Translarna

z c Translarna 125 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej z s Każda saszetka zawiera 125 mg atalurenu.

pᵘ

Translarna 250 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej

Każda saszetka zawiera 250 mg atalurenu. dᵒ

Translarna 1000 mg granulki do przygotowywania zawiesiny donusᵃtnej

Każda saszetka zawiera 1000 mg atalurenu.

a i Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

eⁿ

oˡ

z Granulki do przygotowywania zawiesiny dousptnᵒej.

Białe lub prawie białe granulki.

gᵒ

wᵃ

Produkt Translarna jest wskazzany do stosowania w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a warunkowanej przez mutację nonsensowną w genie dystrofiny u pacjentów chodzących w wieku od bᵉ

2 lat (patrz punkt 5.1).

y z Obecność mutacji nonsensownej w genie dystrofiny należy potwierdzić poprzez badania genetyczne c (patrz punkt 4.4).

nⁱ

z

e l Leczenie produktem Translarna powinno zostać rozpoczęte wyłącznie przez lekarza specjalistę z ᵗ w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a/Beckera.

uᵏ

doświadczeniem

Dawkowanie

oᵈ

Pʳ Ataluren należy podawać doustnie codziennie w 3 dawkach.

Pierwszą dawkę należy przyjmować rano, drugą – w południe, a trzecią – wieczorem. Zalecane odstępy pomiędzy dawkami wynoszą 6 godzin pomiędzy dawką poranną i południową, 6 godzin pomiędzy dawką południową i wieczorną oraz 12 godzin pomiędzy dawką wieczorną i pierwszą poranną dawką kolejnego dnia.

Zalecana dawka wynosi 10 mg/kg masy ciała rano, 10 mg/kg masy ciała w południe i 20 mg/kg masy ciała wieczorem (przy całkowitej dawce dobowej wynoszącej 40 mg/kg masy ciała).

Produkt Translarna jest dostępny w saszetkach 125 mg, 250 mg i 1000 mg. W tabeli poniżej podano informacje dotyczące mocy dawek saszetek, które należy wybrać do przygotowania zalecanych dawek u według masy ciała. oᵗ r

Zakres masy ciała (kg)		Liczba saszetek oᵇ
		Rano			W południe			Wieczorem
		Saszetki 125 mg	Saszetki 250 mg	Saszetki 1000 mg	Saszetki 125 mg	Saszetki 250 mg	Saszetki 1000 mg	Saszetki 125 mge i	daszetki Sᵒ 250 mg	Saszetki 1000 mg
12	14	1	0	0	1	0	0	₁ 0 eⁿ	1	0
15	16	1	0	0	1	0	0	z	1	0
17	20	0	1	0	0	1	0	c 0 z	1	0
21	23	0	1	0	0	1	s	1	1	0
24	26	0	1	0	0	1	⁰ u⁰ p	0	2	0
27	31	0	1	0	0	1	0	1	2	0
32	35	1	1	0	1	1	dᵒ0	1	2	0
36	39	1	1	0	1		0	0	3	0
40	44	1	1	0	1	¹ nᵃ¹	0	1	3	0
45	46	0	2	0	0	2 a	0	1	3	0
47	55	0	2	0	0	2 ⁱ	0	0	0	1
56	62	0	2	0	0	eⁿ 2	0	0	1	1
63	69	0	3	0		l 3	0	0	1	1
70	78	0	3	0	⁰ wᵒ⁰₀	3	0	0	2	1
79	86	0	3	0	0	3	0	0	3	1
87	93	0	0	1	ᶻ pᵒ	0	1	0	3	1
94	105	0	0	o	0	0	1	0	0	2
106	111	0	0	¹¹	0	0	1	0	1	2
112	118	0	1	1 ᵍ	0	1	1	0	1	2
119	125	0	1	nᵉ1 ż	0	1	1	0	2	2

Pominięcie lub opóźnienie w przwyjęᵃciu dawki

Jeśli opóźnienie w przyjęciu dawki atalurenu wynosi mniej niż 3 godziny w przypadku dawki porannej lub południowej, lub mniej niż 6 godzin w przypadku dawki wieczornej, należy przyjąć pominiętą

ᶻ dawkę, nie zmieniając dalbszᵉego schematu dawkowania. Jeśli opóźnienie wynosi więcej niż 3 godziny w przypadku dawki porannej lub południowej, lub więcej niż 6 godzin w przypadku dawki wieczornej, y należy pominąć tę dawkę, a następnie powrócić do prawidłowego schematu dawkowania. Pacjent nie z powinien przyjmowcać podwójnej lub dodatkowej dawki w celu uzupełnienia pominiętych dawek.

Należy koniecznnieⁱ podawać właściwą dawkę. Zwiększanie dawki powyżej zalecanego poziomu może zmniejszyć skuzteczność leczenia.

c e Specjalne l grupy pacjentów

ᵗ w podeszłym wieku

ᴼˢᵒᵇʸᵏ

określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności atalurenu u pacjentów w wieku powyżej ᴺⁱᵉ ᵘ

6o5ᵈ lat (patrz punkt 5.2).

Pʳ

Zaburzenie czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Nie zaleca się stosowania tego leczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież u t Dzieci i młodzież o masie ciała ≥12 kg należy leczyć zgodnie z zaleceniami odnośnie dawkowania dloa danego zakresu masy ciała (patrz tabela dawkowania powyżej). Zalecana dawka jest taka sama dla bʳ wszystkich kategorii wiekowych, mianowicie 10 mg/kg masy ciała rano, 10 mg/kg masy ciała o w południe i 20 mg/kg masy ciała wieczorem (całkowita dawka dobowa wynosi 40 mg/kg masy ciała). o d Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Translarna u dzieci <12 kg i w wieku od 6 miesięcy do 2 lat. Nie ma dostępnych danych. e i

Sposób podawania eⁿ płyniezub

ci.

Produkt Translarna należy podawać doustnie po sporządzeniu zawiesiny w z l półpłynnym jedzeniu. Saszetkę należy otworzyć dopiero w momencie przygotowyw nanalieaż dyawk Pełną zawartość uˢ

saszetki wymieszać z przynajmniej 30 ml płynu (woda, mleko, sok owocowy), lub 3 łyżeczkami p półpłynnego jedzenia (jogurt lub mus jabłkowy). Przygotowaną dawkę dobrze wymieszać przed podaniem. Ilość płynu lub półpłynnego jedzenia można zwiększyć zgodnie z upodobaniami dᵒ

pacjenta. Pacjent powinien przyjąć pełną dawkę.

a n Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

a i 4.3 Przeciwwskazania

eⁿ

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwoieˡk substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. w z Jednoczesne stosowanie dożylnych aminoglikozydów (patrz punkty 4.4 i 4.5).

pᵒ

Pacjenci bez mutacji nonsensownej

stannuᵉ

badania

Należy potwierdzić, że przyczynąaż chorobowego u pacjenta jest mutacja nonsensowna genu dystrofiny, przeprowadzając w genetyczne. Pacjenci bez mutacji nonsensownej nie powinni przyjmować atalurenu.

z

Pacjenci z zaburzeniami cbzᵉynności nerek

atalureny

U pacjentów z ciężkizmi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) zgłaszano zwiększenie cₑₙ

ekspozycji na i metabolity atalurenu. Toksyczność metabolitu jest nieznana. Większa i ekspozycja na atnalur wiązała się z potencjalnym zmniejszeniem skuteczności. Z tego względu tylkzo pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub krańcową niewydolnością nerek należy leczyć atalurenemeᶜ wtedy, gdy spodziewane korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

l Pacjentów należy ściśle kontrolować w celu wykrycia toksyczności metabolitu i zmniejszenia t skuteczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki.

k u ᴺⁱᵉ należy rozpoczynać leczenia u wcześniej nieleczonych pacjentów z eGFR < 30 ml/min (patrz pouᵈⁿᵏᵗ 4.2 i 5.2).

Pʳ

Zmiany profilu lipidowego

Jako że istnieją doniesienia z badań klinicznych o występujących u niektórych pacjentów zmianach profilu lipidowego (zwiększone stężenie triglicerydów i cholesterolu), u pacjentów z mutacją nonsensowną wywołującą dystrofię mięśniową Duchenne'a (nmDMD) leczonych atalurenem zaleca u się wykonywanie kontroli stężenia cholesterolu całkowitego, LDL, HDL i triglicerydów raz w roku oᵗ lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. r oᵇ Nadciśnienie tętnicze po jednoczesnym stosowaniu układowych kortykosteroidów

dᵒ

Jako że istnieją doniesienia z badań klinicznych o występującym u niektórych pacjentów nadciśnieniu tętniczym po jednoczesnym stosowaniu układowych kortykosteroidów, u peaccjaentów z i nmDMD leczonych atalurenem i stosujących jednocześnie układowe kortykosteroidy zale się wykonywanie kontroli spoczynkowego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętneicⁿzego co 6 miesięcy lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. z c z Kontrolowanie czynności nerek s obserwowanouniewielkie p Jako że w badaniach dotyczących nmDMD z grupą kontrolną zwiększenie

ᵤ średniego stężenia kreatyniny w surowicy, azotu mocznika we krwi oraz cystatyny C, u pacjentów z dᵒ

nmDMD leczonych atalurenem zaleca się wykonywanie kontroli poziom kreatyniny w surowicy, a azotu mocznika oraz cystatyny C co 6–12 miesięcy lub częściej, zależnie od stanu klinicznego n pacjenta.

a Możliwe interakcje z innymi produktami leczniczymi nⁱ e l Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego poodawania atalurenu z produktami leczniczymi, które są induktorami UGT1A9 lub substratami OATw1 bądź OAT3 (patrz punkt 4.5).

z Aminoglikozydy

pᵒ

Wykazano, że aminoglikozydy ograniczająo wśpćływ atalurenu in vitro na odczyt transkryptu. Ponadto

ₘ

stwierdzono, że ataluren zwiększa toksyczno podawanych dożylnie aminoglikozydów względem eᵍ

nerek. Należy unikać jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych z atalurenem (patrz n punkt 4.3). Jako że nie jest znany mechaniz zwiększania przez ataluren toksyczności podawanych dożylnie aminoglikozydów względaeżm nerek, nie zaleca się stosowania jednocześnie z atalurenem innych nefrotoksycznych produwktów leczniczych. Jeśli nie da się tego uniknąć (np. konieczne jest leczenie zakażenia MRSA wankomycyną), zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz z punkt 4.5) innymi

bᵉ

i n z Atalurenu nie należy podawać jednocześnie z dożylnymi aminoglikozydami, ponieważ w badaniach c klinicznyche wystąpiły przypadki pogorszenia czynności nerek u pacjentów z mukowiscydozą l warunkowaną przez mutację nonsensowną (nmCF) (patrz punkt 4.3).

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

U kilku pacjentów z nmCF stwierdzono zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w przypadku jednoczesnego stosowania atalurenu i dożylnych aminoglikozydów w skojarzeniu z innymi antybiotykami podawanymi w zaostrzeniach mukowiscydozy. We wszystkich przypadkach nastąpiło unormowanie stężenia kreatyniny w surowicy po odstawieniu dożylnych aminoglikozydów i odstawieniu lub dalszym podawaniu produktu Translarna. Wyniki te sugerują, że jednoczesne u podawanie produktu Translarna i dożylnych aminoglikozydów może nasilać nefrotoksyczne działanieoᵗ aminoglikozydów. W związku z tym, jeśli leczenie dożylnymi aminoglikozydami jest niezbędne,

ʳ produkt Translarna należy odstawić i wznowić jego stosowanie po 2 dniach od zakończenia oᵇ podawania aminoglikozydu. Skutki jednoczesnego podawania atalurenu i innych produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym są nieznane.

dᵒ W niektórych ze wspomnianych przypadków czynnikiem sprzyjającym nefrotoksycznośeci mogło być i odwodnienie. Podczas leczenia atalurenem należy zapewnić właściwe nawodnienie pacjentów (patrz punkt 4.4). eⁿ z c Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę atalurenu z

W badaniach in vitro stwierdzono, że ataluren jest substratem UGT1A9. Jednsoócwzensineeżstosowanie ryfampicyny, będącej silnym aktywatorem enzymów metabolicznych, w tym r UGR1A9, pᵘ

prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na ataluren o 29%. Nie wiadomo, jakie znaczenie mają te odkrycia w przypadku ludzi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dᵒ

atalurenu z produktami leczniczymi będącymi aktywatorami UGT1A9 (np. ryfampicyna).

a n Wpływ atalurenu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych a W badaniach in vitro stwierdzono, że ataluren może wykazywać działanie hamujące wobec UGT1A9, i nośnika anionów organicznych 1 (OAT1), nośnika anionów organicznych 3 (OAT3) oraz polipeptydowego nośnika anionów organicznych 1B3 (OeAⁿTP1B3). Jednoczesne stosowanie atalurenu l i mykofenolanu mofetylu przez osoby zdrowe nie miałoo żadnego wpływu na ekspozycję na jego aktywny metabolit, kwas mykofenolowy (substrat UwGT1A9). Nie ma konieczności korygowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania atazlurenu z innymi produktami leczniczymi będącymi substratami UGT1A9.

pᵒ

W badaniu klinicznym oceniającym możliwość wykazywania przez ataluren działania hamującego gᵣᵒₒ

transport za pośrednictwem nośnika OATP1B3 przy zastosowaniu pojedynczej dawki 80 mg telmisartanu, selektywnego substratu in-vit OATP1B3, ataluren prowadził do zwiększenia nᵉ

ekspozycji na telmisartan o 28%. Toż działanie nie jest uznawane za istotne klinicznie. To działanie może jednak mieć większy wpływa w przypadku dawki 40 mg telmisartanu. Należy więc zachować ostrożność podczas jednoczesnewgo stosowania atalurenu z produktami leczniczymi będącymi substratami OAT1 lub OATP1B3 (np. oseltamiwir, acyklowir, kaptopryl, furosemid, bumetanid, z walsartan, prawastatyna, rozuwastatyna, atorwastatyna, pitawastatyna) z uwagi na ryzyko zwiększenia stężenia tych produktów b lecᵉzniczych.

y Należy również zachzować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atalurenu z substratami c OAT3 (np. cyprofloksacyna), w szczególności z tymi substratami OAT3, które mają wąski przedział i terapeutyczny. Pnodczas badania klinicznego zakres ekspozycji na cyprofloksacynę był o 32% większy z w obecności atalurenu. Podczas odrębnego badania klinicznego zakres ekspozycji na adefowir był o c 60% większey w obecności atalurenu. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego l podawania atalurenu z adefowirem.

kᵗ

ᴺᵃ puodstawie badań in vitro nie oczekuje się, by ataluren był inhibitorem transportu za pośrednictwem ᴾ⁻ᵍdᵖ ani metabolizmu katalizowanego przez cytochrom P450. Nie oczekuje się też, by ataluren był ionduktorem izoform cytochromu P450 in vivo.

Pʳ

Jednoczesne podawanie kortykosteroidów (np. deflazakort, prednizon lub prednizolon) i atalurenu nie miało wpływu na stężenie atalurenu w osoczu. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w stężeniu kortykosteroidów w osoczu podczas jednoczesnego stosowania atalurenu. Te dane wskazują, że nie ma wyraźnych interakcji lekowych między kortykosteroidami i atalurenem, a więc nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Produkty lecznicze, które wpływają na glikoproteinę P

W badaniach in vitro ataluren nie był substratem nośnika glikoproteiny P. Jest mało prawdopodobne, aby na farmakokinetykę atalurenu wpływały produkty lecznicze będące inhibitorami transportu za pośrednictwem glikoproteiny P. u t o 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację r oᵇ Ciąża

dᵒ Brak wystarczających danych dotyczących stosowania atalurenu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję tylko w przypadku dawek szkodeliwych dla i matki (patrz punkt 5.3).

W ramach środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania atalurenu w okresiee ciⁿąży.

z c Karmienie piersią z

uˢ

Nie wiadomo, czy ataluren/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych pagrożenia danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie atalurenu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć z dla karmionych dᵒ

piersią noworodków/niemowląt.

a n Podczas leczenia atalurenem należy przerwać karmienie piersią.

a i Płodność

eⁿ

Dane niekliniczne ze standardowych badań płodności o saˡmców i samic szczura nie wykazały zagrożeń dla ludzi (patrz punkt 5.3). w oᶻ

Nie badano wpływu atalurenu na zdolność porowadzenia samochodu lub roweru ani obsługiwania g bsługiwania maszyn. Pacjenci, u których występują zawroty głowy powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub roweru bądź o maszyn.

nᵉ

wᵃ

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

eᶻ

Profil bezpieczeństwa atablurenu ustalono na podstawie zbiorczych danych z dwóch randomizowanych, 48-tygodniowych badayń klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placeboz, z udziałem łącznie 232 pacjentów płci męskiej z dystrofią mięśniową c Duchenne'a warunkowaną przez mutację nonsensowną (nmDMD) leczonych z zastosowaniem i zalecanej d na=w6k0i)n 40 mg/kg/dobę (10, 10, 20 mg/kg; n=172) lub dawki 80 mg/kg/dobę (20, 20, z 40 mg/kg; w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=172).

eᶜ

leczonychl

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłoszonymi przez co najmniej 5% wszystkich pacjentów atalurenem w ramach tych 2 badań z grupą kontrolną placebo były: wymioty, biegunka, kᵗ

ból głowy, ból w nadbrzuszu, nadmiar gazów jelitowych. W tych dwóch badaniach n¹u pddanᵘcojeśncit,na 232 (0,43%) pacjentów leczonych atalurenem przerwał stosowanie leku z powodu doziałania niepożądanego w postaci zaparcia i 1 na 172 (0,58%) przerwał leczenie z powodu działania niepożądanego w postaci progresji choroby (utrata zdolności chodu).

Pʳ

W celu oceny farmakokinetyki (PK) i bezpieczeństwa atalurenu przeprowadzono otwarte badanie z udziałem pacjentów w wieku 2 do 5 lat (n=14). W porównaniu z pacjentami w wieku 5 lat i starszymi w kategorii wiekowej 2–5 lat zgłaszano z większą częstością występowanie złego samopoczucia (7,1%), gorączki (42,9%), zakażenia ucha (28,6%) oraz wysypki (21,4%). Te dolegliwości zgłaszane są jednak ogólnie częściej u młodszych dzieci. Dane zgromadzone do oceny u bezpieczeństwa w ciągu 28 tygodni leczenia wskazywały na podobny profil bezpieczeństwa atalurenou ᵗ u pacjentów w wieku 2 do 5 lat w porównaniu z pacjentami w wieku 5 lat i starszymi.

bʳ

o Działania niepożądane miały zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie zgłoszono poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem u pacjentów leczonych atalurenem dᵒ

w ramach tych 2 badań.

e Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych nⁱ dawkąeobową

Reakcje niepożądane zgłoszone u pacjentów z nmDMD leczonych zalecaną z d c 40 mg/kg/dobę atalurenu podczas 2 badań z grupą kontrolną placebo zostały przzedstawione w Tabeli 1. Zdarzenia niepożądane odnotowane u więcej niż 1 pacjenta z gruspy otrzymującej lek uzęstości w dawce 40 mg/kg/dobę z częstością większą niż w grupie placebo zostały pogrupowane według p klasyfikacji układów i narządów MedDRA, preferowanej terminologii oraz c występowania. Wyróżnia się następujące grupy częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często dᵒ

(≥ 1/10) i często (≥ 1/100 do < 1/10).

nᵃ

Tabela 1. Reakcje niepożądane odnotowane u więcej niż1 pacjenta z nmDMD leczonego atalurenem a z częstością większą niż w grupie placebo podczas 2 badań z grupą kontrolną placebo (analiza zbiorcza) nⁱ e l

Klasyfikacja układów i narządów	o Bardzo często w	Często	Częstość nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	z o p gᵒ nᵉ	Zmniejszenie apetytu, hipertriglicerydemia	Zmiany profilu lipidowego (zwiększone stężenie triglicerydów i cholesterolu)
Zaburzenia układu nerwowego	aż	Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe z	w	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu bᵉ oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiya		Kaszel, krwawienie z nosa
zcinZaburzenia żołzdka i jelitącelt	Wymioty	Nudności, ból nadbrzusza, nadmiar gazów jelitowych, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, zaparcie
k skóry i tkanki u		Wysypka rumieniowa
Zodskzeneap adurórni jb o rZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy w obrębie klatki piersiowej

P

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Krwiomocz, nietrzymanie moczu	Zmiany w wynikach badań czynności nerek t (zwiększenie o stężenia ʳ kreatyniny, azotu oᵇ mocznika we krwi oraz cystatyny C) dᵒ
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Gorączka, zmniejszenie masy ciała	e i

u

W 48-tygodniowej kontynuacji badania prowadzonej metodą otwartej próby z udziaełeⁿm pacjentów z z nmDMD, pacjenci chodzący i pacjenci niechodzący wykazali podobny profil bezpieczeństwa c stosowania leku. Dane dotyczące długofalowego bezpieczeństwa leku nie są dozstępne.

wynikósw

u Opis wybranych reakcji niepożądanych (nieprawidłowości w zakresie badań laboratoryjnych)

ᵖ dᵒ

Stężenie lipidów w surowicy

ₒ

Zaobserwowano zwiększenie stężenia lipidów – cholesterolu i triglicerydów – w surowicy.

nᵃ

W niektórych przypadkach podwyższenie stężenia do nieprawidłow wysokiego notowano już a po 4 tygodniach.

nⁱ

e Badania czynności nerek

W randomizowanych badaniach z grupą kontrolną otrzoyˡᵃmᶻuᵒjᵗąᵘcą placebo obserwowano niewielkie zwiększenie średniego stężenia kreatyniny w surowwicy, mocznika we krwi oraz cystatyny C.

z Istniała tendencja do stabilizowania się tych wartości na wczesnym etapie badania — nie zwiększały się one wraz z kontynuacją leczenia.

pᵒ

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

gᵒ

e Po dopuszczeniu produktu leczniczegno ᵈᵒ obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należaążce do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

V.w

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załącznikuz

bᵉ

pryzemijające

Po podaniu zdrowymz ochotnikom pojedynczej doustnej dawki atalurenu wynoszącej 200 mg/kg c występowały u nich objawy o łagodnym nasileniu w postaci bólu głowy, nudności, nⁱ

wymiotów i biegunki. Nie zaobserwowano poważnych reakcji niepożądanych u tych osób. W razie z podejrzewania przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące, skonsultować się z personeleme mᶜedycznym i ściśle obserwować stan kliniczny pacjenta.

l t

uᵏ WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5. d

5.1 Farmakodynamika

Pʳ

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach układu mięśniowo-szkieletowego, kod ATC: M09AX03

Mechanizm działania

Mutacja nonsensowna DNA polega na zbyt wczesnym występowaniu kodonu stop w mRNA. To zbyt wczesne występowanie kodonu stop w sekwencji mRNA powoduje terminację translacji przed uzyskaniem pełnej długości łańcucha białkowego, co z kolei jest przyczyną choroby. Ataluren u umożliwia rybosomom translację pełnej cząsteczki mRNA mimo zbyt wcześnie występującego oᵗ kodonu stop i tym samym wytworzenie łańcucha białkowego o pełnej długości. r oᵇ Działanie farmakodynamiczne

dᵒ Niekliniczne badania in vitro nad mutacją nonsensowną w testach komórkowych i larwach ryb hodowanych w roztworze atalurenu wykazały, że ataluren umożliwia rybosomom odczyet pełnego i transkryptu, a zależność między stężeniem a odpowiedzią jest opisana krzywą dzwonową (odwróconą krzywą w kształcie litery U). Przypuszcza się, że w warunkach in vivo zależność odepoⁿwiedzi od dawki również miałaby postać krzywej dzwonowej, lecz dane uzyskane in vivo były zbyzt ograniczone, aby c potwierdzić tę hipotezę w modelu nmDMD u myszy i u ludzi. z s ᵢᵤ

Z nieklinicznych badań in vitro wynika, że stałe narażenie na ataluren może znacząco zwiększać pᵘ

aktywność leku i że skuteczność substancji czynnej w umożliwianiu rybosomom pełnej translacji mimo zbyt wcześnie występującego kodonu stop zanika krótko po odstawien atalurenu.

dᵒ

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

nᵃ

a Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Translarna oceniano w 2 randomizowanych badaniach dotyczących nmDMD prowadzonych metodą pondⁱwₘójnie ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą placebo. Pierwszorzędowym punktem końcoewy oceny skuteczności w obu badaniach l była zmiana odległości przebytej podczas sześciominuotowego testu chodzenia (ang. 6-minute walk distance , 6MWD) w tygodniu 48. Do innych punktwów końcowych obu badań należały: czas do trwałego pogorszenia wyniku testu 6MWD o 10%z, zmiana w czasie potrzebnym do przejścia/przebiegnięcia 10 metrów w tygodniu 48, zmiana w czasie potrzebnym do wejścia po pᵒ

schodach o 4 stopnie w tygodniu 48 oraz zmiana w czasie potrzebnym do zejścia ze schodów o 4 stopnie w tygodniu 48. Wymogiem było potwierdzenie występowania mutacji nonsensownej gᵒ

udokumentowane wynikami sekwencjonowania genu dystrofiny.

W pierwszym badaniu oceniono 174 pacjentów płci męskiej w wieku od 5 do 20 lat. Wszyscy nᵤᵉ

uczestnicy musieli być zdolni do przejścia co najmniej 75 metrów bez potrzeby korzystania z przyrządów wspomagających w baadₜża, ni przesiewowym obejmującym sześciominutowy test chodzenia (ang. 6-minute Walkw Tes 6MWT). Większość pacjentów we wszystkich leczonych grupach była rasy białej (90%). Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1:1 do grup z przyjmujących ataluren lube placebo 3 razy na dobę (rano, w południe i wieczorem), przy czym 57 pacjentów otrzymywabło ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę (10-10-20 mg/kg), 60 — ataluren w dawce 80 mg/kg/dobęy (20-20-40 mg/kg) i 57 — placebo.

z c Analiza post hoc wyników pierwszorzędowego punktu końcowego z badania pierwszego wykazała następujące zmiannⁱy wyników w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych: u

12,9 z

pacjentów przyjmujących ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę stwierdzono skrócenie odległości 6MWD c średnio o e metra, a u pacjentów przyjmujących placebo stwierdzono skrócenie odległości 6MWD l średnio o 44,1 metra (rysunek 1). Tym samym średnia zmiana wyników 6MWD w 48. tygodniu t badania w stosunku do wartości wyjściowych była o 31,3 metra korzystniejsza u pacjentów uᵏ ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę niż w grupie otrzymującej placebo (p=0,056). pŚrrzeydjnmiaurjąócżyncicha uzyskana w statystycznym modelu szacunkowym wynosiła 31,7 metra (skorygowana woaᵈrtość p=0,0367). Nie było różnicy w wynikach między grupą przyjmującą ataluren w dawce 80 mg/kg/dobę a grupą przyjmującą placebo.

Pʳ

Wyniki te wskazują, że ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę spowalnia utratę zdolności chodzenia u pacjentów z nmDMD.

Rysunek 1. Średnia zmiana wyników sześciominutowego testu chodzenia (badanie 1.)

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

Zmiana wyniku 6MWD (średnia ± błąd standardowy średniej, metry) e

ⁱ

eⁿ

z c z TRANSLARNA 10-10-20 mg/kg (N=57)

uˢ

Placebo (N=57)

ᵖ dᵒ

Wartość

nᵃ

wyjściowa

Tygodnie

a Analiza post hoc czasu do utrzymującego się 10% pogorszenⁱia wyniku 6MWD wykazała, że postęp choroby w 48. tygodniu wystąpił u 26% pacjentów otrzymeⁿujących ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę i l u 44% pacjentów otrzymujących placebo (p=0,0652) (rysunek 2). Nie było różnicy w wynikach między grupą przyjmującą ataluren w dawce 80 mg/kg/dobę a grupą przyjmującą placebo. Wyniki te wᵒ

potwierdzają, że pogorszenie wyników 6MWD w 48. tygodniu wystąpiło u mniejszej liczby pacjentów otrzymujących ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę. ᶻ

pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Rysunek 2. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca czas do utrzymującego się 10% pogorszenia wyniku 6MWD (badanie1.)

u oᵗ r

oᵇ 26% pogorszenie wyniku

dᵒ 44% pogorszenie wyniku e Odsetek wolny od 10% pogorszenia wyniku

ⁱ

eⁿ

z c z TRANSLARNA 10-10-20 mg/kg (N=57)

Placebo (N=57) uˢ

ᵖ dᵒ

Tygodnie nᵃ

a W testach sprawnościowych na czas (TFT), takich jak czas przebiegnięcia/przejścia 10 metrów, czas

ⁱ

wejścia po schodach o 4 stopnie i czas zejścia ze schodów o 4 stopnie, pacjenci otrzymujący ataluren eⁿ

wykazywali mniejsze wydłużenie czasu przebiegnięcia/plrzejścia 10 metrów, wejścia o 4 stopnie i zejścia o 4 stopnie, co wskazuje na spowolnienie postępu nmDMD w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. wᵒ z ᵢₑ

Średnia zmiana wyników testów sprawnościowych na czas w 48. tygodniu badania w stosunku do pᵒ

wartości wyjściowych była korzystniejsza w grup otrzymującej ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę niż o w grupie otrzymującej placebo pod względem czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metrów (wyniki g lepsze o 1,5 sekundy), wejścia o 4 stopnie (wyniki lepsze o 2,4 sekundy) i zejścia o 4 stopnie (wyniki lepsze o 1,6 sekundy) – rysunek 3. nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Rysunek 3. Średnia zmiana wyników testów sprawnościowych (badanie 1.)

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

l Wyniki 6MWD u pacjentów z wynikiem wyjściowym 6MWD < 350 metrów wᵒ

U pacjentów z wynikiem wyjściowym 6MWD < 350 metrów średnia zmiana wyników 6MWD w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjśᶻciowych była o 68 metrów korzystniejsza u pᵒ

pacjentów przyjmujących ataluren w dawce 40 mg/kg/dobę niż w grupie otrzymującej placebo (p=0,0053). o

ᵍ Ponadto u pacjentów tych średnia zmiana wyników testów sprawnościowych na czas w 48. tygodniu nᵉ

badania w stosunku do wartości wyjściowych była korzystniejsza w grupie otrzymującej ataluren w ż dawce 40 mg/kg/dobę niż w grupie przyjmującej placebo pod względem czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metwrówᵃ (wyniki lepsze o 3,5 sekundy), wejścia o 4 stopnie (wyniki lepsze o 6,4 sekundy) i zejścia o 4 stopnie (wyniki lepsze o 5,0 sekundy).

ᶻ W drugim badaniu oceniobnᵉo 230 pacjentów płci męskiej w wieku od 7 do 14 lat. Wszyscy pacjenci musieli być zdolni do przejścia co najmniej 150 metrów i u mniej niż 80% nie przewidywano potrzeby y korzystania z przyrzązdów wspomagających w badaniu przesiewowym obejmującym 6MWT.

Większość pacjentócw w obu grupach leczenia stanowili pacjenci rasy białej (76%). Pacjenci zostali w sposób losowyn,ⁱ w stosunku 1:1 przydzieleni do grup leczenia z zastosowaniem atalurenu w dawce 40 mg/kg/dobęz (n=115) lub placebo (n=115) 3 razy na dobę (rano, w południe, wieczorem).

c e Korzyść klliniczną u pacjentów leczonych atalurenem orzekano na podstawie liczbowej przewagi nad placebot w zakresie wyników pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych. Ponieważ k osiągnięto poziomu statystycznej istotności w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego u ⁿ(zⁱmᵉ iany wyniku 6MWD w tygodniu 48. w stosunku do wartości wyjściowej) (p≤0,05) wszystkie pooᵈzostałe poziomy istotności p należy uznać za nominalne.

Pʳ

W populacji ITT różnica pomiędzy grupami leczenia atalurenem i placebo w zakresie średniej zmiany wyniku 6MWD w tygodniu 48. w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 15,4 metra na korzyść grupy leczenia atalurenem w dawce 40 mg/kg/dobę w porównaniu z grupą placebo. Średnia różnica uzyskana w statystycznym modelu szacunkowym wynosiła 13,0 metrów (p=0,213), rysunek 4.

Rozdział między atalurenem a placebo utrzymywał się od 16 tygodnia do końca badania.

Rysunek 4. Średnia zmiana odległości pokonanej w trakcie sześciominutowego testu chodzenia (badanie 2).

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

l

wᵒ

W okresie 48 tygodni pacjenci leczeni atalurenem wykazywali mniejsze pogorszenie czynności mięśni, co objawiało się mniejszym wydłużeniem czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metrów, czasu

ᶻ wejścia po schodach o 4 stopnie oraz czasu zejścia po schodach o 4 stopnie w grupie leczonej pᵒ

atalurenem w porównaniu z grupą placebo. Różnice wskazujące na przewagę atalurenu nad placebo o w zakresie średnich zmian wyników testów sprawnościowych na czas w tygodniu 48. w populacji ITT osiągnęły poziom różnicy istotnej klinicznie (zmiany od około 1 do 1,5 sekundy).

ᵍ nᵉ

Średnia zmiana wyników testów sprżawnościowych na czas w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych była korzystniejsza w grupie leczenia atalurenem w dawce 40 mg/kg/dobę niż wᵃ

w grupie otrzymującej placebo pod względem czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metrów (wyniki lepsze o 1,2 sekundy, p=0,117), czasu wejścia po schodach o 4 stopnie (wyniki lepsze o 1,8 sekundy, p=0,058) oraz czasu zejścia pᶻo schodach o 4 stopnie (wyniki lepsze o 1,8 sekundy, p=0,012), bᵉ

rysunek 5.

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Rysunek 5. Średnia zmiana wyników testów sprawnościowych na czas (badanie 2)

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a Czas do pogorszenia o 10% wyniku testu 6MW wDyj zśdceiofiwneiogwo.aino jako czas, kiedy ostatni raz wynik testu 6MWD nie był gorszy o 10% od wyniku W populacji ITT współczynnik ryzyka eⁿ

dla atalurenu w porównaniu z placebo wynosił 0,75 (p=0,160) co odpowiada zmniejszeniu o 25% l ryzyka pogorszenia wyniku testu 6MWD o 10%.

wᵒ

Dzieci i młodzież z

pᵒ

W otwartym badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku 2 do 5 lat chorujących na nmDMD wieku oceniano bezpieczeństwo stosowania, farmakokinetykę oraz skuteczność eksploracyjną produktu gᵒ

Translarna. Skuteczność produktu Translarna u dzieci w wieku 2 do 5 lat określono poprzez ekstrapolację wyników pacjentów w nᵉ >5 lat.

ż W programie klinicznym ba mduatjaąccjyąamnosknusetencszonwonśąć i bezpieczeństwo atalurenu stosowanego w monoterapii u pacjentów z w wywołującą mukowiscydozę nie zaobserwowano istotnych statystycznie efektózw w zakresie pierwszorzędowych i głównych drugorzędowych punktów końcowych oceny sk wutieeckzuności klinicznej (ppFEV1 i stopień zaostrzenia objawów płucnych) u dorosłych i dzieci w bᵉ powyżej 6 lat.

y Przeprowadzono badzanie eksploracyjne prowadzone metodą otwartej próby (badanie 045) z udziałem c 20 uczestników z di ystrofią mięśniową Duchenne'a spowodowaną mutacją nonsensowną (nonsense n mutation Duchenne muscular dystrophy, nmDMD) w wieku od dwóch do siedmiu lat w celu zbadania z ilości dystrofciny w tkance mięśniowej przed podjęciem leczenia oraz po 40 tygodniach leczenia z zastosowaeniem atalurenu. Stężenie dystrofiny mierzono w badaniach metodą l elektrochemiluminescencji (ECL) i immunohistochemii (IHC). Od każdego uczestnika pobrano trzy t próbki w ramach biopsji igłowej mięśnia brzuchatego łydki i mięśnia piszczelowego przedniego ʷ puunᵏkcie początkowym oraz po zakończeniu leczenia. W badaniu 045 oceniano również wyniki czynnościowe (tj. zaktualizowana ocena ambulatoryjna North Star [revised North Star Ambulatory oᵈ

Assessment, rNSAA] i testy sprawnościowe w funkcji czasu [Timed Function Tests, TFTs]).

PʳMediana stężenia dystrofiny w punkcie początkowym mierzona w badaniu metodą ECL wynosiła 0,42% normy (zakres od 0,00% do 41,85%). Na koniec badania mediana stężenia dystrofiny wynosiła 0,33% normy (zakres od 0,04% do 48,55%).

W przypadku badania metodą IHC mediana odsetka włókien z wynikiem dodatnim wynosiła w punkcie początkowym 73% (zakres od 0,42% do 99,6%). Na koniec badania mediana odsetka włókien z wynikiem dodatnim wynosiła 66% (zakres od 0,51% do 99,77%).

Na końcu badania średnia (mediana) pogorszenia całkowitego wyniku w skali rNSAA względem punktu początkowego wynosiła 0,1 (1,0) punktu, a średnia (mediana) zmiany względem punktu początkowego czasu potrzebnego do wstania, przebiegnięcia lub przejścia 10 metrów, wejścia po 4 schodach i zejścia po 4 schodach wynosiła odpowiednio -1,56 (-0,6), -0,41 (-0,35), -1,09 (-0,5), i -2,43 (-0,7) sekund. u oᵗ Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań atalurenu w dwóch r podgrupach dzieci i młodzieży z nmDMD: od urodzenia do mniej niż 28 dni życia i niemowląt od oᵇ 28. dnia życia do mniej niż 6 miesięcy, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań populacji dzieci i młodzieży (PIP, ang. Paediatric Investigation Plan) w dopuszczonym dᵒ wskazaniu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

e i Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek dołączania wyników badań atalurennu w jednej podgrupie dzieci i młodzieży z nmDMD: od 6. miesiąca życia do mniej niż 2 lat, zgeoPdaneiedi zat wriacrunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań populacji dzieci i młodzie mżyło (dPzIiPe,ż ayn,zgp.atrz c Investigation Plan) w dopuszczonym wskazaniu (stosowanie u dzieci i z punkt 4.2).

s o Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia pᵘ

warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

dᵒ

Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

nᵃ

5.2 Farmakokinetyka

a i Podawanie atalurenu w dawce dostosowanej do masy ciał ia (mg/kg) skutkowało podobnym narażeniem na lek w stanie stacjonarnym (AUC) u dziecieⁿ młodzieży z nmDMD w szerokim zakresie masy ciała. Ataluren jest praktycznie nierozpuszczalnyo wˡ wodzie, jednak szybko się wchłania po podaniu doustnym w postaci zawiesiny. w z Ogólna charakterystyka atalurenu po podaniu

pᵒ

Wchłanianie

gᵒ

Ataluren osiąga szczytowe stężenie w osoczu 1,5 godziny po podaniu u pacjentów przyjmujących ten e produkt leczniczy w ciągu 30 minut od Na podstawie badań odzyskiwania z moczu nposiłku.

znakowanej radioizotopowo, pojedynci.zej dawki atalurenu biodostępność atalurenu po podaniu doustnym oszacowano na ≥ 55%. a Stżężenie atalurenu w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększa się proporcjonalnie do zwiększaniaw dawk Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest proporcjonalne do dawki atalurenu w zakresie od 10 do 50 mg/kg. Nie obserwowano kumulacji leku po zastosowaniu dawek wielokrotnych. ᶻ

bᵉ

Dystrybucja y

W warunkach in vitrzo ataluren wiąże się z białkami osocza w 99,6%, a poziom wiązania jest c niezależny od stężenia w osoczu. Ataluren nie przenika do czerwonych krwinek.

i n z Metabolizm

c Ataluren jeest metabolizowany w drodze sprzęgania z udziałem enzymów z grupy l glukuronozylotransferaz urydynodifosforanów (UGT), głównie UGT1A9, w wątrobie, jelicie i t nerkach.

uᵏ

Jedynym metabolitem wykrywanym w osoczu in vivo po podaniu doustnym znakowanego roadᵈioizotopowo atalurenu był atalureno-O-1β-acyloglukuronid. Narażenie na ten metabolit u ludzi stanowiło około 8% wartości AUC atalurenu w osoczu.

Pʳ

Eliminacja

Okres półtrwania atalurenu w osoczu wynosi 2–6 godzin niezależnie od dawki czy od wielokrotnego podawania. Eliminacja atalurenu może zależeć od glukuronidacji atalurenu w wątrobie i nerkach, a następnie wydalania powstającego metabolitu glukuronidowego w nerkach i wątrobie.

Po podaniu pojedynczej, znakowanej radioaktywnie dawki atalurenu około połowę odzyskano w kale, a pozostałą część — w moczu. Odzyskany w moczu niezmieniony ataluren i jego metabolit acyloglukuronidowy stanowiły odpowiednio <1% i 49% podanej dawki.

u t Liniowość lub nieliniowość o Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest proporcjonalne do dawki atalurenu w zakresie od 10 dro 50 mg/kg. Nie obserwowano kumulacji leku po zastosowaniu dawek wielokrotnych. W oparciu o dane oᵇ uzyskane w badaniach z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że biodostępność atalurenu jest o około 40% niższa w stanie stacjonarnym niż po podaniu pierwszej dawki. Ocenia się, że dᵒ zmniejszenie względnej biodostępności rozpoczyna się po około 60 godzinach od podania pierwszej dawki. Stan stacjonarny obserwuje się po około dwóch tygodniach podawania leku trzy e razy na dobę.

i

Charakterystyka w specjalnych grupach pacjentów lub uczestników badań eⁿ z c Wiek z

W oparciu o dane uzyskane w badaniach z udziałem osób w wieku od 2 do 57s ˡᵃᵗ stwierdzono, że wiek nie ma widocznego wpływu na narażenie na ataluren w osoczu. Dostosowywanie dawki do wieku nie pᵘ

jest konieczne.

dᵒ

Właściwości farmakokinetyczne atalurenu oceniano w badaniu PTC124-GD-030 przez okres a 4 tygodni. Poziom stężenia atalurenu w osoczu u pacjentów w wieku 2 do mniej niż 5 lat był spójny n z poziomem obserwowanym u pacjentów w wieku powyżej 5 lat przyjmujących produkt w schemacie a 10/10/20 mg/kg dawkę.

nⁱ Płeć e l Badania kliniczne nmDMD nie obejmowały kobiet. Noie stwierdzono jednak widocznego wpływu płci na narażenie na ataluren w osoczu w innych populacwjach.

z Rasa

pᵒ

Jest mało prawdopodobne, aby polimorfizmy enzymu UGT1A9 w populacji osób rasy białej miały istotny wpływ na farmakokinetykę atalurenu. Z racji udziału niewielkiej liczby osób innych ras w gᵒ

badaniach klinicznych nie można wyciągnąć wniosków na temat wpływu enzymu UGT1A9 na leczenie w innych grupach etnicznych.

nᵉ

Zaburzenie czynności nerek awżki

Nie jest konieczne dostosowaniwe da u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym.

z W badaniu farmakokinetyceznym u pacjentów z różnym nasileniu zaburzeń czynności nerek, po podaniu pojedynczej dawbki, ekspozycja na ataluren w osoczu zmieniła się o -13%, 27% i 61% odpowiednio u pacjentyów z zaburzeniami czynności nerek o łagodnym, umiarkowanym i ciężkim nasileniu oraz o 46%z uąpacjentów z krańcową niewydolnością nerek w porównaniu z grupą z c prawidłową czynności nerek. Oprócz tego, zgłoszono 3- do 8-krotne zwiększenie stężenia metabolitu i atalurenu u pacjenntów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min). Oczekuje się, że z po podaniu kilku dawek zwiększenie stężenia atalurenu i metabolitu atalurenu będzie większe u pacjentami pacjentów ze cᶜiężkimi zaburzeniami czynności nerek i z krańcową niewydolnością nerek w porównaniu czynnościl z z prawidłową czynnością nerek w stanie stabilnym. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek (eGFR < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek należy leczyć atalurenem kᵗ

u wtedy, gdy spodziewane korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkt ᵗ4ʸ.2ˡᵏ iᵒ4.4.).

oᵈ

Zaburzenie czynności wątroby

Pʳ

Na podstawie oceny farmakokinetycznej przeprowadzonej w grupach z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych, nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z dowolnym nasileniem zaburzenia czynności wątroby. Nie zaobserwowano wyraźnych różnic w całkowitej ekspozycji na ataluren w grupach kontrolnych z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zmniejszenie o około 40% w grupie z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu do grupy kontrolnej był prawdopodobnie spowodowany małą liczebnością i różnorodnością tej grupy.

Pacjenci niechodzący

Utrata statusu pacjenta chodzącego nie miała widocznego wpływu na względną biodostępność w u stanie stacjonarnym ani na obserwowalny klirens leku. Nie ma potrzeby dostosowania dawki, jeśli oᵗ pacjent przestaje być zdolny do samodzielnego chodzenia.

ʳ oᵇ 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dᵒ Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oraz genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożeneia dla człowieka. ⁱ Przeprowadzono standardowy zestaw badań dotyczących szkodliwego wpływu na reepⁿrodukcję. Nie obserwowano wpływu na płodność męską ani żeńską, przy czym nie przeprowadzzono badań wpływu c leczenia w młodym wieku na płodność w okresie dorosłości. U szczurów i krózlików stwierdzono toksyczność względem zarodka i płodu (np. zwiększenie częstości przypadków przedwczesnej uˢ

resorpcji i utraty zarodka po zagnieżdżeniu, zmniejszenie liczby zdolnych do życia płodów) oraz objawy opóźnień rozwojowych (zwiększenie częstości nieprawidłowości szkieletowych) w przypadku

ᵖ dawek szkodliwych dla matki. Narażenie, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (ang. dᵒ

No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), było podobne (u królika) lub 4 razy większe (u szczura) a w stosunku do narażenia układowego u ludzi (dawka 40 mg/kg na dobę). Przenikanie przez łożysko n szczurów zostało potwierdzone z użyciem znakowanych radioizotopem dawek atalurenu. Po podaniu a d samicy pojedynczej, względnie małej dawki wynoszącej 30 mg/kg stężenie radioizotopu u płodu i wynosiło ≤ 27% stężenia radioizotopu u matki. W badaniun prze i okołoporodowej toksyczności rozwojowej u szczurów, przy około 5 razy większym nareażoeznwiuój niż u człowieka, obserwowano istotną l toksyczność względem matki oraz wpływ na masę ciałoa i r zdolności chodzenia u potomstwa. Narażenie układowe matki na poziomie, przy którymw nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL), skutkujące toksycznością względem nozworodków było około 3 razy większe od narażenia u ludzi. Po podaniu samicy znakowanego radioizotopem atalurenu w pojedynczej, względnie małej pᵒ

dawce wynoszącej 30 mg/kg największe zmierzone stężenie radioizotopu w szczurzym mleku stanowiło 37% stężenia w osoczu matki. Oboecność radioizotopu w osoczu młodych potwierdziła, że przyswajają one lek z mlekiem matki.

ᵍ nᵉ

W badaniach z użyciem wielokrotnyżch dawek doustnych stwierdzano nefrotoksyczność (zespół nerczycowy w kanalikach nerkowych dalszych) u myszy przy narażeniu układowym stanowiącym 30% wartości AUC w stanie stawcjoᵃnarnym u pacjentów przyjmujących produkt Translarna w dawce porannej, południowej i wieczornej wynoszącej odpowiednio 10, 10 i 20 mg/kg lub wyższej.

ᶻ W trwającym 26 tygodni,b pᵉrowadzonym na transgenicznych myszach badaniu modelowym dotyczącym rakotwórcyzości nie stwierdzono działania rakotwórczego. W trwającym 2 lata, prowadzonym na szczzurach badaniu rakotwórczości stwierdzono jeden przypadek zimowiaka.

c Ponadto przy narażeniu znacząco wyższym niż u pacjentów stwierdzono większą częstość występowania (rnzaⁱdkich) guzów pęcherza moczowego. Ryzyko wystąpienia takich guzów pęcherza z moczowego u ludzi uznaje się za niewielkie.

eᶜ

l W jednym z dwóch 26-tygodniowych, prowadzonych na szczurach badań z użyciem dawek u osobników w wieku 4–5 tygodni, stwierdzono zależne od dawki

ᵗ wielokᵏrotnyc chz,ę rsotzopścoic wzęytystcęhpowania zimowiaka złośliwego, rzadkiego guza szczurów. Co więcej, zʲᵉwᵈiᵉęⁿᵘks pzreznyipeadek zimowiaka złośliwego stwierdzono w przypadku najwyższej dawki w 2-letnim boaᵈdaniu rakotwórczości u szczurów. Typowa częstość występowania tego typu guza jest bardzo mała zarówno u szczurów, jak i u ludzi, a mechanizmy powstawania guzów w badaniach na szczurach (w

Pʳ

tym związek z przyjmowaniem atalurenu) są nieznane. Istotność tego wyniku dla ludzi jest nieznana.

Trwające 1 rok badanie na psach w wieku 10–12 tygodni wykazało zmiany w nadnerczach (ogniska zapalne i zmiany zwyrodnieniowe w obszarach kory wytwarzających glikokortykoidy) oraz łagodne zaburzenia wytwarzania kortyzolu po stymulacji egzogennym hormonem adrenokortykotropowym.

Wyniki te obserwowano u psów przy narażeniu układowym stanowiącym 80% wartości AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów przyjmujących produkt Translarna w dawce porannej, południowej i wieczornej wynoszącej łącznie 40 mg/kg/dobę lub wyższej. W badaniu dystrybucji leku prowadzonym na szczurach obserwowano duże stężenie atalurenu w nadnerczach.

u Oprócz wymienionych powyżej działań w badaniach z użyciem dawek wielokrotnych stwierdzono oᵗ szereg innych, łagodniejszych działań niepożądanych, w szczególności zmniejszenie przyrostu masy

ʳ ciała i przyjmowania pokarmu oraz zwiększenie masy wątroby bez korelacji histologicznych i o oᵇ niejasnym znaczeniu klinicznym. Badania na szczurach i psach wykazały też zmiany stężenia lipidów (cholesterolu i triglicerydów) w osoczu, sugerujące zmiany w metabolizmie tłuszczów.

dᵒ Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych, w tym ze strony nadnerczy, w 3-meiesięcznym badaniu prowadzonym na nowo narodzonych szczeniętach (w wieku 1 tygodnia), po ktⁱórym nastąpił 3-miesięczny okres rekonwalescencji, do ekspozycji ogólnoustrojowych w stanie steacⁿjonarnym odpowiadających AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów. W badaniach wstępnyzch u nowo c narodzonych szczeniąt (w wieku 1 tygodnia) początkowe ekspozycje ogólnousztrojowe odpowiadające 5–10-krotności AUC w stanie stacjonarnym nie były tolerowane przez niektóre zwierzęta.

uˢ

6.1 Substancje pomocnicze

dᵒ

nᵃ

a Polidekstroza (E1200)

Makrogol ⁱ

Poloksamer eⁿ l Mannitol (E421)

Krospowidon wᵒ

Hydroksyetyloceluloza

ᶻ Sztuczny aromat wanilii: maltodekstryna, sztuczne aromaty i glikol propylenowy.

pᵒ

Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)

Stearynian magnezu o

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

nᵉ

ż Nie dotyczy

wᵃ

6.3 Okres ważności

ᶻ 4 lata bᵉ

y Dawkę najlepiej zawzsze podawać natychmiast po przygotowaniu. Przygotowaną dawkę należy c wyrzucić, jeśli nie zostanie przyjęta w ciągu 24 godzin od przygotowania, gdy jest przechowywana w lodówce (2–8°Cn), ⁱ lub w ciągu 3 godzin od przygotowania, gdy jest przechowywana w temperaturze z pokojowej (15–30°C).

c e l 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania t k Niniuejszy produkt leczniczy nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

oᵈ

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pʳ

Zgrzewana, laminowana saszetka z folii aluminiowej: politereftalan etylenu (zabezpieczenie przed dziećmi), polietylen (zabarwienie i łączenie poliestrowo-foliowe), folia aluminiowa (ochrona przed wilgocią), klej (z grupy poliuretanów), kopolimer etylenu i kwasu metakrylowego (żywica uszczelniająca opakowanie).

Opakowanie zawiera 30 saszetek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

u t Saszetkę należy otworzyć dopiero w momencie przygotowywania dawki. Pełną zawartość saszetki o wymieszać z przynajmniej 30 ml płynu (woda, mleko, sok owocowy) lub 3 łyżeczkami półpłynnegor jedzenia (jogurt lub mus jabłkowy). Przygotowaną dawkę należy dobrze wymieszać przed podaniem. oᵇ

Ilość płynu lub półpłynnego jedzenia można zwiększyć zgodnie z upodobaniami pacjenta.

dᵒ

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. e nⁱ

e 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NzA c DOPUSZCZENIE DO OBROTU z s PTC Therapeutics International Limited pᵘ

Unit 1,

52-55 Sir John Rogerson’s Quay,

dᵒ

Dublin 2

D02 NA07

nᵃ

Irlandia

a i

eⁿ

8. Numer pozwolenia

Translarna 125 mg granulki do przygotowywania zawwiesiny doustnej

EU/1/13/902/001 z

pᵒ

Translarna 250 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej

EU/1/13/902/002

gᵒ

Translarna 1000 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej nᵉ

EU/1/13/902/003 ż

wᵃ

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

b Data wydania pierwszyego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31 lipiec 2014 r.

Data ostatniego przezdłużenia pozwolenia: 20 czerwca 2022 r.

c i n z 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU eᶜ PRODUKTU LECZNICZEGO

CHAl RAKTERYSTYKI

ᵗ uᵏ

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Aogᵈencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

ANEKS II

a i A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII eⁿ

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOToYˡCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA w

z C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU pᵒ

D. WARUNKI I OGRANICZENIA I DAOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I gᵒ

SKUTECZNEGO STOSOWAN PRODUKTU LECZNICZEGO nᵉ

E. SZCZEGÓLNE ZOBOWIĄZANIA DO WYKONANIA PO WPROWADZENIU DO

OBROTU W SYTUACaJżI, GDY POZWOLENIE NA WPROWADZENIE DO

OBROTU JEST UDwZIELONE W PROCEDURZE DOPUSZCZENIA WARUNKOWEG

ᴼ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

Almac Pharma Services Ltd.

Seagoe Industrial Estate u Craigavon oᵗ Co. Armagh BT63 5UA

ʳ Wielka Brytania

oᵇ

PTC Therapeutics International Limited

dᵒ

Unit 1,

52-55 Sir John Rogerson’s Quay, e

Dublin 2 ⁱ

D02 NA07 eⁿ

Irlandia z c z Almac Pharma Services (Ireland) Limited

uˢ

Finnabair Industrial Estate

Dundalk, Co. Louth, A91 P9KD

ᵖ Irlandia

dᵒ

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego za nᵃ

zwolnienie danej serii produktu leczniczego.

a ⁱ

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZeĄCⁿE ZAOPATRZENIA I l STOSOWANIA

wᵒ

Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania (patrz aneks I:

ᶻ Charakterystyka Produktu Leczniczego, punkt 4.2).

pᵒ

o C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

ᵍ nᵉ

• Okresowy raport o bezpieczeńżstwie stosowania

Obowiązki dotyczące składaniaw okᵃresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania produktu dla tego produktu leczniczego określono w wykazie unijnych dat referencyjnych (ang. EURD list), o którym mowa w art. 107c ustᶻ. 7 dyrektywy 2001/83/WE oraz wszelkich późniejszych jej zmianach ogłaszanych na europejskbieᵉj stronie internetowej dotyczącej leków. Podmiot odpowiedzialny przedłoży pierwszy okyresowy raport o bezpieczeństwie stosowania w ciągu 6 miesięcy po dopuszczeniu do obrzotu.

c WARUNnKⁱI

z D. I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO eᶜ PRODUKTU LECZNICZEGO

STOl SOWANIA

t

• Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP) uᵏ

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad boeᵈzpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 Pʳdokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach. Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

• na żądanie Europejskiej Agencji Leków;
• w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa farmakoterapii lub

odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

Jeśli daty przedłożenia PSUR i aktualizacji RMP są zbliżone, raporty należy złożyć w tym samym czasie.

u oᵗ E. SZCZEGÓLNE ZOBOWIĄZANIA DO WYKONANIA PO WPROWADZENIU DO r OBROTU, GDY POZWOLENIE NA WPROWADZENIE DO OBROTU JEST UDZIELONE oᵇ W PROCEDURZE DOPUSZCZENIA WARUNKOWEGO

dᵒ To pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zostało udzielone w procedurze dopuszczenia warunkowego i zgodnie z art. 14 ust. 7 rozporządzenia (WE) nr 726/2004, podmiot odpoewiedzialny wykona następujące czynności, zgodnie z określonym harmonogramem: nⁱ e

Opis z c

Termin

Aby potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo atalurenu w leczeniu pacjentówz ambulatoryjnych z dystrofią mięśniową Duchenne'a powodowaną mutacją uˢ nonsensowną (nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy, nmDMD) w p wieku co najmniej 5 lat, podmiot odpowiedzialny przeprowadzi według badanie, ₚₒ zatwierdzonego protokołu wieloośrodkowe, randomizowane, prowaddᵒe metodązon podwójnie ślepej próby, 18-miesięczne, kontrolowane placebo którym a nastąpi 18-miesięczne badanie kontynuacyjne prowadzone metodą otwartej próby, n oraz zgłosi jego wyniki. a

Termin przedłożenia ostatecznego sprawozdania z badania: Wrzesień 2022

ⁱ

eⁿ

l

wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵒ ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ANEKS III

ⁱ

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I UeLⁿOTKA DLA PACJENTA l

wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

ⁱ

eⁿ

l

wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

Pudełko kartonowe

u

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO	t
	o r
Translarna 125 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej
ataluren	oᵇ dᵒ
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ	e
	i
Każda saszetka zawiera 125 mg atalurenu	eⁿ z
	c
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH	z

s uIA

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWAN

ᵖ dᵒ

Granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej

30 saszetek nᵃ a 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA i

eⁿ

Przed użyciem należy przeczytać ulotkę l

Podanie doustne

wᵒ

z 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NpIEᵒDOSTĘPNYM DLA DZIECI o Lek przechowywać w miejscu niewidoczngym i niedostępnym dla dzieci nᵉ

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE ż

wᵃ

8. TERMIN WAŻNOeŚCᶻI

b Termin ważności (EXPy)

z c 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

nⁱ

z

eᶜ

l

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

WŁAŚᵏCIWE

PROᵘDUKTU

oᵈ

Pʳ

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

PTC Therapeutics International Limited

Unit 1,

u 52-55 Sir John Rogerson’s Quay,

Dublin 2 oᵗ D02 NA07

ʳ Irlandia oᵇ

12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU dᵒ

e EU/1/13/902/001

ⁱ

eⁿ

13. NUMER SERII z c z Nr serii (Lot)

uˢ

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

ᵖ dᵒ

Produkt leczniczy wydawany na receptę

nᵃ

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

a ⁱ

eⁿ

l 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A wᵒ

Translarna 125 mg

ᶻ pᵒ

o 17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

ᵍ Obejmuje kod 2D będący nośnikiem nnieᵉpowtarzalnego identyfikatora.

ż

wᵃ

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC: {numer}

ᶻ SN: {numer} bᵉ

NN: {numer}

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

Saszetka aluminiowa

u oᵗ 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA PODANIA

ʳ oᵇ Translarna 125 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doustnej ataluren dᵒ e Podanie doustne

ⁱ

eⁿ

2. SPOSÓB PODAWANIA z c z Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

uˢ

3. TERMIN WAŻNOŚCI

ᵖ dᵒ

EXP

Termin ważności

nᵃ

a 4. NUMER SERII

ⁱ

eⁿ Lot l

Nr serii

wᵒ

5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY

ᶻ JEDNOSTEK pᵒ

125	o mg ᵍ
6.	INNE nᵉ ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ