Trodelvy

Jedna fiolka proszku zawiera 200 mg sacytuzumabu gowitekanu.

Po rekonstytucji jeden ml roztworu zawiera 10 mg sacytuzumabu gowitekanu.

Sacytuzumab gowitekan jest koniugatem przeciwciało-lek (ang. antibody-drug conjugate, ADC) skierowanym przeciwko Trop-2. Sacytuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (hRS7 IgG1κ), które rozpoznaje Trop-2. Mała cząsteczka, SN-38, jest inhibitorem topoizomerazy I, który kowalencyjnie łączy się z przeciwciałem za pomocą łącznika hydrolizowalnego. Około 7-8 cząsteczek SN-38 łączy się z każdą cząsteczką przeciwciała.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

Proszek o barwie białawej do żółtawej.

Potrójnie ujemny rak piersi

Produkt leczniczy Trodelvy jest wskazany do stosowania:

• w skojarzeniu z pembrolizumabem w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi (ang. triple- negative breast cancer, TNBC), którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego w chorobie przerzutowej, u których łączny wynik pozytywny (ang. combined positive score, CPS) z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥ 10 (patrz punkty 4.2 i 5.1).
• w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC), którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego w chorobie przerzutowej i którzy nie kwalifikują się do leczenia inhibitorem PD-1 lub PD-L1 (patrz punkt 5.1).
• w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym TNBC, którzy wcześniej otrzymali co najmniej dwie linie leczenia systemowego, w tym co najmniej jedną w zaawansowanej chorobie (patrz punkt 5.1).

HR-dodatni, HER2-ujemny rak piersi

Produkt leczniczy Trodelvy stosowany w monoterapii, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem piersi wykazującym ekspresję receptora hormonalnego (HR-dodatni), niewykazującym ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2-ujemny), którzy wcześniej otrzymali terapię hormonalną i co najmniej dwie dodatkowe linie leczenia systemowego w zaawansowanej chorobie (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Trodelvy może być przepisywany oraz podawany pacjentom wyłącznie przez fachowy personel medyczny mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych i podawany w warunkach pełnej dostępności sprzętu do resuscytacji.

Kwalifikacja pacjentów

Testowanie PD-L1 w celu kwalifikacji do leczenia sacytuzumabem gowitekanem w skojarzeniu z pembrolizumabem należy przeprowadzić za pomocą testu in vitro (ang. in vitro diagnostics, IVD) z oznaczeniem CE, przewidzianego do stosowania w połączeniu z pembrolizumabem. Jeżeli test IVD z oznaczeniem CE nie jest dostępny należy zastosować alternatywny, zwalidowany test (patrz punkty 4.1 i 5.1).

Dawkowanie

Zalecana dawka sacytuzumabu gowitekanu w monoterapii lub w skojarzeniu z pembrolizumabem to 10 mg/kg mc., podawana w infuzji dożylnej w 21-dniowych cyklach leczenia raz w tygodniu w dniu 1. oraz dniu 8. Leczenie powinno być prowadzone do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Pacjenci powinni otrzymywać sacytuzumab gowitekan przed podaniem pembrolizumabu, w razie podawania w tym samym dniu.

Należy zapoznać się z informacjami na temat dawkowania pembrolizumabu zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) pembrolizumabu.

Leczenie zapobiegawcze

Przed podaniem każdej dawki sacytuzumabu gowitekanu zaleca się leczenie mające na celu zapobieganie wystąpieniu reakcji związanych z infuzją oraz nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (ang. chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV) (patrz punkt 4.4).

Profilaktyka neutropenii

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia gorączki neutropenicznej należy rozważyć wdrożenie profilaktyki pierwotnej z zastosowaniem czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) od pierwszego cyklu leczenia (patrz punkt 4.4).

Modyfikacje dawki w razie wystąpienia działań niepożądanych sacytuzumabu gowitekanu

W razie wystąpienia działań niepożądanych konieczne może być czasowe wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia sacytuzumabem gowitekanem. Zalecany schemat zmniejszania dawki przedstawiono w tabeli 1, a modyfikacje dawki zalecane w razie wystąpienia działań niepożądanych podano w tabeli 2. Dawki sacytuzumabu gowitekanu nie należy ponownie zwiększać po jej zmniejszeniu w związku z wystąpieniem działań niepożądanych.

Tabela 1: Schemat zmniejszania dawki

Schemat zmniejszania dawki	Wielkość dawki
Zalecana dawka początkowa	10 mg/kg mc.
Pierwsze zmniejszenie dawki	Zmniejszyć do 7,5 mg/kg mc.
Drugie zmniejszenie dawki	Zmniejszyć do 5 mg/kg mc.
Wymagane kolejne zmniejszenie dawki	Przerwanie leczenia

Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Działanie niepożądane	Nasilenie	Modyfikacja dawki
Neutropenia	• Neutropenia stopnia 3.–4. (bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count, ANC) <1000/mm³) • Gorączka neutropeniczna stopnia 3.–4. (ANC <1000/mm³)	• Wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia do stopnia ≤1. (ANC ≥ 1500/mm³) dla dawki z dnia 1. lub stopnia 2. (ANC ≥ 1000/mm³) dla dawki z dnia 8. (patrz punkt 4.4). • Podawać G-CSF podczas leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. • W przypadku dalszego występowania działań niepożądanych w postaci gorączki neutropenicznej stopnia 3.–4. lub przedłużonej neutropenii stopnia 3.–4. należy zmniejszyć dawkę o jeden poziom przy każdym ponownym wystąpieniu lub przerwać leczenie zgodnie ze wskazaniami z tabeli 1.
Nudności, wymioty, biegunka	• Nudności, wymioty lub biegunka stopnia 3.–4. związane z podaniem leku i nieustępujące po podaniu leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych	• Wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia do stopnia ≤1. (patrz punkt 4.4). • Zmniejszyć dawkę o jeden poziom przy każdym wystąpieniu lub przerwać leczenie zgodnie ze wskazaniami z tabeli 1.
Reakcje związane z infuzją	• Reakcje związane z infuzją stopnia 1.–3.	• Zmniejszyć szybkość lub przerwać infuzję sacytuzumabu gowitekanu
	• Reakcje związane z infuzją stopnia 4.	• Przerwać leczenie
Inne toksyczności	• Inne toksyczności stopnia 3.–4. bez względu na czas trwania występujące mimo optymalnego leczenia	• Wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia do stopnia ≤1. • Zmniejszyć dawkę o jeden poziom przy każdym wystąpieniu lub przerwać leczenie zgodnie ze wskazaniami z tabeli 1.

Modyfikacje dawki w razie wystąpienia działań niepożądanych sacytuzumabu gowitekanu w skojarzeniu z pembrolizumabem

W przypadku stosowania sacytuzumabu gowitekanu w skojarzeniu z pembrolizumabem w razie wystąpienia działań niepożądanych należy wstrzymać, przerwać leczenie jednym lub obydwoma lekami, lub zmniejszyć odpowiednio dawkę sacytuzumabu gowitekanu zgodnie z opisem w tabelach 1 i 2. Zalecenia dotyczące postępowania w razie działań niepożądanych pembrolizumabu zawarte są w ChPL pembrolizumabu.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Dane dotyczące sacytuzumabu gowitekanu pochodzące od pacjentów w wieku ≥ 75 lat są ograniczone.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej w przypadku podawania sacytuzumabu gowitekanu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [stężenie bilirubiny ≤ 1,5 górnej granicy normy (GGN) oraz aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)/aminotransferazy alaninowej (AlAT) < 3 GGN].

Nie określono bezpieczeństwa stosowania sacytuzumabu gowitekanu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano stosowania sacytuzumabu gowitekanu u pacjentów w przypadku wystąpienia któregokolwiek: stężenie bilirubiny w surowicy wynosi

1,5 GGN lub w przypadku aktywności AspAT lub AlAT > 3 GGN u pacjentów bez przerzutów do wątroby, lub aktywności AspAT lub AlAT > 5 GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby. Należy unikać stosowania sacytuzumabu gowitekanu u tych pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej w przypadku podawania sacytuzumabu gowitekanu pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sacytuzumabu gowitekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek [klirens kreatyniny (CrCl) < 15 ml/min].

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sacytuzumabu gowitekanu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Sacytuzumab gowitekan jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Produkt leczniczy musi być zrekonstytuowany i rozcieńczony przez fachowy personel medyczny mający doświadczenie w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowych. Produkt ten należy podawać w infuzji dożylnej, nie wolno go podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.

Pierwsza infuzja: infuzję należy podawać przez 3 godziny.

Kolejne infuzje: infuzję należy podawać w czasie od 1 do 2 godzin, jeśli wcześniejsze infuzje były tolerowane.

Pacjentów należy obserwować, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe lub podmiotowe reakcji związanych z infuzją podczas każdej infuzji oraz przez co najmniej 30 minut po zakończeniu każdej infuzji (patrz punkt 4.4).

Instrukcja dotycząca rekonstytucji oraz rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Neutropenia

Sacytuzumab gowitekan może powodować ciężką lub zagrażającą życiu neutropenię (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych sacytuzumabu gowitekanu, w szczególności w pierwszych dwóch cyklach leczenia, zgłaszano przypadki zakażeń zakończonych zgonem w przebiegu neutropenii.

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia gorączki neutropenicznej, np. u pacjentów w podeszłym wieku (w szczególności w wieku 65 lat i starszych), pacjentów, u których wystąpiła w przeszłości neutropenia, osób o słabym stanie zdrowia, z niewydolnością narządów (w tym niewydolnością nerek, wątroby lub układu sercowo-naczyniowego) lub wieloma chorobami współistniejącymi, należy rozważyć wdrożenie profilaktyki pierwotnej z zastosowaniem G-CSF od pierwszego cyklu leczenia. Należy monitorować ANC w trakcie leczenia.

Sacytuzumabu gowitekanu nie należy podawać, jeśli ANC wynosi poniżej 1500/mm³ w dniu 1. któregokolwiek cyklu lub jeśli liczba neutrofilii wynosi poniżej 1000/mm³ w dniu 8. któregokolwiek cyklu. Sacytuzumabu gowitekanu nie należy podawać w przypadku gorączki neutropenicznej. W przypadku wystąpienia neutropenii lub gorączki neutropenicznej może być konieczna modyfikacja dawki. Neutropenię należy leczyć z zastosowaniem G-CSF i rozważyć profilaktykę w kolejnych cyklach, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 oraz 4.8).

Biegunka

Sacytuzumab gowitekan może powodować ciężką biegunkę (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach zaobserwowano biegunkę prowadzącą do odwodnienia, a w konsekwencji do ostrego uszkodzenia nerek. Sacytuzumabu gowitekanu nie należy podawać w przypadku biegunki stopnia 3.-4. w czasie zaplanowanego leczenia, a leczenie należy kontynuować wyłącznie wówczas, gdy biegunka ustąpi do stopnia ≤ 1. (patrz punkt 4.2 oraz 4.8). W momencie wystąpienia biegunki i jeśli nie można wskazać przyczyny zakaźnej, należy rozpocząć leczenie loperamidem. Można również dodatkowo zastosować środki wspomagające (np. terapię zastępczą płynami i elektrolitami) według wskazań klinicznych.

Pacjenci, u których występuje nadmierna cholinergiczna odpowiedź na leczenie sacytuzumabem gowitekanem (np. skurcze w jamie brzusznej, biegunka, ślinotok, itp.) mogą otrzymać odpowiednie leczenie (np. atropinę) w kolejnych cyklach leczenia sacytuzumabem gowitekanem.

Nadwrażliwość

Sacytuzumab gowitekan może powodować ciężką oraz zagrażającą życiu nadwrażliwość (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych sacytuzumabu gowitekanu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych i w związku z tym stosowanie sacytuzumabu gowitekanu jest przeciwwskazane u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na sacytuzumab gowitekan (patrz punkt 4.3).

U pacjentów otrzymujących sacytuzumab gowitekan przed podaniem infuzji zaleca się zastosowanie premedykacji, w tym podanie leków przeciwgorączkowych, leków blokujących receptory H₁ oraz H₂ lub kortykosteroidów (np. 50 mg hydrokortyzonu lub odpowiednika podanego doustnie lub dożylnie). Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem reakcji związanych z infuzją podczas każdej infuzji sacytuzumabu gowitekanu oraz przez co najmniej 30 minut po zakończeniu każdej infuzji. Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja związana z infuzją, szybkość infuzji sacytuzumabu gowitekanu należy zmniejszyć lub należy przerwać infuzję. W przypadku wystąpienia zagrażających życiu reakcji związanych z infuzją, należy trwale zaprzestać podawania sacytuzumabu gowitekanu (patrz punkt 4.2).

Nudności i wymioty

Sacytuzumab gowitekan działa wymiotnie (patrz punkt 4.8). W celu zapobiegania nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią (CINV) zaleca się zastosowanie zapobiegawczego leczenia przeciwwymiotnego w postaci dwóch lub trzech produktów leczniczych [np. deksametazonu z antagonistą receptora 5-hydroksytryptaminy 3 (5-HT3) lub antagonistą receptora neurokininy 1 (NK-1) oraz innych produktów leczniczych, jak wskazano].

Sacytuzumabu gowitekanu nie należy podawać w przypadku wystąpienia nudności stopnia 3. lub wymiotów stopnia 3.-4. w momencie zaplanowanego podania leczenia, a leczenie należy kontynuować wyłącznie wraz z podawaniem środków wspomagających, gdy nudności lub wymioty ustąpią do stopnia ≤ 1. (patrz punkt 4.2). Można również dodatkowo zastosować leki przeciwwymiotne oraz inne środki wspomagające według wskazań klinicznych. Wszyscy pacjenci powinni otrzymać produkty lecznicze, które mogą stosować w domu, z dokładnymi instrukcjami dotyczącymi zapobiegania oraz leczenia nudności i wymiotów.

Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością transferazy urydynowo-difosfoglukuronianowej (ang. uridine diphosphate-glucuronosyl transferase, UGT1A1)

SN-38 (mała część cząsteczki sacytuzumabu gowitekanu) jest metabolizowana za pośrednictwem transferazy urydynowo-difosfoglukuronianowej (UGT1A1). Genetyczne odmiany genu UGT1A1, takie jak allel UGT1A128, prowadzą do zmniejszonej aktywności enzymatycznej UGT1A1. Pacjenci, którzy są homozygotami pod względem allelu UGT1A128, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii, gorączki neutropenicznej i niedokrwistości oraz są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia innych działań niepożądanych po rozpoczęciu leczenia sacytuzumabem gowitekanem (patrz punkt 4.8). U pacjentów homozygotycznych pod względem allelu UGT1A128 oraz pacjentów heterozygotycznych pod względem allelu UGT1A16 obserwowano większą częstość występowania neutropenii, gorączki neutropenicznej i niedokrwistości stopnia 3.-4. w porównaniu z pacjentami homozygotycznymi pod względem dzikiego typu allelu. Około 20% populacji rasy czarnej, 10% populacji rasy białej oraz 2% populacji wschodnioazjatyckiej jest homozygotami pod względem allelu UGT1A128. Około 0,2% populacji rasy czarnej, 0,3% populacji rasy białej oraz 27% populacji wschodnioazjatyckiej jest heterozygotami pod względem allelu UGT1A16. W niektórych populacjach mogą występować powszechnie warianty innych alleli, które mogą być związane ze zmniejszoną aktywnością enzymu UGT1A1. Pacjentów ze znaną zmniejszoną aktywnością UGT1A1 należy ściśle monitorować pod kątem działań niepożądanych. Jeśli brak danych, określenie aktywności UGT1A1 nie jest konieczne, ponieważ postępowanie w przypadku działań niepożądanych, w tym modyfikacja zalecanej dawki, będzie takie samo dla wszystkich pacjentów.

Toksyczność dla zarodka i płodu

Ze względu na mechanizm działania sacytuzumab gowitekan może powodować teratogenność i (lub) śmiertelność zarodka i płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. Sacytuzumab gowitekan zawiera genotoksyczny składnik SN-38 i działa na szybko dzielące się komórki. Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia sacytuzumabem gowitekanem należy zweryfikować czy kobieta nie jest w ciąży (patrz punkt 4.6).

Sód

Ten produkt leczniczy będzie następnie przygotowywany do podania z roztworem zawierającym sód (patrz punkt 6.6) i należy to wziąć pod uwagę w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi w ciągu doby.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Inhibitory UGT1A1

Jednoczesne podawanie sacytuzumabu gowitekanu z inhibitorami UGT1A1 może zwiększać częstość występowania działań niepożądanych wskutek potencjalnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na SN-38. Należy zachować ostrożność podczas stosowania sacytuzumabu gowitekanu u pacjentów otrzymujących inhibitory UGT1A1 [np. propofol, ketokonazol, inhibitory kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor, EGFR)].

Induktory UGT1A1

Ekspozycja na SN-38 może ulec zmniejszeniu u pacjentów przyjmujących jednocześnie induktory enzymu UGT1A1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania sacytuzumabu gowitekanu u pacjentów otrzymujących induktory UGT1A1 (np. karbamazepinę, fenytoinę, ryfampicynę, rytonawir, typranawir).

Analiza ograniczonych danych pochodzących od pacjentów otrzymujących inhibitory (n=15) lub induktory (n=7) UGT1A1 podczas leczenia sacytuzumabem gowitekanem wskazuje, że ekspozycja na wolny SN-38 u tych pacjentów była porównywalna do ekspozycji u pacjentów, którzy nie otrzymywali inhibitora ani induktora UGT1A1.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn oraz kobiet

W trakcie leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji.

W trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki sacytuzumabu gowitekanu pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania sacytuzumabu gowitekanu u kobiet w ciąży. Jednakże, ze względu na mechanizm działania sacytuzumab gowitekan może powodować teratogenność i (lub) śmiertelność zarodka i płodu, jeśli zostanie podany w okresie ciąży. Sacytuzumab gowitekan zawiera genotoksyczny składnik SN-38 i działa na szybko dzielące się komórki.

Sacytuzumabu gowitekanu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga leczenia sacytuzumabem gowitekanem.

U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia sacytuzumabem gowitekanem należy zweryfikować czy kobieta nie jest w ciąży.

Kobiety, które zajdą w ciążę, muszą niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sacytuzumab gowitekan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią noworodków/niemowląt. W trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki sacytuzumabu gowitekanu należy zaprzestać karmienia piersią.

Płodność

Na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach sacytuzumab gowitekan może wpływać negatywnie na płodność u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 5.3). Nie ma dostępnych danych pochodzących od ludzi dotyczących wpływu sacytuzumabu gowitekanu na płodność.

Sacytuzumab gowitekan wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, np. zawroty głowy, zmęczenie (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Sacytuzumab gowitekan w monoterapii

Najczęściej występujące działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem to: neutropenia (67,3%), nudności (62,1%), biegunka (59,9%), zmęczenie (57,4%), łysienie (48,3%), niedokrwistość (40,1%), zaparcia (36,7%), wymioty (31,3%) oraz zmniejszony apetyt (23,3%).

Najczęściej występujące działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego to: neutropenia (48,6%), biegunka (10,0%), leukopenia (9,6%), niedokrwistość (7,7%), zmęczenie (5,8%), gorączka neutropeniczna (5,6%) oraz limfopenia (3,1%).

Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem to: gorączka neutropeniczna (4,5%), biegunka (3,7%), neutropenia (2,9%) oraz zapalenie płuc (2,1%).

Sacytuzumab gowitekan w skojarzeniu z pembrolizumabem

Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem w skojarzeniu z pembrolizumabem były zasadniczo podobne do obserwowanych podczas stosowania sacytuzumabu gowitekanu lub pembrolizumabu w leczeniu raka piersi. Najczęściej występujące działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem w skojarzeniu z pembrolizumabem to: biegunka (70,1%), nudności (67,9%), neutropenia (62,9%), zmęczenie (58,4%), łysienie (51,6%), zaparcia (40,7%), niedokrwistość (36,7%) i wymioty (29,4%), a najczęściej występujące działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego to: neutropenia (43,0%) i biegunka (10,0%).

Skojarzenie sacytuzumabu gowitekanu z pembrolizumabem nie spowodowało zwiększenia częstości ani ciężkości działań niepożądanych o podłożu immunologicznym związanych ze stosowaniem pembrolizumabu.

W przypadku stosowania sacytuzumabu gowitekanu w skojarzeniu z pembrolizumabem, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL poszczególnych produktów będących składowymi leczenia skojarzonego. Znane działania niepożądane sacytuzumabu gowitekanu lub poszczególnych produktów będących składowymi leczenia skojarzonego podawanych w monoterapii mogą wystąpić podczas leczenia tymi produktami leczniczymi w skojarzeniu, nawet jeśli działania takie nie były obserwowane w badaniach klinicznych tego leczenia skojarzonego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych opracowano na podstawie zbiorczych danych z czterech badań klinicznych z udziałem 963 pacjentów, którzy otrzymywali sacytuzumab gowitekan w dawce 10 mg/kg mc. w leczeniu przerzutowego TNBC oraz HR+/HER2- raka piersi. Mediana czasu ekspozycji na sacytuzumab gowitekan w tym zbiorze danych wyniosła 5,29 miesiąca.

Bezpieczeństwo stosowania sacytuzumabu gowitekanu w skojarzeniu z pembrolizumabem oceniano także w badaniu klinicznym z udziałem 221 pacjentów z przerzutowym TNBC z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej, którzy otrzymywali sacytuzumab gowitekan w dawce 10 mg/kg mc. w dniu 1. i dniu 8. oraz pembrolizumab w dawce 200 mg w dniu 1. 21-dniowego cyklu leczenia. Mediana czasu ekspozycji na sacytuzumab gowitekan w zbiorze danych dotyczących leczenia skojarzonego wyniosła 8,9 miesiąca.

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych sacytuzumabu gowitekanu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z pembrolizumabem, lub zgłoszone w związku ze stosowaniem sacytuzumabu gowitekanu po dopuszczeniu do obrotu są wymienione w tabeli 3. Częstość występowania działań niepożądanych jest oparta na częstości występowania zdarzeń niepożądanych z dowolnej przyczyny, przy czym pewien odsetek działań niepożądanych mógł wystąpić z innej przyczyny niż stosowanie sacytuzumabu gowitekanu, na przykład z powodu choroby, stosowania innych produktów leczniczych lub przyczyny niepowiązanej. Nasilenie działań niepożądanych leku oceniano na podstawie wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), definiowanych jako: stopień 1. = łagodne, stopień 2. = umiarkowane, stopień 3. = ciężkie, stopień 4. = zagrażające życiu oraz 5. = zgon.

Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania. Kategorie częstości występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 3: Zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów (ang. System organ class, SOC) i częstość występowania	Monoterapia	W skojarzeniu z pembrolizumabem
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie dróg moczowych Zakażenie górnych dróg oddechowych	Zakażenie dróg moczowych Zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	Sepsa Zapalenie płuc Grypa Zapalenie oskrzeli Zapalenie nosogardła Zapalenie zatok Opryszczka jamy ustnej	Sepsa Zapalenie płuc Grypa Zapalenie oskrzeli Zapalenie nosogardła Zapalenie zatok Opryszczka jamy ustnej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Neutropenia¹ Niedokrwistość² Leukopenia³ Limfopenia⁴	Neutropenia¹ Niedokrwistość² Leukopenia³
Często	Gorączka neutropeniczna Małopłytkowość⁵	Gorączka neutropeniczna Limfopenia⁴ Małopłytkowość⁵
Zaburzenia układu immunologicznego
Bardzo często	Nadwrażliwość⁶	Nadwrażliwość⁶
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszone łaknienie Hipokaliemia Hipomagnezemia	Zmniejszone łaknienie
Często	Odwodnienie Hiperglikemia Hipofosfatemia Hipokalcemia Hiponatremia	Odwodnienie Hiperglikemia Hipokaliemia Hipomagnezemia Hipofosfatemia Hipokalcemia Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne
Często	Bezsenność Lęk	Bezsenność Lęk
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy Zawroty głowy	Ból głowy Zawroty głowy
Często	Zaburzenia smaku	Zaburzenia smaku
Zaburzenia naczyniowe
Często	Niedociśnienie tętnicze	Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Duszność⁷ Kaszel	Kaszel
Często	Krwawienie z nosa Kaszel produktywny Wyciek z nosa Przekrwienie nosa Zespół kaszlu z górnych dróg oddechowych	Duszność⁷ Krwawienie z nosa Kaszel produktywny Wyciek z nosa Przekrwienie nosa
Niezbyt często		Zespół kaszlu z górnych dróg oddechowych
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka Wymioty Zaparcia Zapalenie jamy ustnej Nudności Ból brzucha	Biegunka Wymioty Zaparcia Zapalenie jamy ustnej Nudności Ból brzucha
Często	Neutropeniczne zapalenie okrężnicy⁸ Zapalenie okrężnicy Ból w nadbrzuszu Dyspepsja Choroba refluksowa przełyku Wzdęcie	Zapalenie okrężnicy Ból w nadbrzuszu Dyspepsja Choroba refluksowa przełyku Wzdęcie
Niezbyt często	Zapalenie jelit	Neutropeniczne zapalenie okrężnicy⁸ Zapalenie jelit
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Łysienie Wysypka Świąd	Łysienie Wysypka Świąd
Często	Wysypka plamisto-grudkowa Hiperpigmentacja skóry Trądzikopodobne zapalenie skóry Suchość skóry	Wysypka plamisto-grudkowa Hiperpigmentacja skóry Trądzikopodobne zapalenie skóry Suchość skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Ból pleców Ból stawów	Ból pleców Ból stawów
Często	Ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej Skurcze mięśni	Ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Krwiomocz Białkomocz Dyzuria	Krwiomocz Białkomocz Dyzuria
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie⁹	Zmęczenie⁹
Często	Ból Dreszcze	Ból Dreszcze
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi	Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi
Często	Zmniejszenie masy ciała Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi	Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Reakcja związana z infuzją	Reakcja związana z infuzją

1: Obejmuje następujące preferowane terminy: neutropenia, zmniejszona liczba neutrofili

2: Obejmuje następujące preferowane terminy: niedokrwistość; zmniejszone stężenie hemoglobiny, zmniejszona liczba czerwonych krwinek.

3: Obejmuje następujące preferowane terminy: leukopenia, zmniejszona liczba białych krwinek.

4: Obejmuje następujące preferowane terminy: limfopenia, zmniejszona liczba limfocytów.

5: Obejmuje następujące preferowane terminy: trombocytopenia, zmniejszona liczba płytek krwi.

6: Przypadki nadwrażliwości zgłaszano do zakończenia dnia po podaniu leku. Należą do nich zdarzenia zakodowane w ramach następujących preferowanych terminów: wysypka, reakcja związana z infuzją, nadwrażliwość, obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry w miejscu wprowadzenia cewnika, reakcja na środki kontrastowe, alergiczne zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wyprysk, wysypka rumieniowa, pokrzywka, reakcja anafilaktyczna, skurcz oskrzeli, alergiczne zapalenie spojówek, zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, nadwrażliwość na lek, reakcja nadwrażliwości związana z infuzją, plamista wysypka, plamisto-grudkowa wysypka, wysypka grudkowa, wysypka krostkowa, alergiczny nieżyt nosa, opuchnięcie twarzy, opuchnięcie powieki, obrzęk języka, reakcja nadwrażliwości typu IV, kaszel ze świądem, kaszel z wysypką, duszność ze świądem, duszność z wysypką, duszność ze świszczącym oddechem i wysypką, niedociśnienie z dusznością.

7: Obejmuje następujące preferowane terminy: duszność, duszność wysiłkowa.

8: Obejmuje następujące preferowane terminy: neutropeniczne zapalenie okrężnicy oraz zdarzenia zgłaszane jako zapalenie jelita grubego.

9: Obejmuje następujące preferowane terminy: zmęczenie, astenia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Poniższe dane odzwierciedlają informacje na temat znaczących działań niepożądanych sacytuzumabu gowitekanu stosowanego w monoterapii, obserwowanych w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Wytyczne dotyczące postępowania w przypadku tych działań niepożądanych opisano w punktach 4.2 i 4.4.

Neutropenia

Mediana czasu do wystąpienia neutropenii (w tym gorączki neutropenicznej) po rozpoczęciu pierwszego cyklu leczenia wynosiła 20 dni. Mediana czasu trwania neutropenii wynosiła 10 dni.

Neutropenia wystąpiła u 67,3% pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem, przy czym neutropenia stopnia 3.–4. wystąpiła u 48,6% pacjentów. Neutropenia była przyczyną zmniejszenia dawki u 14,2% pacjentów. Neutropeniczne zapalenie okrężnicy obserwowano u 1,3% pacjentów. Zakażenia zakończone zgonem wynikające z neutropenii (w tym neutropeniczne zapalenie okrężnicy) wystąpiły u 0,6% pacjentów.

Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 5,6% pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem. Gorączka neutropeniczna była przyczyną zmniejszenia dawki u 2,7% pacjentów.

Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1

Częstość występowania neutropenii stopnia 3.–4. wyniosła 59,6% u pacjentów homozygotycznych pod względem allelu UGT1A128, 50,7% u pacjentów heterozygotycznych pod względem allelu UGT1A128 oraz 44,9% u pacjentów homozygotycznych pod względem dzikiego typu allelu. Częstość występowania gorączki neutropenicznej stopnia 3.–4. wynosiła 10,6% u pacjentów homozygotycznych pod względem allelu UGT1A128, 5,9% u pacjentów heterozygotycznych pod względem allelu UGT1A128 oraz 4,3% u pacjentów homozygotycznych pod względem dzikiego typu allelu. Częstość występowania niedokrwistości stopnia 3.–4. wyniosła 10,6% u pacjentów homozygotycznych pod względem allelu UGT1A128, 6,4% u pacjentów heterozygotycznych pod względem allelu UGT1A128 oraz 6,3% u pacjentów homozygotycznych pod względem dzikiego typu allelu. U pacjentów heterozygotycznych względem allelu UGT1A1*6 częstość występowania neutropenii, gorączki neutropenicznej i niedokrwistości stopnia 3.-4. wynosiła odpowiednio 53,8%, 7,7% i 7,7%.

W porównaniu z pacjentami homozygotycznymi pod względem dzikiego typu allelu, medianę wystąpienia wcześniejszej neutropenii oraz niedokrwistości obserwowano u pacjentów homozygotycznych pod względem allelu UGT1A128 oraz u pacjentów heterozygotycznych pod względem allelu UGT1A128.

Biegunka

Mediana czasu do wystąpienia biegunki po rozpoczęciu pierwszego cyklu leczenia wyniosła 13 dni. Mediana czasu trwania biegunki wynosiła 7 dni.

Biegunka wystąpiła u 59,9% pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem. Zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 10,0% pacjentów. U czterech z 963 pacjentów (< 1%) przerwano leczenie z powodu biegunki.

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości zgłaszane do zakończenia dnia po podaniu dawki wystąpiły u 12,8% pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem. Nadwrażliwość stopnia 3. i wyższego wystąpiła u 0,5% pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem. Częstość występowania reakcji nadwrażliwości prowadzących do całkowitego zaprzestania stosowania sacytuzumabu gowitekanu wynosiła 0,2%.

Immunogenność

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem, u 13 (1,2%) z 1058 pacjentów wytworzyły się przeciwciała przeciwko sacytuzumabowi gowitekanowi po jego podaniu; u 10 z tych pacjentów (0,9% spośród wszystkich pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem) wytworzyły się przeciwciała neutralizujące przeciwko sacytuzumabowi gowitekanowi. W badaniu ASCENT-04 nie zaobserwowano przeciwciał przeciwko sacytuzumabowi gowitekanowi w trakcie leczenia u żadnego z 207 pacjentów kwalifikujących się do oceny w kierunku tych przeciwciał, którzy otrzymywali sacytuzumab gowitekan w dawce 10 mg/kg mc. w skojarzeniu z pembrolizumabem.

Szczególne grupy pacjentów

Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych była większa u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (8%) w porównaniu z młodszymi pacjentami (4%) z przerzutowym rakiem piersi. Zaobserwowano większą częstość występowania gorączki neutropenicznej i ciężkiej biegunki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Większą częstość zakażeń zakończonych zgonem zaobserwowano u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych była większa u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych (52%) w porównaniu z pacjentami w wieku 65 lat lub starszymi (35%) i pacjentami w wieku poniżej 65 lat (25%) z przerzutowym rakiem piersi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach klinicznych stosowanie dawek wynoszących maksymalnie 18 mg/kg mc.

(około 1,8-krotność maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 10 mg/kg mc.) prowadziło do większej częstości występowania ciężkiej neutropenii.

W przypadku przedawkowania pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych, w szczególności ciężkiej neutropenii, oraz rozpocząć odpowiednie leczenie.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne oraz koniugaty przeciwciało-lek, inne przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciało-lek; kod ATC: L01FX17.

Mechanizm działania

Sacytuzumab gowitekan wiąże się z komórkami guza z ekspresją Trop-2 i jest internalizowany z późniejszym uwolnieniem SN-38 z łącznika hydrolizowanego. SN-38 wchodzi w reakcję z topoizomerazą I i zapobiega ponownemu wiązaniu się pęknięć pojedynczych nici wywołanych topoizomerazą I. Wynikające z tego uszkodzenie DNA prowadzi do apoptozy i śmierci komórki.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC)

W skojarzeniu z pembrolizumabem u uprzednio nieleczonych pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej (badanie ASCENT-04)

Skuteczność sacytuzumabu gowitekanu w skojarzeniu z pembrolizumabem oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (ASCENT-04) z udziałem 443 pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego z powodu zaawansowanej choroby i, u których stwierdzono ekspresję PD-L1 w tkance nowotworowej (zdefiniowaną jako guzy z wynikiem CPS ≥ 10 w teście IHC 22C3) w badaniu przesiewowym. Pacjenci mogli otrzymywać chemioterapię w skojarzeniu z inhibitorem PD-1 lub PD-L1 lub bez niego i (lub) radioterapię na wczesnym stadium TNBC, jednakże musiało upłynąć co najmniej 6 miesięcy pomiędzy zakończeniem systemowego leczenia raka piersi lub leczenia chirurgicznego raka piersi z zamiarem wyleczenia, w zależności od tego, co nastąpiło później, a pierwszą wznową miejscową lub odległą. Niedopuszczalne było wcześniejsze leczenie inhibitorami topoizomerazy I ani koniugatami przeciwciało-lek zawierającymi inhibitor topoizomerazy.

Z badania wyłączono pacjentów z czynnym, przewlekłym nieswoistym zapaleniem jelit lub perforacją przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub czynnym, ciężkim zakażeniem wymagającym systemowego leczenia przeciwdrobnoustrojowego.

Randomizacja była stratyfikowana w zależności od długości okresu bez leczenia (choroba de novo wobec wznowy choroby w ciągu 6 do 12 miesięcy od zakończenia leczenia prowadzonego z zamiarem wyleczenia wobec wznowy choroby > 12 miesięcy od zakończenia leczenia prowadzonego z zamiarem wyleczenia) oraz w zależności od regionu geograficznego (Stany Zjednoczone, Kanada, Europa Zachodnia wobec reszty świata) i w zależności od wcześniejszej ekspozycji na inhibitor PD-1 lub PD-L1 (tak wobec nie).

Pacjentów zrandomizowano (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej:

• sacytuzumab gowitekan w dawce 10 mg/kg mc. w infuzji dożylnej w dniu 1. oraz dniu 8. 21-dniowych cykli i pembrolizumab w dawce 200 mg w dniu 1. 21-dniowych cykli. Pembrolizumab podawano przez maksymalnie 35 cykli (około 24 miesiące).
• pembrolizumab w dawce 200 mg w dniu 1. 21-dniowych cykli w skojarzeniu z nab-paklitakselem w dawce 100 mg/m² pc. w dniach 1., 8. i 15. w 28-dniowych cyklach, lub z paklitakselem w dawce 90 mg/m² pc. w dniach 1., 8. i 15. w 28-dniowych cyklach, lub z gemcytabiną w dawce 1000 mg/m² pc. i karboplatyną w dawce AUC 2 mg/ml/min w dniach 1. i 8. w 21-dniowych cyklach. Pembrolizumab podawano przez maksymalnie 35 cykli (około 24 miesiące).

Pacjenci byli leczeni do wystąpienia potwierdzonej przez zaślepioną, niezależną centralną komisję oceny danych (ang. blinded independent central review, BICR) progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności, zgonu lub wycofania zgody. Badania obrazowe guza wykonywano co 8 tygodni przez pierwszych 18 miesięcy, a następnie co 12 tygodni. Po wystąpieniu potwierdzonej przez BICR radiograficznej progresji choroby i przerwaniu leczenia, pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej schemat leczenia wybrany przez lekarza (ang. treatment of physician’s choice, TPC) i pembrolizumab mogli zostać włączeni do fazy zamiany leczenia (cross-over) tego badania, aby otrzymywać sacytuzumab gowitekan w monoterapii.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) określony przez BICR według kryteriów RECIST w wersji 1.1. Dodatkowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS) i odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR).

Mediana wieku pacjentów w populacji badania wyniosła 55 lat (zakres: 23–88 lat), a 26% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych; 100% pacjentów stanowiły kobiety. Większość pacjentów była rasy białej (58%) i pochodzenia azjatyckiego (24%); 6% było rdzennymi mieszkańcami Ameryki lub Alaski, 5% było rasy czarnej, a 3% było innej rasy. Trzydzieści cztery procent (34%) pacjentów miało przerzutową chorobę de novo w momencie badania przesiewowego, 18% pacjentów miało wznowę choroby w ciągu 6 do 12 miesięcy od zakończenia leczenia z zamiarem wyleczenia, a 48% pacjentów miało wznowę choroby po upływie 12 miesięcy od zakończenia leczenia z zamiarem wyleczenia. 1,4% pacjentów otrzymywało wcześniej inhibitor PD-1 lub PD-L1. W momencie włączenia do badania u wszystkich pacjentów stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (70%) lub 1 (30%); 36% pacjentów było w okresie przed menopauzą, a 64% po menopauzie. Większość pacjentów (95%) miała chorobę przerzutową w momencie badania przesiewowego; przerzuty do mózgu stwierdzono u 3% pacjentów. Status mutacji BRCA określony metodą sekwencjonowania całego genomu był dostępny dla 75% uczestników, spośród których 21% uczestników miało guzy z mutacją BRCA1 lub BRCA2.

W przypadku sacytuzumabu gowitekanu w skojarzeniu z pembrolizumabem wykazano statystycznie znamienną poprawę PFS według BICR w stosunku do grupy otrzymującej TPC w skojarzeniu z pembrolizumabem. W momencie analizy pośredniej OS mediana okresu obserwacji pacjentów wynosiła 22,5 miesiąca. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 4 oraz na rycinach 1 i 2.

Tabela 4: Punkty końcowe dotyczące skuteczności (badanie ASCENT-04)

	Sacytuzumab gowitekan 10 mg/kg mc. w skojarzeniu z pembrolizumabem n=221	TPC w skojarzeniu z pembrolizumabem n=222
Czas przeżycia bez progresji choroby według BICR¹
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	109 (49%)	140 (63%)
Mediana PFS w miesiącach (95% CI)	11,2 (9,3; 16,7)	7,8 (7,3; 9,3)
Współczynnik ryzyka (95% CI)²	0,65 (0,51; 0,84)
wartość p³	0,0009
Odsetek obiektywnych odpowiedzi według BICR¹
ORR (95% CI)⁴	60% (53; 66)	53% (46; 60)
Całkowity czas przeżycia⁵
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	97 (43,9%)	106 (47,7%)
Mediana OS w miesiącach (95% CI)	31,21 (25,56; NR)	28,39 (24,44; NR)
Współczynnik ryzyka (95% CI)²	0,915 (0,694; 1,206)

1. Na podstawie analizy pierwotnej PFS (końcowe zamknięcie bazy danych 3 marca 2025 r.) z medianą okresu obserwacji

14 miesięcy.

2. Współczynnik ryzyka na podstawie stratyfikowanego modelu hazardu proporcjonalnego Coxa.

3. Stratyfikowany test logarytmiczny rang skorygowany o czynniki stratyfikacji: według czasu trwania okresu bez leczenia (choroba de novo wobec wznowy choroby w ciągu 6 do 12 miesięcy od zakończenia leczenia z zamiarem wyleczenia wobec wznowy choroby > 12 miesięcy od zakończenia leczenia z zamiarem wyleczenia) oraz według regionu geograficznego (Stany Zjednoczone/Kanada/Europa Zachodnia wobec reszty świata).

4. Na podstawie dwustronnego 95% CI określonego na podstawie metody Cloppera-Pearsona.

5. Na podstawie analizy pośredniej OS (końcowe zamknięcie bazy danych 16 lutego 2026 r.).

BICR = zaślepiona, niezależna centralna komisja oceny danych; CI = przedział ufności

NR = nie osiągnięto.

TPC = nab-paklitaksel, paklitaksel lub gemcytabina

Rycina 1: Czas przeżycia bez progresji choroby według BICR w badaniu ASCENT-04

Prawdopodobieństwo PFS (%)

TRODELVY + Pembrolizumab

TPC + Pembrolizumab

Ocenzurowano

Czas (miesiące)

Liczba pacjentów w grupie ryzyka

TRODELVY + Pembrolizumab

TPC + Pembrolizumab

Rycina 2: Całkowity czas przeżycia w badaniu ASCENT-04

Prawdopodobieństwo całkowitego przeżycia (%)

TRODELVY + Pembrolizumab

TPC + Pembrolizumab

Ocenzurowano

Czas (miesiące)

Liczba pacjentów w grupie ryzyka

TRODELVY + Pembrolizumab

TPC + Pembrolizumab

Wcześniej nieleczony, nieresekcyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy TNBC u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia inhibitorem PD-1 lub PD-L1 (ASCENT-03)

Skuteczność sacytuzumabu gowitekanu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (ASCENT-03) z udziałem 558 pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi (mTNBC), którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego w zaawansowanej chorobie i nie kwalifikowali się do leczenia inhibitorem PD-1 lub PD-L1. Do badania włączono pacjentów z guzami PD-L1-ujemnymi (zdefiniowanymi jako guzy z wynikiem CPS < 10 w teście IHC 22C3) oraz pacjentów z guzami PD-L1-dodatnimi (zdefiniowanymi jako guzy z wynikiem CPS ≥ 10 w teście IHC 22C3), jeśli otrzymywali uprzednio inhibitor PD-1 lub PD-L1 w ramach leczenia (neo)adjuwantowego lub jeśli mieli chorobę współistniejącą wykluczającą zastosowanie leczenia inhibitorem PD-1 lub PD-L1.

Pacjenci mogli otrzymywać chemioterapię w skojarzeniu z inhibitorem PD-1 lub PD-L1 lub bez niego i (lub) radioterapię we wczesnym stadium TNBC, jednakże musiało upłynąć co najmniej 6 miesięcy pomiędzy zakończeniem systemowego leczenia (neo)adjuwantowego raka piersi lub leczenia chirurgicznego raka piersi, w zależności od tego co nastąpiło później, a pierwszą wznową miejscową lub odległą. Niedopuszczalne było wcześniejsze leczenie inhibitorami topoizomerazy I ani koniugatami przeciwciało-lek zawierającymi inhibitor topoizomerazy.

Pacjentów zrandomizowano (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej sacytuzumab gowitekan w dawce 10 mg/kg mc. w infuzji dożylnej w dniu 1. oraz dniu 8. 21-dniowego cyklu leczenia (n=279) lub do grupy otrzymującej TPC (n=279). TPC określał badacz przed randomizacją, wybierając jeden z poniższych schematów leczenia: gemcytabina z karboplatyną, paklitaksel lub nab-paklitaksel. Randomizacja była stratyfikowana w zależności od choroby de novo wobec wznowy choroby w ciągu 6 do 12 miesięcy od zakończenia leczenia prowadzonego z zamiarem wyleczenia wobec wznowy choroby > 12 miesięcy od zakończenia leczenia prowadzonego z zamiarem wyleczenia, oraz w zależności od regionu geograficznego (Stany Zjednoczone, Kanada, Europa Zachodnia wobec reszty świata).

Pacjenci byli leczeni do wystąpienia potwierdzonej przez BICR progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności, zgonu lub wycofania zgody. Badania obrazowe guza wykonywano co 6 tygodni przez pierwszy rok, a następnie co 12 tygodni. Po wystąpieniu potwierdzonej przez BICR obiektywnej progresji choroby i przerwaniu leczenia, pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej chemioterapię TPC mogli otrzymywać sacytuzumab gowitekan dostarczany w ramach badania w fazie zamiany leczenia (cross-over), jeśli się kwalifikowali.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był PFS określony przez BICR według kryteriów RECIST w wersji 1.1. Zgodnie z BICR, dodatkowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały OS oraz ORR.

Mediana wieku populacji badania wynosiła 55 lat (zakres: 23–86 lat), a 26% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych; 99,5% pacjentów stanowiły kobiety. Większość pacjentów była rasy białej (64%), 23% było pochodzenia azjatyckiego, 3% było rasy czarnej, a 4% było innej rasy. Trzydzieści jeden procent (31%) pacjentów miało chorobę de novo, 21% pacjentów miało wznowę choroby po okresie wolnym od choroby (ang. disease-free interval, DFI) wynoszącym 6 do 12 miesięcy, a 48% miało DFI > 12 miesięcy. Dziewięćdziesiąt dziewięć i pół procenta (99,5%) pacjentów włączonych do badania miało guzy PD-L1-ujemne, a 0,5% pacjentów miało guzy PD-L1-dodatnie. W momencie włączenia do badania u wszystkich pacjentów stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (66%) lub 1 (34%). Większość pacjentów (97,8%) miała chorobę przerzutową w momencie badania przesiewowego; przerzuty do mózgu stwierdzono u 5% pacjentów. Status mutacji BRCA 1/2 był znany u 76% uczestników, spośród których 18% uczestników badania miało dodatni status mutacji BRCA.

W przypadku sacytuzumabu gowitekanu wykazano statystycznie znamienną poprawę PFS według BICR w stosunku do grupy otrzymującej TPC. W momencie pierwszej analizy pośredniej OS mediana okresu obserwacji pacjentów wynosiła 17,7 miesiąca.

Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 5 oraz na rycinach 3 i 4.

Tabela 5. Punkty końcowe dotyczące skuteczności (badanie ASCENT-03)

	Sacytuzumab gowitekan n=279	TPC n=279
Czas przeżycia bez progresji choroby według BICR¹
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	161 (58%)	188 (67%)
Mediana PFS w miesiącach (95% CI)	9,7 (8,1; 11,1)	6,9 (5,6; 8,2)
Współczynnik ryzyka (95% CI)²	0,62 (0,50; 0,77)
wartość p³	< 0,0001
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej według BICR¹
ORR, (95% CI)⁴	48% (42%; 54%)	46% (40%; 52%)
Całkowity czas przeżycia⁵
Liczba pacjentów ze zdarzeniami	139 (50%)	144 (52%)
Mediana OS w miesiącach (95% CI)	21,5 (18,9; 26,5)	21,3 (18,7; 25,2)
Współczynnik ryzyka (95% CI)²	0,95 (0,75; 1,20)

1. Na podstawie analizy pierwotnej PFS (końcowe zamknięcie bazy danych 2 kwietnia 2025 r.) z medianą okresu obserwacji 13,2 miesiąca.

2. Współczynnik ryzyka z 95% CI na podstawie stratyfikowanego modelu hazardu proporcjonalnego Coxa skorygowany o czynniki stratyfikacji randomizacji: stratyfikacja według typu choroby (choroba de novo wobec wznowy choroby w ciągu 6 do 12 miesięcy od zakończenia leczenia prowadzonego z zamiarem wyleczenia wobec wznowy choroby > 12 miesięcy od zakończenia leczenia prowadzonego z zamiarem wyleczenia) oraz według regionu geograficznego (Stany Zjednoczone/Kanada/Europa Zachodnia wobec reszty świata).

3. Dwustronna wartość p na podstawie testu logarytmicznego rang skorygowanego o czynniki stratyfikacji randomizacji:

stratyfikacja według typu choroby (choroba de novo wobec wznowy choroby w ciągu 6 do 12 miesięcy od zakończenia leczenia prowadzonego z zamiarem wyleczenia wobec wznowy choroby > 12 miesięcy od zakończenia leczenia prowadzonego z zamiarem wyleczenia) oraz według regionu geograficznego (Stany Zjednoczone/Kanada/Europa Zachodnia wobec reszty świata).

4. 95% CI określony na podstawie dokładnej metody Cloppera-Pearsona.

5. Na podstawie pierwszej analizy pośredniej OS (końcowe zamknięcie bazy danych 27 października 2025 r.) z medianą okresu obserwacji 17,7 miesiąca.

BICR = zaślepiona, niezależna komisja oceny danych; CI = przedział ufności

TPC = gemcytabina i karboplatyna, paklitaksel lub nab-paklitaksel

Rycina 3: Czas przeżycia wolny od progresji choroby według BICR w badaniu ASCENT-03 (końcowe zamknięcie bazy danych 2 kwietnia 2025 r.)

Prawdopodobieństwo PFS (%)

Trodelvy

TPC

Ocenzurowano

Czas (miesiące)

Liczba pacjentów w grupie ryzyka

Trodelvy

TPC

Rycina 4: Całkowity czas przeżycia w badaniu ASCENT-03 (końcowe zamknięcie bazy danych 27 października 2025 r.)

Prawdopodobieństwo całkowitego przeżycia (%)

Trodelvy

TPC

Ocenzurowano

Czas (miesiące)

Liczba pacjentów w grupie ryzyka

Nieresekcyjny lub przerzutowy potrójnie ujemny rak piersi (badanie ASCENT)

Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania sacytuzumabu gowitekanu oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 3 ASCENT (IMMU-132-05) z udziałem 529 pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC, u których nastąpił nawrót choroby po co najmniej dwóch wcześniejszych chemioterapiach (brak górnej granicy) w związku z rakiem piersi. Wcześniejsza terapia adjuwantowa lub neoadjuwantowa w przypadku bardziej ograniczonej choroby kwalifikowała się jako jeden z wymaganych uprzednich schematów, jeśli nastąpił rozwój nieoperacyjnej, miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej choroby w okresie 12 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni taksanem na adjuwantowym, neoadjuwantowym lub zaawansowanym stadium choroby, chyba że mieli przeciwwskazania lub nie tolerowali taksanów. Inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (ang. poly-ADP ribose polymerase, PARP) były dopuszczone jako jedna z dwóch wcześniejszych chemioterapii w przypadku pacjentów z udokumentowaną mutacją BRCA1/BRCA2 linii zarodkowej.

Pacjentów zrandomizowano (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej sacytuzumab gowitekan w dawce 10 mg/kg mc. w infuzji dożylnej w dniu 1. oraz dniu 8. 21-dniowego cyklu leczenia lub do grupy otrzymującej schemat TPC, którego dawkowanie ustalano na podstawie powierzchni ciała oraz zgodnie z zatwierdzoną informacją o produkcie. TPC określał badacz przed randomizacją, wybierając jeden z poniższych jednoskładnikowych schematów leczenia: erybulina (n=139), kapecytabina (n=33), gemcytabina (n=38) lub winorelbina (chyba, że u pacjenta występowała neuropatia stopnia≥ 2., n=52). Do badania kwalifikowali się pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu (wcześniej leczeni, bez progresji choroby, nieprzyjmujący przeciwdrgawkowych produktów leczniczych oraz przyjmujący stałą dawkę kortykosteroidów przez co najmniej 2 tygodnie). Przeprowadzenie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego w celu określenia obecności przerzutów do mózgu było wymagane wyłącznie u pacjentów z rozpoznanymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu. Z badania wyłączeni byli pacjenci z rozpoznanym zespołem Gilberta, chorobą wyłącznie kości, potwierdzoną niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego lub zastoinową niewydolnością serca, aktywną przewlekłą zapalną chorobą jelit lub perforacją przewodu pokarmowego, zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, pacjenci, którzy w okresie 30 dni otrzymali żywą szczepionkę lub którzy wcześniej przyjmowali irynotekan.

Pacjenci byli leczeni do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) u pacjentów bez przerzutów do mózgu w punkcie początkowym (tj. ang. brain metastates negative population, BMNeg), mierzony przez grupę ekspertów z zakresu radiologii w ramach BICR dokonujących oceny z wykorzystaniem kryteriów RECIST w wersji 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały PFS według BICR dla łącznej populacji, w tym wszystkich pacjentów z przerzutami i bez przerzutów do mózgu, całkowitym czasem przeżycia (ang. overall survival, OS), odsetkiem obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) oraz czasem trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR).

Analiza pierwotna obejmowała 235 pacjentów z BMNeg w grupie przyjmującej sacytuzumab gowitekan oraz 233 pacjentów z BMNeg w grupie otrzymującej TPC. Analiza ogólnej populacji obejmowała 267 pacjentów w grupie przyjmującej sacytuzumab gowitekan oraz 262 pacjentów w grupie otrzymującej TPC.

Charakterystyka demograficzna oraz charakterystyka w punkcie początkowym ogólnej populacji (n=529) była następująca: mediana wieku 54 lata (zakres: od 27 do 82 lat) oraz 81% w wieku < 65 lat; 99,6% stanowiły kobiety; 79% stanowiła rasa biała; 12% stanowiła rasa czarna; mediana liczby wcześniejszych terapii systemowych wynosiła 4; 69% pacjentów otrzymało wcześniej od 2 do 3 schematów chemioterapii; 31% otrzymało wcześniej > 3 chemioterapie; 42% pacjentów miało przerzuty do wątroby; 12% miało przerzuty do mózgu obecnie lub w wywiadzie; u 8% potwierdzono mutację BRCA1/BRCA2, status BRCA był znany dla 339 pacjentów. W momencie włączenia do badania u wszystkich pacjentów stan sprawności w skali ECOG był równy 0 (43%) lub 1 (57%). Mediana czasu od rozpoznania stadium 4. do momentu włączenia do badania wyniosła 16,2 miesiąca (zakres: od -0,4 do 202,9 miesiąca). Najczęściej stosowanymi wcześniejszymi schematami chemioterapii były: cyklofosfamid (83%), antracyklina (83%), w tym doksorubicyna (53%), paklitaksel (78%), karboplatyna (65%), kapecytabina (67%), gemcytabina (36%), docetaksel (35%) oraz erybulina (33%). Łącznie 29% pacjentów otrzymywało wcześniej terapię PD-1 lub PD-L1.

13% pacjentów w grupie otrzymującej sacytuzumab gowitekan w ogólnej populacji otrzymało wcześniej wyłącznie 1 linię terapii systemowej w związku z przerzutami.

Wyniki skuteczności w populacji pacjentów z BMNeg wykazały statystycznie istotną poprawę w grupie otrzymującej sacytuzumab gowitekan w stosunku do grupy otrzymującej TPC w zakresie PFS oraz OS przy współczynniku ryzyka (HR, ang. hazard ratio) wynoszącym odpowiednio 0,41 (n=468; 95% CI: 0,32; 0,52; wartość p: < 0,0001) oraz 0,48 (n=468; 95% CI: 0,38; 0,59; wartość p: < 0,0001). Mediana PFS wyniosła 5,6 miesiąca w porównaniu z 1,7 miesiąca, natomiast mediana OS wyniosła 12,1 miesiąca w porównaniu z 6,7 miesiąca, odpowiednio u pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem i TPC.

Wyniki dotyczące skuteczności w populacji ogólnej były zgodne z wynikami w populacji z BMNeg we wcześniej zdefiniowanej analizie końcowej (data odcięcia 11 marca 2020 r.) i zostały podsumowane w tabeli 6.

Tabela 6: Punkty końcowe dotyczące skuteczności (populacja ogólna) – wcześniej zdefiniowana analiza końcowa (badanie ASCENT)

	Wcześniej zdefiniowana analiza końcowa (data odcięcia 11 marca 2020 r.)
	Sacytuzumab gowitekan n=267	Schemat leczenia wybrany przez lekarza (TPC) n=262
Czas przeżycia bez progresji choroby¹
Liczba zdarzeń (%)	190 (71,2)	171 (65,3)
Mediana PFS w miesiącach (95% CI)	4,8 (4,1; 5,8)	1,7 (1,5; 2,5)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,43 (0,35; 0,54)
wartość p²	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia
Liczba zgonów (%)	179 (67,0)	206 (78,6)
Mediana OS w miesiącach (95% CI)	11,8 (10,5; 13,8)	6,9 (5,9; 7,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,51 (0,41; 0,62)
wartość p²	< 0,0001
Ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR)
Liczba pacjentów, u których uzyskano odpowiedź (%)	83 (31)	11 (4)
Iloraz szans (95% CI)	10,99 (5,66; 21,36)
wartość p³	< 0,0001
Odpowiedź całkowita, n (%)	10 (4)	2 (1)
Odpowiedź częściowa, n (%)	73 (27)	9 (3)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Mediana DOR w miesiącach (95% CI)	6,3 (5,5; 9,0)	3,6 (2,8; NE)

1 PFS zdefiniowano jako okres od daty randomizacji do daty pierwszej progresji choroby potwierdzonej w badaniu radiologicznym lub do zgonu wskutek dowolnej przyczyny, w zależności od tego, które zdarzenie nastąpi wcześniej.

2 Stratyfikowany test log-rank dostosowany do czynników stratyfikacji: liczby wcześniejszych chemioterapii, obecności rozpoznanych przerzutów do mózgu w momencie włączenia do badania oraz obszaru.

3 Na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela.

CI = przedział ufności

W zaktualizowanej analizie skuteczności (końcowe zamknięcie bazy danych 25 lutego 2021 r.) wyniki były zgodne z wcześniej zdefiniowaną analizą końcową. Mediana PFS według BICR wyniosła 4,8 miesiąca w porównaniu z 1,7 miesiąca, odpowiednio u pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem i TPC (HR równy 0,41; 95% CI: 0,33; 0,52). Mediana OS wyniosła odpowiednio 11,8 miesiąca w porównaniu z 6,9 miesiąca (HR równy 0,51; 95% CI: 0,42; 0,63). Krzywe Kaplana-Meiera dla zaktualizowanego PFS według BICR i OS przedstawiono na rycinach 5 i 6.

Rycina 5: Czas przeżycia bez progresji choroby (populacja ogólna, końcowe zamknięcie bazy danych 25 lutego 2021 r.) według BICR w badaniu ASCENT

Prawdopodobieństwo PFS (%)

Trodelvy

TPC

Ocenzurowano

Czas (miesiące)

Liczba pacjentów w grupie ryzyka

Trodelvy 267 184 135 82 55 34 23 17 11 8 5 1 0 TPC 262 86 36 12 6 3 1 1 0 0 0 0 0

Rycina 6: Całkowity czas przeżycia (populacja ogólna, końcowe zamknięcie bazy danych 25 lutego 2021 r.) w badaniu ASCENT

Prawdopodobieństwo OS (%)

Trodelvy

TPC

Ocenzurowano

Czas (miesiące)

Liczba pacjentów w grupie ryzyka

Trodelvy 267 250 232 209 178 152 125 108 79 62 49 37 25 14 7 2 0 TPC 262 222 174 132 101 66 54 45 34 31 26 12 7 3 2 0 0

Analiza podgrup

W analizach podgrup poprawa w zakresie PFS oraz OS u pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem w porównaniu z pacjentami leczonymi TPC była spójna w poszczególnych podgrupach pacjentów niezależnie od wieku, rasy, statusu BRCA, liczby wcześniejszych terapii systemowych ogółem (2 oraz > 2, 2-3 oraz > 3) oraz w przypadku przerzutów (1 oraz > 1), wcześniejszej terapii antracykliną lub PD-L1 oraz przerzutów do wątroby.

Przerzuty do mózgu

Analiza eksploracyjna PFS oraz OS u pacjentów wcześniej leczonych ze stabilnymi przerzutami do mózgu wykazała stratyfikowany HR wynoszący odpowiednio 0,65 (n=61; 95% CI: 0,35; 1,22) oraz 0,87 (n=61, 95% CI: 0,47, 1,63). Mediana PFS u pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem oraz u pacjentów leczonych TPC wyniosła odpowiednio 2,8 miesiąca w porównaniu z 1,6 miesiąca, natomiast mediana OS odpowiednio 6,8 miesiąca w porównaniu z 7,5 miesiąca.

Ekspresja Trop-2

Dodatkowe analizy podgrup przeprowadzono w celu oceny skuteczności zależności od poziomu ekspresji Trop-2 w obrębie guza, a wyniki były spójne w obrębie różnych zastosowanych metod obliczeniowych. U pacjentów z niskim stężeniem Trop-2 określonym za pomocą błonowego współczynnika H (ang. H-score) według kwartyli wykazano korzyści z leczenia sacytuzumabem gowitekanem w porównaniu z TPC zarówno dla PFS (HR równy 0,64; 95% CI: 0,37; 1,11), jak i dla OS (HR równy 0,71; 95% CI: 0,42; 1,21).

HR-dodatni, HER2-ujemny rak piersi

Nieresekcyjny lub przerzutowy HR-dodatni/HER2-ujemny rak piersi (badanie TROPiCS-02)

Skuteczność sacytuzumabu gowitekanu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu TROPiCS-02 (IMMU-132-09) z udziałem 543 pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym HR-dodatnim, HER2-ujemnym (IHC 0, IHC 1+ lub IHC 2+/ISH-) rakiem piersi, u których nastąpiła progresja choroby po dowolnym leczeniu: inhibitorem CDK 4/6, terapią hormonalną oraz taksanem; pacjenci otrzymali co najmniej dwie wcześniejsze chemioterapie w chorobie przerzutowej (jedna z nich mogła być terapią neoadjuwantową lub adjuwantową, jeśli progresja lub nawrót nastąpiły w ciągu 12 miesięcy od zakończenia chemioterapii). Z badania wyłączeni byli pacjenci z chorobą wyłącznie kości, aktywną przewlekłą zapalną chorobą jelit lub potwierdzoną w wywiadzie niedrożnością jelit, niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego, lub zastoinową niewydolnością serca, lub z czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C.

Pacjentów zrandomizowano (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej sacytuzumab gowitekan w dawce 10 mg/kg mc. w infuzji dożylnej w dniu 1. oraz dniu 8. 21-dniowego cyklu leczenia (n=272) lub do grupy otrzymującej TPC (n=271). TPC określał badacz przed randomizacją, wybierając jeden z poniższych jednoskładnikowych schematów leczenia: erybulina (n=130), winorelbina (n=63), gemcytabina (n=56) lub kapecytabina (n=22). Randomizacja była stratyfikowana na podstawie wcześniejszych schematów chemioterapii w chorobie przerzutowej (2 lub 3-4), przerzutów do narządów trzewnych (tak lub nie) oraz terapii hormonalnej w chorobie przerzutowej przez co najmniej 6 miesięcy (tak lub nie).

Pacjenci byli leczeni do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był PFS określony przez BICR według RECIST v1.1. Dodatkowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały OS, ORR według BICR oraz DOR według BICR.

Mediana wieku populacji badania wynosiła 56 lat (zakres: od 27 do 86 lat), a 26% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. Prawie wszyscy pacjenci to kobiety (99%). Większość pacjentów była rasy białej (67%), 4% stanowiła rasa czarna, 3% rasa azjatycka, a u 26% nie określono rasy. Mediana wcześniejszych terapii systemowych otrzymanych przez pacjentów wynosiła 7 (zakres: od 3 do 17) w dowolnym stopniu choroby oraz 3 (zakres: od 0 do 8) wcześniejszych schematów chemioterapii systemowych w chorobie przerzutowej. Około 42% pacjentów otrzymało wcześniej 2 schematy chemioterapii w chorobie przerzutowej w porównaniu z 58% pacjentów, którzy otrzymali od

3 do 4 wcześniejszych schematów chemioterapii. Większość pacjentów otrzymywała terapię hormonalną w chorobie przerzutowej przez ≥ 6 miesięcy (86%). Pacjenci mieli stan sprawności w skali ECOG równy 0 (44%) lub 1 (56%). 95% pacjentów miało przerzuty do narządów trzewnych; 4,6% pacjentów miało stabilne, wcześniej leczone przerzuty do mózgu.

W przypadku sacytuzumabu gowitekanu wykazano statystycznie znamienną poprawę PFS według BICR oraz OS w stosunku do grupy otrzymującej TPC. Poprawa PFS według BICR oraz OS była zasadniczo spójna w ramach wcześniej określonych podgrup. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 7.

Tabela 7. Punkty końcowe dotyczące skuteczności – wcześniej zdefiniowana analiza końcowa (badanie TROPiCS-02)

	Sacytuzumab gowitekan n=272	TPC n=271
Czas przeżycia bez progresji choroby według BICR¹
Liczba zdarzeń (%)	170 (62,5%)	159 (58,7%)
Mediana PFS w miesiącach (95% CI)	5,5 (4,2; 7,0)	4,0 (3,1; 4,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,661 (0,529; 0,826)
wartość p²	0,0003
Współczynnik PFS po 12 miesiącach, % (95% CI)	21,3 (15,2; 28,1)	7,1 (2,8; 13,9)
Całkowity czas przeżycia³
Liczba zdarzeń (%)	191 (70,2%)	199 (73,4%)
Mediana OS w miesiącach (95% CI)	14,4 (13,0; 15,7)	11,2 (10,1; 12,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,789 (0,646; 0,964)
wartość p²	0,0200
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej według BICR³
Liczba pacjentów, u których uzyskano odpowiedź (%)	57 (21,0%)	38 (14,0%)
Iloraz szans (95% CI)	1,625 (1,034; 2,555)
wartość p	0,0348

¹ PFS zdefiniowano jako okres od daty randomizacji do daty pierwszej progresji choroby potwierdzonej w badaniu radiologicznym lub zgonu wskutek dowolnej przyczyny, w zależności od tego, które zdarzenie nastąpi wcześniej (data odcięcia danych: 3 stycznia 2022 r.).

² Stratyfikowany test log-rang dostosowany do czynników stratyfikacji: liczby wcześniejszych chemioterapii w chorobie przerzutowej (2 lub 3-4), przerzutów do narządów trzewnych (tak lub nie) oraz terapii hormonalnej w chorobie przerzutowej przez co najmniej 6 miesięcy (tak lub nie).

³ Na podstawie drugiej pośredniej analizy OS (data odcięcia danych: 1 lipca 2022 r.).

BICR = Zaślepiona, niezależna, scentralizowana grupa ekspertów; CI = przedział ufności

W zaktualizowanej analizie skuteczności o medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 12,8 miesiąca (data odcięcia danych: 1 grudnia 2022 r.) wyniki były zgodne z wcześniej zdefiniowaną analizą końcową. Mediana PFS według BICR wyniosła 5,5 miesiąca w porównaniu z 4,0 miesiąca u pacjentów leczonych, odpowiednio, sacytuzumabem gowitekanem i TPC (HR równy 0,65; 95% CI: 0,53; 0,81). Mediana OS wyniosła, odpowiednio, 14,5 miesiąca w porównaniu z 11,2 miesiąca (HR równy 0,79; 95% CI: 0,65; 0,95). Krzywe Kaplana Meiera dla zaktualizowanego PFS według BICR i OS przedstawiono na rycinach 7 i 8.

Rycina 7: Czas przeżycia bez progresji choroby (data odcięcia danych: 1 grudnia 2022 r.) według BICR w badaniu TROPiCS-02

Prawdopodobieństwo PFS (%)

Trodelvy

TPC

Ocenzurowano

Czas (miesiące)

Liczba pacjentów w grupie ryzyka

Trodelvy

TPC

Rycina 8: Całkowity czas przeżycia (data odcięcia danych: 1 grudnia 2022 r.) w badaniu TROPiCS-02

Prawdopodobieństwo OS (%)

Trodelvy

TPC

Ocenzurowano

Czas (miesiące)

Liczba pacjentów w grupie ryzyka

Trodelvy

TPC

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań sacytuzumabu gowitekanu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę sacytuzumabu gowitekanu oraz SN-38 w surowicy oceniano u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi (mBC), którzy otrzymywali sacytuzumab gowitekan w dawce 10 mg/kg mc. w monoterapii lub w skojarzeniu z pembrolizumabem. Parametry farmakokinetyczne (PK) sacytuzumabu gowitekanu oraz wolnego SN-38 w razie podawania w monoterapii lub w skojarzeniu z pembrolizumabem przedstawiono w tabeli 8.

Nie zaobserwowano żadnego wpływu jednoczesnego podawania pembrolizumabu na farmakokinetykę sacytuzumabu gowitekanu ani SN-38.

Tabela 8: Podsumowanie średnich wartości parametrów PK (CV%) sacytuzumabu gowitekanu oraz wolnego SN-38

	Sacytuzumab gowitekan	Wolny SN-38
Cₘₐₓ [ng/ml]	258 378 (17%)	97 (41%)
AUC₀₋₁₆₈ [ng*h/ml]	12 285 980 (19%)	3120 (62%)

*Parametry oszacowano na podstawie analiz PK populacji.

Cmax: maksymalne stężenie w surowicy w okresie od 0 do 168 godzin po podaniu pierwszej dawki

AUC0-168: pole pod krzywą stężenia w surowicy przez 168 godzin po podaniu pierwszej dawki

Dystrybucja

Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym sacytuzumabu gowitekanu w razie podawania w monoterapii lub w skojarzeniu z pembrolizumabem wyniosła 4,79 l.

Metabolizm

Nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu sacytuzumabu gowitekanu.

SN-38 (mała część cząsteczki sacytuzumabu gowitekanu) jest metabolizowana przez UGT1A1.

Eliminacja

Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t₁/₂) sacytuzumabu gowitekanu oraz wolnego SN-38, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, u pacjentów otrzymujących sacytuzumab gowitekan w monoterapii lub w skojarzeniu z pembrolizumabem wynosiła, odpowiednio 170 godzin oraz 21,4 godziny. Szacowana średnia wartość (%CV) klirensu sacytuzumabu gowitekanu wynosi 0,129 l/h (21%).

Szczególne grupy pacjentów

Analizy farmakokinetyczne u pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem nie wykazały wpływu wieku, rasy ani łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sacytuzumabu gowitekanu.

Zaburzenia czynności nerek

Wiadomo, że wydalanie przez nerki w minimalnym stopniu przyczynia się do wydalania SN-38, małej części cząsteczki sacytuzumabu gowitekanu. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki sacytuzumabu gowitekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby

Ekspozycja na sacytuzumab gowitekan u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤ GGN oraz aktywność AspAT > GGN, lub stężenie bilirubiny od > 1,0 do

≤ 1,5 GGN oraz AspAT w dowolnej aktywności) jest podobna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny oraz aktywność AspAT ≤ GGN).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące parametrów ekspozycji na sacytuzumab gowitekan oraz wolny SN-38 u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

SN-38 wykazywał działanie klastogenne w teście mikrojądrowym in vitro przeprowadzanym na komórkach ssaków z zastosowaniem komórek jajnika chomika chińskiego i nie wykazywał działania mutagennego w teście odwrotnej mutacji bakterii (Amesa) in vitro.

W badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u makaków krabożernych dożylne podanie sacytuzumabu gowitekanu w dawkach ≥ 60 mg/kg mc. (1,9 razy większych od dawki zalecanej u ludzi wynoszącej 10 mg/kg mc. przy użyciu skalowania allometrycznego masy ciała) powodowało zanik endometrium, krwotok maciczny, zwiększoną atrezję pęcherzyków jajnikowych oraz zanik komórek nabłonka pochwy.

Dane niekliniczne dotyczące nowej substancji pomocniczej, kwasu 2-(N-morfolino)-etanosulfonowego (ang. 2-(N-morpholino)ethane sulfonic acid, MES), wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi.

6.1 Substancje pomocnicze

Kwas 2-(N-morfolino)-etanosulfonowy (MES)

Polisorbat 80 (E433)

Trehaloza dwuwodna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka

3 lata.

Po rekonstytucji

Roztwór po rekonstytucji należy natychmiast zużyć do przygotowania rozcieńczonego roztworu do infuzji. Jeśli nie zostanie natychmiast zużyty, worek do infuzji zawierający rozcieńczony roztwór można przechowywać w lodówce (2°C – 8°C) przez maksymalnie 24 godziny, chroniąc przed światłem.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania po rekonstytucji i rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Bezbarwna fiolka z przezroczystego szkła typu I o pojemności 50 ml, z korkiem z elastomeru butylowego i zabezpieczona kapslem aluminiowym typu flip-off, zawierająca 200 mg sacytuzumabu gowitekanu.

Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt Trodelvy jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Należy stosować się do obowiązujących, specjalnych procedur dotyczących postępowania i utylizacji.

Rekonstytucja

• Obliczyć wymaganą dawkę (mg) produktu Trodelvy na postawie masy ciała pacjenta.
• Za pomocą sterylnej strzykawki powoli wstrzyknąć 20 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań do każdej fiolki. Otrzymane w ten sposób stężenie będzie wynosiło 10 mg/ml.
• Delikatnie obracać fiolkami i pozostawić do rozpuszczenia proszku przez maksymalnie 15 minut. Nie wstrząsać. Przed podaniem produkt należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych i odbarwień. Roztwór powinien być wolny od widocznych cząstek, przezroczysty i o żółtym zabarwieniu. Nie stosować roztworu po rekonstytucji, jeśli jest zmętniały lub odbarwiony.
• Użyć natychmiast do przygotowania rozcieńczonego roztworu do infuzji.

Rozcieńczenie

• Obliczyć wymaganą objętość zrekonstytuowanego roztworu, niezbędną do uzyskania właściwej dawki wyliczonej na podstawie masy ciała pacjenta.
• Określić końcową objętość roztworu do infuzji w celu podania odpowiedniej dawki sacytuzumabu gowitekanu o stężeniu w zakresie od 1,1 mg/ml do 3,4 mg/ml.
• Pobrać oraz usunąć objętość 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z końcowego worka do infuzji, która jest równoważna wymaganej objętości zrekonstytuowanego roztworu.
• Pobrać obliczoną objętość zrekonstytuowanego roztworu z fiolki (fiolek) za pomocą strzykawki. Usunąć wszelkie niewykorzystane pozostałości znajdujące się w fiolce (fiolkach).
• W celu zminimalizowania pienienia powoli wstrzykiwać wymaganą objętość zrekonstytuowanego roztworu do worka do infuzji wykonanego z polichlorku winylu, poliolefin (polipropylenu i (lub) polietylenu) lub etylenu/octanu winylu. Nie wstrząsać.
• Jeśli to konieczne, dostosować objętość w worku do infuzji według potrzeby, dodając 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań w celu uzyskania stężenia w zakresie od 1,1 mg/ml do 3,4 mg/ml. Należy stosować wyłącznie 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, ponieważ nie określono stabilności zrekonstytuowanego produktu w innych roztworach stosowanych do infuzji.
• Jeśli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, worek do infuzji zawierający rozcieńczony roztwór można przechowywać w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C przez maksymalnie 24 godziny, chroniąc przed światłem. Nie zamrażać. Przechowywany w lodówce rozcieńczony roztwór należy podać w temperaturze pokojowej do 25°C w ciągu 8 godzin (wliczając czas infuzji).

Podawanie

• Produkt Trodelvy należy podać w infuzji dożylnej. Worek do infuzji należy chronić przed światłem. Worek do infuzji należy przykryć podczas podawania pacjentowi aż do zakończenia podawania. Nie ma konieczności przykrywania przewodów infuzyjnych ani stosowania przewodów chroniących przed światłem podczas infuzji.
• Można zastosować pompę infuzyjną.
• Nie wolno mieszać produktu Trodelvy ani podawać w infuzji z innymi produktami leczniczymi.
• Po zakończeniu infuzji linię infuzyjną należy przepłukać 20 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.

Utylizacja

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/21/1592/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 listopada 2021

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 lipca 2026