Trepulmix

Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji

Jeden mililitr roztworu zawiera 1 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 10 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 36,8 mg (1,60 mmol) sodu.

Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji

Jeden mililitr roztworu zawiera 2,5 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 25 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 37,3 mg (1,62 mmol) sodu.

Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji

Jeden mililitr roztworu zawiera 5 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 50 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 39,1 mg (1,70 mmol) sodu.

Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji

Jeden mililitr roztworu zawiera 10 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 100 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 37,4 mg (1,63 mmol) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do infuzji.

Klarowny, bezbarwny do żółtawego roztwór, bez widocznych cząsteczek, o pH 6,0–7,2 i osmolalności między 253 a 284 mOsm/kg.

Trepulmix jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów w III lub IV klasie czynnościowej (FC) według WHO oraz:

• z nieoperacyjnym przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym (CTEPH) lub
• trwałym lub nawracającym CTEPH po leczeniu chirurgicznym w celu poprawy wydolności wysiłkowej.

Leczenie produktem leczniczym Trepulmix powinno być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. Leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej.

Dawkowanie

Zalecana początkowa szybkość infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, szybkość infuzji należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min.

Dostosowanie dawki Szybkość infuzji należy zwiększać pod nadzorem lekarza w przyrostach do 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie do 2,5 ng/kg mc./min na tydzień.

Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie i pod nadzorem lekarza w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, przy której objawy choroby się zmniejszają i która jest tolerowana przez pacjenta.

W fazie kontrolnej badania klinicznego u pacjentów z CTEPH średnia dawka po 12 miesiącach wynosiła 31 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach — 33 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach — 39 ng/kg mc./min. Dawki maksymalne obserwowane w badaniu klinicznym wynosiły odpowiednio 52 ng/kg mc./min, 54 ng/kg mc./min i 50 ng/kg mc./min.

Nagłe odstawienie lub nagłe znaczne zmniejszenie dawki treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” objawów przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie. Optymalna strategia wznowienia infuzji treprostynilu powinna być ustalana indywidualnie dla każdego pacjenta przez wykwalifikowany personel medyczny. W większości przypadków po przerwie trwającej do 4 godzin można ponownie rozpocząć infuzję treprostynilu z taką samą szybkością podawania dawki; w przypadku przerw trwających do 24 godzin może być konieczne zmniejszenie dawki do 50% ostatniej dawki, a następnie zwiększanie dawki w celu ustalenia dawki skutecznej klinicznie. W przypadku dłuższych przerw może być konieczne ponowne dostosowanie dawki treprostynilu, z zastosowaniem jeszcze mniejszych szybkości przepływu. W każdym przypadku ponowne wprowadzenie treprostynilu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby Początkową dawkę produktu Trepulmix należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min i tę dawkę należy ostrożnie, stopniowo zwiększać (patrz punkt 5.2). Stopniowe zwiększanie można ograniczyć do 0,625 ng/kg mc./min na każde zwiększenie dawki, ostateczna decyzja dotycząca zwiększania dawki należy do lekarza nadzorującego. Należy pamiętać, że ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) stanowią przeciwwskazanie do stosowania treprostynilu, patrz punkt 4.3.

Zaburzenia czynności nerek Ze względu na brak badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma ustalonych zaleceń dotyczących leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W związku z tym, że treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie z moczem, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aby zapobiec szkodliwym następstwom związanym z ewentualnym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej.

Osoby w podeszłym wieku Brak danych farmakokinetycznych dotyczących treprostynilu u osób w podeszłym wieku. Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku z powodu częstszego występowania zaburzeń czynności wątroby i (lub) nerek.

Pacjenci otyli Leczenie u osób otyłych (masa ciała ≥ 30% powyżej idealnej masy ciała) należy rozpoczynać i zwiększać z zastosowaniem dawek obliczonych dla ich idealnej masy ciała. Więcej informacji, patrz punkt 5.2.

Dzieci i młodzież Stosowanie treprostynilu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu do leczenia CTEPH.

Sposób podawania

Trepulmix jest przeznaczony do podawania podskórnego. Produkt leczniczy jest podawany w postaci nierozcieńczonej w ciągłym wlewie podskórnym za pomocą podskórnego cewnika z zastosowaniem przenośnej pompy infuzyjnej.

Pracownik medyczny odpowiedzialny za leczenie musi upewnić się, że pacjent jest w pełni przeszkolony i ma kompetencje do korzystania z wybranego urządzenia do infuzji. Wszyscy pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie przygotowania zbiornika do infuzji treprostynilu oraz napełniania przewodu doprowadzającego infuzję i ich połączenia. Pacjentowi należy udostępnić pisemne wskazówki producenta pompy lub specjalnie dostosowane porady przepisującego lekarza. Obejmuje to wymagane normalne czynności związane z podawaniem produktu leczniczego, porady dotyczące postępowania w przypadku zatkania i innych alarmów pompy oraz szczegółowe informacje, z kim należy się skontaktować w nagłych wypadkach.

W celu uniknięcia przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji podskórnej w razie przypadkowej awarii sprzętu do podawania produktu leczniczego.

Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podskórnego podawania nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix powinna spełniać następujące wymagania:

• niewielki rozmiar i waga;
• możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach co 0,002 ml/h lub mniejszych;
• wyposażenie w alarmy informujące o zatkaniu, słabej baterii, błędach programowania i wadliwym działaniu silnika;
• dokładność w granicach +/- 6% w stosunku do zaprogramowanej szybkości podawania;
• napędzanie dodatnim ciśnieniem (tryb ciągły lub pulsacyjny).

Zbiornik powinien być wykonany z polipropylenu albo szkła.

Pacjentów należy dokładnie przeszkolić w zakresie obsługi i programowania pompy oraz podłączenia i obsługi zestawu do infuzji.

Zalanie przewodu infuzyjnego, gdy jest on podłączony do pacjenta, może doprowadzić do przypadkowego przedawkowania. Więcej informacji dotyczących objawów i postępowania w przypadku przedawkowania, patrz punkt 4.9 tego dokumentu.

Trepulmix jest dostępny w stężeniach 1; 2,5; 5 i 10 mg/ml.

W przypadku infuzji podskórnej Trepulmix jest podawany bez dodatkowego rozcieńczania z szybkością infuzji podskórnej (ml/h) obliczoną na podstawie dawki dla pacjenta (ng/kg mc./min), jego masy ciała (kg) i stężenia na fiolkę (mg/ml) stosowanego produktu leczniczego Trepulmix. Podczas stosowania można podawać jeden zbiornik (strzykawkę) nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix do 14 dni w 37°C. Szybkość infuzji podskórnej oblicza się według poniższego wzoru:

Szybkość infuzji podskórnej (ml/h)	=	Dawka x (ng/kg mcK/minF	Masa ciała (kg)

x 0,00006*

Stężenie produktu leczniczego Trepulmix w fiolce (mg/ml)

*Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng

W celu uniknięcia błędów w obliczeniach, wynikających ze skomplikowanego wzoru, zalecane jest korzystanie z poniższych tabel z obliczonymi dawkami. Dla każdej mocy produktu leczniczego dostępna jest jedna tabela z obliczoną dawką.

Przykładowe obliczenia dla infuzji podskórnej są następujące:

Przykład 1:

Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, a zalecana dawka początkowa to 1,25 ng/kg mc./min, z zastosowaniem fiolki produktu leczniczego Trepulmix o stężeniu 1 mg/ml, szybkość infuzji będzie obliczana w następujący sposób:

Szybkość infuzji = podskórnej (ml/h)	1,25 ng/kg mc./min	x	60 kg	x	0,00006=
	1 mg/ml

= 0,005 ml/h

Przykład 2:

Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg i u którego stosowana jest dawka 40 ng/kg mc./min, z zastosowaniem fiolki produktu leczniczego Trepulmix o stężeniu 5 mg/ml, szybkość infuzji będzie obliczana w następujący sposób:

	Szybkość infuzji = podskórnej (ml/h)	40 ng/kg mc./min	x	65 kg	x	0,00006=
		5 mg/ml
Tabela 1-1 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego
Trepulmix 1 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 42,5 ng/kg mc./min.

= 0,031 ml/h

Tabela 1-1: Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 1 mg/ml= = Masa ciała pacjenta (kg)=

Dawka (ng/kg mc./ min)	25	30 3	5	40 4	5	50	55	60	65 7	0	75	80 85	90	95 1	00
1,25	0,002	0,002	0,003	0,003	0,003	0,004	0,004	0,005	0,005	0,005	0,006	0,006 0,006	0,007	0,007	0,008
2,5	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,008	0,008	0,009	0,010	0,011	0,011	0,012 0,013	0,014	0,014	0,015
3,75	0,006	0,007	0,008	0,009	0,010	0,011	0,012	0,014	0,015	0,016	0,017	0,018 0,019	0,020	0,021	0,023
5	0,008	0,009	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,024 0,026	0,027	0,029	0,030

6,25	0,009 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023	0,024 0,026 0,028 0,030 0,032 0,034 0,036 0,038
7,5	0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027	0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045
8,75	0,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032	0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,053
10	0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036	0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060
11,25	0,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,037 0,041	0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,068
12,5	0,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045	0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075
13,75	0,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050	0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,083
15	0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054	0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090
16,25	0,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059	0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,098
17,5	0,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063	0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,105
18,75	0,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068	0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,113
20	0,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072	0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,120
21,25	0,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077	0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128
22,5	0,034 0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081	0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135
23,75	0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,086	0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,143
25	0,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090	0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,150
27,5	0,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099	0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,165
30	0,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108	0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,180
32,5	0,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117	0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,195
35	0,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126	0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,210
37,5	0,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135	0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,225
40	0,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144	0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,216 0,228 0,240
42,5	0,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153	0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255
Tabela 1-2 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego
Trepulmix 2,5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 42,5 ng/kg mc./min.

Tabela 1-2: Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 2,5 mg/ml= = Masa ciała pacjenta (kg)=

Dawka (ng/kg mc./ min)	25	30	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
5	0,003	0,004	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,007	0,008	0,008	0,009	0,010	0,010	0,011	0,011	0,012
6,25	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,008	0,008	0,009	0,010	0,011	0,011	0,012	0,013	0,014	0,014	0,015
7,5	0,005	0,005	0,006	0,007	0,008	0,009	0,010	0,011	0,012	0,013	0,014	0,014	0,015	0,016	0,017	0,018
8,75	0,005	0,006	0,007	0,008	0,009	0,011	0,012	0,013	0,014	0,015	0,016	0,017	0,018	0,019	0,020	0,021
10	0,006	0,007	0,008	0,010	0,011	0,012	0,013	0,014	0,016	0,017	0,018	0,019	0,020	0,022	0,023	0,024
11,25	0,007	0,008	0,009	0,011	0,012	0,014	0,015	0,016	0,018	0,019	0,020	0,022	0,023	0,024	0,026	0,027
12,5	0,008	0,009	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
13,75	0,008	0,010	0,012	0,013	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,026	0,028	0,030	0,031	0,033
15	0,009	0,011	0,013	0,014	0,016	0,018	0,020	0,022	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,032	0,034	0,036
16,25	0,010	0,012	0,014	0,016	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,033	0,035	0,037	0,039
17,5	0,011	0,013	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,040	0,042
18,75	0,011	0,014	0,016	0,018	0,020	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,045
20	0,012	0,014	0,017	0,019	0,022	0,024	0,026	0,029	0,031	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048
21,25	0,013	0,015	0,018	0,020	0,023	0,026	0,028	0,031	0,033	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048	0,051
22,5	0,014	0,016	0,019	0,022	0,024	0,027	0,030	0,032	0,035	0,038	0,041	0,043	0,046	0,049	0,051	0,054
23,75	0,014	0,017	0,020	0,023	0,026	0,029	0,031	0,034	0,037	0,040	0,043	0,046	0,048	0,051	0,054	0,057
25	0,015	0,018	0,021	0,024	0,027	0,030	0,033	0,036	0,039	0,042	0,045	0,048	0,051	0,054	0,057	0,060
27,5	0,017	0,020	0,023	0,026	0,030	0,033	0,036	0,040	0,043	0,046	0,050	0,053	0,056	0,059	0,063	0,066
30	0,018	0,022	0,025	0,029	0,032	0,036	0,040	0,043	0,047	0,050	0,054	0,058	0,061	0,065	0,068	0,072
32,5	0,020	0,023	0,027	0,031	0,035	0,039	0,043	0,047	0,051	0,055	0,059	0,062	0,066	0,070	0,074	0,078
35	0,021	0,025	0,029	0,034	0,038	0,042	0,046	0,050	0,055	0,059	0,063	0,067	0,071	0,076	0,080	0,084
37,5	0,023	0,027	0,032	0,036	0,041	0,045	0,050	0,054	0,059	0,063	0,068	0,072	0,077	0,081	0,086	0,090
40	0,024	0,029	0,034	0,038	0,043	0,048	0,053	0,058	0,062	0,067	0,072	0,077	0,082	0,086	0,091	0,096
42,5	0,026	0,031	0,036	0,041	0,046	0,051	0,056	0,061	0,066	0,071	0,077	0,082	0,087	0,092	0,097	0,102

Tabela 1-3 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego
Trepulmix 5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 80 ng/kg mc./min.
Tabela 1-3:

Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 5=mg/ml

Masa ciała pacjenta (kg)

aD wak (ng/kg mc./ min)	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
10	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,007	0,008	0,008	0,009	0,010	0,010	0,011	0,011	0,012

12,5	0,005	0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010	0,011
15	0,006	0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012	0,013
17,5	0,007	0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014	0,015
20	0,008	0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016	0,017
22,5	0,009	0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018	0,019
25	0,011	0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020	0,021
27,5	0,012	0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021	0,023
30	0,013	0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023	0,025
32,5	0,014	0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025	0,027
35	0,015	0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027	0,029
37,5	0,016	0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029	0,032
40	0,017	0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031	0,034
42,5	0,018	0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033	0,036
45	0,019	0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035	0,038
47,5	0,020	0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037	0,040
50	0,021	0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039	0,042
55	0,023	0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043	0,046
60	0,025	0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047	0,050
65	0,027	0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051	0,055
70	0,029	0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055	0,059
75	0,032	0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059	0,063
80	0,034	0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062	0,067

0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,027 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096

Tabela 1-4 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego

Trepulmix 10 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 155 ng/kg mc./min

.

Tabela 1-4:

Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego
Trepulmix 10=mg/ml
Masa ciała pacjenta (kg)
aD wak (ng/kg mc./ min)	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
50	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
55	0,012	0,013	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,026	0,028	0,030	0,031	0,033
60	0,013	0,014	0,016	0,018	0,020	0,022	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,032	0,034	0,036
65	0,014	0,016	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,033	0,035	0,037	0,039
70	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,040	0,042
75	0,016	0,018	0,020	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,045
80	0,017	0,019	0,022	0,024	0,026	0,029	0,031	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048
85	0,018	0,020	0,023	0,026	0,028	0,031	0,033	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048	0,051
90	0,019	0,022	0,024	0,027	0,030	0,032	0,035	0,038	0,041	0,043	0,046	0,049	0,051	0,054
95	0,020	0,023	0,026	0,029	0,031	0,034	0,037	0,040	0,043	0,046	0,048	0,051	0,054	0,057
100	0,021	0,024	0,027	0,030	0,033	0,036	0,039	0,042	0,045	0,048	0,051	0,054	0,057	0,060
105	0,022	0,025	0,028	0,032	0,035	0,038	0,041	0,044	0,047	0,050	0,054	0,057	0,060	0,063
110	0,023	0,026	0,030	0,033	0,036	0,040	0,043	0,046	0,050	0,053	0,056	0,059	0,063	0,066
115	0,024	0,028	0,031	0,035	0,038	0,041	0,045	0,048	0,052	0,055	0,059	0,062	0,066	0,069
120	0,025	0,029	0,032	0,036	0,040	0,043	0,047	0,050	0,054	0,058	0,061	0,065	0,068	0,072
125	0,026	0,030	0,034	0,038	0,041	0,045	0,049	0,053	0,056	0,060	0,064	0,068	0,071	0,075
130	0,027	0,031	0,035	0,039	0,043	0,047	0,051	0,055	0,059	0,062	0,066	0,070	0,074	0,078
135	0,028	0,032	0,036	0,041	0,045	0,049	0,053	0,057	0,061	0,065	0,069	0,073	0,077	0,081
140	0,029	0,034	0,038	0,042	0,046	0,050	0,055	0,059	0,063	0,067	0,071	0,076	0,080	0,084
145	0,030	0,035	0,039	0,044	0,048	0,052	0,057	0,061	0,065	0,070	0,074	0,078	0,083	0,087
150	0,032	0,036	0,041	0,045	0,050	0,054	0,059	0,063	0,068	0,072	0,077	0,081	0,086	0,090
155	0,033	0,037	0,042	0,047	0,051	0,056	0,060	0,065	0,070	0,074	0,079	0,084	0,088	0,093

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Choroba zarostowa żył płucnych.

• Ciężka niewyrównana lewokomorowa niewydolność serca.

• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).

• Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, uszkodzenie przewodu pokarmowego lub inny rodzaj krwawienia z przewodu pokarmowego.

• Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie znaczącymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.

• Ciężka postać choroby niedokrwiennej serca lub niestabilna dławica piersiowa.

• Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy.

• Ciężkie arytmie.

• Epizody naczyniowo-mózgowe (np. przemijający napad niedokrwienia, udar mózgu) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.

• Jednoczesne podawanie z innymi prostanoidami.

Leczenie ogólne

Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia treprostynilem należy uwzględnić wysoki stopień prawdopodobieństwa konieczności kontynuowania ciągłej infuzji przez dłuższy okres. W związku z tym należy dokładnie rozważyć zdolność pacjenta do zaakceptowania założonego na stałe cewnika i urządzenia do infuzji i wzięcia za nie odpowiedzialności. Zespół medyczny odpowiedzialny za leczenie musi upewnić się, że pacjent jest w pełni przeszkolony i ma kompetencje do korzystania z wybranego urządzenia do infuzji (patrz punkt 4.2).

Treprostynil jest silnym lekiem rozszerzającym naczynia krwionośne, działającym ogólnoustrojowo i na naczynia płucne. U pacjentów wykazujących niskie ogólnoustrojowe ciśnienie tętnicze leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowego niedociśnienia tętniczego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym poniżej 85 mmHg.

Zaleca się monitorowanie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego krwi i tętna podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego albo stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynoszące 85 mmHg lub mniej.

Jeśli podczas leczenia treprostynilem u pacjenta wystąpi obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Należy przerwać leczenie, ponieważ choroba zarostowa żył płucnych jest przeciwwskazaniem do stosowania treprostynilu (patrz punkt 4.3).

Zaleca się zachowanie ostrożności w sytuacjach, w których treprostynil może zwiększać ryzyko krwawienia przez hamowanie agregacji płytek krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Przerwanie leczenia

Nagłe odstawienie lub nagłe znaczne zmniejszenie dawki treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2).

Specjalne grupy pacjentów

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek należy prowadzić ostrożnie (patrz punkt 4.2).

W związku z tym, że treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie z moczem, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aby zapobiec szkodliwym następstwom związanym z możliwym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 4.2).

Jednocześnie stosowane leki

Jednoczesne podawanie inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP2C8), np. gemfibrozylu, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji (zarówno Cmax, jak i AUC) na treprostynil. Ze zwiększoną ekspozycją wiąże się prawdopodobieństwo częstszych działań niepożądanych związanych z podaniem treprostynilu. W związku z tym należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie substancji indukującej enzymy cytochromu CYP2C8 (np. ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Ze zmniejszoną ekspozycją wiąże się prawdopodobieństwo zmniejszenia klinicznej skuteczności produktu leczniczego. W związku z tym należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Zawartość sodu

Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 36,8 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 1 mg/ml, co odpowiada 1,8% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 37,3 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 2,5 mg/ml, co odpowiada 1,9% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 39,1 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 5 mg/ml, co odpowiada 2% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 37,4 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 10 mg/ml, co odpowiada 1,9% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Należy to uwzględnić u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Jednoczesne podawanie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne

Podawanie treprostynilu jednocześnie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne zwiększa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowego niedociśnienia tętniczego.

Jednoczesne podawanie z inhibitorami agregacji płytek, w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi

Treprostynil może hamować czynność płytek krwi. Jednoczesne podawanie treprostynilu i inhibitorów agregacji płytek krwi, w tym NLPZ, donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych, może zwiększyć ryzyko krwawienia. Należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpłytkowych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.

Jednoczesne podawanie z substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP2C8)

Gemfibrozyl i inne inhibitory CYP2C8 Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie diolaminę treprostynilu wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP2C8), dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno Cmax, jak i AUC) na treprostynil. Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się inhibitor CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferasiroks) lub go odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu.

Ryfampicyna i inne substancje indukujące CYP2C8

Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie diolaminę treprostynilu wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej enzym cytochromu CYP2C8, zmniejsza ekspozycję na treprostynil (o około 20%). Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się ryfampicynę lub ją odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu.

Również inne substancje indukujące enzym cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się inhibitor CYP2C8 lub go odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu.

Jednoczesne podawanie z bozentanem

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem ludzi otrzymujących jednocześnie bozentan (250 mg/dobę) i diolaminę treprostynilu (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem i bozentanem.

Jednoczesne podawanie z syldenafilem

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem ludzi otrzymujących jednocześnie syldenafil (60 mg/dobę) i diolaminę treprostynilu (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem i syldenafilem.

Ciąża

Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania treprostynilu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Treprostynil należy stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Podczas leczenia treprostynilem zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią stosującym treprostynil należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

Trepulmix wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn na początku leczenia lub podczas dostosowywania dawki. Mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak objawowe ogólnoustrojowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Oprócz działań miejscowych wynikających z podania treprostynilu w infuzji podskórnej, takich jak ból w miejscu infuzji i odczyn w miejscu infuzji, działania niepożądane wynikające ze stosowania treprostynilu są związane z właściwościami farmakologicznymi prostacyklin.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminami preferowanymi MedDRA w klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości występowania poniższych działań niepożądanych są przedstawione zgodnie z następującymi kategoriami: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	bardzo często
	zawroty głowy	często
Zaburzenia oka	obrzęk powiek	niezbyt często
Zaburzenia serca	rozszerzenie naczyń krwionośnych	bardzo często
	niedociśnienie tętnicze	często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka	bardzo często
	nudności	bardzo często
	niestrawność	niezbyt często
	wómioty	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	często
	świąd	niezbyt często
	wykwit	niezbyt często
Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej	ból szczęki	bardzo często
	ból mięśni, ból stawów	często
	ból kończyn	często
	ból pleców	niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	ból w miejscu infuzji, odczyn w miejscu infuzji, krwawienie lub krwiak	bardzo często
	ropień w miejscuinfuzji	często
	zakażenie w miejscuinfuzji	często
	obrzęk	często
	zaczerwienienie skóry	często
	zmniejszenie apetytu	niezbyt często
	zmęczenie	niezbyt często

Opis wybranych działań niepożądanych

Przypadki krwawień Z powodu wpływu na agregację płytek krwi treprostynil może zwiększać ryzyko krwawienia, co zaobserwowano w postaci zwiększonej częstości krwawień z nosa i krwawień z przewodu pokarmowego (w tym krwawienia z żołądka i jelit, krwawienia z odbytu, krwawienia dziąseł i występowania smolistych stolców) w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP).

Zdarzenia obserwowane w praktyce klinicznej:

Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych u pacjentów z TNP podczas stosowania dopuszczonych do obrotu leków zawierających treprostynil w innych wskazaniach zgłaszano następujące zdarzenia. W związku z tym, że są one zgłaszane dobrowolnie dla populacji o nieznanej wielkości, nie można oszacować ich częstości. Zgłaszano następujące zdarzenia: małopłytkowość oraz ból kości.

Ponadto niezbyt często zgłaszano wysypki uogólnione, czasami plamiste lub grudkowe, oraz zapalenie tkanki łącznej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy przedawkowania treprostynilu obejmują zaczerwienienie, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania, powinni po konsultacji z lekarzem natychmiast zmniejszyć dawkę treprostynilu, w zależności od nasilenia objawów, aż do momentu ustąpienia objawów przedawkowania. Zaleca się ostrożne dawkowanie pod kontrolą lekarza, a pacjentów należy uważnie monitorować pod względem nawrotu niepożądanych objawów.

Nie jest znane antidotum.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi z wyjątkiem heparyny Kod ATC: B01AC21

Mechanizm działania

Treprostynil jest analogiem prostacykliny. Powoduje bezpośrednie działanie rozszerzające naczyń w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym oraz hamuje agregację płytek krwi.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym leczono łącznie 105 dorosłych pacjentów — mężczyzn (53,3%) i kobiet (46,7%) z nieoperacyjnym CTEPH lub trwałym albo nawracającym CTEPH po endarterektomii płucnej (wiek 18–88 lat, średnio 64 lata). Wymagane było występowanie u pacjentów CTEPH zaklasyfikowanego jako ciężkie, odpowiadające wynikowi testu 6-minutowego samodzielnego marszu (6MWT) między 150 m a 400 m oraz z klasyfikacją do III albo IV klasy czynnościowej według Światowej Organizacji Zdrowia / Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (WHO/NYHA). Pacjentów podzielono na dwie grupy leczenia treprostynilem (53 pacjentów otrzymujących większą dawkę i 52 pacjentów otrzymujących mniejszą dawkę leku we wlewie podskórnym łącznie przez 24 tygodnie) w opisany poniżej sposób. W grupie otrzymującej większą dawkę pacjentom podawano lek podskórnie za pomocą pompy infuzyjnej, stosując dawkę zwiększaną od około 1 do dawki docelowej wynoszącej około 30 ng/kg mc./min przez pierwsze 12 tygodni, a następnie 12 tygodni stabilnej perfuzji; w grupie otrzymującej mniejszą dawkę dawka docelowa wynosiła około 3 ng/kg mc./min z takim samym schematem dawkowania.

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego w ocenie skuteczności opierała się na indywidualnych różnicach pomiędzy wynikami 6MWT w punkcie początkowym i po 24 tygodniach. Treprostynil poprawił dystans w teście 6-minutowego marszu (6MWT, wartość początkowa w porównaniu z wartością po 24 tygodniach leczenia) średnio o 45,43 m w grupie otrzymującej większą dawkę — w porównaniu z 3,83 m w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (p < 0,05, ANCOVA). Eksploracyjne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności (dla dawki mniejszej i większej) po 24 tygodniach leczenia wykazały znaczną poprawę w odniesieniu do klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), parametrów hemodynamicznych (średni naczyniowy opór płucny, średnie tętnicze ciśnienie płucne, średni rzut serca i średni wskaźnik sercowy) oraz mediany pro-BNP (stężeń peptydu natriuretycznego typu B) na korzyść grupy otrzymującej większą dawkę. Nie zaobserwowano istotnych różnic między dwiema grupami badanymi w liczbie pacjentów z klinicznym pogorszeniem, definiowanym jako obniżenie 6MWD o 20% w stosunku do wartości początkowej, pogorszenie klasy czynnościowej według NYHA i (lub) hospitalizacja z powodu CTEPH z koniecznością dodatkowego leczenia swoistego dla nadciśnienia płucnego. Duża dawka treprostynilu nie powodowała stwierdzonych istotnych zmian w skali tolerancji wysiłku według Borga (mierzonej podczas 6MWT) ani w wyniku oceny jakości życia według kwestionariusza Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire.

5.2 Farmakokinetyka

Dystrybucja

U ludzi stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się na ogół w ciągu 15 do 18 godzin od rozpoczęcia podskórnej lub dożylnej infuzji treprostynilu. W stanie stacjonarnym stężenia treprostynilu w osoczu są proporcjonalne do dawki przy szybkości infuzji od 2,5 ng/kg mc./min do 125 ng/kg mc./min.

Średni pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu podskórnym wynosił od 1,32 do 1,42 godziny po infuzjach trwających 6 godzin, 4,61 godziny po infuzjach trwających 72 godziny oraz 2,93 godziny po infuzjach trwających co najmniej trzy tygodnie. Średnia objętość dystrybucji treprostynilu wynosiła od 1,11 do 1,22 l/kg, a klirens osoczowy wynosił od 586,2 do 646,9 ml/kg/h. Klirens jest mniejszy u pacjentów otyłych (wskaźnik masy ciała [body mass index, BMI] > 30 kg/m2 pc.).

W siedmiodniowym ciągłym badaniu farmakokinetycznym u 14 zdrowych ochotników otrzymujących treprostynil w dawkach od 2,5 do 15 ng/kg mc./min podawany w infuzji podskórnej stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym w osoczu osiągało dwukrotnie wartości największe (odpowiednio o godzinie 1:00 i 10:00) i dwukrotnie wartości najmniejsze (odpowiednio o godzinie 7:00 i 16:00). Stężenia największe były w przybliżeniu od 20% do 30% większe niż stężenia najmniejsze.

Eliminacja

W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników z użyciem treprostynilu znakowanego radioaktywnym węglem [14C] 78,6% oraz 13,4% radioaktywnej dawki leku po podaniu podskórnym odzyskano odpowiednio w moczu i w kale w okresie 224 godzin. Nie zaobserwowano występowania pojedynczego głównego metabolitu. W moczu wykryto pięć metabolitów stanowiących od 10,2% do 15,5% podawanej dawki. Wspomniane pięć metabolitów stanowiło łącznie 64,4%. Trzy z nich to produkty utleniania 3-hydroksylooktylowego łańcucha bocznego, jeden jest pochodną wiązania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu), a jeden nie został zidentyfikowany. Jedynie 3,7% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionego macierzystego leku w moczu.

Wyniki badań in vitro wskazują na brak hamującego działania treprostynilu na wątrobowe izoenzymy mikrosomalne cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A) u ludzi.

Ponadto podawanie treprostynilu nie miało indukującego wpływu na białka mikrosomalne wątroby, całkowitą ilość cytochromu (CYP) P450 lub aktywność izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i łagodną (n = 4) lub umiarkowaną (n = 5) niewydolnością wątroby treprostynil podawany podskórnie w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut charakteryzował się AUC0-24 h, które zwiększało się odpowiednio o 260% i 510% w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens był mniejszy nawet o 80% w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku

W analizie wieloczynnikowej wszystkich badań łącznie u pacjentów w grupie wiekowej ≥ 65 lat wystąpiło niewielkie zmniejszenie klirensu osoczowego treprostynilu. Jednak większość publikacji dotyczyła albo zdrowych ochotników, albo pacjentów z TNP. Rzadko opisywano pacjentów z CTEPH. W żadnej z publikacji nie przeprowadzono stratyfikacji ze względu na wiek. Jako że w niewielu badaniach analizowano parametry farmakokinetyczne, ale w żadnym badaniu nie opisano ani wskazania CTEPH, ani danych farmakokinetycznych, brak jest informacji dotyczących farmakokinetyki treprostynilu u pacjentów w podeszłym wieku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W trwających 13 i 26 tygodni badaniach ciągłe podskórne infuzje treprostynilu sodowego powodowały działania niepożądane w miejscu infuzji u szczurów i psów (obrzęk/rumień, opuchnięcia, ból/wrażliwość na dotyk). Obserwowano ciężkie działania niepożądane (zmniejszona aktywność, wymioty, luźne stolce i obrzęki w miejscu infuzji) i zgon (związany z wgłobieniem jelita i wypadnięciem odbytu) u psów, którym podawano dawki ≥ 300 ng/kg mc./min. U zwierząt tych stwierdzono średnie stężenie treprostynilu w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszące 7,85 ng/ml. Takie wartości stężenia w osoczu można uzyskać u ludzi leczonych infuzjami treprostynilu w dawce > 50 ng/kg mc./min.

W związku z tym, że w przeprowadzonych badaniach dotyczących reprodukcji u szczurów nie odnotowano wystarczającej stałej ekspozycji na treprostynil w odniesieniu do jakiejkolwiek dawki badanej, badania te mogą być niewystarczające w odniesieniu do możliwego wpływu na płodność oraz rozwój prenatalny i postnatalny.

Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny rakotwórczego działania treprostynilu.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu cytrynian Kwas solny Metakrezol Sodu wodorotlenek Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata.

Po pierwszym otwarciu 30 dni.

Podczas stosowania w ciągłej infuzji podskórnej

Wykazano chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stabilność gotowego do podania pojedynczego zbiornika (strzykawki) nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix podawanego podskórnie przez okres 14 dni w temperaturze 37°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji

Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w żółtą nasadkę.

Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji

Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w niebieską nasadkę.

Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji

Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w zieloną nasadkę.

Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji

Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w czerwoną nasadkę.

Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

SciPharm Sàrl 7, Fausermillen L-6689 Mertert Luksemburg

8. Numer pozwolenia

EU/1/19/1419/001 EU/1/19/1419/002 EU/1/19/1419/003 EU/1/19/1419/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 03 kwietnia 2020 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13 grudnia 2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.