Tryngolza

Każdy jednorazowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 80 mg olezarsenu (w postaci olezarsenu sodu) w 0,8 ml roztworu.

Każdy ml zawiera 100 mg olezarsenu (w postaci olezarsenu sodu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań.

Przejrzysty, bezbarwny do żółtego roztwór o pH około 7,4 i osmolalności około 290 mOsm/kg.

Produkt leczniczy Tryngolza jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie diety u pacjentów dorosłych w leczeniu genetycznie potwierdzonego zespołu rodzinnej chylomikronemii (ang. familial chylomicronemia syndrome, FCS).

Dawkowanie

Zalecana dawka olezarsenu wynosi 80 mg podawane w postaci wstrzyknięcia podskórnego raz w miesiącu.

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy podać produkt Tryngolza możliwie jak najszybciej. Dawkowanie należy wznowić w odstępach miesięcznych od daty ostatnio podanej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej [eGFR] ≥30 do <90 ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 5.2).

Olezarsenu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową chorobą nerek i można go stosować u tych pacjentów wyłącznie wtedy, gdy przewidywane korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ górna granica normy [GGN] z aminotransferazą asparaginianową [AspAT] >GGN lub bilirubina całkowita >1-1,5 × GGN z dowolnym AspAT) (patrz punkt 5.2).

Olezarsenu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i można go stosować u tych pacjentów wyłącznie wtedy, gdy przewidywane korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania podskórnego. Nie należy go podawać domięśniowo.

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.

Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy przeszkolić w zakresie podawania tego produktu leczniczego zgodnie ze szczegółową instrukcją użycia na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

Ten produkt leczniczy należy podawać w brzuch lub przednią część uda. Tylną górną część ramienia można również wykorzystać jako miejsce wstrzyknięcia, jeśli wstrzyknięcie wykonuje pracownik należący do fachowego personelu medycznego lub opiekun. Produktu nie należy wstrzykiwać w skórę, która jest posiniaczona, tkliwa, zaczerwieniona lub stwardniała ani też w blizny czy uszkodzoną skórę; należy unikać okolicy pępka.

U niektórych pacjentów może nie wystąpić odpowiedź na leczenie po 6 miesiącach; w takim przypadku lekarz przepisujący lek powinien indywidualnie rozważyć przerwanie stosowania olezarsenu.

Instrukcja postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów leczonych produktem Tryngolza zgłaszano reakcje nadwrażliwości (w tym objawy rozlanego rumienia i dreszczy) (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie produktu Tryngolza i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Informacje ogólne

W momencie dopuszczenia do obrotu dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania olezarsenu u pacjentów z FCS. Chociaż w trakcie badań klinicznych nie zidentyfikowano poważnego ryzyka trombocytopenii, hepatotoksyczności ani toksyczności dla nerek, te działania niepożądane obserwowano w przypadku niektórych oligonukleotydów antysensownych i nie można ich całkowicie wykluczyć.

Stosowanie u pacjentów z mała liczbą płytek krwi

U niektórych pacjentów z FCS obserwuje się zmienność liczby płytek krwi w czasie, co jest częścią naturalnego przebiegu choroby i jej progresji. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania olezarsenu u pacjentów z FCS i liczbą płytek krwi <100 000/mm3.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 80 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Badania in vitro wykazują, że olezarsen nie jest substratem ani inhibitorem transporterów, nie wchodzi w interakcje z produktami leczniczymi silnie wiążącymi się z białkami osocza i nie jest inhibitorem ani induktorem enzymów cytochromu P450 (CYP). Leki oligonukleotydowe, w tym olezarsen, nie są zazwyczaj substratami enzymów CYP. Z tego względu nie oczekuje się, aby olezarsen powodował lub podlegał interakcjom za pośrednictwem transporterów, wiązania z białkami osocza lub enzymów CYP.

Produkt Tryngolza można stosować z innymi lekami obniżającymi stężenie lipidów, na przykład statynami i fibratami.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania olezarsenu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Tryngolza w okresie ciąży, a kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących przenikania olezarsenu/metabolitów do mleka ludzkiego, wpływu olezarsenu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią lub wpływu olezarsenu na produkcję mleka u kobiet przyjmujących produkt leczniczy (patrz punkt 5.3).

Nieskoniugowany oligonukleotyd antysensowny (ang. antisense oligonucleotide, ASO), który ma tę samą sekwencję nukleotydową, ale nie zawiera N-acetylogalaktozaminy (ang. N-acetylgalactosamine, GalNAc) wykryto w mleku karmiących myszy w bardzo małych stężeniach. Produkty na bazie oligonukleotydów mają zazwyczaj słabą biodostępność doustną. Ze względu na słabą biodostępność doustną tego produktu leczniczego uważa się za mało prawdopodobne, aby małe stężenia obecne w mleku ludzkim doprowadziły do klinicznie istotnych stężeń u noworodków/dzieci karmionych piersią.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu tego produktu leczniczego na płodność u ludzi.

Nie zaobserwowano szkodliwego wpływu olezarsenu na płodność u myszy (patrz punkt 5.3).

Olezarsen nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

U pacjentów z FCS najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia olezarsenem były: rumień w miejscu wstrzyknięcia (17%), ból głowy (16%), ból stawów (15%) i wymioty (10%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Dane dotyczące bezpieczeństwa opisane poniżej odzwierciedlają ekspozycję na olezarsen u 89 pacjentów z FCS, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę olezarsenu w badaniach klinicznych. Spośród nich 77 pacjentów otrzymywało leczenie przez co najmniej 6 miesięcy, a 65 pacjentów otrzymywało leczenie przez co najmniej 12 miesięcy. Średni czas trwania leczenia u tych pacjentów wynosił 521 dni (zakres: 28 do 1080 dni).

Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania działań niepożądanych określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 1. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów	Mialgia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Rumień w miejscu wstrzyknięcia	Przebarwienie skóry w miejscu wstrzyknięcia Dreszcze Ból w miejscu wstrzyknięcia Opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia

Opis wybranych działań niepożądanych

Nadwrażliwość Podczas stosowania olezarsenu obserwowano nadwrażliwość. Ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym objawy, takie jak skurcz oskrzeli, rozlany rumień, obrzęk twarzy, pokrzywka, dreszcze i bóle mięśni) obserwowano u 2 pacjentów w badaniach klinicznych. U obu pacjentów zdarzenie było ostre, wymagało leczenia i skutkowało przerwaniem leczenia.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u pacjentów z FCS leczonych olezarsenem. Te miejscowe reakcje były przeważnie łagodne i obejmowały rumień w miejscu wstrzyknięcia (17%), przebarwienie skóry (9%), ból (6%) i obrzęk (5%). Zdarzenia te ustępują samoistnie lub można je leczyć objawowo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjentów i w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące lipidy, inne leki modyfikujące lipidy, kod ATC (klasyfikacja anatomiczno-terapeutyczno-chemiczna): jeszcze nie przydzielony

Mechanizm działania

Olezarsen jest koniugatem antysensownego oligonukleotydu i triantenowej N-acetylogalaktozaminy (GalNAc3), który powoduje degradację informacyjnego kwasu rybonukleinowego (ang. messenger ribonucleic acid, mRNA) apolipoproteiny C3 (ang. apolipoprotein C3, apoC-III) poprzez selektywne wiązanie się z jej mRNA, co prowadzi do rozszczepienia mRNA apolipoproteiny C3 za pośrednictwem rybonukleazy H1 (RNase H1). Olezarsen jest idealnie komplementarny do miejsca na chromosomie 11 w pozycjach 116,833,046 do 116,833,065, odpowiadających genowi apoC-III zgodnie z wersją Ensembl 109 (kompilacja GRCh38) genomu homo sapiens. Prowadzi to do specyficznych redukcji białka apoC-III w surowicy, co skutkuje zmniejszeniem stężenia triglicerydów w osoczu. Badania wskazują, że apoC-III reguluje zarówno metabolizm triglicerydów, jak i klirens wątrobowy chylomikronów i innych lipoprotein bogatych w triglicerydy.

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ olezarsenu na parametry lipidowe W badaniu klinicznym fazy III z udziałem pacjentów z FCS (badanie Balance) podawanie olezarsenu zmniejszało apo-CIII, triglicerydy (TG), triglicerydy chylomikronów, apolipoproteinę B-48 (apoB 48), cholesterol całkowity i cholesterol frakcji lipoprotein innych niż o wysokiej gęstości (cholesterol nie-HDL). Zwiększało to również stężenie cholesterolu frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL), całkowitej apolipoproteiny B (apoB) i cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C). Średnie stężenie LDL-C pozostawało w zakresie normy (tj. <70 mg/dl) u 74% pacjentów.

Elektrofizjologia serca Przy dawce 1,5-krotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki olezarsenu nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia skorygowanego odstępu QT.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania olezarsenu badano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą próby podwójnie ślepej z kontrolą placebo (badanie Balance), w którym wzięło udział 66 dorosłych pacjentów z FCS. Pacjentów poddawano badaniom przesiewowym i włączano do badania na podstawie udokumentowanych wariantów utraty funkcji w różnych genach, o których wiadomo, że powodują całkowity lub częściowy niedobór funkcji lipazy lipoproteinowej — enzymu, który hydrolizuje triglicerydy (TG) transportowane przez lipoproteiny bogate w TG do wolnych kwasów tłuszczowych. Po ≥4-tygodniowym okresie wprowadzającym, podczas którego pacjenci nadal stosowali dietę zawierającą ≤20 g tłuszczu dziennie, pacjentów losowo przydzielono w stosunku 1:1 do kohorty A (50 mg) lub kohorty B (80 mg), a następnie każdą kohortę zrandomizowano w stosunku 2:1 do otrzymywania odpowiednio olezarsenu lub placebo drogą wstrzyknięcia podskórnego w okresie leczenia trwającym 53 tygodnie.

Głównymi kryteriami włączenia do badania były: rozpoznanie FCS potwierdzone udokumentowaną homozygotą, heterozygotą złożoną lub heterozygotą podwójną dla mutacji powodujących utratę funkcji w genach powodujących typ I [takich jak lipaza lipoproteinowa (LPL), zakotwiczone w glikozylofosfatydyloinozytolu białko 1 wiążące lipoproteiny o wysokiej gęstości (GPIHBP1), apolipoproteina A5 (APOA5), apolipoproteina C2 (APOC2), dehydrogenaza glicerolo-3-fosforanu 1 (GPD1) lub czynnik dojrzewania lipazy 1 (LMF1)]; oraz w wywiadzie zapalenie lub bez zapalenia trzustki. Zapalenie trzustki w wywiadzie zdefiniowane jest jako udokumentowane rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki lub hospitalizacja z powodu silnego bólu brzucha zgodnego z ostrym zapaleniem trzustki bez innego rozpoznania, w ciągu 10 lat przed badaniem przesiewowym. Rekrutacja pacjentów bez zapalenia trzustki w wywiadzie była ograniczona do 35% (tj. ≤21 z 60 zaplanowanych pacjentów).

Dane demograficzne pacjentów i charakterystyka wyjściowa były ogólnie podobne we wszystkich 3 grupach leczonych. Do badania włączono ogółem 66 pacjentów. Średni wiek wynosił 45 lat, 38 (58%) było płci żeńskiej, 56 (85%) było rasy białej, a 59 (89%) było pochodzenia innego niż latynoskie. Spośród 66 pacjentów u 55 (83%) występowała mutacja powodująca utratę funkcji w genie LPL, w tym 40 (61%) z homozygotyczną mutacją LPL, a u 11 (17%) występowały inne warianty przyczynowe w genach APOA5, GPIHBP1, LMF1 i APOC2. Odsetek pacjentów z cukrzycą w momencie włączenia do badania wynosił 32% w grupie otrzymującej olezarsen 80 mg i 14% w grupie otrzymującej olezarsen 50 mg w porównaniu do 26% w grupie placebo. Na początku badania pacjenci we wszystkich grupach leczonych byli leczeni statynami (24%), kwasami tłuszczowymi omega-3 (38%), fibratami (46%) lub innymi terapiami obniżającymi stężenie lipidów (9%). Pacjenci otrzymujący leczenie obniżające stężenie lipidów musieli utrzymywać stałe dawki przez co najmniej 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym i utrzymywać stałe leczenie przez cały okres badania. Ponadto wszyscy pacjenci musieli przestrzegać przepisanej diety przez cały okres trwania badania. Siedemdziesiąt jeden procent (71%) wszystkich pacjentów miało w wywiadzie udokumentowane ostre zapalenie trzustki w ciągu ostatnich 10 lat. Średnie (odchylenie standardowe [SD]) stężenie TG na czczo w punkcie wyjściowym wynosiło 2629,5 (1315,45) mg/dl.

Podawanie olezarsenu prowadziło do statystycznie istotnego zmniejszenia stężenia triglicerydów w grupie 80 mg w porównaniu z placebo w pierwszorzędowym punkcie końcowym oceny skuteczności, zdefiniowanym jako procentowa zmiana stężenia triglicerydów na czczo od początku badania do 6. miesiąca (średnia z tygodni 23, 25 i 27), patrz tabela 2 poniżej. Olezarsen 50 mg nie jest zatwierdzonym schematem dawkowania w FCS i nie przedstawiono dalszych analiz.

Tabela 2. Średnia wartość wyjściowa (BL) i obliczona metodą najmniejszych kwadratów średnia wartość procentowa (%) zmiany parametrów lipidów/lipoprotein w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów z FCS w 6. i 12. miesiącu (badanie Balance)

Parametr (mg/dl)	Olezarsen 80 mg N = 22			Placebo N = 23			Olezarsen 80 mg w porównaniu do placebo
	Wartość wyjścio wa (BL)	% zmiany w 6. miesiącu	% zmiany w 12. miesiącu	Wartość wyjściowa (BL)	% zmiany w 6. miesiącu	% zmiany w 12. miesiącu
Triglicerydy	2613,1	-32	-39	2595,7	+12	+21	-43,5* (-69,1; -17,9)	-59,4† (-90,7; -28,1)
ApoC-III	27,5	-66	-64	27,7	+8	+17	-73,7† (-94,6; -52,8)	-81,3† (-104,7; -57,9)
ApoB-48	11,6	-59	-79	14,2	+25	-4	-84,0† (-137,0; -31,0)	-75,6 (-153,20; +1,9)
Non-HDL-C	262,9	-19	-28	271,3	+5	+12	-24,2† (-40,5; -7,9)	-39,7† (-63,1; -16,3)

Różnica między grupami leczenia (95% CI) w 6. miesiącu w 12. miesiącu

Skróty: apoB-48 = apolipoproteina B-48; apoC-III = apolipoproteina CIII; non-HDL-C = cholesterol frakcji lipoprotein innych niż o wysokiej gęstości; N = liczba pacjentów; CI = przedział ufności; BL = wartość wyjściowa. Uwaga: Wyniki analiz oparto na analizie modelu kowariancji obejmującym leczenie, dwa czynniki stratyfikacji randomizacji, wcześniejsze zapalenie trzustki w ciągu 10 lat przed badaniem przesiewowym (tak lub nie), wcześniejsze leczenie nieskoniugowanym ASO (tak lub nie) jako efekty stałe oraz logarytmicznie przekształconą wartość wyjściową jako zmienną towarzyszącą. Brakujące dane imputowano metodą imputacji okresu wypłukiwania placebo. 95% CI różnicy między grupami leczenia obliczono przy użyciu solidnego estymatora wariancji.

• Osiągnięto istotność statystyczną (wartość p <0,05). † Osiągnięto istotność nominalną (wartość p <0,05).

Skorygowana placebo procentowa zmiana od wartości wyjściowej stężenia TG w 12. miesiącu w grupie leczonej olezarsenem w dawce 80 mg była nominalnie istotna (Tabela 2). Po podawaniu dawki 80 mg olezarsenu co 4 tygodnie obserwowano zmniejszenie apoC-III na czczo podczas pierwszej oceny (5. tydzień). Skorygowana placebo procentowa zmiana od wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio −57%, −69%, −74% i −81% w miesiącach 1., 3., 6. i 12. Zmniejszenie stężenia apoB-48 i nie-HDL-C w grupie leczonej olezarsenem w dawce 80 mg wykazano w miesiącu 6. i utrzymywało się w miesiącu 12. Średnie procentowe zmiany stężenia TG od wartości wyjściowych w czasie wykazały stały efekt zmniejszania w ciągu 12-miesięcznego okresu leczenia (ryc. 1).

Ryc. 1. Zmiana procentowa stężenia triglicerydów na czczo w czasie (badanie Balance)

je w o o t z n c e z c c or a p n y w n ó a d i y m r z ec ) il M gi E r S t ± ai ( n a e i ż n ę d t e s rŚ Wartość wyjściowa Tydzień

W ciągu 12-miesięcznego okresu leczenia liczbowa częstość występowania zapalenia trzustki u pacjentów leczonych olezarsenem w dawce 80 mg była mniejsza w porównaniu z placebo (u 1 pacjenta wystąpiło 1 zdarzenie stwierdzonego ostrego zapalenia trzustki w grupie olezarsenu w dawce 80 mg w porównaniu z 11 zdarzeniami u 7 pacjentów w grupie placebo). Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia zapalenia trzustki był dłuższy u pacjentów leczonych olezarsenem w dawce 80 mg (357 dni) w porównaniu z grupą placebo (9 dni). Średnia częstość występowania zdarzeń zapalenia trzustki na 100 pacjentolat wynosiła 4,37 dla całej grupy leczonej olezarsenem (grupa dawki 80 mg i 50 mg) w porównaniu z 36,31 w grupie placebo. Średni współczynnik częstości występowania zdarzeń zapalenia trzustki dla całej grupy leczonej olezarsenem wobec placebo wynosił 0,12 (95% CI: 0,022; 0,656).

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych 111 (38%) pacjentów leczonych olezarsenem było w wieku ≥65 lat. Nie obserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między tymi pacjentami a młodszymi dorosłymi pacjentami.

Immunogenność

W badaniu Balance, w którym leczenie trwało do 53 tygodni, bardzo często wykrywano przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibodies, ADA), przy czym u 18 z 43 (42%) pacjentów leczonych olezarsenem wystąpiły przeciwciała ADA pojawiające się w trakcie leczenia. Nie obserwowano wpływu ADA na farmakodynamikę, bezpieczeństwo stosowania lub skuteczność; dane są jednak ograniczone.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań olezarsenu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu FCS (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

(PK) olezarsenu oceniano po podaniu podskórnym pojedynczych i wielokrotnych dawek (raz w tygodniu i raz na 4 tygodnie) zdrowym osobom oraz wielokrotnych dawek (raz na 4 tygodnie) pacjentom z FCS.

Maksymalne stężenie olezarsenu (Cmax) i pole pod krzywą (AUC) wykazały nieznacznie większy wzrost niż proporcjonalny do dawki po pojedynczych dawkach podskórnych w zakresie od 10 do 120 mg (tj. 0,13- do 1,5-krotności zalecanej dawki) u zdrowych ochotników.

Według estymacji populacyjnych (średnia ± SD) wartości Cmax w stanie stacjonarnym i AUC w czasie odstępów między dawkami (AUCτ) wynosiły odpowiednio 883 ± 662 ng/ml i 7440 ± 3880 ng·h/ml po miesięcznym podawaniu dawki 80 mg u pacjentów z FCS. Nie obserwowano kumulacji wartości Cmax i AUC olezarsenu po wielokrotnym dawkowaniu (raz na 4 tygodnie).

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym olezarsen jest szybko wchłaniany, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi około 2 godzin po podaniu dawki według estymacji populacyjnych.

Dystrybucja

Oczekuje się, że olezarsen będzie dystrybuowany głównie do wątroby i kory nerek po podaniu podskórnym. Olezarsen wiąże się z białkami osocza ludzkiego (>99%) in vitro. Według estymacji populacyjnych pozorna centralna objętość dystrybucji wynosi 91,9 l, a pozorna obwodowa objętość dystrybucji wynosi 2960 l.

Metabolizm

Olezarsen nie jest substratem dla metabolizmu CYP i jest metabolizowany przez endo- i egzonukleazy do krótkich fragmentów oligonukleotydów o różnej wielkości.

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi około 4 tygodni. Średnia frakcja niezmienionego ASO wydalana z moczem stanowiła mniej niż 1% podanej dawki w ciągu 24 godzin.

Immunogenność

Obserwowana częstość występowania ADA w dużym stopniu zależy od czułości i swoistości testu. W badaniu Balance obecność ADA nie miała wpływu na maksymalne stężenie olezarsenu w osoczu (Cmax), ale zwiększała stężenia minimalne (Ctrough).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych w celu zbadania wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę olezarsenu. Analiza farmakokinetyki i farmakodynamiki populacji nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce ani farmakodynamice olezarsenu w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (eGFR ≥30 do <90 ml/min/1,73 m2).

Olezarsenu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani schyłkową niewydolnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych w celu zbadania wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę olezarsenu. Populacyjna analiza farmakokinetyki i farmakodynamiki nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce ani farmakodynamice olezarsenu w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤GGN z wartością AspAT >GGN; lub bilirubina całkowita >1-1,5 × GGN z dowolną wartością AspAT).

Olezarsenu nie badano u pacjentów z umiarkowanymi ani ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Wiek, płeć, masa ciała i rasa Na podstawie analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki populacyjnej masa ciała (w zakresie od 45 do 131 kg), płeć oraz rasa nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na olezarsen ani na zmniejszenie stężenia apoC-III i triglicerydów w stanie stacjonarnym.

Nie obserwowano ogólnych różnic w farmakokinetyce między pacjentami dorosłymi i pacjentami w podeszłym wieku (wiek ≥65 lat).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniach na zwierzętach dotyczących nieskoniugowanej postaci olezarsenu, wolanesorsenu, dostępne dane wykazały wydalanie bardzo małych ilości wolanesorsenu z mlekiem. Ze względu na słabą biodostępność doustną wolanesorsenu uważa się za mało prawdopodobne, aby te małe stężenia w mleku powodowały ogólnoustrojową ekspozycję podczas karmienia piersią.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu diwodorofosforan (E 339) Disodu wodorofosforan (E 339) Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (do skorygowania pH) (E 524) Kwas solny (do skorygowania pH) (E 507)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

4 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C).

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Produkt Tryngolza można przechowywać w oryginalnym opakowaniu poza lodówką (w temperaturze do 30°C) do 6 tygodni. Jeśli nie zostanie zużyty w ciągu 6 tygodni, należy go wyrzucić.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

0,8 ml roztworu do wstrzykiwań w strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną igłą ze stali nierdzewnej, sztywną osłoną igły i korkiem tłoka z elastomeru chlorobutylowego z powłoką silikonową. Strzykawka jest integralną częścią jednodawkowego wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego.

Opakowanie zawiera jeden wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Jednodawkowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony należy wyjąć z lodówki (2°C do 8°C) co najmniej 30 minut przed użyciem, aby mógł osiągnąć temperaturę pokojową (do 30°C) przed wstrzyknięciem. Nie należy stosować innych metod ogrzewania (np. gorącej wody lub kuchenki mikrofalowej).

Przed podaniem należy wzrokowo sprawdzić produkt leczniczy. Roztwór powinien być przejrzysty i bezbarwny do żółtego. W roztworze mogą znajdować się pęcherzyki powietrza. Jeśli roztwór jest mętny lub zawiera widoczne cząstki stałe, nie wolno go wstrzykiwać, a produkt leczniczy należy zwrócić do apteki. Nie należy stosować, jeśli roztwór wygląda na zamrożony.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Szwecja

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/1969/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 wrzesień 2025 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.