednoznacznie raka na podstawie badania histopatologicznego po 24 miesiącach,
• B: różnica pod względem odsetka niepowodzeń leczenia związanych z obserwowaną progresją raka gruczołu krokowego z grupy niskiego ryzyka do grupy umiarkowanego lub wysokiego ryzyka. Rak gruczołu krokowego należący do grupy umiarkowanego/wysokiego ryzyka został zdefiniowany jako spełniający jedno z poniższych kryteriów: >3 rdzenie o jednoznacznym utkaniu raka; dominujące lub drugie co do częstości występowania utkanie opisane wynikiem ≥4 w skali Gleasona; co najmniej 1 rdzeń z utkaniem raka o długości >5 mm; PSA >10 ng/ml w 3 kolejnych oznaczeniach; rak gruczołu krokowego w stopniu zaawansowania T3; przerzuty; zgon z powodu raka gruczołu krokowego-.

U wszystkich pacjentów odnotowano wyjściowo wynik w skali Gleasona ≤3 + 3.

W każdej tabeli przedstawiono również wyniki dotyczące pacjentów spełniających kryteria wskazania do stosowania (tj. pacjenci z jednostronnie występującym, miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z grupy niskiego ryzyka, z wykluczeniem populacji bardzo niskiego ryzyka).

W tabeli 2 przedstawiono wyjściową charakterystykę pacjentów według podziału na grupy.

Tabela 2: PCM301 – Wyjściowa charakterystyka populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intention-To-Treat, ITT) i pacjentów spełniających kryteria wskazania do leczenia według podziału na grupy

Cecha	Populacja ITT		Pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia
	Grupa stosująca terapię TOOKAD-VTP N = 206	Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 207	Grupa stosująca terapię TOOKAD-- VTP N = 80	Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 78
Wiek (lata)
Średnia (SD)	64,2 (6,70)	62,9 (6,68)	63,9 (6,27)	62,3 (6,32)
Zakres: minimum, maksimum	45, 85	44, 79	48, 74	46, 73
Pacjenci w wieku >75 lat, n (%)	6 (2,9)	6 (2,9)	0	0
Choroba jednostronna, n (%)	157 (76,2)	163 (78,7)	80 (100)	78 (100)
Choroba obustronna, n (%)	49 (23,8)	44 (21,3)	Nie dotyczy	Nie dotyczy
Stopień zaawansowania klinicznego
T1, n (%)	178 (86,4)	180 (87,0)	66 (82,5)	71 (91,0)
T2a, n (%)	28 (13,6)	27 (13,0)	14 (17,5)	7 (9,0)
Łączna liczba rdzeni dodatnich
Średnia (SD)	2,1 (0,68)	2,0 (0,72)	2,2 (0,74)	2,1 (0,76)
Zakres: minimum, maksimum	1, 3	1, 3	1, 3	1, 3
Oszacowana objętość gruczołu krokowego (cm3)
Średnia (SD)	42,5 (12,49)	42,5 (11,76)	37,2 (9,67)	37,6 (9,63)
Zakres: minimum, maksimum	25, 70	25, 70	25, 68	25, 66
PSA (ng/ml)
Średnia (SD)	6,19 (2,114)	5,91 (2,049)	6,98 (1,796)	7,12 (1,704)
Zakres: minimum, maksimum	0,1, 10,0	0,5, 10,0	1,0, 10,0	3,1, 10,0

Spośród 206 uczestników zrandomizowanych do terapii TOOKAD-VTP, 10 nie otrzymało leczenia z różnych powodów, takich jak wycofanie (się) z badania, spełnienie kryteriów wykluczenia z udziału, nieprzestrzeganie zaleceń terapeutycznych i inne zdarzenia medyczne.

W tabeli 3 przedstawiono równorzędne podstawowe punkty końcowe skuteczności w odniesieniu do całego gruczołu krokowego i leczonego płata (populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia).

Tabela 3: PCM301 – Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności - Cały gruczoł krokowy i leczony(-e) płat(y)* - Populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia

Liczba pacjentów, u których stwierdzono	Populacja ITT		Pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia
	Grupa stosująca terapię TOOKAD- VTP N = 206	Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 207	Grupa stosująca terapię TOOKAD-VTP N = 80	Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 78
A: Odsetek pacjentów, u których nie stwierdza się jednoznacznie raka na podstawie badania histopatologicznego po 24 miesiącach
Ujemny wynik biopsji, n (%)	101 (49,0)ᵃ	28 (13,5)ᵃ	36 (45,0)ᵉ	8 (10,3)ᵉ
Ujemny wynik biopsji w leczonym płacie*, n (%)	129 (62,6)ᵇ	40 (19,3)ᵇ	52 (65,0)ᶠ	11 (14,1)ᶠ
Brak wyniku biopsji, n (%)	38 (18,4)	86 (41,5)	11 (13,8)	34 (43,6)
Uczestnicy, których poddano terapii radykalnej będącej przyczyną braku biopsji, n (%)	12 (5,8)	55 (26,6)ᶜ	6 (7,5)	27 (34,6)
Inne przyczynyᵈ, n (%)	26 (12,6)	31 (15,0)	5 (6,3)	7 (9,0)
Dodatni wynik biopsji, n (%)	67 (32,5)	93 (44,9)	33 (41,3)	36 (46,2)
Dodatni wynik biopsji w leczonym płacie*, n (%)	39 (18,9)	81 (39,1)	17 (21,3)	33 (42,3)
ᵃWspółczynnik ryzyka (95% CI) = 3,62 (2,50; 5,26); wartość p <0,001 ᵃWspółczynnik ryzyka (95% CI) = 3,24 (2,41; 4,36); wartość p <0,001 ᶜW grupie 60 pacjentów poddanych terapii radykalnej, u 5 pacjentów wykonano biopsję w miesiącu 24 ᵈNa przykład: wycofanie (się) z badania, przyczyny medyczne, odmowa pacjenta ᵉWspółczynnik ryzyka (95% CI) = 4,39 (2,18; 8,83); wartość p <0,001 ᶠWspółczynnik ryzyka (95% CI) = 4,61 (2,60; 8,16); wartość p <0,001
B: Różnica pod względem odsetka niepowodzeń leczenia związanych z obserwowaną progresją choroby
Liczba uczestników z progresją choroby w miesiącu 24, n (%)	58 (28,2)ᵍ	121 (58,5)ᵍ	27 (33,8)ʰ	53 (67,9)ʰ
Progresja do wyniku w skali Gleason ≥4	49 (23,8)	91 (44,0)	19 (23,8)	40 (51,3)
Liczba uczestników z progresją w leczonym płacie* w miesiącu 24, n (%)	24 (11,7)ⁱ	90 (43,5)ⁱ	7 (8,8)ʲ	39 (50,0)ʲ
ᵍSkorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,34 (0,24; 0,46); wartość p ≤0,001 ʰSkorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,31 (0,20; 0,50); wartość p ≤0,001 ⁱSkorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,17 (0,12; 0,27); wartość p ≤0,001 ʲSkorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,11 (0,05; 0,25); wartość p ≤0,001

• Leczony(-e) płat(y) w grupie poddanej czynnemu nadzorowi zdefiniowano jako płat(y) z obecnością raka w badaniu wyjściowym.

Drugorzędowym celem było określenie różnicy pomiędzy obiema grupami pod względem odsetka przypadków następowej radykalnej terapii raka gruczołu krokowego. Wśród 58 pacjentów, u których stwierdzono progresję choroby w grupie stosującej terapię TOOKAD-VTP, tylko 11 poddano leczeniu radykalnemu; u 18 pacjentów zastosowano powtórnie procedurę VTP, a 29 nie kontynuowało żadnego leczenia po zakończeniu badania. Wśród 121 pacjentów, u których stwierdzono progresję choroby w grupie poddanej czynnemu nadzorowi, 54 poddano leczeniu radykalnemu, a 67 nie otrzymało żadnego leczenia aktywnego po zakończeniu badania. Pacjentom w grupie poddanej czynnemu nadzorowi nie oferowano możliwości wykonania procedury VTP w późniejszym terminie. Podczas oceny ogólnej tolerancji leczenia w miesiącu 24, przy określaniu punktacji dla objawów ze strony gruczołu krokowego i sprawności seksualnej uwzględniono również pacjentów włączonych do badania, których poddano terapii radykalnej.

Tabela 4: PCM301 – Liczba pacjentów, których poddano terapii radykalnej po 24 miesiącach - Populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia

Cecha	Populacja ITT		Pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia
	Grupa stosująca terapię TOOKAD-VTP N = 206	Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 207	Grupa stosująca terapię TOOKAD-VTP N = 80	Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 78
Liczba pacjentów, którzy rozpoczęli terapię radykalną, n (%)	12 (5,8)	62 (29,9)	6 (7,5)	28 (35,9)
Liczba pacjentów, którzy rozpoczęli terapię radykalną po wystąpieniu progresji choroby, n (%)	11 (5,3)	54 (26,1)	5 (6,3)	25 (32,1)

Wpływ na powikłania ze strony dróg moczowych (IPSS) i sprawność seksualną (IIEF) po terapii TOOKAD-VTP

Jak pokazano w tabeli 5, w badaniu PCM301 na podstawie skali IPSS (ang. International Prostate Symptoms Score - międzynarodowa skala oceny objawów towarzyszących chorobom prostaty) stwierdzono umiarkowany wzrost nasilenia objawów 7 dni po wykonaniu procedury VTP, zarówno w populacji ITT, jak i w grupie pacjentów spełniających kryteria wskazania do leczenia. Wyniki te uległy poprawie w miesiącu 3 i wróciły do wartości wyjściowych w miesiącu 6, po czym odnotowano dalszą poprawę do miesiąca 24. W grupie poddanej czynnemu nadzorowi, wynik w skali IPSS uległ nieznacznemu pogorszeniu z upływem czasu do miesiąca 24.

Tabela 5: PCM301 – Wpływ na powikłania ze strony dróg moczowych (IPSS) - Populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia

	Populacja ITT				Pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia
	Grupa stosująca terapię TOOKAD-		Grupa poddana czynnemu		Grupa stosująca terapię TOOKAD-		Grupa poddana czynnemu
	n	Średnia punktacja	n	Średnia punktacja	n	Średnia punktacja	n	Średnia punktacja
Wyjściowo	179	7,6 (6,09)	185	6,6 (5,30)	71	6,7 (5,69)	73	6,0 (4,34)
Dzień 7	180	14,8 (8,64)	Nie dotyczy		72	14,2 (8,89)	Nie dotyczy
Miesiąc 3	179	9,6 (6,86)	190	7,2 (5,75)	71	8,7 (5,72)	72	6,6 (5,11)
Miesiąc 6	182	7,5 (6,06)	189	6,8 (5,84)	74	6,4 (5,33)	73	6,3 (5,36)
Miesiąc 12	177	7,2 (5,85)	173	7,3 (5,95)	71	5,7 (5,01)	68	7,1 (5,75)
Miesiąc 24*	165	6,6 (5,47)	154	8,2 (6,47)	66	5,5 (5,34)	55	8,6 (6,56)

*Punktacja w miesiącu 24 uwzględnia pacjentów, których poddano terapii radykalnej

Jak pokazano w tabeli 6, w grupie leczonej procedurą VTP w badaniu PCM301 punktacja dotycząca aspektów sprawności seksualnej w 15-pytaniowym kwestionariuszu IIEF-15 (ang. International Index of Erectile Function - międzynarodowy wskaźnik zaburzeń wzwodu) pokazała wyraźną redukcję objawów 7 dni po wykonaniu procedury VTP, po której następowała dalsza poprawa w kolejnych miesiącach do miesiąca 24, zarówno w populacji ITT, jak i w grupie pacjentów spełniających kryteria wskazania do leczenia.

Tabela 6: PCM301 – Wpływ na sprawność seksualną (IIEF) - Populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia

	Populacja ITT				Pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia
	Grupa stosująca terapię TOOKAD-		Grupa poddana czynnemu		Grupa stosująca terapię TOOKAD-		Grupa poddana czynnemu
	n	Średnia punktacja	n	Średnia punktacja	n	Średnia punktacja	n	Średnia punktacja
Wyjściowo	184	18,6 (10,22)	188	20,6 (9,92)	74	18,4 (10,31)	74	20,8 (10,02)
Dzień 7	165	11,5 (10,96)	Nie dotyczy		68	10,1 (10,82)	Nie dotyczy
Miesiąc 3	171	14,7 (10,48)	182	21,0 (9,84)	69	14,3 (10,81)	70	21,7 (9,95)
Miesiąc 6	176	16,1 (9,98)	185	20,4 (9,83)	68	16,9 (9,78)	72	20,6 (9,85)
Miesiąc 12	170	15,1 (10,28)	167	19,9 (10,29)	70	16,7 (10,18)	65	20,4 (10,44)
Miesiąc 24*	159	15,0 (10,70)	152	16,8 (11,17)	62	15,4 (11,11)	54	16,4 (11,10)

*Punktacja w miesiącu 24 uwzględnia pacjentów, których poddano terapii radykalnej

5.2 Farmakokinetyka

Właściwości farmakokinetyczne produktu TOOKAD badano u 42 zdrowych mężczyzn (bez fotoaktywacji) i u 70 pacjentów z zaawansowanym miejscowo rakiem gruczołu krokowego (po fotoaktywacji).

Dystrybucja

U zdrowych mężczyzn średnia objętość dystrybucji wynosiła od 0,064 do 0.279 l/kg w przypadku dawek wynoszących od 1,25 do 15 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu, co wskazuje na dystrybucję do płynu pozakomórkowego. Podobną średnią objętość dystrybucji obserwowano u pacjentów z zaawansowanym miejscowo rakiem gruczołu krokowego, których leczono dawkami 2 i 4 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu (odpowiednio 0,09-0,10 l/kg).

Sól dipotasowa padeliporfinu wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza ludzkiego (99%).-

Badania in vitro wykazują, że mało prawdopodobne jest, aby produkt TOOKAD był substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 lub BSE.

Metabolizm

Minimalny metabolizm padeliporfinu obserwowano w badaniach metabolizmu przeprowadzonych in vitro na mikrosomach i frakcjach S9 ludzkiej wątroby. W badaniach tych nie obserwowano żadnych metabolitów padeliporfinu.

Nie przeprowadzono żadnych badań in vitro ani in vivo z zastosowaniem padeliporfinu znakowanego radioizotopem. Z tego względu nie można całkowicie wykluczyć możliwości, że zachodzą pewne przemiany metaboliczne padeliporfinu in vivo.

Badania in vitro wykazują, że mało prawdopodobne jest, aby produkt TOOKAD był inhibitorem enzymów układu cytochromu CYP450.

Badania in vitro wykazują, że produkt TOOKAD nie hamuje aktywności P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OCT1, BCRP i BSEP, natomiast może hamować oba białka transportowe OATP1B1 i OATP1B3 (patrz punkt 4.5).

Eliminacja

Klirens soli dipotasowej padeliporfinu u zdrowych mężczyzn otrzymujących dawkę od 1,25 mg/kg do 15 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu wynosił od 0,0245 do 0,088 l/h/kg. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (popPK) oszacowany okres półtrwania wynosi 1,19 godz. ± 0,08 przy dawce 4 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu. Podobny średni zakres klirensu obserwowano u pacjentów z zaawansowanym miejscowo rakiem gruczołu krokowego, których leczono dawkami 4 mg/kg i 2 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu (odpowiednio 0,04-0,06 l/h/kg). U zdrowych ludzi padeliporfin jest wydalany z moczem w bardzo małym stopniu (<0,2% dawki). Biorąc pod uwagę masę cząsteczkową i bardzo niski stopień wydalania cząsteczki z moczem, wydalanie z kałem jest najbardziej prawdopodobną drogą eliminacji tego związku u ludzi.

Pacjenci w podeszłym wieku

Bardzo niewielu pacjentów w wieku powyżej 75 lat włączono do badań, w których wykonywano pomiary farmakokinetyczne, zatem nie wiadomo, czy istnieje różnica pomiędzy tymi pacjentami w podeszłym wieku a pacjentami w wieku poniżej 75 lat (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Liniowość lub nieliniowość

U zdrowych mężczyzn wykazano, że Cₘₐₓ ma charakter liniowy dla dawek soli dipotasowej padeliporfinu wynoszących od 1,25 mg/kg do 15 mg/kg, co obejmuje zakres terapeutyczny.

Wpływ zmiennych towarzyszących na właściwości farmakokinetyczne

Wpływ wieku, masy ciała i rasy badano u zdrowych ochotników i u pacjentów.

Wyniki badania dotyczącego popPK wykazały, że wiek, rasa, stan zdrowia i markery czynności wątroby najprawdopodobniej nie miały znacznego ani biologicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu TOOKAD.

Masa ciała pacjentów (zakres 60-120 kg) miała niewielki wpływ na parametry farmakokinetyczne produktu TOOKAD w przypadku dawek wynoszących maksymalnie 5 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniach genotoksyczności prowadzonych w warunkach in vitro stwierdzono, że padeliporfin wykazuje słaby potencjał do indukowania działania klastogennego podczas naświetlania promieniowaniem ultrafioletowym (UV); zjawisko to koreluje z mechanizmem działania (powstawania reaktywnych form tlenu).

Wykazano, że padeliporfin ma działanie cytotoksyczne w obecności promieniowania UVA (in vitro) i jest uznawany za substancję fototoksyczną u świnek morskich (in vivo).

Nie przeprowadzono badań padeliporfinu dotyczących działania rakotwórczego i szkodliwego wpływu na rozrodczość.

6.1 Substancje pomocnicze

Mannitol (E 421)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka

5 lat

Po rekonstytucji

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu TOOKAD po rekonstytucji w 5% roztworze glukozy, w oryginalnej fiolce, przez okres 8 godzin w temperaturze 15°C-25°C oraz 5°C ± 3°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu. Za czas oraz warunki przechowywania gotowego do użycia produktu, który nie został wykorzystany natychmiast, odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C).

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

TOOKAD 183 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Fiolka ze szkła oranżowego typu I, zamknięta gumowym korkiem zabezpieczonym aluminiowym kapslem i przykrytym niebieskim plastikowym wieczkiem typu flip-off, zawierająca 183 mg padeliporfinu.

Wielkość opakowania: 1 fiolka

TOOKAD 366 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Fiolka ze szkła oranżowego typu I, zamknięta gumowym korkiem zabezpieczonym aluminiowym kapslem i przykrytym białym plastikowym wieczkiem typu flip-off, zawierająca 366 mg padeliporfinu.

Wielkość opakowania: 1 fiolka

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Roztwór należy przygotowywać w pomieszczeniu z ograniczonym dostępem światła.

Produkt TOOKAD należy przygotować rozcieńczając proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań z:

• 20 ml 5% roztworu glukozy w celu uzyskania produktu TOOKAD 183 mg,
• 40 ml 5% roztworu glukozy w celu uzyskania produktu TOOKAD 366 mg.

Należy wykonywać delikatne ruchy obrotowe fiolką przez 2 minuty. Jeden mililitr przygotowanego roztworu zawiera 9,15 mg padeliporfinu. Fiolkę należy pozostawić w pozycji pionowej przez 3 minuty bez dodatkowego wstrząsania i poruszania. Ze względu na fotouczulujące właściwości produktu TOOKAD zawartość fiolki należy następnie przenieść do nieprzezroczystej strzykawki, którą należy trzymać w pozycji pionowej przez 3 minuty, aby upewnić się, że ewentualna piana opadła. W celu podania produktu leczniczego pacjentowi należy zastosować filtr iniekcyjny 0,22 µm i nieprzezroczystą rurkę infuzyjną. Następnie należy postępować ze strzykawką w sposób standardowy.

Zrekonstytuowany roztwór ma ciemną barwę. Za czas oraz warunki przechowywania gotowego do użycia produktu, który nie został wykorzystany natychmiast, odpowiada użytkownik.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Steba Biotech S.A.

14a Rue des Bains

L-1212 Luksemburg

Luksemburg

8. Numer pozwolenia

EU/1/17/1228/001

EU/1/17/1228/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 listopada 2017

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 26 września 2022