Podmiot odpowiedzialny: Accord healthcare s.l.u.

Trabectedin Accord

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Opakowania i refundacja

Dawka 0,25 mg

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 0,25 mg
Opakowanie
1 fiol. 0,05 mg/ml	Pełna odpłatność

Dawka 1 mg

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 1 mg
Opakowanie
1 fiol. 1 mg	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Mięsak tkanek miękkich: 1,5 mg/m² pc. we wlewie dożylnym trwającym 24 godziny, co 3 tygodnie. Zalecane podawanie przez cewnik do żyły centralnej. Przed podaniem należy zastosować kortykosteroid (np. 20 mg deksametazonu i.v.).

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Trabectedin Accord należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii. Stosowanie produktu powinno być ograniczone do wykwalifikowanych onkologów lub innych pracowników medycznych wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych.

Dawkowanie

W leczeniu mięsaka tkanek miękkich zalecana dawka wynosi 1,5 mg/m2 pc. podawana w infuzji dożylnej trwającej 24 godziny, z trzytygodniową przerwą pomiędzy cyklami.

W leczeniu raka jajnika trabektedynę należy podawać w dawce 1,1 mg/m2 pc. raz na trzy tygodnie w infuzji trwającej 3 godziny natychmiast po podaniu PLD w dawce 30 mg/m2 pc. W celu zminimalizowania ryzyka reakcji na wlew PLD pierwszą dawkę podaje się z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę. Jeśli nie będzie reakcji na wlew, kolejne wlewy PLD mogą być podawane w ciągu 1 godziny (szczegółowe wskazówki dotyczące podawania podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego [ChPL] PLD).

Wszystkim pacjentom należy podać kortykosteroidy, np. 20 mg deksametazonu, dożylnie na 30 minut przed podaniem PLD (w terapii skojarzonej) lub trabektedyny (w monoterapii); nie tylko w celu profilaktyki przeciwwymiotnej, ale również w związku z ochronnym działaniem tego produktu leczniczego na wątrobę. W razie potrzeby można podać dodatkowe leki przeciwwymiotne.

Leczenie produktem Trabectedin Accord można stosować w przypadku spełniania przez pacjenta poniższych wymaganych kryteriów:

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC, ang. absolute neutrophil count) ≥ 1500/mm3
Liczba płytek ≥ 100 000/mm3
Bilirubina ≤ górna granica normy (GGN)
Fosfataza zasadowa ≤ 2,5 × GGN (należy brać pod uwagę izoenzymy wątrobowe 5-nukleotydazy lub gamma-glutamylo-transpeptydazę (GGT), jeśli podwyższenie może być pochodzenia kostnego)
Albumina ≥ 25 g/l
Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 × GGN
Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (monoterapia), stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 μmol/l) lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (terapia skojarzona)
Kinaza kreatynowa (CK) ≤ 2,5 × GGN
Stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl

Takie same jak powyższe kryteria muszą być spełnione przed ponownym podaniem produktu. W przeciwnym razie należy opóźnić jego podanie maksymalnie do 3 tygodni, aż do spełnienia tych kryteriów przez pacjenta.

Raz w tygodniu podczas pierwszych dwóch cykli leczenia i przynajmniej raz między podaniem produktu w kolejnych cyklach należy prowadzić dodatkową obserwację parametrów hematologicznych, bilirubiny, fosfatazy zasadowej, aminotransferaz i CK.

Taką samą dawkę należy podawać we wszystkich cyklach, pod warunkiem że nie występują objawy toksyczności 3. lub 4. stopnia oraz pacjent spełnia kryteria wymagane dla ponownego podania produktu.

Dostosowanie dawki podczas leczenia

Przed ponownym leczeniem pacjenci muszą spełniać podane powyżej podstawowe kryteria. Jeśli nastąpi którekolwiek z poniższych zdarzeń w dowolnym czasie między cyklami, dawkę należy zmniejszyć o jeden poziom, jak podano w tabeli 1 niżej, podczas kolejnych cykli leczenia:

Neutropenia < 500/mm3 trwająca dłużej niż 5 dni lub z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem
Trombocytopenia < 25 000/mm3
Zwiększenie stężenia bilirubiny > GGN i (lub) fosfatazy zasadowej > 2,5 × GGN
Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT) > 2,5 × GGN (monoterapia) lub > 5 × GGN (terapia skojarzona), które nie ustąpiło do 21. dnia
Jakiekolwiek inne działania niepożądane 3. lub 4. stopnia (np. nudności, wymioty, zmęczenie)

Po zmniejszeniu dawki w związku z objawami toksyczności nie zaleca się zwiększania dawki w kolejnych cyklach. Jeśli którekolwiek objawy toksyczności wystąpią ponownie w kolejnych cyklach u pacjenta wykazującego korzyść kliniczną, dawkę można ponownie zmniejszyć (patrz niżej). Czynniki stymulujące powstawanie kolonii mogą być podawane, jeśli występuje toksyczność hematologiczna, zgodnie z lokalnymi standardami praktyki lekarskiej.

Tabela 1. Modyfikacje dawkowania Trabectedin Accord (w leczeniu mięsaka tkanek miękkich monoterapią lub w leczeniu raka jajnika terapią skojarzoną) i PLD

Mięsak tkanmeikękkich Rakjajnika Trabectedin Accord Trabectedin Accord PLD Dawka początkowa 1,5 mg/m2 pc. 1,1 mg/m2 pc. 30 mg/m2 pc. Pierwsze zmniejszenie 1,2 mg/m2 pc. 0,9 mg/m2 pc. 25 mg/m2 pc. Drugie zmniejszenie 1 mg/m2 pc. 0,75 mg/m2 pc. 20 mg/m2 pc.

Szczegółowe wskazówki dotyczące dostosowania dawki PLD należy znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego PLD.

W przypadku konieczności dalszego zmniejszenia dawki należy brać pod uwagę odstawienie produktu.

Czas trwania leczenia

Podczas badań klinicznych nie określono limitów liczby podanych cykli. Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo obserwowano korzyść kliniczną. Trabektedynę podawano przez 6 lub więcej cykli u 29,5% i 52% pacjentów leczonych dawką i schematem leczenia odpowiednio w monoterapii i terapii skojarzonej. Leczenie monoterapią i terapią skojarzoną stosowano maksymalnie w odpowiednio 38 i 21 cyklach. Nie obserwowano kumulacyjnych objawów toksyczności u pacjentów leczonych wielokrotnymi cyklami.

Dzieci i młodzież

Produktu leczniczego Trabectedin Accord nie należy stosować u dzieci w wieku do 18 lat ze zdiagnozowanym mięsakiem, ze względu na brak potwierdzenia skuteczności leczenia (patrz punkt 5.1, aby zapoznać się z wynikami badania mięsaka u dzieci).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie prowadzono specjalnych badań u pacjentów w podeszłym wieku. Ogólnie 20% ze 1164 pacjentów w zintegrowanej analizie bezpieczeństwa badań klinicznych dotyczących monoterapii było w wieku ponad 65 lat. Spośród 333 pacjentów z rakiem jajnika otrzymujących trabektedynę w połączeniu z PLD, 24% było w wieku 65 lat lub więcej, a 6% w wieku ponad 75 lat. Nie zaobserwowano istotnych różnic profilu bezpieczeństwa w tej populacji pacjentów. Wydaje się, że wiek nie wpływa na klirens osoczowy i objętość dystrybucji trabektedyny. Dlatego też nie zaleca się rutynowych modyfikacji dawki opartych wyłącznie na kryterium wiekowym.

Zaburzenia wątroby

Zaleca się szczególną ostrożność i mogą być konieczne modyfikacje dawki u pacjentów z zaburzeniami wątroby, ponieważ ekspozycja układowa na trabektedynę jest zwiększona i toksyczność wątrobowa może być większa. Pacjenci z podwyższonym stężeniem bilirubiny w surowicy w badaniu początkowym nie mogą być leczeni produktem Trabectedin Accord.

Należy monitorować badania czynności wątroby w trakcie leczenia produktem Trabectedin Accord, ponieważ może okazać się wskazane dostosowanie dawki (patrz tabela 1 i punkt 4.4).

Zaburzenia nerek

Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min w monoterapii i < 60 ml/min w terapii skojarzonej) i w związku z tym nie wolno stosować produktu Trabectedin Accord u tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.4). Biorąc pod uwagę profil farmakokinetyki trabektedyny (patrz punkt 5.2), modyfikacje dawki nie są uzasadnione u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.

Sposób podawania

Zdecydowanie zaleca się dożylne podawanie produktu przez cewnik założony do żyły centralnej (patrz punkty 4.4 i 6.6).

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Aby rozpocząć leczenie produktem leczniczym Trabectedin Accord, pacjenci muszą spełniać określone kryteria w zakresie parametrów czynności wątroby. W związku z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja układowa na trabektedynę jest zwiększona średnio dwukrotnie (patrz punkt 5.2), a zatem ryzyko toksyczności może być większe i dlatego pacjenci z klinicznie istotnymi chorobami wątroby takimi jak czynne przewlekłe zapalenie wątroby muszą być pod ścisłą obserwacją i w razie potrzeby należy dostosować dawkę leku. Pacjenci z podwyższonym stężeniem bilirubiny w surowicy nie mogą być leczeni trabektedyną (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek

Należy obserwować klirens kreatyniny przed i podczas leczenia. Nie wolno stosować produktu Trabectedin Accord w monoterapii i terapii skojarzonej u pacjentów z klirensem kreatyniny odpowiednio < 30 ml/min i < 60 ml/min (patrz punkt 4.2).

Neutropenia i trombocytopenia

W związku z leczeniem trabektedyną bardzo często zgłaszana jest neutropenia 3. lub 4. stopnia i trombocytopenia. Morfologię krwi, w tym wzór odsetkowy i liczbę płytek krwi należy zbadać przed leczeniem, raz w tygodniu podczas dwóch pierwszych cykli, a następnie badać jednorazowo między kolejnymi cyklami (patrz punkt 4.2). Pacjenci, u których pojawiła się gorączka, powinni niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. W takim przypadku należy natychmiast rozpocząć aktywne leczenie wspomagające.

Produktu Trabectedin Accord nie należy podawać pacjentom z wyjściową liczbą neutrofili mniejszą niż 1500 komórek/mm3 i liczbą płytek krwi mniejszą niż 100 000 komórek/mm3. Jeśli wystąpi ciężka neutropenia (całkowita liczba neutrofili < 500 komórek/mm3) utrzymująca się dłużej niż 5 dni lub z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, zalecane jest zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

Nudności i wymioty

Profilaktykę przeciwwymiotną przy użyciu kortykosteroidów, na przykład deksametazonu, należy stosować u wszystkich pacjentów (patrz punkt 4.2).

Rabdomioliza i poważne zwiększenie aktywności CK (> 5 × GGN)

Nie wolno stosować trabektedyny u pacjentów z CK > 2,5 × GGN (patrz punkt 4.2). Rabdomiolizę zgłaszano niezbyt często, zwykle w związku z mielotoksycznością, poważnymi nieprawidłowościami wyników prób czynnościowych wątroby i (lub) niewydolnością nerek lub niewydolnością wielonarządową. W związku z tym należy ściśle monitorować CK, jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy toksyczności, słabość mięśni lub bóle mięśni. Jeśli pojawi się rabdomioliza, zgodnie ze wskazaniem należy szybko zastosować środki wspomagające takie jak dożylne nawodnienie, alkalizację moczu i dializę. Leczenie produktem Trabectedin Accord należy przerwać do uzyskania pełnej poprawy u pacjenta.

Należy zachować ostrożność, jeśli równocześnie z trabektedyną podawane są leki, z którymi wiąże się rabdomioliza (np. statyny), ponieważ ryzyko rabdomiolizy może być wówczas większe.

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby

Odwracalne ostre zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) zgłaszano u większości pacjentów. Produktu Trabectedin Accord nie wolno stosować u pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny. U pacjentów ze zwiększoną między cyklami aktywnością AspAT i AlAT oraz fosfatazy zasadowej może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Reakcje w miejscu podania

Zdecydowanie zaleca się stosowanie dostępu przez cewnik założony do żyły centralnej (patrz punkt 4.2). Jeśli trabektedyna jest podawana przez cewnik założony do żyły obwodowej, u pacjentów mogą wystąpić potencjalnie poważne reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

Wynaczynienie trabektedyny może prowadzić do martwicy tkanki i wymagać oczyszczenia rany. Brak specyficznego antidotum na wynaczynienie trabektedyny. Postępowanie po wynaczynieniu powinno być zgodne z lokalnymi standardami praktyki lekarskiej.

Reakcje uczuleniowe

Doświadczenie po wprowadzeniu leku do obrotu obejmuje zgłoszenia reakcji nadwrażliwości w związku z podawaniem trabektedyny w monoterapii lub w skojarzeniu z PLD (patrz punkty 4.3 i 4.8), które bardzo rzadko prowadziły do zgonu.

Zaburzenia czynności serca

Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z sercem lub zaburzeń czynności mięśnia sercowego.

Przed rozpoczęciem leczenia trabektedyną, a następnie co 2–3 miesiące do momentu jej odstawienia, należy przeprowadzić szczegółową ocenę kardiologiczną, w tym ustalenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) za pomocą echokardiogramu lub techniki MUGA (ang. multigated acquisition scan).

Pacjenci LVEF wynoszącą poniżej dolnej granicy normy (LVEF < DGN), którzy otrzymali wcześniej skumulowaną dawkę antracykliny wynoszącą > 300 mg/m2 pc., osoby w wieku > 65 lat lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (w szczególności pacjenci przyjmujący lek nasercowy) mogą być narażone na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności serca w trakcie leczenia trabektedyną w monoterapii lub w skojarzeniu z doksorubicyną.

W przypadku pacjentów z działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. ze strony serca, które wskazują na kardiomiopatię lub w przypadku pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory LVEF, która spada poniżej DGN (ocenianej jako bezwzględny spadek LVEF o ≥ 15% lub < DGN z bezwzględnym spadkiem wynoszącym ≥ 5%), trabektedynę należy odstawić.

Zespół przesiąkania włośniczek (CLS)

Przypadki zespołu przesiąkania włośniczek (CLS) zgłaszano podczas stosowania trabektedyny (w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym). Jeśli wystąpią objawy ewentualnego CLS, jak obrzęk z niewyjaśnionych przyczyn z niedociśnieniem lub bez, lekarz prowadzący powinien ponownie ocenić stężenie albuminy w surowicy. Nagłe zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy może wskazywać na CLS. Jeśli potwierdzono rozpoznanie CLS po wykluczeniu innych przyczyn, lekarz prowadzący powinien przerwać leczenie trabektedyną i rozpocząć leczenie CLS zgodnie z wytycznymi placówki (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Inne

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Trabectedin Accord z potencjalnymi inhibitorami enzymu CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jeśli nie jest to możliwe, wymagane jest ścisłe obserwowanie objawów toksyczności i należy brać pod uwagę zmniejszenie dawki trabektedyny.

Należy zachować ostrożność, jeśli równocześnie z trabektedyną podawane są leki, z którymi wiąże się toksyczność wątrobowa, ponieważ ryzyko takiej toksyczności może być wówczas większe.

Stosowanie trabektedyny w skojarzeniu z fenytoiną może zmniejszyć wchłanianie fenytoiny, prowadząc do zaostrzenia napadów drgawkowych. Nie zaleca się stosowania trabektedyny z fenytoiną lub szczepionkami osłabiającymi wątrobę, a w przypadku szczepionki przeciwko żółtej febrze stosowanie trabektedyny jest szczególnie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Należy unikać jednoczesnego stosowania trabektedyny i spożywania alkoholu (patrz punkt 4.5).

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po okresie leczenia oraz natychmiast poinformować lekarza prowadzącego, jeśli dojdzie do zapłodnienia (patrz punkt 5.3). Mężczyźni zdolni do zapłodnienia muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie oraz do 5 miesięcy po okresie leczenia (patrz punkt 4.6).

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na dawkę (fiolkę), to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”.

Więcej szczegółowych informacji na temat ostrzeżeń i środków ostrożności należy także znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego PLD.

Wpływ innych substancji na trabektedynę

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ponieważ trabektedyna jest głównie metabolizowana przez CYP3A4, stężenia trabektedyny w osoczu może ulec zwiększeniu u pacjentów jednocześnie otrzymujących leki, które potencjalnie hamują działanie tego izoenzymu. Natomiast jednoczesne podawanie trabektedyny z silnymi lekami indukującymi CPY3A4 może zwiększać klirens metaboliczny trabektedyny. Dwa badania I fazy interakcji z innymi lekami in vivo potwierdziły kierunki zwiększania i zmniejszania stężenia trabektedyny w przypadku podawania odpowiednio z ketokonazolem i ryfampicyną.

Gdy ketokonazol był podawany w skojarzeniu z trabektedyną, stężenie trabektedyny w osoczu było większe o około 21% w przypadku C max i o 66% w przypadku AUC, ale nie określono nowych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania. U pacjentów otrzymujących trabektedynę w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. doustny ketokonazol, flukonazol, rytonawir, klarytromycyna lub aprepitant) wymagane jest prowadzenie ścisłej obserwacji objawów toksyczności i, jeśli możliwe, unikanie takiego skojarzonego podawania. Jeśli wymagane jest takie podawanie w skojarzeniu, należy odpowiednio dostosować dawkowanie w przypadku objawów toksyczności (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Podawanie ryfampicyny w skojarzeniu z trabektedyną powodowało spadek stężenia trabektedyny w osoczu o około 22% w przypadku C max i o 31% w przypadku AUC. Należy zatem, jeśli możliwe, unikać jednoczesnego stosowania trabektedyny i silnych leków indukujących CYP3A4 (np. ryfampicyny, fenobarbitalu, dziurawca) (patrz punkt 4.4).

Konieczne jest unikanie spożycia alkoholu podczas leczenia trabektedyną, w związku z toksycznym działaniem tego produktu na wątrobę (patrz punkt 4.4).

Badania niekliniczne wykazały, że trabektedyna jest substratem dla P-gp. Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp, np. cyklosporyny lub werapamilu, może zmienić dystrybucję i (lub) eliminację trabektedyny. Nie ustalono znaczenia takiej interakcji, np. toksyczności, dla ośrodkowego układu nerwowego (OUN). W takich sytuacjach należy zachować ostrożność.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane różnego stopnia można przewidywać u większości pacjentów leczonych trabektedyną (91% w monoterapii i 99,4% w terapii skojarzonej), a u mniej niż 1/3 pacjentów wystąpią poważne działania niepożądane 3. lub 4. stopnia (10% w monoterapii i 25% w terapii skojarzonej). Najczęstsze działania niepożądane, o różnym stopniu nasilenia, obejmowały neutropenię, nudności, wymioty, zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, niedokrwistość, zmęczenie, trombocytopenię, jadłowstręt i biegunkę.

Działania niepożądane zakończone zgonem nastąpiły u 1,9% i 0,6% pacjentów leczonych odpowiednio monoterapią i terapią skojarzoną. Często wynikały one z połączenia zdarzeń obejmujących pancytopenię, gorączkę neutropeniczną, czasami z posocznicą, udziałem wątroby, niewydolnością nerek, niewydolnością wielonarządową i rabdomiolizą.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższy profil bezpieczeństwa trabektedyny oparto na działaniach niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych, badań bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i w ramach zgłoszeń spontanicznych.

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłoszone u pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich i rakiem jajnika leczonych trabektedyną według zalecanego schematu w każdym wskazaniu. Wykorzystano reakcje niepożądane i wartości z badań laboratoryjnych w celu przedstawienia częstości występowania.

Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do< 1/1000).

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie neutropeniczne	mosocznica	Wstrząs septyczny
waburzeknirawi i układu chłonnego	Neutropenia Trombocytopenia Niedokrwistość Leukopenia	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologiczn	ego	Nadwrażliwość
waburzenia metabolizmu iodżywiania	wmniejszone łaknienie	Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność
Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzeniaukładu nerwowego	Bólgłowy	Zawroty głowy Zaburzenia smaku Obwodowa neuropatia czuciowa lmdlenia*
waburzesniearca		Kołatanie sercaG Zaburzenie czynności lewej komory serca*
Zaburzenia naczyń		Niedociśnienie Nagłe zaczerwienienie twarzy	Zespół przesiąkania włośniczek
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Kaszel	ZatopłrucnyG	Obrzęk płuc
waburzeżnoiłaądka i jelit	Bólbrzucha Mdłości Wymioty Zaparcie Biegunka Zapalenie jamy ustnej	Niestrawność
waburzewnąiatroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi	Zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy		Niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Erytrodyzestezja dłoniowo podeszwowa*	Wysypka Łysienie Nadmierna pigmentacja skóry*
Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle pleców Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi	Ból stawów Ból mięśni	Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie Gorączka Obrzęk Zapalenie błony	oeakcjewmiejsc podania	uWynaczynie Martwica tkanek miękkich	nie
Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
	śluzowej*
Badania diagnostó	cZwzięnkeszenie stężenia kreatyniny we krwi Zmniejszenie stężenia albuminy we krwi	Zmniejszenie masy ciała

Działanie niepożądane leku stosowanego wyłącznie w leczeniu pacjentek z rakiem jajnika, w tym dane z randomizowanego badania ET743-OVA-301 III fazy obejmującego 672 pacjentek, które co 3 tygodnie otrzymywały trabektedynę (1,1 mg/m2 pc.) i PLD (30 mg/m2 pc.) lub PLD (50 mg/m2 pc.) co 4 tygodnie, oraz z badania ET743-OVC-3006, gdzie zarejestrowano 576 pacjentek, które otrzymywały PLD (30 mg/m2 pc.), a następnie trabektedynę (1,1 mg/m2 pc.) co 3 tygodnie lub PLD (50 mg/m2 pc.) co 4 tygodnie.

W grupie przyjmującej trabektedynę + PLD badania ET743-OVA-301 u pacjentów rasy innej niż biała (głównie pochodzenia azjatyckiego) częściej niż u pacjentów rasy białej występowały reakcje niepożądane stopnia 3. i 4. (96% vs 87%) i poważne reakcje niepożądane (44% vs 23% wszystkich stopni). Obserwowane różnice dotyczyły głównie neutropenii (93% vs 66%), niedokrwistości (37% vs 14%) i trombocytopenii (41% vs 19%). Niemniej występowanie powikłań klinicznych związanych z toksycznością hematologiczną, na przykład poważnych zakażeń lub krwawień albo powikłań prowadzących do zgonu lub przerwania terapii, było podobne w obu podgrupach.

Opis wybranych działań niepożądanych

Najczęstsze działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Neutropenia: Neutropenia jest najpowszechniejszą formą toksyczności hematologicznej. Przebiegała zgodnie z przewidywalnym wzorem obejmującym gwałtowny początek i odwracalność z rzadko towarzyszącą gorączką lub zakażeniem. Nadir neutrofili następował po medianie 15 dni i ustępował w ciągu tygodnia. Analiza cykli u pacjentów leczonych monoterapią wykazała neutropenię 3. i 4. stopnia odpowiednio w około 19% i 8% cykli. W tej populacji gorączka neutropeniczna wystąpiła u 2% pacjentów i w < 1% cykli.

Trombocytopenia: Krwawienia towarzyszące trombocytopenii występowały u < 1% pacjentów leczonych monoterapią. Analiza cykli przeprowadzona u tych pacjentów wykazała trombocytopenię 3. i 4. stopnia odpowiednio w 3% i w < 1% cykli.

Niedokrwistość: Niedokrwistość wystąpiła u 93% i 94% pacjentów leczonych odpowiednio monoterapią i terapią skojarzoną. U odpowiednio 46% i 35% pacjentów niedokrwistość była obecna w badaniu początkowym. Analiza cykli u pacjentów leczonych monoterapią wykazała niedokrwistość 3. i 4. stopnia odpowiednio w około 3% i w 1% cykli.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Podwyższenie AspAT/AlAT: Mediana czasu do osiągnięcia wartości maksymalnych wynosiła 5 dni zarówno dla AspAT, jak i AlAT. Większość tych podwyższonych wartości zmniejszyła się do 1. stopnia lub ustąpiła do 14. lub 15. dnia

(patrz punkt 4.4). Analiza cykli u pacjentów leczonych monoterapią wykazała zwiększenie 3. stopnia w zakresie AspAT i AlAT odpowiednio w 12% i 20% cykli. Zwiększenie 4. stopnia w zakresie AspAT i AlAT nastąpiło odpowiednio w 1% i 2% cykli. Większość przypadków podwyższenia aminotransferaz w ciągu 15 dni uległa poprawie do 1. stopnia lub poziomu sprzed rozpoczęcia leczenia, a mniej niż 2% cykli wymagało do poprawy czasu dłuższego niż 25 dni. Wzrosty AlAT i AspAT nie występowały zgodnie ze wzorem kumulacji, lecz wykazywały tendencję do łagodzenia podwyższenia wraz z upływem czasu.

Hiperbilirubinemia: Maksymalne stężenie bilirubiny występowało w ciągu około tygodnia po rozpoczęciu i ustępowało w ciągu około dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Badania czynnościowe wątroby przewidujące ostrą toksyczność wątroby (spełniającą kryterium Hy’s law) i kliniczne objawy ciężkiego uszkodzenia wątroby zdarzały się niezbyt często i wynosiły mniej niż 1% indywidualnych objawów podmiotowych i przedmiotowych, obejmując żółtaczkę, powiększenie wątroby lub ból wątroby. Śmiertelność związana z uszkodzeniem wątroby występowała u mniej niż 1% pacjentów w obu terapiach.

Inne reakcje niepożądane

Niewydolność wątroby: Zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby (w tym prowadzące do zgonu) u pacjentów z poważnymi chorobami zasadniczymi, leczonych trabektedyną, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu. Pewnymi potencjalnymi czynnikami ryzyka, które mogły przyczynić się do zwiększonej toksyczności trabektedyny, obserwowanej w tych przypadkach, było dawkowanie niezgodne z zalecanymi wytycznymi, potencjalne interakcje z CYP3A4 spowodowane dużą liczbą substratów współzawodniczących o CYP3A4 lub inhibitorów CYP3A4 albo brak profilaktycznego stosowania deksametazonu.

Zespół przesiąkania włośniczek: Przypadki zespołu przesiąkania włośniczek zgłaszano podczas stosowania trabektedyny (w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym) (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwnowotworowy, kod ATC: L01CX01.

Mechanizm działania

Trabektedyna wiąże się z małym rowkiem kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA), zaginając helisę do dużego rowka. Takie wiązanie z DNA uwalnia kaskadę zdarzeń wpływających na szereg czynników transkrypcyjnych, białka wiążące DNA i ścieżki naprawy DNA, powodując zaburzenia cyklu komórkowego.

Działanie farmakodynamiczne

Wykazano antyproliferacyjne działanie trabektedyny in vitro i in vivo wobec szeregu ludzkich linii komórek raka i guzów doświadczalnych, w tym złośliwych, jak mięsak, rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuca, rak jajnika i czerniak.

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniu odstępu QT/QTc z grupą kontrolną otrzymującą placebo trabektedyna nie wydłużała odstępu QTc u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dane o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania trabektedyny w leczeniu mięsaka tkanek miękkich opierają się na wynikach randomizowanego badania z udziałem pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi tłuszczakomięsakami i mięsakami gładkokomórkowymi, u których nastąpiła progresja choroby lub nawrót po leczeniu przynajmniej antracyklinami lub ifosfamidem. W tym badaniu trabektedynę podawano w dawce 1,5 mg/m2 pc. w infuzji dożylnej trwającej 24 godziny co 3 tygodnie lub w dawce 0,58 mg/m2 pc. raz w tygodniu w infuzji dożylnej trwającej 3 godziny przez 3 tygodnie w 4-tygodniowym cyklu. Określona w protokole analiza końcowego czasu do progresji (TTP, ang. time to progression) wykazała 26,6% zmniejszenie względnego ryzyka progresji u pacjentów leczonych w grupie 24-h q3wk [współczynnik ryzyka (HR, ang. hazard ratio) = 0,734, przedział ufności (CI) 0,554-0,974]. Mediany wartości TTP wynosiły 3,7 miesiąca (przedział ufności: 2,1-5,4 miesiąca) w grupie 24-h q3wk i 2,3 miesiąca (przedział ufności: 2,0-3,5 miesiąca) w grupie 3-h qwk (p = 0,0302). Nie stwierdzono istotnych różnic w ogólnym przeżyciu (OS, ang. overall survival). Mediana OS w schemacie leczenia 24-h q3wk wynosiła 13,9 miesiąca (przedział ufności 12,5-18,6) i 60,2% pacjentów było żywych po upływie 1 roku (przedział ufności: 52,0-68,5%).

Dodatkowe dane dotyczące skuteczności są dostępne z 3 jednoramiennych badań II fazy z podobnymi populacjami leczonymi takim samym schematem leczenia. W badaniach tych oceniano 100 pacjentów z tłuszczakomięsakami i nowotworami gładkokomórkowymi oraz 83 pacjentów z innymi typami mięsaka.

Wyniki rozszerzonego programu dostępu dla pacjentów chorujących na mięsaka tkanek miękkich (STS) (badanie ET743-SAR-3002) wykazały, że wśród 903 pacjentów badanych pod względem ogólnego przeżycia mediana czasu przeżycia wynosiła 11,9 miesiąca (w 95% przedziale ufności (CI): 11,2, 13,8). Mediana czasu przeżycia w zależności od histologicznego typu guza wynosiła 16,2 miesięcy [95% CI: 14,1; 19,5] dla pacjentów chorujących na mięsaki gładkokomórkowe i tłuszczakomięsaki oraz 8,4 miesiące [95% CI: 7.1, 10,7] dla pacjentów chorujących na inne typy mięsaków. Mediana czasu przeżycia dla pacjentów chorujących na tłuszczakomięsaki wynosiła 18,1 miesiąca [95% CI: 15,0, 26,4], a dla pacjentów chorujących na mięsaka gładkokomórkowego 16,2 miesiąca [95% CI: 11,7, 24,3].

Dostępne są dodatkowe dane dotyczące skuteczności, pochodzące z randomizowanego badania III fazy, prowadzonego z grupą kontrolną otrzymującą czynny lek, w którym oceniano trabektedynę w porównaniu z dakarbazyną (badanie ET743-SAR-3007), u pacjentów leczonych w związku z nieoperacyjnymi lub metastatycznymi tłuszczakomięsakami i mięsakami gładkokomórkowymi, którzy byli wcześniej leczeni schematem obejmującym co najmniej antracyklinę oraz ifosfamid lub schematem obejmującym antracyklinę i jeden dodatkowy cytostatyk. Pacjenci z grupy otrzymującej trabektedynę przed każdą infuzją trabektedyny musieli przyjmować deksametazon w dawce 20 mg we wstrzyknięciu dożylnym. Łącznie 384 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej trabektedynę (1,5 mg/m2 pc. co 3 tygodnie), a 193 pacjentów do grupy otrzymującej dakarbazynę (1 g/m2 pc. co 3 tygodnie). Mediana wieku pacjentów wynosiła 56 lat (od 17 do 81 lat), 30% stanowili mężczyźni, 77% pacjentów należało do rasy białej, 12% stanowili Afroamerykanie, a 4% Azjaci. Mediana cykli w grupie otrzymującej trabektedynę i w grupie otrzymującej dakarbazynę wynosiła odpowiednio 4 i 2. Głównym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie całkowite. Punkt ten obejmował 381 zgonów (66% wszystkich zrandomizowanych pacjentów): 258 (67,2%) zgonów w grupie otrzymującej trabektedynę i 123 (63,7%) zgonów w grupie otrzymującej dakarbazynę [HR 0,927 (CI 95%: 0,748; 1,150; p = 0,4920)]. Analiza końcowa nie wykazała istotnej różnicy, przy medianie czasu obserwacji przeżycia wynoszącej 21,2 miesiąca oraz medianie równej 13,7 miesiąca (CI 95%: 12,2; 16,0) dla grupy otrzymującej trabektedynę i 13,1 miesiąca (CI 95%: 9,1; 16,2) dla grupy otrzymującej dakarbazynę. Główne i drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w poniższej tabeli:

Wyniki badania ET743-SAR-3007 dotyczące skuteczności

Punkty końcowe / populacja badania	Trabektedyna	Dakarbazyna	Współczynnik ryzyka / iloraz szans	Wartość p
Główny punkt końcowy	n = 384	n = 193
Przeżycie całkowite n (%)	258 (67,2%)	123 (63,7%)	0,927 (0,748 1,150)	0,4920
Drugorzędowe punkty końcowe	n = 345	n = 173
Przeżycie bez progresji (PFS) (miesiące; CI 95%)	4,2	1,5	0,55 (0,44; 0,70)	< 0,0001
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) n (%); Iloraz szans (CI 95%)	34 (9,9%)	12 (6,9%)	1,47 (0,72; 3,2)	0,33
Czas trwania odpowiedzi (DOR) (miesiące; CI 95%)	6,5	4,2	0,47 (0,17; 1,32)	0,14
Wskaźnik korzyści klinicznej (CBR), n (%); Iloraz szans (CI 95%)	34,2%	18,5%	2,3 (1,45; 3,7)	< 0,0002

Dostępne są dodatkowe dane dotyczące skuteczności pochodzące z wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania fazy II [JapicCTI-121850], prowadzonego z udziałem pochodzących z Japonii pacjentów z mięsakiem związanym z translokacją (ang. TRS), najczęściej tłuszczakomięsakiem śluzowatym okrągłokomórkowym (n = 24), maziówczakiem (n = 18), chondromięsakiem mezenchymalnym (n = 6) oraz mięsakiem Ewinga o postaci pozakostnej / PNET, mięsakiem pęcherzykowym tkanek miękkich, pęcherzykowatym mięsakiem prążkowanokomórkowym i mięsakiem jasnokomórkowym (n = 5 każdy). Badanie oceniało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trabektedyny w porównaniu z najlepszym leczeniem wspomagającym (ang. BSC, best supportive care) w leczeniu drugiego lub kolejnego rzutu u pacjentów z zaawansowanym TRS, niereagujących lub nietolerujących standardowego schematu chemioterapii. Pacjenci otrzymywali trabektedynę w dawce 1,2 mg/m2 pc. zalecanej u Japończyków [1,2 mg/m2 pc. co 3 tygodnie (q3wk 24-h)]. Do badania włączono 76 Japończyków, z których 73 uwzględniono w zbiorze analizy końcowej. Głównym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (ang. PFS), które wykazywało statystycznie istotną poprawę na korzyść trabektedyny w porównaniu do BSC

(HR = 0,07; CI 95%: 0,03-0,16; p < 0,0001), z medianą PFS w grupie otrzymującej trabektedynę wynoszącą 5,6 miesiąca (CI 95%: 4,1-7,5; p < 0,0001), a w grupie BSC 0,9 miesiąca [CI 95%: 0,7-1,0]. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały obiektywną odpowiedź analizowaną za pomocą kryteriów RECIST i Choi. Przy użyciu kryteriów RECIST całkowity odsetek odpowiedzi (ang. ORR) wśród pacjentów leczonych trabektedyną wynosił 3 (8,1%; CI 95%: 1,7-21,9%) oraz 0 (0%, CI 95%: 0,0-9,7%) u pacjentów otrzymujących najlepsze leczenie wspomagające, natomiast odsetek korzyści klinicznych (ang. CBR) wynosił odpowiednio 24 (64,9%, CI 95%: 47,5-79,9%) w porównaniu z 0 (0%, CI 95%: 0,0-9,7%). Przy użyciu kryteriów Choi całkowity odsetek odpowiedzi wśród pacjentów leczonych trabektedyną wynosił 4 (10,8%; CI 95%: 3,0-25,4%) w porównaniu z 0 (0%, CI 95%: 0,0-9,7%) u pacjentów otrzymujących najlepsze leczenie wspomagające, natomiast odsetek korzyści klinicznych wynosił odpowiednio 7 (18,9%, 95% CI: 8,0-35,2%) w porównaniu z 0 (0%, CI 95%: 0,0-9,7%).

Skuteczność skojarzenia trabektedyny z PLD w leczeniu nawrotowego raka jajnika oparta jest na wynikach randomizowanego badania ET743-OVA-301 fazy 3 z udziałem 672 pacjentów, którzy otrzymywali trabektedynę (1,1 mg/m2 pc.) i PLD (30 mg/m2 pc.) raz na 3 tygodnie lub PLD (50 mg/m2 pc.) raz na 4 tygodnie. Pierwszorzędowa analiza czasu wolnego od progresji (PFS, ang. progression free survival) przeprowadzona została u 645 pacjentów z mierzalną chorobą i poddana niezależnej ocenie radiologicznej. W wyniku leczenia terapią skojarzoną odnotowano 21% spadek ryzyka postępu choroby w porównaniu z terapią samym PLD (współczynnik ryzyka = 0,79, przedział ufności: 0,65 0,96, p = 0,0190). Drugorzędowa analiza PFS i wskaźnika odpowiedzi również przemawiała na korzyść terapii skojarzonej. Wyniki głównej analizy skuteczności podaje w skrócie poniższa tabela:

Analiza skuteczności na podstawie badania ET743-OVA-301

	Trabektedyna + PLD	PLD	Iloraz ryzyka/szans	Wartość p
zC as wolny od progresji (PFS)
Niezależna ocenaradiologic choroba mierzalna*	znna,= 823	n = 713
Mediana PFS (przedział ufności 95%) (w miesiącach)	7,3 (5,9-7,9)	5,8 (5,5-7,1)	0,79 (0,65-0,96)	0,0190 a
12-miesięczny odsetek PFS (przedział ufności 95%) (w %)	25,8 (19,7-32,3)	18,5 (12,9-24,9)
Niezależna ocenaonkologiczn randomizowane	a, n = 633	n = 533
Mediana PFS (przedział ufności 95%) (w miesiącach)	7,4 (6,4-9,2)	5,6 (4,2-6,8)	0,72 (0,60-0,88)	0,0008a
Całkowity czasprzeżycia (OS) Eanalizkoańcowa nZ 522 zdarzeń)
Randomizowane	n = 733	n = 533
Mediana OS (przedział ufności 95%) (w miesiącach)	22,2 (19,3-25,0)	18,9 (17,1-21,5)	0.86 (0,72-1,02)	0,0835a
Całkowity czasprzeżycia (OS) populacwjraiżliwej na platynę Eanalizkoańcowa nZ 31S zdarzeń)
	n = 218	n = 212
Mediana OS (przedział ufności 95%) (w miesiącach)	27,0 (24,1-31,4)	24,1 (20,9-25,9)	0,83 (0,67-1,04)	0,1056a
Całkowity odseotekdpowieEdlRziR, ang. overall response rate)
Niezależna ocenaradiologic randomizowane	znna,= 733	n = 533
ORR (przedział ufności 95%) (w %)	27,6 (22,9-32,7)	18,8 (14,8-23,4)	1,65 (1,14-2,37)	0,0080b

Pierwszorzędowa analiza skuteczności a Test log-rank b Test Fishera

W oparciu o niezależną ocenę onkologiczną pacjenci, u których okres bez podawania pochodnych platyny (PFI, ang. platinum-free interval) był < 6 miesięcy (35% w grupie trabektedyna + PLD i 37% w grupie PLD), mieli podobny PFS w obu grupach i w obu mediana PFS wynosiła 3,7 miesiące (współczynnik ryzyka = 0,89, przedział ufności: 0,67-1,20). U pacjentów z PFI ≥ 6 miesięcy (65% w grupie trabektedyna + PLD i 63% w grupie PLD) mediana PFS wynosiła 9,7 miesięcy w grupie trabektedyna + PLD, w porównaniu do 7,2 miesięcy w grupie monoterapii PLD (współczynnik ryzyka = 0,66, przedział ufności: 0,52-0,85).

Analiza końcowa wykazała, że wpływ skojarzonego leczenia trabektedyną i PLD na całkowity czas przeżycia w porównaniu z monoterapią PLD był wyraźniejszy u pacjentów z PFI ≥ 6 miesięcy (populacja wrażliwa na platynę: 27,0 vs 24,1 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,83, przedział ufności: 0,67-1,04) niż u pacjentów z PFI < 6 miesięcy (populacja oporna na platynę: 14,2 vs 12,4 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,92, przedział ufności: 0,70-1,21).

Korzyść w całkowitym czasie przeżycia ze stosowania skojarzonego leczenia trabektedyną i PLD nie była skutkiem dalszego leczenia, które odpowiednio rozdzielono między dwie leczone grupy.

Z analizy wielowymiarowej obejmującej okres PFI wynika, że wpływ leczenia na całkowity czas przeżycia był statystycznie lepszy podczas skojarzonego podawania trabektedyny i PLD niż podczas stosowania PLD w monoterapii (wszyscy poddani randomizacji: p = 0,0285; populacja wrażliwa na platynę: p = 0,0319).

Nie odnotowano statystycznie znaczących różnic między poszczególnymi grupami badania w globalnych badaniach jakości życia.

Oceniano także leczenie skojarzone trabektedyną + PLD w nawrocie raka jajnika w badaniu III fazy ET743-OVC-3006, w którym kobiety z rakiem jajnika po niepowodzeniu drugiego schematu leczenia opartego na związkach platyny zostały zrandomizowane do grupy otrzymującej trabektedynę (1,1 mg/m2 pc.) i PLD (30 mg/m2 pc.) co 3 tygodnie lub do grupy otrzymującej PLD (50 mg/m2 pc.) co 4 tygodnie. Uczestniczki badania musiały być wrażliwe na platynę (PFI ≥ 6 miesięcy) po pierwszym leczeniu opartym na związkach platyny i uzyskać całkowitą lub częściową odpowiedź na drugą chemioterapię opartą na związkach platyny (bez ograniczeń PFI), co oznacza, że pacjentki te mogły być wrażliwe na platynę (PFI ≥ 6 miesięcy) lub oporne na platynę (PFI < 6 miesięcy) po drugim schemacie leczenia opartym na związkach platyny. Analiza post hoc wykazała, że 42% uczestniczek włączonych do badania było opornych na platynę (PFI < 6 miesięcy) po ostatnim schemacie leczenia opartym na związkach platyny.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania ET743-OVC-3006 było OS, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS i ORR. Badanie przeprowadzono z udziałem około 670 pacjentek, aby zaobserwowanie 514 zgonów zapewniało 80% siłę wykrycia HR 0,78 dla OS, przy dwustronnym poziomie istotności wynoszącym 0,05 w dwóch planowanych analizach OS – w analizie okresowej (60%, czyli 308/514 zgonów) i w analizie końcowej (514 zgonów). Na wniosek Niezależnego Komitetu Monitorowania Danych (IDMC) przeprowadzono dwie wczesne nieplanowane analizy nieskuteczności. W następstwie drugiej analizy nieskuteczności, przeprowadzonej przy 45% planowanych zdarzeń (232/514 zgonów), IDMC zalecił zaniechania badania z powodu (1) nieskuteczności podstawowej analizy OS oraz (2) nadmiernego ryzyka wynikającego z braku równowagi zdarzeń niepożądanych na niekorzyść schematu leczenia trabektedyną + PLD. Po przedterminowym zakończeniu badania 9% (52/572 badanych) uczestniczek przerwało leczenie, 45% (260/576 randomizowanych) przerwało udział w obserwacji badania, a 54% (310/576 randomizowanych) uwzględniono z datą ostatniej oceny OS, wykluczając wiarygodną ocenę PFS i punktów końcowych OS.

Nie ma dostępnych danych porównujących leczenie skojarzone trabektedyną + PLD ze schematem opartym na związkach platyny u pacjentek wrażliwych na związki platyny.

Dzieci i młodzież

Do badania SAR-2005 fazy I-II włączono 50 pacjentów pediatrycznych ze zdiagnozowanym mięśniako mięsakiem prążkowanokomórkowym, mięsakiem Ewinga i mięsakiem tkanek miękkich niebędącym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym. Ośmiu pacjentów było leczonych trabektedyną w dawce 1,3 mg/m2, a 42 pacjentów dawką 1,5 mg/m2. Trabektynę podawano w formie 24-godzinnego wlewu dożylnego co 21 dni. Czterdziestu pacjentów poddano dokładnym badaniom po podaniu leku. Zaobserwowano jedną odpowiedź częściową na lek (PR), potwierdzoną centralnie: całkowity wskaźnik odpowiedzi na lek (RR): 2,5% CI 95% (0,1%-13,2%). PR dotyczyła pacjenta z pęcherzykowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym. Długość okresu odpowiedzi na lek wynosiła 6,5 miesiąca. Brak odpowiedzi zaobserwowano w przypadku mięsaka Ewinga i mięsaka tkanek miękkich niebędącego mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym (NRSTS), gdzie RR wynosił: 0% CI 95% (0%-30,9%). Trzech pacjentów osiągnęło stabilną postać choroby (jeden z mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym po 15 cyklach leczenia, jeden z mięsakiem komórek wrzecionowatych po 2 cyklach leczenia i jeden z mięsakiem Ewinga po 4 cyklach leczenia).

Zanotowano także reakcje niepożądane, w tym przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zdarzenia hematologiczne. Ponadto wystąpiły gorączka, zakażenie, odwodnienie i zakrzepica/zatorowość płuc.

5.2 Farmakokinetyka

Dystrybucja

Ekspozycja układowa po podaniu w infuzji dożylnej ze stałą prędkością jest proporcjonalna do dawkowania w zakresie dawek do 1,8 mg/m2 pc. włącznie. Profil farmakokinetyki trabektedyny jest zgodny z wielokompartmentowym modelem dostępności.

Po podaniu dożylnym trabektedyna wykazuje dużą objętość dystrybucji, zgodną z wiązaniem w dużym zakresie z białkami tkanek i osocza (od 94% do 98% trabektedyny w osoczu wiąże się z białkami). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u ludzi jest większa niż 5000 l.

Metabolizm

Cytochrom P450 3A4 jest głównym izoenzymem cytochromu P450 dla utleniającego metabolizmu trabektedyny w klinicznie istotnych stężeniach. Inne enzymy P450 mogą przyczyniać się do metabolizmu. Trabektedyna nie indukuje ani nie hamuje głównych enzymów cytochromu P450.

Eliminacja

Eliminacja przez nerki niezmienionej trabektedyny u ludzi jest mała (poniżej 1%). Końcowy okres półtrwania jest długi (populacyjna wartość końcowej fazy eliminacji: 180 godzin). Po podaniu znakowanej radioaktywnie trabektedyny u pacjentów z rakiem, średnio (SD, ang. standard deviation) odzyskana całkowita radioaktywność w kale wynosiła 58% (17%), a średnio odzyskana radioaktywność w moczu wynosiła 5,8% (1,73%). Na podstawie szacunkowej oceny populacyjnej dla osoczowego klirensu trabektedyny (30,9 l/godz.) i stosunku krew/osocze (0,89) klirens trabektedyny we krwi pełnej wynosi około 35 l/godz. Ta wartość stanowi około połowę szybkości wątrobowego przepływu krwi u ludzi, zatem współczynnik ekstrakcji trabektedyny można uznać za umiarkowany. Zróżnicowanie między poszczególnymi pacjentami ocenianej populacji w zakresie klirensu osoczowego trabektedyny wynosiło 49%, a zróżnicowanie u tego samego pacjenta wynosiło 28%.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że po podaniu w skojarzeniu z PLD osoczowy klirens trabektedyny obniżył się o 31%; jednoczesne podawanie trabektedyny nie miało wpływu na farmakokinetykę PLD w osoczu.

Szczególne grupy pacjentów

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazała, że wiek (zakres od 19 do 83 lat), płeć, całkowita masa ciała (zakres od 36 do 148 kg) ani powierzchnia ciała (zakres od 0,9 do 2,8 m2) nie mają wpływu na osoczowy klirens trabektedyny. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że stężenie trabektedyny w osoczu obserwowane u Japończyków po podaniu dawki 1,2 mg/m2 pc. były porównywalne ze stężeniem uzyskanym w populacji zachodniej pacjentów nienależących do rasy żółtej, po podaniu dawki 1,5 mg/m² pc.

Zaburzenia nerek

Brak istotnego wpływu czynności nerek mierzonej za pomocą klirensu kreatyniny na farmakokinetykę trabektedyny w zakresie wartości (≥ 30,3 ml/min) obecnych u pacjentów włączonych do badań klinicznych. Brak dostępnych danych u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30,3 ml/min. Mała (< 9% u wszystkich badanych pacjentów) odzyskana całkowita radioaktywność w moczu po podaniu jednej dawki trabektedyny znakowanej 14C wskazuje, że zaburzenie czynności nerek ma niewielki wpływ na eliminację trabektedyny lub jej metabolitów.

Zaburzenia wątroby

Wpływ zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę trabektedyny oceniano u 15 pacjentów z rakiem, otrzymujących dawki od 0,58 do 1,3 mg/m2 pc. w trzygodzinnej infuzji. Średnia geometryczna ekspozycji znormalizowanej dawki trabektedyny (AUC) zwiększyła się o 97% (90% CI: 20%, 222%) u 6 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (zwiększone stężenie bilirubiny w surowicy od 1,5 do 3 × GGN i zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT) < 8 × GGN) po podaniu jednej dawki trabektedyny wynoszącej 0,58 mg/m2 pc. (n = 3) lub 0,9 mg/m2 pc. (n = 3) w porównaniu do 9 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby po podaniu jednej dawki trabektedyny wynoszącej 1,3 mg/m2 pc. (patrz punkt 4.2 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wskazują, że trabektedyna ma ograniczony wpływ na układ sercowo-naczyniowy, oddechowy i OUN przy ekspozycji poniżej klinicznego zakresu terapeutycznego, pod względem AUC.

Działanie trabektedyny na czynności układu sercowo-naczyniowego i oddechowego badano in vivo (znieczulone makaki krabożerne). Zastosowano schemat infuzji trwającej 1 godzinę w celu uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu (wartości C max) w zakresie obserwowanym w leczeniu. Uzyskane stężenia trabektedyny w osoczu wynosiły 10,6 ± 5,4 (C max) i były wyższe niż stężenia uzyskane u pacjentów po infuzji 1500 µg/m2 pc. trwającej 24 godz. (Cmax 1,8 ± 1,1 ng/ml) i podobne do uzyskanych po podaniu takiej samej dawki w infuzji trwającej 3 godziny (C max 10,8 ± 3,7 ng/ml).

Mielosupresja i toksyczność wątrobowa zostały wskazane jako podstawowe objawy toksyczności trabektedyny. Stwierdzone objawy toksyczności obejmowały toksyczny wpływ na hematopoezę (ciężka leukopenia, niedokrwistość oraz zmniejszenie czynności limfatycznej i szpiku kostnego) oraz podwyższone wyniki prób czynnościowych wątroby, zwyrodnienie wątrobowokomórkowe, martwicę nabłonka jelit i ciężkie miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia. W badaniach toksyczności prowadzonych na małpach i obejmujących kilka cykli stwierdzono działanie szkodliwe na nerki. Te odkrycia były wtórne do ciężkich miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia i w związku z tym przypisane bez pewności wpływowi trabektedyny. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas interpretacji takich danych dotyczących wpływu na nerki i nie można wykluczać toksyczności związanej z podaniem leku.

Trabektedyna wywiera działanie genotoksyczne zarówno in vitro jak i in vivo. Nie prowadzono długoterminowych badań działania rakotwórczego.

Nie prowadzono badań płodności z użyciem trabektedyny, lecz ograniczone zmiany histopatologiczne obserwowano w gruczołach płciowych w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym. Biorąc pod uwagę charakterystykę substancji czynnej (działanie cytotoksyczne i mutagenne) prawdopodobne jest, że produkt wywiera wpływ na zdolność do reprodukcji.

Przenikanie trabektedyny przez łożysko oraz narażenie płodu na trabektedynę obserwowano podczas badania ciężarnych szczurzyc otrzymujących pojedynczą dawkę dożylną 0,061 mg/kg trabektedyny znakowanej 14C. Maksymalne stężenie promieniotwórczości tkankowej było podobne do stężenia w osoczu lub krwi matki.

6.1 Substancje pomocnicze

Sacharoza Potasu diwodorofosforan Kwas fosforowy (do regulacji pH) Potasu wodorotlenek (do regulacji pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego Trabectedin Accord z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Zamknięte fiolki

Trabectedin Accord 0,25 mg 24 miesiące

Trabectedin Accord 1 mg 24 miesiące

Po rekonstytucji

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przez 30 godzin w temperaturze od 20 do 25 ºC oraz od 2 do 8 ºC.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór po rekonstytucji należy rozcieńczyć i zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie rozcieńczony i zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za dalszy okres i warunki przechowywania rozpuszczonego leku, które zwykle nie powinno być dłuższe niż 24 godziny w temperaturze 2 °C do 8 °C, jeśli rekonstytucja nie została wykonana w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Po rozcieńczeniu

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 30 godzin w temperaturze do 25 ºC.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda otwierania/rekonstytucji/rozcieńczania nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt ten należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie on zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2–8 ºC).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Trabectedin Accord 0,25 mg

Fiolka ze szkła typu I z korkiem bromobutylowym zabezpieczonym aluminiowym kapslem z ciemno niebieskim, plastikowym, odrywanym krążkiem, zawierająca 0,25 mg trabektedyny.

Jedno pudełko zawiera jedną fiolkę.

Trabectedin Accord 1 mg

Fiolka ze szkła typu I z korkiem bromobutylowym zabezpieczonym aluminiowym kapslem z ciemno niebieskim, plastikowym, odrywanym krążkiem, zawierająca 1 mg trabektedyny.

Jedno pudełko zawiera jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie infuzji dożylnej

Trabectedin Accord należy rozpuścić, a następnie rozcieńczyć przed podaniem infuzji dożylnej. Należy stosować odpowiednią technikę aseptyczną w celu przygotowania roztworu do infuzji (patrz „Instrukcja rekonstytucji” i „Instrukcja rozcieńczania”).

Jeśli jest on stosowany w terapii skojarzonej z PLD, wtedy po podaniu PLD i przed podaniem produktu Trabectedin Accord linię dożylną należy starannie przepłukać roztworem glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Stężenie roztworu glukozy do infuzji stosowanego do przepłukiwania tej linii inne niż 50 mg/ml (5%) może powodować wytrącanie się (precypitację) PLD (szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego PLD).

Instrukcja rekonstytucji

Trabectedin Accord 0,25 mg

Każdą fiolkę zawierającą 0,25 mg trabektedyny odtwarza się 5 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Uzyskany roztwór ma stężenie 0,05 mg/ml i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.

Do fiolki wstrzykuje się strzykawką 5 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Fiolkę należy wstrząsać do całkowitego rozpuszczenia. Roztwór po rekonstytucji jest klarowną, bezbarwną lub lekko żółtawą cieczą, niezawierającą widocznych cząstek.

Taki odtworzony roztwór zawiera 0,05 mg/ml trabektedyny. Wymaga on dalszego rozcieńczenia i jest przeznaczony do jednorazowego użycia.

Trabectedin Accord 1 mg

Każdą fiolkę zawierającą 1 mg trabektedyny odtwarza się 20 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Uzyskany roztwór ma stężenie 0,05 mg/ml i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.

Do fiolki wstrzykuje się strzykawką 20 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Fiolkę należy wstrząsać do całkowitego rozpuszczenia. Roztwór po rekonstytucji jest klarowną, bezbarwną lub lekko żółtawą cieczą, niezawierającą widocznych cząstek.

Taki odtworzony roztwór zawiera 0,05 mg/ml trabektedyny. Wymaga on dalszego rozcieńczenia i jest przeznaczony do jednorazowego użycia.

Instrukcja rozcieńczania

Zrekonstytuowany roztwór należy rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub roztworem glukozy 50 mg/ml (5%) do wstrzykiwań. Wymaganą objętość należy obliczyć następująco:

Objętość (ml) = pole powierzchni ciała (m2) × indywidualna dawka (mg/m2 pc.) 0,05 mg/ml

Jeśli produkt ma być podany przez cewnik umieszczony w żyle centralnej, odpowiednią objętość zrekonstytuowanego roztworu należy pobrać z fiolki i dodać do worka infuzyjnego zawierającego ≥ 50 ml rozcieńczalnika [roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do wstrzykiwań], co daje stężenie trabektedyny w roztworze infuzyjnym ≤ 0,030 mg/ml.

Jeśli dostęp do żyły centralnej nie jest możliwy i trzeba wykorzystać żyły obwodowe, odtworzony roztwór należy dodać do worka infuzyjnego zawierającego ≥ 1000 ml rozcieńczalnika [roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do wstrzykiwań].

Przed podaniem roztwory parenteralne należy kontrolować wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych. Po przygotowaniu wlewu należy go podać natychmiast.

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu do stosowania oraz usuwania jego pozostałości

Trabectedin Accord jest lekiem cytotoksycznym o działaniu przeciwrakowym i, podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych substancji, podczas postępowania z produktem należy zachować ostrożność. Należy przestrzegać zasad prawidłowego postępowania oraz usuwania leków cytotoksycznych. Personel powinien być przeszkolony w zakresie prawidłowych technik rekonstytucji i rozcieńczania produktu i nosić ubranie ochronne, obejmujące maskę, gogle i rękawice. Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy z tym produktem.

W razie przypadkowego kontaktu ze skórą, oczami lub błoną śluzową dane miejsce należy natychmiast przemyć obfitą ilością wody.

Nie obserwowano niezgodności między produktem trabektedyną a butelkami ze szkła typu I, workami i rurkami z polichlorku winylu (PCW) i polietylenu (PE), pojemnikami z poliizoprenu oraz tytanowymi wszczepialnymi portami dostępu naczyniowego.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami w zakresie leków cytotoksycznych.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 0,25 mg

Dawka 1 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty