Tookad
Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Podmiot odpowiedzialny: Steba biotech s.a.
Tookad
Opakowania i refundacja
Opakowania są niedostępne dla tego produktu.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
TOOKAD 183 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 183 mg padeliporfinu (w postaci soli dipotasowej).
TOOKAD 366 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 366 mg padeliporfinu (w postaci soli dipotasowej).
Jeden ml zrekonstytuowanego roztworu zawiera 9,15 mg padeliporfinu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek jest liofilizatem o ciemnej barwie.
Produkt TOOKAD jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym, jednostronnym gruczolakorakiem gruczołu krokowego z grupy małego ryzyka, których średnie dalsze trwanie życia wynosi ≥10 lat i u których stwierdza się:
- stopień zaawansowania klinicznego T1c lub T2a,
- wynik w skali Gleasona ≤6, na podstawie biopsji wykonanej techniką o wysokiej rozdzielczości
- PSA ≤10 ng/ml,
- 3 rdzenie zawierające utkanie raka (rdzenie dodatnie), przy maksymalnej długości rdzenia z utkaniem raka wynoszącej 5 mm w jednym dowolnym rdzeniu lub 1-2 rdzenie dodatnie z ≥50% zajęciem jednego z nich lub gęstością PSA ≥0,15 ng/ml/cm3.
Produkt TOOKAD jest przeznaczony wyłącznie do stosowania w warunkach szpitalnych. Powinien on być stosowany wyłącznie przez fachowy personel wykwalifikowany w zakresie stosowania naczyniowej terapii fotodynamicznej (ang. vascular-targeted photodynamic therapy, VTP).
Dawkowanie Zpaadleecliapnoerfdianwu.kowanie produktu TOOKAD to jedna pojedyncza dawka zawierająca 3,66 mg/kg wPryokdounkytwTaOnOa KwAzDniejecsztupleondiauwoagnóylnwymrampoaczhaboigegnuiskoocwzyesjztcezreanpiiai VodTbPy.tnPircoyc.eWduerdałVugTPuzjneasnt ia lekarza mogą zostać podane profilaktycznie antybiotyki i leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne. Nie zaleca się ponownego stosowania leczenia w obrębie tego samego płata ani sekwencyjnego leczenia przeciwległego płata gruczołu krokowego (patrz punkt 4.4).
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Przewiduje się, że ekspozycja na padeliporfin będzie zwiększona i (lub) wydłużona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie można podać żadnych szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu TOOKAD u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Produkt TOOKAD jest przeciwwskazany u pacjentów, u których rozpoznano cholestazę (patrz punkt 4.3).
Zaburzenie czynności nerek Ponieważ produkt TOOKAD jest wydalany przez nerki w minimalnym stopniu, nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ten produkt leczniczy zawiera potas. Należy wziąć to pod uwagę (patrz punkt 4.4).
Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności specjalnej modyfikacji dawki u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego TOOKAD u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu miejscowo zaawansowany rak gruczołu krokowego z grupy niskiego ryzyka.
Sposób podawania TOOKAD jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu TOOKAD przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Naświetlanie w celu fotoaktywacji produktu TOOKAD Roztwór jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 10 minut. Następnie gruczoł krokowy jest natychmiast naświetlany przez 22 minuty i 15 sekund światłem laserowym o długości fali 753 nm za pośrednictwem podawanych śródmiąższowo włókien optycznych pochodzących z urządzenia laserowego o mocy 150 mW/cm włókna, dostarczającego energię 200 J/cm. Umiejscowienie włókien optycznych należy zaplanować na początku procedury przy użyciu oprogramowania do kontroli leczenia. W trakcie procedury liczbę i długość włókien optycznych wybiera się w zależności od kształtu i wielkości gruczołu krokowego, a następnie włókna optyczne są dostarczane przezkroczowo do gruczołu krokowego pod kontrolą USG w celu uzyskania wskaźnika gęstości światła (ang. Light Density Index, LDI) ≥1 w tkance docelowej. Leczenia nie należy stosować u pacjentów, u których nie można osiągnąć wskaźnika LDI ≥1 (patrz punkt 5.1).
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Wszystkie wcześniejsze interwencje medyczne w obrębie prostaty, w wyniku których nastąpiło uszkodzenie wewnętrznego zwieracza cewki moczowej, w tym przezcewkowa resekcja gruczołu krokowego (TURP) z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Obecnie stosowane lub wcześniejsze leczenie raka gruczołu krokowego.
U pacjentów, u których rozpoznano cholestazę.
Występujące obecnie zaostrzenie nieswoistego zapalenia odbytnicy (patrz punkt 4.4).
Wszelkie stany medyczne, które uniemożliwiają zastosowanie ogólnego znieczulenia lub inwazyjnych procedur medycznych.
Umiejscowienie guza Przed zastosowaniem leczenia należy dokładnie określić umiejscowienie guza i potwierdzić jego jednostronne występowanie za pomocą biopsji wykonanej techniką o wysokiej rozdzielczości, zgodnej z obowiązującą obecnie najlepszą praktyką, taką jak strategie oparte na wieloparametrycznym RM lub biopsje matrycowe.
Jednoczesne leczenie obu płatów gruczołu krokowego było związane z gorszymi wynikami w badaniach klinicznych i z tego względu nie należy go przeprowadzać. Ponowne leczenie płata gruczołu krokowego po tej samej stronie lub sekwencyjne leczenie płata po przeciwstawnej stronie zastosowano u niedostatecznej liczby pacjentów, aby możliwe było określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania drugiej procedury TOOKAD-VTP.
Kontrola po zastosowaniu procedury TOOKAD-VTP mDproioesdstuięąpkcntaeecmhsąTooOdgOzraaKsntAiocsDzoo,wnzeaantdeiaamnleenczizebeoniokiapreswśjilyowknyroykdtoołnuragenosyztectkrhmopwionąoomwkreaejssęsikeguuptzoeacnzawndob2śicoliapttseojridakpzoiain.sttProooslon1we2jailne2ica4zolencezgeonia płata, zazwyczaj poza leczonym obszarem, lecz sporadycznie - także w obrębie obszaru martwicy.
Dostępne są ograniczone dane dotyczące wyników leczenia w długotrwałej obserwacji oraz potencjalnych następstw związanych z miejscowym bliznowaceniem po zastosowaniu produktu TOOKAD w przypadku progresji choroby.
Dotychczas wykazano, że terapia TOOKAD-VTP opóźnia konieczność zastosowania radykalnej terapii i wystąpienie związanych z nią działań toksycznych. Potrzebny jest dłuższy okres obserwacji kontrolnej w celu stwierdzenia, czy terapia TOOKAD-VTP zapewnia wyleczenie u określonego odsetka pacjentów.
Po zastosowaniu terapii TOOKAD-VTP należy wykonać u pacjenta badanie per rectum (palcem przez odbytnicę, ang. digital rectal examination, DRE) i należy monitorować stężenie PSA w surowicy, w tym dokonać oceny dynamiki zmian stężenia PSA (czas podwojenia PSA i szybkość narastania PSA). Stężenie PSA należy oznaczać co 3 miesiące przez pierwsze 2 lata po terapii VTP, a po upływie tego okresu co 6 miesięcy w celu oceny dynamiki zmian stężenia PSA (czas podwojenia PSA, szybkość narastania PSA). Zaleca się wykonywanie badania per rectum (DRE) co najmniej raz w roku lub częściej w przypadku wskazań klinicznych. Zaleca się wykonanie rutynowej biopsji 2-4 lata i 7 lat po terapii VTP, a dodatkowych biopsji - na podstawie oceny klinicznej lub oznaczenia PSA. Można wykonać wieloparametryczny RM w celu usprawnienia podejmowania decyzji terapeutycznych, lecz nie można nim obecnie zastąpić wykonania biopsji. W przypadku dodatnich wyników biopsji, pacjentom, których wyniki przekroczą wartości progowe definiujące grupę niskiego ryzyka (tj. wynik w skali Gleasona >6, >3 rdzenie dodatnie lub długość dowolnego rdzenia >5 mm) należy zalecić poddanie się terapii radykalnej.
Terapia radykalna po zastosowaniu procedury VTP
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności następczej terapii radykalnej (zabiegu sckhuirtuercgzincozśnceigroadluybkarlandeijotperroasptiait)e.kDtoomstięippnoe tseąraopgiriaTnOicOzoKnAe Din-fVorTmPa.cWje nmaatłeymchatsebreizapchiecpzrzeyńpstawdakóiw chirurgicznych zgłaszano przypadki guzów w stopniu zaawansowania T3, dodatnich marginesów i impotencji. W trwającym 24 miesiące kluczowym europejskim badaniu fazy III żadnego pacjenta nie poddano radykalnej radioterapii po zastosowaniu leczenia TOOKAD-VTP.
Nadwrażliwość na światło
Istnieje ryzyko nadwrażliwości skóry i oczu na światło po terapii TOOKAD-VTP.
Ważne jest, aby wszyscy pacjenci przestrzegali opisanych poniżej środków ostrożności dotyczących ekspozycji na światło przez 48 godzin po wykonaniu procedury w celu zminimalizowania ryzyka uszkodzenia skóry i oczu.
Pacjenci powinni unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (w tym wpadające przez okna) i wszelkiego źródła jasnego światła, zarówno wewnątrz jak i na zewnątrz budynków. Należą do nich solarium, monitory komputerowe oraz przyrządy medyczne emitujące jasne światło, takie jak oftalmoskop, otoskop i endoskop, których nie należy stosować w okresie 48 godzin po procedurze VTP.
Kremy przeciwsłoneczne nie chronią przed promieniowaniem podczerwonym i z tego względu nie zapewniają dostatecznej ochrony.
Jeżeli pacjent w trakcie hospitalizacji zgłasza dyskomfort dotyczący skóry lub oczu, należy zmniejszyć intensywność oświetlenia i podjąć dodatkowe działania mające na celu ochronę pacjenta przed źródłami sztucznego i naturalnego światła.
Pierwsze 12 godzin po procedurze VTP Pgoacdjzeinntwpopwoiknoijeunznoogsirćanoikcuzloanryymocdhorostnęnpeemi pśowzoiasttłaaw. ać pod nadzorem medycznym przez co najmniej 6 Pacjent może zostać wypisany ze szpitala tego samego dnia wieczorem, według uznania lekarza prowadzącego.
Pacjent musi przebywać w miejscu z ograniczonym dostępem światła, nie narażając skóry i oczu na bezpośrednie działanie światła słonecznego. Pacjent może jedynie stosować lampy żarowe o maksymalnej mocy 60W lub ich odpowiedniki (tj. 6W w przypadku żarówek LED, 12W w przypadku energooszczędnych żarówek fluorescencyjnych).
Pacjent może oglądać telewizję z odległości 2 metrów, a po upływie 6 godzin może korzystać z urządzeń elektronicznych takich jak smartfony, tablety i komputery. Jeśli pacjent musi wyjść na zewnątrz budynku w ciągu dnia, powinien założyć ochronną odzież i okulary zapewniające wysoki stopień ochrony w celu osłonięcia skóry i oczu przed dziennym światłem.
12-48 godzin po procedurze VTP
Pzzaaaccchhjeomnwut armzćooonżseetrlwoużybncjoheśośćldiwzpiyćoszntoaaswtzaieajwejąnwcądtzrłazocnbieiuendiiyotnnwkyaucrhzwmncaiieądjgszuciaadłcanhni.aieP, alpecrcjoezmnttyieplknooiwswłiontnieedencyzngnodysycićhn.cieiebmonjeąsot dzież i wParcajceandt omnoożremwyzpnoow48ićgnoodrzminaalncąh aokdtywwynkoośnća,naiajepgrooctoedleurrayn.cja bezpośredniego światła słonecznego W badaniach klinicznych produktu TOOKAD nie podawano pacjentom z fotoalergicznym zapaleniem skóry, ani zaburzeniami skóry takimi jak porfiria lub nadwrażliwość na światło w wywiadzie. Jednakże ze względu na krótkotrwałe działanie produktu TOOKAD oczekuje się, że ryzyko nasilonej fototoksyczności będzie niskie, o ile pacjenci będą rygorystycznie przestrzegać środków ostrożności dotyczących ekspozycji na światło.
W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali wewnątrzgałkowo terapię anty-VEGF, może istnieć dodatkowe ryzyko nadwrażliwości oczu na światło. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej terapię przeciwko VEGF powinni chronić szczególnie oczy przed światłem w okresie 48 godzin po podaniu wstrzyknięcia produktu TOOKAD. Jednoczesne stosowanie działających układowo inhibitorów VEGF z produktem TOOKAD nie jest zalecane.
Interakcje z produktami leczniczymi o właściwościach fotouczulających opisano w punkcie 4.5.
Zaburzenia wzwodu Zaburzenia wzwodu mogą występować nawet jeżeli u pacjenta nie wykonano radykalnej prostatektomii. Częściowe zaburzenia wzwodu mogą występować wkrótce po zabiegu i mogą utrzymywać się przez ponad 6 miesięcy (patrz punkt 4.8).
Martwica pozasterczowa Może wystąpić martwica pozasterczowa w tkance tłuszczowej okołosterczowej, która nie jest związana z objawami klinicznymi.
Nadmierna martwica pozasterczowa występowała w wyniku nieprawidłowej kalibracji lasera lub nieprawidłowego umiejscowienia włókien świetlnych (patrz punkt 4.8). Z tego względu istnieje potencjalne ryzyko uszkodzenia sąsiadujących struktur, takich jak pęcherz moczowy i (lub) odbytnica oraz utworzenia przetoki odbytniczo-cewkowej lub zewnętrznej. Odnotowano jeden przypadek powstania przetoki moczowej w wyniku nieprawidłowego umiejscowienia włókien.
Należy starannie wykalibrować urządzenia i zastosować oprogramowanie do kontroli leczenia w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia istotnej klinicznie martwicy pozasterczowej.
Zatrzymywanie moczu lub zwężenie cewki moczowej TpPobraOzcceOjijeąśKnżcecAinoi Diwzwe-yVzimęwTkoPęsbżz. eryZznmaęitekrrmizyeyzmcmyekagwinrekuimeiczmmzomoołuccnzzkiouerwjoswkzeyooj swnltueęebgpgouzojapąibrcnuzeaerzbpoeełgynzówipałoumpśoriiewzpdarinztkriełzoapynłpmyioewaztnuoaibamwimeoygcmouzcauzpguowawłpowoiąjyepzwdaronyiacondeizedziuerzmeogą być krótkotrwałego ponownego cewnikowania.
Osłabienie przepływu moczu spowodowane zwężeniem cewki moczowej występowało kilka miesięcy po wykonaniu zabiegu. W niektórych przypadkach lokalizacja zwężenia w części opuszkowej cewki sugerowała, że było ono spowodowane cewnikowaniem pęcherza moczowego. W innych przypadkach zwężenie cewki moczowej mogło być opóźnionym następstwem martwicy indukowanej procedurą TOOKAD-VTP
Chociaż pacjentów z istniejącym już zwężeniem cewki moczowej wykluczano z udziału w badaniach klinicznych, istnieje potencjalne ryzyko większego zwężenia cewki moczowej po terapii TOOKAD VTP w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.8).
Nietrzymanie moczu
Rpryzzyypkoomuoszckyoodpzreongiraazmwoiweraancizaadmookżonnatrzomliilneicmzaelniizao.wUaćpasctajeranntónwie, pkltaónryujcąhcpuomdideajnscoowwciezneśieniwejłókien zabiegowi przezcewkowej prostatektomii (TURP) obserwowano bardzo nasilone, długotrwałe nietrzymanie moczu. Uznano, że to zdarzenie nie było związane z nieprawidłowym wykonaniem procedury, lecz raczej z istniejącym wcześniej uszkodzeniem wewnętrznego zwieracza cewki moczowej w następstwie TURP. Wykonanie procedury TOOKAD-VTP jest przeciwwskazane u pacjentów, u których wykonano w przeszłości jakiekolwiek interwencje medyczne w obrębie prostaty, w wyniku których nastąpiło uszkodzenie wewnętrznego zwieracza cewki moczowej, w tym przezcewkowa resekcja gruczołu krokowego (TURP) z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (patrz punkt 4.3).
Nieswoiste zapalenie jelit iUnnpyamcjesntatónwemz, dkotódraytnmimożwe yzwwiiaędkesmzaćwrykzieyrkuonkpuowaksttaynwianepgrozentoieksiwoodibstyetgnoiczzaop-caelewnkiaowodebj ytetnraicpyięlub z pTuOnOktK4A.3D).-VTP należy stosować wyłącznie po przeprowadzeniu starannej oceny klinicznej (patrz Zaburzenia krzepnięcia
U pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia może wystąpić nadmierne krwawienie z powodu wkłucia igieł koniecznych do umiejscowienia włókien świetlnych. Może to również powodować powstawanie podbiegnięć krwawych, krwiomocz i (lub) miejscowy ból. Nie przewiduje się, aby wydłużony czas krzepnięcia miał zmniejszać skuteczność leczenia TOOKAD-VTP. Niemniej jednak zaleca się odstawienie produktów leczniczych wpływających na krzepnięcie w okresie przed i bezpośrednio po wykonaniu zabiegu VTP (patrz punkt 4.5)
Dieta ograniczająca spożycie potasu Ten produkt leczniczy zawiera potas. Na ogół jedna dawka (3,66 mg/kg) zawiera poniżej 1 mmol (39 mg) potasu, czyli zasadniczo nie zawiera potasu. Ilość ta będzie jednak większa u pacjentów o nmwearsseuikreolcwuibaicłpayapmcojoewnżyetóżzweoj ss1tt1aoć5suukjzgąn.cayNncayhlezdżaiyesttzęokoougdwrlaziwngilycęzd(apnjaiąćtcrąwz spppuronzżkyytpc4aide.2kp)u.otpaascuj,euntkótwórzycuhpowśzlerodsztosntąężceznyinanpoośtcaisąu
Białka transportowe OATP1B1 i OATP1B3
Badania in vitro przewidują, że produkt TOOKAD podawany w stężeniach terapeutycznych najprawdopodobniej nie hamuje aktywności enzymów cytochromu P450, natomiast może hamować białka transportowe OATP1B1 i OATP1B3 (patrz punkt 5.2). sWtęiżeelknoiaścjei dtenjoicnzteeśrankiecjpiondieawbaandyancho skulibnsitcrzantóiew, lOecAzTnPie1Bm1ożi nOaAwTyPk1luBc3zywćopsrozcezjśuc.ioWwedgnoiuwpzordoasntuia wlewu produktu TOOKAD i przez co najmniej 24 godziny po jego zakończeniu nie należy stosować produktów leczniczych będących substratami OATP1B1 lub OATP1B3 (repaglinidu, atorwastatyny, pitawastatyny, prawastatyny, rosuwastatyny, symwastatyny, bozentanu, gliburydu), w przypadku których zaobserwowano występowanie ciężkich działań niepożądanych zależnych od stężenia produktu. Jednoczesne podawanie tych leków powinno odbywać się z zachowaniem ostrożności i pod ścisłym nadzorem.
Fotosensybilizatory dPsuiruolfrdoeuntykaktmyiitldieaycz,zycndhiocinzweoelw,ognyryky,azfzeeuonjfoąuctliewazpyyonntaeynl,uclbejakalinmheiidopzdoiagarlłoiaknne)imenifazoluetojżąuycceozdubslętadająwąccieećp(ctooacknhiaeojdmjanknyimteejitr1sa0uclydfoknnliiynplyroz,medocznika, procedurą wymagającą podania produktu TOOKAD i na okres co najmniej 3 dni po wykonaniu nzaiebijeegstu,mboążdlźiwnealoedżsytajewzieanstiąepfioćtoinuncyzumliajląeckeagmoipnrioedwuykktuazluejcązcnyimcziewgoła(śtcaikwieogśocijafoktoaumcizoudlaarjoącny),cpha. cJjeeżnetlai nparzleeżdybpeozpinofśorremdnoiwmaćdzoiazłwanięiekmszośwneiaj tnłaadpwrzreazżldiwłuożśscziynoakśrwesia(tpłoatsrzłopnuenckznt e4.i2k).onieczności ochrony Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe
Stosowanie przeciwzakrzepowych produktów leczniczych i leków zmniejszających agregację płytek (np. kwasu acetylosalicylowego) należy przerwać co najmniej 10 dni przed procedurą z zastosowaniem produktu TOOKAD. Stosowania produktów leczniczych zapobiegających agregacji płytek lub ją zmniejszających nie należy rozpoczynać przez co najmniej 3 dni po zabiegu.
Antykoncepcja Jeżeli pacjent odbywa stosunki płciowe z kobietami zdolnymi do zajścia w ciąży, pacjent i (lub) jego partnerka powinni stosować skuteczną metodą antykoncepcyjną w celu zapobiegnięcia ciąży w okresie 90 dni po przeprowadzeniu procedury VTP.
Ciąża i karmienie piersią Produkt TOOKAD nie jest wskazany do stosowania w leczeniu kobiet.
Płodność Padeliporfin nie był badany pod kątem szkodliwego wpływ na rozrodczość i płodność.
Natomiast w badaniach na zwierzętach obserwowano różne etapy spermatogenezy. U jednego samca z wakuolizacją otrzymującego wysokie dawki leku stwierdzono również minimalne zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego. Wszystkie te zmiany uznano za przypadkowe i prawdopodobnie związane z procedurą podania dożylnego.
Produkt leczniczy TOOKAD nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ jednak procedura obejmuje wprowadzenie do znieczulenia ogólnego, pacjenci nie powinni wykonywać skomplikowanych czynności, takich jak powadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn, w ciągu 24 godzin po zastosowaniu znieczulenia ogólnego.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nzaabjuczrzęeśnciieajuzkgłłaadsuzamnyomcziodwzoia-łpałnciiaomwiegnoie:pdoyżsąudraiany(2m5i,1w%b)a, dzaanbiuarczhenkilainwiczzwnoydchu f(a2z1y,1I%I i),IIkIrwbyiołymocz (19,6%), ból/krwiak krocza (15,3%), zatrzymanie moczu (13,3%), nagła potrzeba oddania moczu (9,0%), częstomocz (7,3%), infekcja dróg moczowych (5,5%), nietrzymanie moczu (5,3%) i brak wytrysku (5,0%).
Obserwowano również niespecyficzne zdarzenia niepożądane, prawdopodobnie związane z zastosowaniem znieczulenia ogólnego: przejściowa amnezja globalna, bradykardia, arytmia zatokowa, migotanie przedsionków, hipotonia, skurcz oskrzeli, zapalenie gardła, przekrwienie błony śluzowej górnych dróg oddechowych, nudności, wymioty, zaparcia, gorączka, hipotonia pozabiegowa. Zgłaszano również przypadki hepatotoksyczności (1,5%), np. wzrost aktywności transaminaz. Wszystkie te powikłania miały łagodne nasilenie.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych uwWC<k1zył/ętsa1astd0ębtoóp)e,śwolćinw1iiweanzpnyaboisraytnzętiądpżcdzoezóijwaęwwłsaatnynooimira(aa>izone1kinc/ez1ripeoę0ośns0ltżoo0oąnśzddcogaoiłnwaw<es1yzssp/asą1tnoę0wesp0óydo)bm.zwiniaaeałnnsaitinaęoi.pnaWuenjązioecgpbyoor:dężbnbąaiideeradzknzeaeożzucdmszezęnjesigretoerjusg(zpo≥ayw1jąo/a1cnoy0ekm),wrecseśzidlęęołsnuntoagesj(kic>lleza1nęs/isy1etf0omi0kś.cadicoji
Tabela 1: Podsumowanie działań niepożądanych uznanych za związane ze stosowaniem produktu TOOKAD i (lub) badanego wyrobu medycznego i (lub) procedury w ramach badania w analizie połączonych danych dotyczących bezpieczeństwa (N=398)
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość występowania | Działanie niepożądane |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Często | Zakażenia układu moczowo-płciowego1 |
| Niezbyt często | Ropień gruczołu krokowego | |
| Zaburzenia psychiczne | Niezbyt często | Obniżone libido |
| Zaburzenia afektywne | ||
| Nietrzymanie kału | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | Niezbyt często | Ból głowy |
| Zawroty głowy | ||
| Rwa kulszowa | ||
| Zaburzenia czucia | ||
| Mrowienie | ||
| Zaburzenia oka | Niezbyt często | Podrażnienie oczu |
| Fotofobia | ||
| Zaburzenia naczyniowe | Często | Krwiak |
| Nadciśnienie tętnicze | ||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Niezbyt często | Duszność wysiłkowa |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Często | Guzki krwawnicze odbytu |
| Uczucie dyskomfortu w okolicy odbytu2 | ||
| Ból brzucha | ||
| Krwotok z odbytnicy3 | ||
| Niezbyt często | Uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej | |
| Nieprawidłowy stolec | ||
| Biegunka | ||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Często | Hepatotoksyczność4 |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często | Wylew krwawy |
| Niezbyt często | Wysypka | |
| Rumień | ||
| Suchość skóry | ||
| Świąd | ||
| Odbarwienia skóry | ||
| Reakcje skórne | ||
| Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej | Często | Ból pleców5 |
| Niezbyt często | Ból w pachwinie | |
| Krwotok do mięśni | ||
| Wylew krwi do stawu | ||
| Ból mięśniowo-szkieletowy | ||
| Ból kończyn | ||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Bardzo często | Zatrzymanie moczu |
| Krwiomocz | ||
| Dysuria6 | ||
| Zaburzenia oddawania moczu7 | ||
| Często | Zwężenie cewki moczowej | |
| Nietrzymanie moczu8 | ||
| Niezbyt często | Krwotok z moczowodu | |
| Krwotok z cewki moczowej | ||
| Zaburzenia dróg moczowych | ||
| Bardzo często | Ból krocza9 | |
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość występowania | Działanie niepożądane |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Zaburzenia sprawności seksualnej (dotyczy mężczyzn)10 | |
| Często | Zapalenie gruczołu krokowego | |
| Ból narządów płciowych11 | ||
| Ból gruczołu krokowego12 | ||
| Krew w nasieniu | ||
| Niezbyt często | Krwotok z narządów płciowych | |
| Obrzęk prącia13 | ||
| Krwotok z gruczołu krokowego | ||
| Obrzęk jąder | ||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Często | Uczucie zmęczenia |
| Niezbyt często | Osłabienie | |
| Ból w miejscu wprowadzenia cewnika | ||
| Nieprawidłowe zastosowanie urządzenia laserowego | ||
| Powstawanie podbiegnięć krwawych w miejscu podania wlewu | ||
| Guzek | ||
| Ból | ||
| Rumień w miejscu aplikacji | ||
| Badania diagnostyczne | Często | Zaburzenia krzepnięcia14 |
| Niezbyt często | Zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi | |
| Zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi | ||
| Zwiększona aktywność gamma glutamylotransferazy | ||
| Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi | ||
| Zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej we krwi | ||
| Zwiększenie stężenia potasu we krwi | ||
| Zwiększenie stężenia frakcji lipoprotein o niskiej gęstości | ||
| Zwiększenie liczby neutrofilów | ||
| Zwiększenie stężenia PSA | ||
| Zmniejszenie masy ciała | ||
| Zwiększenie liczby krwinek białych | ||
| Obrażenia, zatrucie i powikłania po zabiegach | Często | Uraz krocza15 |
| Niezbyt często | Powtórny zabieg chirurgiczny | |
| Siniaki | ||
| Pozabiegowy wyciek moczu | ||
| Ból związany z wykonywaniem zabiegu | ||
| Pozabiegowa wydzielina | ||
| Upadki |
Następujące terminy odnoszą się do grupy działań niepożądanych opisujących stan medyczny, a nie do pojedynczego zdarzenia.
1 Zakażenia układu moczowo-płciowego (zakażenie układu moczowego, zapalenie jąder,
zapalenie najądrza, zapalenie pęcherza moczowego).
2 Uczucie dyskomfortu w okolicy odbytu (ból odbytu, bolesne parcie na stolec).
3 Krwotok z odbytnicy (krwawienie z odbytu).
4 Hepatotoksyczność (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona
aktywność aminotransferazy asparaginianowej).
5 Ból pleców (protruzja krążka międzykręgowego).
6 Dysuria (ból pęcherza moczowego, skurcz pęcherza moczowego, pęcherz moczowy
hipertoniczny, skurcz cewki moczowej, ból w obrębie dróg moczowych).
7 Zaburzenia oddawania moczu (nagła potrzeba oddania moczu, częstomocz, nykturia,
zmniejszony przepływ moczu, wysiłek przy oddawaniu moczu).
8 Nietrzymanie moczu (nietrzymanie moczu przy nagłym parciu, nietrzymanie moczu, wysiłkowe
nietrzymanie moczu).
9 Ból krocza (ból okolicy miednicy).
10 Zaburzenia sprawności seksualnej u mężczyzn (zaburzenia wzwodu, brak wytrysku,
dyspareunia, zaburzenia wytrysku, hipospermia, bolesny wytrysk, wytrysk wsteczny, zaburzenia sprawności seksualnej, zmniejszona objętość nasienia).
11 Ból narządów płciowych (ból prącia, ból jąder, ból moszny, niezakaźne zapalenie jąder,
zapalenie powrózka nasiennego, siniaki narządów płciowych).
12 Ból gruczołu krokowego (zespół objawów spowodowanych przerostem gruczołu krokowego,
zaburzenia gruczołu krokowego, zwłóknienie gruczołu krokowego).
13 Obrzęk prącia (zapalenie żołędzi i napletka).
14 Zaburzenia krzepnięcia (wzrost stężenia D-dimerów w wyniku rozpadu fibryny, wydłużony
czas kaolinowo-kefalinowy, wzrost wskaźnika INR).
15 Uraz krocza (krwiak pozabiegowy, martwica, krwiak krocza, krwiak okolicy miednicy).
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wzwodu W europejskim badaniu fazy III u 60 (30,5%) pacjentów w grupie poddanej procedurze TOOKAD-VTP wystąpiły zaburzenia wzwodu, a u 16 (8,1%) - brak wytrysku. U 53 (26,9%) pacjentów zaburzenia wzwodu występowały przez ponad 6 miesięcy, a u 34 (17,3%) spośród nich zaburzenia wzwodu nie ustąpiły do momentu zakończenia badania. Po ograniczeniu analizy do pacjentów, których poddano jednostronnej procedurze VTP, zaburzenia wzwodu utrzymywały się przez ponad 6 miesięcy u 33 (16,8%) pacjentów, a u 17 (8,6%) pacjentów w tej grupie zaburzenia wzwodu nie ustąpiły do momentu zakończenia badania.
Zatrzymanie moczu W europejskim badaniu fazy III u 30 (15,2%) pacjentów wystąpiło zatrzymanie moczu. Mediana czasu do wystąpienia zatrzymania moczu wynosiła 3 dni (1-417). Mediana czasu trwania tego powikłania wynosiła 10 dni (1-344).
Zakażenia układu moczowo-płciowego Najczęściej występującymi rodzajami zakażeń są zapalenie jąder, zapalenie najądrza i zakażenia układu moczowego, w tym zapalenie pęcherza moczowego. W europejskim badaniu fazy III u 20 (10,2%) pacjentów w grupie poddanej procedurze TOOKAD-VTP wystąpiło zakażenie układu moczowo-płciowego. U 5 (2,5%) pacjentów zakażenie uznano za poważne. Mediana czasu do wystąpienia zakażenia układu moczowo-płciowego wynosiła 22,5 dnia (4-360). Mediana czasu trwania tego powikłania wynosiła 21 dni (4-197).
Nietrzymanie moczu W europejskim badaniu fazy III u 25 (12,7%) pacjentów wystąpiło nietrzymanie moczu (w tym nietrzymanie moczu, wysiłkowe nietrzymanie moczu i nietrzymanie moczu przy nagłym parciu). Mediana czasu do wystąpienia nietrzymania moczu wynosiła 4 dni (1-142). U 18 pacjentów to działanie niepożądane ustąpiło po średnim okresie trwania wynoszącym 63,5 dnia (1-360), a u 7 pacjentów działanie to nadal się utrzymywało w momencie zakończenia badania. Jedynie u 1 (0,5%) pacjenta stwierdzono ciężką postać (stopnia 3.) nietrzymania moczu. Żaden z tych pacjentów nie wymagał zabiegu operacyjnego w celu leczenia nietrzymania moczu.
Uraz krocza, ból krocza i zapalenie gruczołu krokowego Uraz krocza i ból krocza stwierdzono u 46 (23,4%) pacjentów w kontrolowanym europejskim badaniu fazy III. W niektórych przypadkach konieczne było zastosowanie leków przeciwbólowych w celu złagodzenia bólu krocza lub uczucia dyskomfortu w okolicy odbytu. U jednego pacjenta stwierdzono ból krocza stopnia 3., który wystąpił 35 tygodni po procedurze VTP i utrzymywał się przez około 35 tygodni, po czym ustąpił bez żadnych następstw.
Zapalenie gruczołu krokowego wystąpiło u 7 (3,6%) pacjentów w kontrolowanym europejskim badaniu fazy III. U jednego pacjenta stwierdzono zapalenie gruczołu krokowego stopnia 3., uznane za poważne powikłanie, które wystąpiło 4 dni po procedurze VTP i utrzymywało się przez 31 dni, po czym ustąpiło bez żadnych następstw.
Zwężenie cewki moczowej W kluczowym europejskim badaniu fazy III odnotowano zwężenie cewki moczowej o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u 2 (1,0%) pacjentów po 5 do 6 miesiącach od wykonania procedury. Powikłanie to wymagało przeprowadzenia zabiegu rozszerzenia cewki moczowej (patrz punkt 4.4).
Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach fazy II dotyczących raka gruczołu krokowego i Specjalne Pozwolenie
Martwica pozasterczowa Dwa przypadki nadmiernej martwicy pozasterczowej wystąpiły w wyniku nieprawidłowej kalibracji lasera, lecz nie wiązały się z żadnymi następstwami klinicznymi. Odnotowano jeden przypadek zewnętrznej przetoki cewkowej spowodowanej złym umiejscowieniem włókien (patrz punkt 4.4).
Fototoksyczność U jednego pacjenta leczonego produktem TOOKAD w dawce 2 mg/kg stwierdzono niedokrwienną neuropatię nerwu wzrokowego stopnia 3. po 33 dniach od wykonania procedury VTP. Powikłanie to ustąpiło pozostawiając niewielki ubytek pola widzenia.
Ropień gruczołu krokowego W badaniu przeprowadzonym w Ameryce Łacińskiej stwierdzono jedno ciężkie działanie niepożądane w postaci ropnia gruczołu krokowego, który uznano za ciężkie powikłanie, u pacjenta, u którego wykonano procedurę VTP jednostronnie. To powikłanie ustąpiło w ciągu trzech dni.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych npPiroeopddooużpkąutdusazlnceyzcezcnnhii.ucUzpemrgooodż.ulOikwstuoiableytocnznanilieecpżzrąezcgeeorwddoaonfoeabcmrhoootwnuietiosgtroootwpneearnsjeioesntseztlougsłmausnezkdauyncikezonprezogydośecjpirzodewowirnaynnzyyyckzhagłdsaztsoizasałoaćwńania
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dostępne są ograniczone dane kliniczne na temat przedawkowania produktu TOOKAD. U zdrowych ochotników stosowano dawki do 15 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu (co odpowiada 13,73 mg/kg padeliporfinu) bez fotoaktywacji, a 23 pacjentów było leczonych dawką 6 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu (co odpowiada 5,49 mg/kg padeliporfinu) i w żadnej z tych populacji nie stwierdzono istotnych kwestii dotyczących bezpieczeństwa. Jednak może nastąpić wydłużenie czasu utrzymywania się nadwrażliwości na światło i z tego względu zaleca się stosowanie środków ostrożności chroniących przed ekspozycją na światło przez dodatkowe 24 godziny (patrz punkt 4.4).
Przedawkowanie światła laserowego może zwiększyć ryzyko niepożądanej martwicy pozasterczowej (patrz punkt 4.4).
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, fotouczulacze stosowane w terapii fotodynamicznej/radioterapii, kod ATC: L01XD07
Mechanizm działania Padeliporfin jest zatrzymywany w układzie naczyniowym. Po aktywacji światłem laserowym o długości fali 753 nm, padeliporfin wywołuje kaskadę zdarzeń patofizjologicznych prowadzących do powstania ogniska martwicy w ciągu kilku dni. Aktywacja wewnątrz naświetlanego układu naczyniowego guza generuje wolne rodniki tlenowe (•OH, O ) wywołując miejscowe niedotlenienie, które powoduje uwalnianie wolnych rodników azotowych (•NO). Prowadzi to do przejściowej wazodylatacji tętnic, która powoduje uwalnianie substancji o działaniu naczynioskurczowym - endoteliny-1. Szybkie zużycie wolnych rodników •NO przez rodniki tlenowe prowadzi do powstania reaktywnej formy azotu (RNS) (np. peroksyazotynu), równolegle do skurczu tętnic. Dodatkowo uważa się, że upośledzona odkształcalność nasila agregację erytrocytów i powstawanie skrzepów krwi na styku unaczynienia tętniczego (tętnic doprowadzających krew) i mikrokrążenia guza, co prowadzi do niedrożności układu naczyniowego guza. Efekt ten jest nasilany przez indukowaną przez RNS apoptozę komórek śródbłonka i zapoczątkowanie samopowielanej martwicy komórek nowotworowych na drodze peroksydacji ich błon.
Działanie farmakodynamiczne UTOpOacKjeAnDtó-wVTz Pz,aamwaartnwsoicwęaonbysmerwmoiewjsacnoowwo rbaakdiaenmiugorubcrazzoołuwkyrmokmoweteogdoą,rketzóornyacnhspuomddaagnnoetzyacbzineeggoowi (RM) w dniu 7. Stwierdzono korelacje pomiędzy całkowitą dawką dostarczonej energii a rozległością martwicy zaobserwowanej w dniu 7. Wskaźnik LDI odpowiada stosunkowi skumulowanej długości naświetlanych końcówek włókien (cm) do objętości (cm3) docelowej strefy poddanej leczeniu. Docelowa strefa odpowiada płatowi, z którego pobrano dodatnie biopsje. Jej objętość jest mierzona po ustaleniu obrysu gruczołu krokowego przy pomocy oprogramowania do kontroli leczenia. W badaniach fazy II warunki leczenia odpowiadające wskaźnikowi LDI ≥1 wiązały się ze średnim współczynnikiem martwicy w docelowej strefie w dniu 7 wynoszącym 89% ± 20,75 w przypadku leczenia stosowanego jednostronnie. Wskaźnik LDI ≥1 okazał się być związany z większą objętością obszaru martwicy w dniu 7 na podstawie badania RM i większym odsetkiem pacjentów z ujemnym wynikiem biopsji po 6 miesiącach w porównaniu ze wskaźnikiem LDI <1 (patrz punkt 4.2).
Nie stwierdzono istotnej korelacji pomiędzy procentowym wskaźnikiem martwicy gruczołu krokowego w dniu 7 w badaniu RM a prawdopodobieństwem ujemnego wyniku biopsji gruczołu krokowego w okresie obserwacji.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Badanie fazy III (PCM301) W kluczowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu III fazy (PCM301), przeprowadzonym w 10 krajach europejskich zrandomizowano 413 pacjentów do grupy stosującej procedurę TOOKAD VTP lub do grupy poddanej czynnemu nadzorowi (ang. active surveillance, AS).
Głównymi kryteriami włączenia były rak gruczołu krokowego z grupy niskiego ryzyka, tj. gruczolakorak gruczołu krokowego o maksymalnym wyniku w skali Gleason 3 + 3, dwa lub trzy dodatnie rdzenie (z utkaniem raka) i maksymalna długość rdzenia z utkaniem raka wynosząca 5 mm w dowolnym rdzeniu (co najmniej 3 mm w przypadku pacjentów z jednym tylko rdzeniem dodatnim), stopień zaawansowania klinicznego do T2a, PSA ≤10 ng/ml, objętość gruczołu krokowego równa lub większa od 25 cm3 i mniejsza od 70 cm3. Główne kryteria wykluczenia obejmowały dowolną wcześniejszą lub obecnie prowadzoną terapię raka gruczołu krokowego, wszelkie zabiegi chirurgiczne mające na celu leczenie łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, przewidywane średnie dalsze trwanie życia poniżej 10 lat, schorzenia uniemożliwiające zastosowanie znieczulenia ogólnego.
Procedura VTP polegała na podaniu produktu TOOKAD w dawce 4 mg/kg w 10-minutowym wstrzyknięciu dożylnym, po którym następowało naświetlanie światłem laserowym o długości fali 753 nm przez 22 minuty i 15 sekund przy energii 200 J/cm włókna dostarczanej za pośrednictwem podawanych śródmiąższowo włókien optycznych wprowadzanych przezkroczowo do gruczołu krokowego. W przypadku choroby występującej jednostronnie stosowano terapię ogniskową jednego płata gruczołu krokowego. W przypadku raka występującego obustronnie (stwierdzonego wyjściowo lub w okresie obserwacji) stosowano leczenie obustronne - jednocześnie lub następowo. Dozwolone było ponowne leczenie płatów, w których stwierdzono obecność raka po 12 miesiącach obserwacji.
Czynny nadzór polegał na wykonywaniu seryjnych oznaczeń bezwzględnych wartości PSA i biopsji gruczołu krokowego pod kontrolą USG po 12 i 24 miesiącach.
W badaniu wyznaczono dwa równorzędne podstawowe punkty końcowe dla terapii TOOKAD-VTP w porównaniu z czynnym nadzorem:
- A: odsetek pacjentów, u których nie stwierdza się jednoznacznie raka na podstawie badania histopatologicznego po 24 miesiącach,
- B: różnica pod względem odsetka niepowodzeń leczenia związanych z obserwowaną progresją raka gruczołu krokowego z grupy niskiego ryzyka do grupy umiarkowanego lub wysokiego ryzyka. Rak gruczołu krokowego należący do grupy umiarkowanego/wysokiego ryzyka został zdefiniowany jako spełniający jedno z poniższych kryteriów: >3 rdzenie o jednoznacznym utkaniu raka; dominujące lub drugie co do częstości występowania utkanie opisane wynikiem ≥4 w skali Gleasona; co najmniej 1 rdzeń z utkaniem raka o długości >5 mm; PSA >10 ng/ml w 3 kolejnych oznaczeniach; rak gruczołu krokowego w stopniu zaawansowania T3; przerzuty; zgon z powodu raka gruczołu krokowego-.
U wszystkich pacjentów odnotowano wyjściowo wynik w skali Gleasona ≤3 + 3.
W każdej tabeli przedstawiono również wyniki dotyczące pacjentów spełniających kryteria wskazania do stosowania (tj. pacjenci z jednostronnie występującym, miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z grupy niskiego ryzyka, z wykluczeniem populacji bardzo niskiego ryzyka).
W tabeli 2 przedstawiono wyjściową charakterystykę pacjentów według podziału na grupy.
Tabela 2: PCM301 – Wyjściowa charakterystyka populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intention-To-Treat, ITT) i pacjentów spełniających kryteria wskazania do leczenia według podziału na grupy
| Cecha | Populacja ITT | Pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia | ||
|---|---|---|---|---|
| Grupa stosująca terapię TOOKAD VTP N = 206 | Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 207 | Grupa stosująca terapię TOOKAD- VTP N = 80 | Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 78 | |
| Wiek (lata) | ||||
| Średnia (SD) | 64,2 (6,70) | 62,9 (6,68) | 63,9 (6,27) | 62,3 (6,32) |
| Zakres: minimum, maksimum | 45, 85 | 44, 79 | 48, 74 | 46, 73 |
| Pacjenci w wieku >75 lat, n (%) | 6 (2,9) | 6 (2,9) | 0 | 0 |
| Choroba jednostronna, n (%) | 157 (76,2) | 163 (78,7) | 80 (100) | 78 (100) |
| Choroba obustronna, n (%) | 49 (23,8) | 44 (21,3) | Nie dotyczy | Nie dotyczy |
| Stopień zaawansowania klinicznego | ||||
| T1, n (%) | 178 (86,4) | 180 (87,0) | 66 (82,5) | 71 (91,0) |
| T2a, n (%) | 28 (13,6) | 27 (13,0) | 14 (17,5) | 7 (9,0) |
| Łączna liczba rdzeni dodatnich | ||||
| Średnia (SD) | 2,1 (0,68) | 2,0 (0,72) | 2,2 (0,74) | 2,1 (0,76) |
| Zakres: minimum, maksimum | 1, 3 | 1, 3 | 1, 3 | 1, 3 |
| Oszacowana objętość gruczołu krokowego (cm3) | ||||
| Średnia (SD) | 42,5 (12,49) | 42,5 (11,76) | 37,2 (9,67) | 37,6 (9,63) |
| Zakres: minimum, maksimum | 25, 70 | 25, 70 | 25, 68 | 25, 66 |
| PSA (ng/ml) | ||||
| Średnia (SD) | 6,19 (2,114) | 5,91 (2,049) | 6,98 (1,796) | 7,12 (1,704) |
| Zakres: minimum, maksimum | 0,1, 10,0 | 0,5, 10,0 | 1,0, 10,0 | 3,1, 10,0 |
Spośród 206 uczestników zrandomizowanych do terapii TOOKAD-VTP, 10 nie otrzymało leczenia z różnych powodów, takich jak wycofanie (się) z badania, spełnienie kryteriów wykluczenia z udziału, nieprzestrzeganie zaleceń terapeutycznych i inne zdarzenia medyczne.
W tabeli 3 przedstawiono równorzędne podstawowe punkty końcowe skuteczności w odniesieniu do całego gruczołu krokowego i leczonego płata (populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia).
Tabela 3: PCM301 – Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności - Cały gruczoł krokowy i leczony(-e) płat(y)* - Populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia
| Liczba pacjentów, u których stwierdzono | Populacja ITT | Pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia | ||
|---|---|---|---|---|
| Grupa stosująca terapię TOOKAD- VTP N = 206 | Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 207 | Grupa stosująca terapię TOOKAD VTP N = 80 | Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 78 | |
| A: Odsetek pacjentów, u których nie stwierdza się jednoznacznie raka na podstawie badania histopatologicznego po 24 miesiącach | ||||
| Ujemny wynik biopsji, n (%) | 101 (49,0)a | 28 (13,5)a | 36 (45,0)e | 8 (10,3)e |
| Ujemny wynik biopsji w leczonym płacie*, n (%) | 129 (62,6)b | 40 (19,3)b | 52 (65,0)f | 11 (14,1)f |
| Brak wyniku biopsji, n (%) | 38 (18,4) | 86 (41,5) | 11 (13,8) | 34 (43,6) |
| Uczestnicy, których poddano terapii radykalnej będącej przyczyną braku biopsji, n (%) | 12 (5,8) | 55 (26,6)c | 6 (7,5) | 27 (34,6) |
| Inne przyczynyd, n (%) | 26 (12,6) | 31 (15,0) | 5 (6,3) | 7 (9,0) |
| Dodatni wynik biopsji, n (%) | 67 (32,5) | 93 (44,9) | 33 (41,3) | 36 (46,2) |
| Dodatni wynik biopsji w leczonym płacie*, n (%) | 39 (18,9) | 81 (39,1) | 17 (21,3) | 33 (42,3) |
| aWspółczynnik ryzyka (95% CI) = 3,62 (2,50; 5,26); wartość p <0,001 aWspółczynnik ryzyka (95% CI) = 3,24 (2,41; 4,36); wartość p <0,001 cW grupie 60 pacjentów poddanych terapii radykalnej, u 5 pacjentów wykonano biopsję w miesiącu 24 dNa przykład: wycofanie (się) z badania, przyczyny medyczne, odmowa pacjenta eWspółczynnik ryzyka (95% CI) = 4,39 (2,18; 8,83); wartość p <0,001 fWspółczynnik ryzyka (95% CI) = 4,61 (2,60; 8,16); wartość p <0,001 | ||||
| B: Różnica pod względem odsetka niepowodzeń leczenia związanych z obserwowaną progresją choroby | ||||
| Liczba uczestników z progresją choroby w miesiącu 24, n (%) | 58 (28,2)g | 121 (58,5)g | 27 (33,8)h | 53 (67,9)h |
| Progresja do wyniku w skali Gleason ≥4 | 49 (23,8) | 91 (44,0) | 19 (23,8) | 40 (51,3) |
| Liczba uczestników z progresją w leczonym płacie* w miesiącu 24, n (%) | 24 (11,7)i | 90 (43,5)i | 7 (8,8)j | 39 (50,0)j |
| gSkorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,34 (0,24; 0,46); wartość p ≤0,001 hSkorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,31 (0,20; 0,50); wartość p ≤0,001 iSkorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,17 (0,12; 0,27); wartość p ≤0,001 jSkorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,11 (0,05; 0,25); wartość p ≤0,001 |
- Leczony(-e) płat(y) w grupie poddanej czynnemu nadzorowi zdefiniowano jako płat(y) z obecnością raka w badaniu wyjściowym.
Drugorzędowym celem było określenie różnicy pomiędzy obiema grupami pod względem odsetka przypadków następowej radykalnej terapii raka gruczołu krokowego. Wśród 58 pacjentów, u których stwierdzono progresję choroby w grupie stosującej terapię TOOKAD-VTP, tylko 11 poddano leczeniu radykalnemu; u 18 pacjentów zastosowano powtórnie procedurę VTP, a 29 nie kontynuowało żadnego leczenia po zakończeniu badania. Wśród 121 pacjentów, u których stwierdzono progresję choroby w grupie poddanej czynnemu nadzorowi, 54 poddano leczeniu radykalnemu, a 67 nie otrzymało żadnego leczenia aktywnego po zakończeniu badania. Pacjentom w grupie poddanej czynnemu nadzorowi nie oferowano możliwości wykonania procedury VTP w późniejszym terminie. Podczas oceny ogólnej tolerancji leczenia w miesiącu 24, przy określaniu punktacji dla objawów ze strony gruczołu krokowego i sprawności seksualnej uwzględniono również pacjentów włączonych do badania, których poddano terapii radykalnej.
Tabela 4: PCM301 – Liczba pacjentów, których poddano terapii radykalnej po 24 miesiącach - Populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia
| Cecha | Populacja ITT | Pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia | ||
|---|---|---|---|---|
| Grupa stosująca terapię TOOKAD VTP N = 206 | Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 207 | Grupa stosująca terapię TOOKAD VTP N = 80 | Grupa poddana czynnemu nadzorowi N = 78 | |
| Liczba pacjentów, którzy rozpoczęli terapię radykalną, n (%) | 12 (5,8) | 62 (29,9) | 6 (7,5) | 28 (35,9) |
| Liczba pacjentów, którzy rozpoczęli terapię radykalną po wystąpieniu progresji choroby, n (%) | 11 (5,3) | 54 (26,1) | 5 (6,3) | 25 (32,1) |
TWOpOłyKwAnDa-pVoTwPikłania ze strony dróg moczowych (IPSS) i sprawność seksualną (IIEF) po terapii Jak pokazano w tabeli 5, w badaniu PCM301 na podstawie skali IPSS (ang. International Prostate Symptoms Score - międzynarodowa skala oceny objawów towarzyszących chorobom prostaty) stwierdzono umiarkowany wzrost nasilenia objawów 7 dni po wykonaniu procedury VTP, zarówno w populacji ITT, jak i w grupie pacjentów spełniających kryteria wskazania do leczenia. Wyniki te uległy poprawie w miesiącu 3 i wróciły do wartości wyjściowych w miesiącu 6, po czym odnotowano dalszą poprawę do miesiąca 24. W grupie poddanej czynnemu nadzorowi, wynik w skali IPSS uległ nieznacznemu pogorszeniu z upływem czasu do miesiąca 24.
Tabela 5: PCM301 – Wpływ na powikłania ze strony dróg moczowych (IPSS) - Populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia
| Populacja ITT | Pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Grupa stosująca terapię TOOKAD | Grupa poddana czynnemu | Grupa stosująca terapię TOOKAD | Grupa poddana czynnemu | |||||
| n | Średnia punktacja | n | Średnia punktacja | n | Średnia punktacja | n | Średnia punktacja | |
| Wyjściowo | 179 | 7,6 (6,09) | 185 | 6,6 (5,30) | 71 | 6,7 (5,69) | 73 | 6,0 (4,34) |
| Dzień 7 | 180 | 14,8 (8,64) | Nie dotyczy | 72 | 14,2 (8,89) | Nie dotyczy | ||
| Miesiąc 3 | 179 | 9,6 (6,86) | 190 | 7,2 (5,75) | 71 | 8,7 (5,72) | 72 | 6,6 (5,11) |
| Miesiąc 6 | 182 | 7,5 (6,06) | 189 | 6,8 (5,84) | 74 | 6,4 (5,33) | 73 | 6,3 (5,36) |
| Miesiąc 12 | 177 | 7,2 (5,85) | 173 | 7,3 (5,95) | 71 | 5,7 (5,01) | 68 | 7,1 (5,75) |
| Miesiąc 24* | 165 | 6,6 (5,47) | 154 | 8,2 (6,47) | 66 | 5,5 (5,34) | 55 | 8,6 (6,56) |
*Punktacja w miesiącu 24 uwzględnia pacjentów, których poddano terapii radykalnej
Jak pokazano w tabeli 6, w grupie leczonej procedurą VTP w badaniu PCM301 punktacja dotycząca aspektów sprawności seksualnej w 15-pytaniowym kwestionariuszu IIEF-15 (ang. International Index of Erectile Function - międzynarodowy wskaźnik zaburzeń wzwodu) pokazała wyraźną redukcję objawów 7 dni po wykonaniu procedury VTP, po której następowała dalsza poprawa w kolejnych miesiącach do miesiąca 24, zarówno w populacji ITT, jak i w grupie pacjentów spełniających kryteria wskazania do leczenia.
Tabela 6: PCM301 – Wpływ na sprawność seksualną (IIEF) - Populacja ITT i pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia
| Populacja ITT | Pacjenci spełniający kryteria wskazania do leczenia | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Grupa stosująca terapię TOOKAD | Grupa poddana czynnemu | Grupa stosująca terapię TOOKAD | Grupa poddana czynnemu | |||||
| n | Średnia punktacja | n | Średnia punktacja | n | Średnia punktacja | n | Średnia punktacja | |
| Wyjściowo | 184 | 18,6 (10,22) | 188 | 20,6 (9,92) | 74 | 18,4 (10,31) | 74 | 20,8 (10,02) |
| Dzień 7 | 165 | 11,5 (10,96) | Nie dotyczy | 68 | 10,1 (10,82) | Nie dotyczy | ||
| Miesiąc 3 | 171 | 14,7 (10,48) | 182 | 21,0 (9,84) | 69 | 14,3 (10,81) | 70 | 21,7 (9,95) |
| Miesiąc 6 | 176 | 16,1 (9,98) | 185 | 20,4 (9,83) | 68 | 16,9 (9,78) | 72 | 20,6 (9,85) |
| Miesiąc 12 | 170 | 15,1 (10,28) | 167 | 19,9 (10,29) | 70 | 16,7 (10,18) | 65 | 20,4 (10,44) |
| Miesiąc 24* | 159 | 15,0 (10,70) | 152 | 16,8 (11,17) | 62 | 15,4 (11,11) | 54 | 16,4 (11,10) |
*Punktacja w miesiącu 24 uwzględnia pacjentów, których poddano terapii radykalnej
5.2 Farmakokinetyka
Właściwości farmakokinetyczne produktu TOOKAD badano u 42 zdrowych mężczyzn (bez fotoaktywacji) i u 70 pacjentów z zaawansowanym miejscowo rakiem gruczołu krokowego (po fotoaktywacji).
Dystrybucja U zdrowych mężczyzn średnia objętość dystrybucji wynosiła od 0,064 do 0.279 l/kg w przypadku dawek wynoszących od 1,25 do 15 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu, co wskazuje na dystrybucję dzaoapwłyannsuopwoaznaykmommóirekjoscwoewgoo.rPakoideombngąruścrezdonłuiąkorobkjęotwośećgdoy, skttróyrbyucchjileocbzsoenrwo odwawankoamuip2acij4enmtógw/kzg soli dipotasowej padeliporfinu (odpowiednio 0,09-0,10 l/kg).
Sól dipotasowa padeliporfinu wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza ludzkiego (99%).-
Badania in vitro wykazują, że mało prawdopodobne jest, aby produkt TOOKAD był substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 lub BSE.
Metabolizm Minimalny metabolizm padeliporfinu obserwowano w badaniach metabolizmu przeprowadzonych in vitro na mikrosomach i frakcjach S9 ludzkiej wątroby. W badaniach tych nie obserwowano żadnych mNieetapbrozleiptórowwpaaddzeolnipoożrfaidnnuy.ch badań in vitro ani in vivo z zastosowaniem padeliporfinu znakowanego radioizotopem. Z tego względu nie można całkowicie wykluczyć możliwości, że zachodzą pewne przemiany metaboliczne padeliporfinu in vivo.
Badania in vitro wykazują, że mało prawdopodobne jest, aby produkt TOOKAD był inhibitorem enzymów układu cytochromu CYP450.
Badania in vitro wykazują, że produkt TOOKAD nie hamuje aktywności P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OCT1, BCRP i BSEP, natomiast może hamować oba białka transportowe OATP1B1 i OATP1B3 (patrz punkt 4.5).
Eliminacja
Klirens soli dipotasowej padeliporfinu u zdrowych mężczyzn otrzymujących dawkę od 1,25 mg/kg do 15 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu wynosił od 0,0245 do 0,088 l/h/kg. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (popPK) oszacowany okres półtrwania wynosi 1,19 godz. ± 0,08 przy 4pdaamwcjgce/enkt4gówmi 2gz/mzkagga/skwogalinsodsoliipwodatinapsoyotmawsmeojwipeeajjsdcpeoalwidpeoolrirpfaioknriufe.imnPuog(drooudbcpznooywłuśirekeddrnonikioozw0a,ke0rg4eo-s0,k,k0lti6órerlyn/hcs/uhkogleb)c.szUeornwzodorwdoawawnyokcahumlui dzi padeliporfin jest wydalany z moczem w bardzo małym stopniu (<0,2% dawki). Biorąc pod uwagę nmaajsbęarcdzząisetjepcrzakwowdoąpiobdaorbdnząodnriosgkąi setloimpiienńawcjyi dteaglaonziwa ciązząksutecuzlkuidzzim. oczem, wydalanie z kałem jest Pacjenci w podeszłym wieku
Bardzo niewielu pacjentów w wieku powyżej 75 lat włączono do badań, w których wykonywano pomiary farmakokinetyczne, zatem nie wiadomo, czy istnieje różnica pomiędzy tymi pacjentami w podeszłym wieku a pacjentami w wieku poniżej 75 lat (patrz punkty 4.2 i 5.1).
Liniowość lub nieliniowość U zdrowych mężczyzn wykazano, że Cmax ma charakter liniowy dla dawek soli dipotasowej padeliporfinu wynoszących od 1,25 mg/kg do 15 mg/kg, co obejmuje zakres terapeutyczny. Wpływ zmiennych towarzyszących na właściwości farmakokinetyczne
WWpyłnyiwki wbaidekanui,amdaostyyccziaąłcaegi orapsyopbPaKdawnoykuazzdarłyo,wżyecwh ioeckh,ortansiak,óswtani uzdpraocwjeinatiówm.arkery czynności wątroby najprawdopodobniej nie miały znacznego ani biologicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu TOOKAD. Masa ciała pacjentów (zakres 60-120 kg) miała niewielki wpływ na parametry farmakokinetyczne produktu TOOKAD w przypadku dawek wynoszących maksymalnie 5 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
W badaniach genotoksyczności prowadzonych w warunkach in vitro stwierdzono, że padeliporfin wykazuje słaby potencjał do indukowania działania klastogennego podczas naświetlania promieniowaniem ultrafioletowym (UV); zjawisko to koreluje z mechanizmem działania (powstawania reaktywnych form tlenu).
Wykazano, że padeliporfin ma działanie cytotoksyczne w obecności promieniowania UVA (in vitro) i jest uznawany za substancję fototoksyczną u świnek morskich (in vivo).
Nie przeprowadzono badań padeliporfinu dotyczących działania rakotwórczego i szkodliwego wpływu na rozrodczość.
6.1 Substancje pomocnicze
Mannitol (E 421)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
6.3 Okres ważności
Nieotwarta fiolka 5Polartekonstytucji gWluykkoazzya,nwo cohreymgiincazlnnąeji ffiiozlyccez,npąrzsetazboilknroeśsć8pgroodduzikntuwTtOemOpKeAraDturpzoer1e5k°oCn-s2ty5t°uCcjoi rwaz55%°Cro±zt3w°oCr.ze Zowdampruoiknwrkioiabdpiaorzluoeżcgyhitcokzwonwyegwnoiaknp.iuangkotutowwiedgzoendioa uzżaylecciaa spiręondautkytcuh, mktióarsytonwiee zzousżtyacł iwe ypkroodrzuyksttua.nZyancaztyacshomraizast,
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
TOOKAD 183 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Fiolka ze szkła oranżowego typu I, zamknięta gumowym korkiem zabezpieczonym aluminiowym kapslem i przykrytym niebieskim plastikowym wieczkiem typu flip-off, zawierająca 183 mg padeliporfinu.
Wielkość opakowania: 1 fiolka
TOOKAD 366 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań FkaioplskleamzeispzrkzłyakoryratynmżowbieagłyomtyppluasIt,ikzaomwkynmięwtaiegcuzmkioewmytmypkuofrlkiipe-moffz,azbaewzpieieracjząocnay3m66almumg iniowym padeliporfinu.
Wielkość opakowania: 1 fiolka
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Roztwór należy przygotowywać w pomieszczeniu z ograniczonym dostępem światła.
Produkt TOOKAD należy przygotować rozcieńczając proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań z:
- 20 ml 5% roztworu glukozy w celu uzyskania produktu TOOKAD 183 mg,
- 40 ml 5% roztworu glukozy w celu uzyskania produktu TOOKAD 366 mg.
Należy wykonywać delikatne ruchy obrotowe fiolką przez 2 minuty. Jeden mililitr przygotowanego roztworu zawiera 9,15 mg padeliporfinu. Fiolkę należy pozostawić w pozycji pionowej przez 3 minuty bez dodatkowego wstrząsania i poruszania. Ze względu na fotouczulujące właściwości produktu TOOKAD zawartość fiolki należy następnie przenieść do nieprzezroczystej strzykawki, którą należy trzymać w pozycji pionowej przez 3 minuty, aby upewnić się, że ewentualna piana opadła. W celu podania produktu leczniczego pacjentowi należy zastosować filtr iniekcyjny 0,22 µm i nieprzezroczystą rurkę infuzyjną. Następnie należy postępować ze strzykawką w sposób standardowy.
Zrekonstytuowany roztwór ma ciemną barwę. Za czas oraz warunki przechowywania gotowego do użycia produktu, który nie został wykorzystany natychmiast, odpowiada użytkownik.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Steba Biotech S.A. 14a Rue des Bains L-1212 Luksemburg Luksemburg
8. Numer pozwolenia
EU/1/17/1228/001 EU/1/17/1228/002
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 listopada 2017 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 26 września 2022