Podmiot odpowiedzialny: Fresenius kabi deutschland gmbh

Tyenne

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Opakowania i refundacja

Dawka 20 mg/ml

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 20 mg/ml
Opakowanie
Brak danych o dostępności w aptekach 1 fiol. 20 ml	Pełna odpłatność
Brak danych o dostępności w aptekach 1 fiol. 10 ml	Pełna odpłatność
Brak danych o dostępności w aptekach 1 fiol. 4 ml	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Produkt leczniczy Tyenne, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany:

w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas MTX.
w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. anti-TNF).

U tych pacjentów produkt leczniczy Tyenne może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

Wykazano, że tocilizumab zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej podczas podawania w skojarzeniu z metotreksatem.

Produkt leczniczy Tyenne jest wskazany w leczeniu COVID-19 u dorosłych pacjentów otrzymujących kortykosteroidy o działaniu układowym i wymagających tlenoterapii uzupełniającej lub wentylacji mechanicznej.

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów o początku uogólnionym (uMIZS) Produkt leczniczy Tyenne jest wskazany w leczeniu czynnego, uMIZS u dzieci w wieku od 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Produkt leczniczy Tyenne może być podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX.

Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (wMIZS) Produkt leczniczy Tyenne w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu wMIZS; (czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u dzieci w wieku od 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX.Produkt leczniczy Tyenne może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub jeśli kontynuacja leczenia MTX nie jest wskazana.

Zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) Produkt leczniczy Tyenne jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiego lub zagrażającego życiu zespołu uwalniania cytokin CRS, indukowanego limfocytami T zawierającymi chimeryczny receptor antygenowy (ang. chimeric antigen receptor, CAR) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, COVID-19, uMIZS, wMIZS lub CRS.

Wszyscy pacjenci leczeni produktem leczniczym Tyenne muszą otrzymać Kartę dla Pacjenta.

Dawkowanie

Pacjenci z RZS Zalecana dawka wynosi 8 mg/kg masy ciała, podawana raz na cztery tygodnie.

U pacjentów o masie ciała >100 kg nie zaleca się stosowania dawki większej niż 800 mg na infuzję (patrz punkt 5.2).

W badaniach klinicznych nie oceniano dawek powyżej 1,2 g (patrz punkt 5.1).

Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

Nieprawidłowe aktywności enzymów wątrobowych

Wartość laboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe. W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości w tym zakresie należy zmniejszyć dawkę tocilizumabu do 4 mg/kg mc. lub przerwać leczenie do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). W przypadkach, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala, można ponownie podać produkt leczniczy Tyenne w dawce 4 mg/kg mc. lub 8 mg/kg mc.
> 3 do 5 x GGN (potwierdzone w kolejnych oznaczeniach, patrz punkt 4.4).	Przerwanie podawania tocilizumabu do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępowanie zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości > 3 x GGN należy przerwać leczenie.
> 5 x GGN	Zaprzestanie leczenia.

Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil count, ANC)

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia pacjentów z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 2 x 109/L, nieleczonych wcześniej tocilizumabem.

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 109/L)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki.
ANC 0,5 do 1	Przerwanie podawania tocilizumabu. Gdy wartość ANC wzrośnie > 1 x 109/L, należy wznowić leczenie w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
ANC < 0,5	Zaprzestanie leczenia.

Mała liczba płytek krwi

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 103/μL)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Przerwanie podawania tocilizumabu. Gdy liczba płytek krwi wzrośnie > 100 x 103μL, należy wznowić leczenie w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
< 50	Zaprzestanie leczenia.

Pacjenci z COVID-19

Zalecane dawkowanie w leczeniu COVID-19 to pojedynczy, 60-minutowa infuzja dożylna w dawce 8 mg/kg mc u pacjentów otrzymujących kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym i wymagających tlenoterapii uzupełniającej lub wentylacji mechanicznej, patrz punkt 5.1. Jeśli kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilą się lub nie ulegną poprawie po podaniu pierwszej dawki, można podać jedną dodatkową infuzję tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. Odstęp pomiędzy dwoma infuzjami musi wynosić co najmniej 8 godzin.

U pacjentów o masie ciała >100 kg nie zaleca się stosowania dawki większej niż 800 mg na infuzję (patrz punkt 5.2).

Nie zaleca się podawania tocilizumabu pacjentom z COVID-19, u których występuje którekolwiek z wymienionych niżej odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych:

Rodzaj badania laboratoryjnego	Wartość laboratoryjna	Działanie
Enzymy wątrobowe	>10x GGN	Nie zaleca się podawania tocilizumabu.
Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych	<1 x 109/L
Liczba płytek krwi	<50 x 103/µL

Zespół uwalniania cytokin (ang. Cytokine Release Syndrome CRS) (dorośli oraz dzieci i młodzież)

Zalecana dawka w leczeniu CRS jest podawana w 60-minutowej infuzji dożylnej i wynosi 8 mg/kg mc. u pacjentów o masie ciała ≥30 kg lub 12 mg/kg mc. u pacjentów o masie ciała <30 kg. Tocilizumab może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami.

W przypadku braku klinicznej poprawy w zakresie przedmiotowych i podmiotowych objawów CRS po podaniu pierwszej dawki, można podać maksymalnie 3 dodatkowe dawki tocilizumabu. Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami musi wynosić co najmniej 8 godzin. Dawki przekraczające 800 mg na wlew nie są zalecane u pacjentów z CRS.

Pacjenci z ciężkim lub zagrażającym życiu CRS mają często cytopenie lub charakteryzują się podwyższoną aktywnością AlAT lub AspAT z powodu zasadniczego procesu nowotworowego, przebytej chemioterapii limfodeplecyjnej lub CRS.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku > 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Tocilizumab nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Tocilizumab nie został przebadany w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z tego powodu nie jest możliwe sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci pediatryczni

Pacjenci z uMIZS Zalecana dawka u dzieci w wieku od 2 lat wynosi 8 mg/kg mc., podawana raz na 2 tygodnie u pacjentów o masie ciała ≥30 kg, lub 12 mg/kg mc. podawana raz na 2 tygodnie u pacjentów o masie ciała <30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę na podstawie masy ciała pacjenta. Dawka może być zmieniona wyłącznie na podstawie zaistniałych zmian masy ciała pacjenta.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego stosowania tocilizumabu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaleca się przerwać podawanie tocilizumabu u pacjentów z uMIZS, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to właściwe, należy zmodyfikować dawkę przyjmowanego jednocześnie MTX i (lub) innych produktów leczniczych lub zaprzestać ich podawania oraz przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

Wartość laboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe. W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).
> 3 do 5 x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe. Przejściowo przerwać podawanie tocilizumabu do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN
> 5 x GGN	Zaprzestanie podawania tocilizumabu. Decyzja o zaprzestaniu leczenia u pacjenta z uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych musi być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta.

Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC)

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 109/L)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki.
ANC 0,5 do 1	Przerwanie podawania tocilizumabu. Gdy wartość ANC wzrośnie > 1 x 109/L, należy wznowić leczenie.
ANC < 0,5	Zaprzestanie podawania tocilizumabu.

Decyzja o zaprzestaniu leczenia u pacjenta z uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych musi być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta.

Mała liczba płytek krwi

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 103/μL)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe. Przerwanie podawania tocilizumabu. Gdy liczba płytek krwi wzrośnie >100 x 103/μL, należy wznowić leczenie.
< 50	Zaprzestanie podawania tocilizumabu. Decyzja o zaprzestaniu leczenia u pacjenta z uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych musi być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta.

Dane kliniczne są niewystarczające, aby ocenić wpływ zmniejszenia dawki tocilizumabu na pacjentów z uMIZS, u których wystąpiły nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych.

Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia tocilizumabem. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii.

Pacjenci z wMIZS Zalecana dawka u dzieci w wieku od 2 lat wynosi 8 mg/kg mc., podawana raz na 4 tygodnie u pacjentów o masie ciała ≥30 kg, lub 10 mg/kg mc. podawana raz na 4 tygodnie u pacjentów o masie ciała <30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę na podstawie masy ciała pacjenta. Dawka może być zmieniona wyłącznie na podstawie zaistniałych zmian masy ciała pacjenta.

Nie ustalono profilu bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego stosowania tocilizumabu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaleca się przerwać podawanie tocilizumabu u pacjentów z wMIZS, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to właściwe, należy zmodyfikować dawkę przyjmowanego jednocześnie MTX i (lub) innych produktów leczniczych lub zaprzestać ich podawania oraz przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

Wartość laboratoryjna Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica Należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX normy (GGN) w przypadkach, gdy jest to właściwe. W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).

> 3 do 5 x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe. Przerwanie podawania tocilizumabu do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN.
> 5 x GGN	Zaprzestanie podawania tocilizumabu. Decyzja o zaprzestaniu leczenia u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych musi być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta.

Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC)

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 109/L)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki.
ANC 0,5 do 1	Przerwanie podawania tocilizumabu. Gdy wartość ANC wzrośnie do > 1 x 109/L należy wznowić leczenie.
ANC < 0,5	Zaprzestanie podawania tocilizumabu. Decyzja o zaprzestaniu leczenia u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych musi być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta.

Mała liczba płytek krwi

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 103/µL)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe. Przerwanie podawania tocilizumabu. Gdy liczba płytek krwi wzrośnie do > 100 x 103µL, należy wznowić leczenie.
< 50	Zaprzestanie podawania tocilizumabu. Decyzja o zaprzestaniu leczenia u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych musi być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta.

Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS.

Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia tocilizumabem. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację leczenia.

CRS Tocilizumab może być stosowany u dzieci i młodzieży (w wieku 2 lat i starszych) z zastosowaniem takiego samego schematu dawkowania jak u dorosłych z CRS. Patrz punkt 4.2. Dawkowanie i sposób podawania, Zespół uwalniania cytokin (ang. Cytokine Release Syndrome CRS) (dorośli oraz dzieci i młodzież).

Sposób podawania Po rozcieńczeniu, ten produkt leczniczy należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 1 godzinę. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji związanej z infuzją, należy zmniejszyć lub przerwać infuzję i natychmiast podać odpowiedni produkt leczniczy lub zastosować leczenie wspomagające (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z RZS, uMIZS, wMIZS, CRS i COVID-19 o masie ciała ≥ 30 kg Ten produkt leczniczy należy rozcieńczyć z zachowaniem zasad aseptyki do objętości 100 mL jałowym, apirogennym roztworem chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/mL (0,9 %) lub 4,5 mg/mL (0,45 %).

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Pacjenci z uMIZS, wMIZS i CRS o masie ciała < 30 kg Ten produkt leczniczy należy rozcieńczyć z zachowaniem zasad aseptyki do objętości 50 mL jałowym, apirogennym roztworem chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/mL (0,9 %) lub 4,5 mg/mL (0,45 %).

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapisać nazwę handlową i numer serii podawanego produktu leczniczego. Pacjenci z RZS, wMIZS i uMIZS

Zakażenia U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym tocilizumab, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie tocilizumabu należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami, lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca i śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować do zakażeń.

Zalecane jest zachowanie szczególnej uwagi, w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u pacjentów otrzymujących leczenie biologiczne, gdyż przedmiotowe i podmiotowe objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C – reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (w tym młodsze dzieci z uMIZS i wMIZS, które mają niższą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS i wMIZS, należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie, niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia.

Gruźlica Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, pacjenci z RZS, wMIZS i uMIZS, przed rozpoczęciem podawania tocilizumabu powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (ang. tuberculosis, TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności.

Należy poinstruować pacjentów, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii tym produktem leczniczym wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka).

Reaktywacja zakażenia wirusowego W trakcie leczenia biologicznego pacjentów z RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

Powikłania zapalenia uchyłków jelita Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków po zastosowaniu tocilizumabu u pacjentów z RZS (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem uchyłków lub owrzodzeniem jelit w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką muszą zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego.

Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości pozostające w związku z podawaniem tocilizumabu w infuzji (patrz punkt 4.8). Stopień nasilenia takich reakcji może być duży i mogą one stanowić potencjalne zagrożenie dla życia pacjentów, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażliwości podczas podawania wcześniejszych infuzji, nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji przed podaniem infuzji steroidy i leki przeciwhistaminowe. Podczas podawania, odpowiednie leczenie powinno być dostępne do natychmiastowego użycia na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości/ciężkiej reakcji związanej z infuzją, podawanie tocilizumabu należy natychmiast przerwać i na stałe odstawić.

Choroba wątroby w fazie czynnej i zaburzenia czynności wątroby W trakcie leczenia tocilizumabem, zwłaszcza gdy jest on podawany jednocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Hepatotoksyczność W trakcie leczenia tocilizumabem zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności aminotrasnferaz wątrobowych, gdy jednocześnie z tocilizumabem podawano produkty lecznicze potencjalnie hepatotoksyczne (np. metotreksat). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny.

U pacjentów otrzymujących tocilizumab obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu leczenia. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby.

Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia tocilizumabem pacjentów z RZS, wMIZS i uMIZS i wyjściową aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą >5 x GGN.

U pacjentów z RZS, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania tocilizumabu, w oparciu o aktywności aminotransferaz - patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT >3–5 x GGN potwierdzonych w kolejnych oznaczeniach, należy czasowo przerwać leczenie.

Zaburzenia hematologiczne W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF.

U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej tocilizumabu, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC jest niższa od 2 x 109/L. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np. liczba płytek krwi poniżej 100 x 103/μL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z RZS, wMIZS i uMIZS oraz wartością ANC <0,5 x 109/L lub liczbą płytek krwi < 50 x 103/μL.

Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż u pacjentów otrzymujących tocilizumab w badaniach klinicznych dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń.

U pacjentów z RZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania na podstawie bezwzględnej liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczby płytek krwi - patrz punkt 4.2.

U pacjentów z wMIZS i uMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiej infuzji, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej (patrz punkt 4.2).

Parametry gospodarki lipidowej U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na terapię lekami obniżającymi stężenie lipidów.

U pacjentów z RZS, wMIZS i uMIZS ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi leczenia hiperlipidemii.

Zaburzenia neurologiczne Lekarze powinni zachować czujność w celu wykrycia wszelkich objawów mogących wskazywać na wystąpienie nowopowstałych zmian demielinizacyjnych w ośrodkowym układzie nerwowym. W chwili obecnej nie jest znany wpływ tocilizumabu na powstawanie zmian demielinizacji w ośrodkowym układzie nerwowym.

Złośliwe procesy nowotworowe U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego. Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo.

Szczepienia Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa, nie należy podawać szczepionek żywych i żywych, atenuowanych (pozbawionych zjadliwości) podczas leczenia tym produktem leczniczym. W randomizowanym otwartym badaniu klinicznym, dorośli pacjenci z RZS, leczeni tocilizumabem i metotreksatem uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23-walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką przeciz tężcowi, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko metotreksatem. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów, a w szczególności u pacjentów z wMIZS i uMIZS, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień ochronnych zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień ochronnych w odniesieniu do stosowania leków immunosupresyjnych.

Ryzyko sercowo-naczyniowe U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej, należy u nich ustabilizować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię).

Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Brak danych klinicznych dotyczących stosowania tocilizumabu w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS, wMIZS lub uMIZS. Nie zaleca się podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. Pacjenci z COVID-19

Skuteczność tego produktu leczniczego nie została ustalona w leczeniu pacjentów z COVID 19, którzy nie mają podwyższonego poziomu CRP, patrz punkt 5.1.
Ten produkt leczniczy nie może być podawany pacjentom z COVID-19, którzy nie otrzymują kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, ponieważ nie można wykluczyć wzrostu śmiertelności w tej podgrupie, patrz punkt 5.1.

Zakażenia U pacjentów z COVID-19 nie należy podawać tego produktu leczniczego, jeśli u pacjentów występuje jednocześnie jakiekolwiek inne czynne, ciężkie zakażenie. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leczenia tocilizumabem u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków, cukrzyca, śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować pacjentów do zakażeń.

Hepatotoksyczność U pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 może występować zwiększona aktywność AlAT lub AspAT. Niewydolność wielonarządowa z zajęciem wątroby jest rozpoznawana jako powikłanie COVID-19 o ciężkim przebiegu. Decyzja o podaniu tocilizumabu powinna być podjęta z rozważeniem potencjalnych korzyści z leczenia COVID-19 i potencjalnych zagrożeń związanych z leczeniem stanu ostrego tocilizumabem. Nie zaleca się podawania tocilizumabu u pacjentów z COVID-19, u których aktywność AlAT lub AspAT przekracza 10 x GGN. U pacjentów z COVID-19 aktywność AlAT lub AspAT należy monitorować zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną.

Zaburzenia hematologiczne Nie jest zalecane leczenie u pacjentów z COVID-19, u których ANC wynosi <1 x 109/L lub liczba płytek krwi wynosi <50 x 103/µL. Należy monitorować liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną, patrz punkt 4.2.

Pacjenci pediatryczni

Pacjenci z uMIZS Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u pacjentów z uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego zespołu aktywacji makrofagów.

Sód Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu o stężeniu 0,9 % produkt leczniczy zawiera 221,6 mg sodu w maksymalnej dawce wynoszącej 800 mg, co odpowiada 11,1 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Polisorbat 80 (E433) Ten produkt leczniczy zawiera 0,8 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce 80 mg, 2 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce 200 mg i 4 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce 400 mg, co odpowiada 0,2 mg/mL. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. Należy wziąć pod uwagę alergie stwierdzone u pacjentów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa RZS, uMIZS, wMIZS i CRS Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT.

Do najcięższych działań niepożądanych należą poważne zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości.

COVID-19 Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należy zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zaparcia i zakażenie układu moczowego.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane, które wystąpiły w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu tocilizumabu do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie naukowym oraz przypadkach zgłaszanych w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 i Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów słownika MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącej ciężkości.

Pacjenci z RZS

Tabela 1: Działania niepożądane występujące u pacjentów z RZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi lekami z grupy LMPCh w okresach badań kontrolowanych z podwójnie zaślepioną próbą lub po wprowadzeniu tocilizumabu do obrotu

MedDRA Klasyfikacja układów i narządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych	Zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczka wargowa, półpasiec	Zapalenie uchyłków jelita
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Leukopenia, neutropenia, hipofibrynoge -nemia
Zaburzenia układu immunologiczne go				Anafilaksja (ze skutkiem śmiertelnym )1, 2 ,3
Zaburzenia endokrynologicz ne			Niedoczynno ść tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipercholestero -lemia*		Hipertriglicer y-demia
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze
MedDRA Klasyfikacja układów i narządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel, duszność
Zaburzenia żołądka i jelit		Ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wrzody żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka	Niewydolno ść wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Wysypka, świąd, pokrzywka		Zespół Stevensa Johnsona3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Kamica nerkowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Obrzęk obwodowy, reakcje nadwrażliwoś ci
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności aminotransfer az wątrobowych, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej*

Łącznie z przypadkami zbieranymi podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych (patrz tekst poniżej).

1 Patrz punkt 4.3

2 Patrz punkt 4.4

3 To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu po

jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95 %, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu tocilizumabu podczas badań klinicznych.

Pacjenci z COVID-19 Ocena bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z COVID-19 była oparta na 3 randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (badania kliniczne ML42528, WA42380 i WA42511). W tych badaniach klinicznych łącznie 974 pacjentów było poddanych ekspozycji na tocilizumab. Dane o bezpieczeństwie zebrane z badania RECOVERY były ograniczone i nie zostały tu przedstawione.

Poniższe działania niepożądane, wymienione w Tabeli 2, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA zostały stwierdzone na podstawie zdarzeń, które wystąpiły u co najmniej 3 % pacjentów leczonych tocilizumabem oraz występowały częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo w zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach klinicznych ML42528, WA42380 i WA42511, u której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa.

Tabela 2: Lista działań niepożądanych1 zidentyfikowanych w zbiorczej populacji z możliwą do przeprowadzenia oceną bezpieczeństwa, uczestniczącej w badaniach klinicznych z tocilizumabem u pacjentów z COVID-192

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Zalecana terminologia i częstość Często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia układu moczowego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne	Lęk, bezsenność
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcie, biegunka, nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

1 Pacjenci zostali uwzględnieni tylko jeden raz w każdej kategorii, niezależnie od liczby działań

2 Obejmuje reakcje uznane za działania niepożądane, zgłaszane w badaniach klinicznych WA42511, WA42380 i

ML42528

Pacjenci z uMIZS i wMIZS Działania niepożądane u pacjentów z wMIZS i uMIZS leczonych tocilizumabem wymieniono poniżej i przedstawiono w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Odpowiednie kategorie częstości występowania dla każdego działania niepożądanego są oparte na następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100).

Tabela 3: Lista działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych u pacjentów z uMIZS i wMIZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.

MedDRA Klasyfikacja układów i narządów	Zalecana terminologia	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Bardzo często	Często	Niezbyt często
	Zakażenie górnych dróg oddechowych	wMIZS, uMIZS
	Zapalenie nosa i gardła	wMIZS, uMIZS
Zaburzenia układu nerwowego
	Ból głowy	wMIZS	uMIZS
Zaburzenia żołądka i jelit
MedDRA Klasyfikacja układów i narządów	Zalecana terminologia	Częstość
	Nudności		wMIZS
	Biegunka		wMIZS, uMIZS
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Reakcje związane z infuzją		wMIZS1, uMIZS2
Badania diagnostyczne
	Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych		wMIZS
	Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych	uMIZS	wMIZS
	Zmniejszenie liczby płytek krwi		uMIZS	wMIZS
	Zwiększenie stężenia cholesterolu		uMIZS	wMIZS

Reakcje związane z infuzją u pacjentów z wMIZS obejmowały między innymi: ból głowy, nudności i niedociśnienie.
Reakcje związane z infuzją u pacjentów z uMIZS obejmowały między innymi: wysypkę, pokrzywkę, biegunkę,

dyskomfort w jamie brzusznej, ból stawów i ból głowy.

Opis wybranych działań niepożądanych Pacjenci z RZS Zakażenia W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh wynosiła 127 przypadków na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 przypadków na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia tocilizumabem wynosiła 108 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji.

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. jednocześnie z lekami z grupy LMPCh wynosiła 5,3 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat.

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wynosiła 4,7 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały czynną gruźlicę płucną lub pozapłucną, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomikozę i zakażenie Pneumocystis jiroveci (pneumocytoza), zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych.

Choroba śródmiąższowa płuc Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenia oraz zwłóknienia płuc), w tym niektóre zakończone zgonem.

Perforacja przewodu pokarmowego W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych, całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 przypadków na 100 pacjentolat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 przypadków na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u leczonych pacjentów pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień.

Reakcje związane z infuzją W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych działania niepożądane związane z infuzją (wybrane działania niepożądane występujące w ciągu 24 godzin od podania infuzji ) zgłoszono u 6,9 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh i u 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Działania niepożadane zgłaszane podczas podawania infuzji dotyczyły przede wszystkim epizodów nadciśnienia tętniczego; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania infuzji obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Działanie niepożądane nie wymagały zmiany leczenia.

Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 pacjentów, 0,2 %) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania leczenia zgłoszono ogółem u 56 na 4009 pacjentów (1,4 %) leczonych w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano w trakcie podawania tocilizumabu w drugiej do piątej infuzji (patrz punkt 4.4). W okresie po dopuszczeniu do obrotu tocilizumabu, zgłoszono wystąpienie reakcji anafilaktycznych, w tym niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

Immunogenność Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Granulocyty obojętnochłonne W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/L wystąpiło u 3,4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh w porównaniu do < 0,1 % pacjentów przyjmujących placebo razem z lekami z grupy LMPCh. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 109/L, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 109/L zgłoszono u 0,3 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Zgłaszano przypadki neutropenii i związne z nią zakażenia.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Płytki krwi W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 103/μL wystąpiło u 1,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh w porównaniu do <1 % pacjentów przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy LMPCh. Zmniejszeniu liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaslepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu tocilizumabu do obrotu.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9 % pacjentów przyjmujących metotreksat i u 6,5 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z LMPCh w porównaniu do 1,5 % u pacjentów przyjmujących placebo w skojarzeniu z LMPCh.

Dołączenie produktów leczniczych potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT / AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z LMPCh, przy czym u większości z tych pacjentów na stałe przerwano leczenie tocilizumabem. W okresie kontrolowanego badania z podwójnie zaślepioną próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2 % u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z LMPCh. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej >1 do 2 x GGN wynosiła 5,8 %, natomiast u 0,4 % pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Parametry gospodarki lipidowej W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL. Podczas rutynowej oceny parametrów laboratoryjnych u około 24 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/L, a u 15 % pacjentów obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/L. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po włączenie leczenia obniżającego stężenie lipidów.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, rodzaj oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Reakcje skórne Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu tocilizumabu do obrotu.

Pacjenci z COVID-19 Zakażenia W zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach klinicznych ML42528, WA42380 i WA42511, dla której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa, odsetek przypadków będących zakażeniami/ciężkimi zakażeniami był zrównoważony pomiędzy pacjentami z COVID-19 otrzymującymi tocilizumab (30,3 %/18,6 %, n = 974) a pacjentami z COVID-19 otrzymującymi placebo (32,1 %/22,8 %, n = 483).

Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie terapeutycznej otrzymującej wyjściowo kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym był spójny z profilem bezpieczeństwa tocilizumabu w całej populacji przedstawionym w Tabeli 2. W tej podgrupie zakażenia i ciężkie zakażenia wystąpiły odpowiednio u 27,8 % i 18,1 % pacjentów leczonych tocilizumabem podawanym dożylnie oraz u 30,5 % i 22,9 % pacjentów otrzymujących placebo.

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Częstość występowania odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych była na ogół podobna u pacjentów z COVID-19, którzy otrzymali jedną lub dwie dawki tocilizumabu podawanego dożylnie w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali placebo w ramach randomizowanego kontrolowanego badania prowadzonego metodą podwójnie zaślepionej próby, z pewnymi wyjątkami. Zmniejszenie liczby płytek krwi i granulocytów obojętnochłonnych oraz zwiększenie aktywności AlAT i AspAT występowały częściej u pacjentów otrzymujących tocilizumab podawany dożylnie w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież Na ogół, działania niepożądane u chorych na wMIZS i uMIZS były zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS, patrz punkt 4.8.

Opis wybranych działań niepożądanych u pacjentów z wMIZS Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania tocilizumabu u pacjentów z wMIZS oceniano w grupie 188 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Całkowita ekspozycja na lek wynosiła 184,4 pacjentolat. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z wMIZS przedstawiono w Tabeli 3. Działania niepożądane u pacjentów z wMIZS były zbliżone do obserwowanych u pacjentów z RZS i uMIZS. W porównaniu do populacji dorosłych pacjentów z RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nudności oraz zmniejszenie liczby neutrofili zgłaszano częściej u pacjentów z wMIZS. Zwiększone stężenie cholesterolu rzadziej zgłaszano u pacjentów z wMIZS niż u dorosłych pacjentów na RZS.

Zakażenia Częstość występowania zakażeń w populacji przyjmującej tocilizumab wynosiła 163,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń należało zapalenie jamy nosowej i gardła oraz zakażenia górnych dróg oddechowych. Wskaźnik ciężkich działań niepożądanych był liczbowo wyższy w grupie pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (12,2 na 100 pacjentolat) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (4,0 na 100 pacjentolat). Częstość występowania zakażeń prowadzących do przerwania leczenia była także liczbowo większa u pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (21,4 %) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (7,6 %).

Reakcje związane z infuzją U pacjentów z wMIZS reakcje związane z infuzją definiowano jako wszystkie działania niepożądane występujące w czasie infuzji lub w ciągu 24 godzin od infuzji. W populacji leczonej tocilizumabem, u 11 pacjentów (5,9 %) reakcje związane z infuzją wystąpiły podczas podawania infuzji, a u 38 pacjentów (20,2 %) wystąpiły one w ciągu 24 godzin od infuzji. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń występujących w czasie wlewu należał ból głowy, nudności i niedociśnienie, natomiast w ciągu 24 godzin od infuzji najczęściej obserwowano zawroty głowy i niedociśnienie. Działania niepożądane występujące w czasie infuzji lub w ciągu 24 godzin od wlewu były na ogół zbliżone do obserwowanych u pacjentów z RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8.

Nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych reakcji nadwrażliwości związanych ze stosowaniem tocilizumabu i wymagających przerwania leczenia.

Granulocyty obojętnochłonne Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 3,7 % pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 × 109/L.

Płytki krwi Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 1 % pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 50 × 103/µL bez jednoczesnego krwawienia.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u odpowiednio 3,7 % i < 1 % pacjentów.

Parametry gospodarki lipidowej Podczas rutynowych badań laboratoryjnych wykonanych w dowolnym momencie trwania badania klinicznego WA19977, z dożylnym podawaniem tocilizumabu, u odpowiednio 3,4 % i 10,4 % pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych.

Opis wybranych działań niepożądanych u pacjentów z uMIZS Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania tocilizumabu u pacjentów z uMIZS oceniano w grupie 112 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. W trwającej 12 tygodni fazie badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo z podwójnie zaślepioną próbą 75 pacjentów było leczonych tocilizumabem (8 mg/kg mc. lub 12 mg/kg mc. w zależności od masy ciała). Po 12 tygodniach terapii lub po przejściu z placebo na terapię tocilizumabem ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach otwartej fazy przedłużenia badania.

Na ogół działania niepożądane u pacjentów z uMIZS i RZS były podobne. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z uMIZS przedstawiono w Tabeli 3. W porównaniu do populacji dorosłych pacjentów z RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, obniżenie liczby neutrofili, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i biegunka zgłaszano częściej u pacjentów z uMIZS. Zwiększenie stężenia cholesterolu było zgłaszane rzadziej u pacjentów z uMIZS niż u dorosłych pacjentów z RZS.

Zakażenia W trwającej 12 tygodni fazie badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo częstość wszystkich zakażeń wyniosła 344,7 przypadków na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie tocilizumab oraz 287,0 przypadków na 100 pacjentolat w grupie placebo. W otwartej fazie przedłużenia badania (część II) całkowita częstość zakażeń była podobna, tj. 306,6 przypadków na 100 pacjentolat.

W trwającej 12 tygodni fazie badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo częstość wszystkich ciężkich zakażeń w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie tocilizumab wyniosła 11,5 na 100 pacjentolat. Po pierwszym roku badania przedłużonej fazy prowadzonej metodą otwartej próby całkowita częstość ciężkich zakażeń pozostała na stałym poziomie 11,3 na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia były podobne do obserwowanych u pacjentów z RZS, przy czym dodatkowo stwierdzono ospę wietrzną i zapalenie ucha środkowego.

Reakcje związane z infuzją Reakcje związane z infuzją definiowano jako działania niepożadane występujące w czasie infuzji lub w ciągu 24 godzin od infuzji. W trwającej 12 tygodni fazie badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo działania niepożądane występujące podczas infuzji stwierdzono u 4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab. Jedno działanie niepożądane (obrzęk naczynioruchowy) zostało uznane za ciężkie i zagrażające życiu, a pacjenta wycofano z grupy otrzymującej leczenie w ramach badania klinicznego.

W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanego badania u 16 % pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab i u 5,4 % pacjentów z grupy placebo w ciągu 24 godzin po infuzji wystąpiły działania niepożadane, które w grupie otrzymującej tocilizumab obejmowały m.in. wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w nadbrzuszu, bóle stawów i bóle głowy. Jedno z tych działań niepożądanych (pokrzywka), zostało uznane za ciężkie.

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem tocilizumabu i wymagające przerwania leczenia zgłoszono w 1 przypadku spośród 112 pacjentów (< 1 %) leczonych tocilizumabem w czasie badania kontrolowanego aż do otwartej fazy badania klinicznego włącznie.

Granulocyty obojętnochłonne Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanego badania u 7 % pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/L; w grupie placebo nie stwierdzono żadnych spadków.

W badaniu przedłużonej fazy prowadzonym metodą otwartej próby zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/L wystąpiło u 15 % pacjentów otrzymujących tocilizumab.

Płytki krwi Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanego badania u 3 % pacjentów z grupy placebo i u 1 % pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 100 x 103/µL.

Na podstawie przedłużonej fazy prowadzonym metodą otwartej próby zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 103/μL wystąpiło u 3 % pacjentów otrzymujących tocilizumab i nie towarzyszyły temu krwawienia.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Na podstawie badań laboratoryjnych w okresie trwającej 12 tygodni fazy badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 5 i 3 % pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab, a w grupie placebo u 0 % pacjentów.

W badaniu przedłużonej fazy prowadzonym metodą otwartej próby zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 12 i 4 % pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab.

Immunoglobulina G Stężenia immunoglobuliny G (IgG) ulegają zmniejszeniu w trakcie leczenia. Spadek stężenia do dolnej granicy normy wystąpił u 15 pacjentów w pewnym momencie badania klinicznego.

Parametry gospodarki lipidowej Podczas rutynowych badań laboratoryjnych wykonanych w dowolnym momencie trwającej 12 tygodni fazie badania klinicznego z grupą kontrolną (Badanie kliniczne WA18221) u odpowiednio 13,4 % i 33,3 % pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych.

W badaniu przedłużonej fazy prowadzonym metodą otwartej próby (badanie kliniczne WA18221) odpowiednio u 13,2 % i 27,7 % pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie badanego leczenia.

Pacjenci z zespołem uwalniania cytokin (CRS) Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu w leczeniu CRS było oceniane w retrospektywnej analizie danych z badań klinicznych, w których 51 pacjentów leczono tocilizumabem podawanym w infuzji w dawce 8 mg/kg mc. (12 mg/kg mc. u pacjentów o masie ciała <30 kg) z dodatkową wysoką dawką kortykosteroidów lub bez dodatkowej wysokiej dawki kortykosteroidów, z powodu ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS indukowanego terapią z komórkami i T CAR. Mediana liczby podanych dawek tocilizumabu wynosiła 1 (zakres: 1-4 dawek).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Pacjenci należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin; kod ATC: L04AC07.

Produkt leczniczy Tyenne jest biopodobnym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków; https://www.ema.europa.eu

Mechanizm działania

Tocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6, zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R). Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z RZS leczonych tocilizumabem obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP), szybkości opadania krwinek czerwonych (OB), stężenia osoczowego amyloidu A (SAA) i fibrynogenu. Zgodnie z działaniem na białka ostrej fazy, podawanie tocilizumabu wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi, przy czym zmniejszenie wartości tego parametru nie przekraczało granic normy. Obserwowano zwiększenie stężenia hemoglobiny, co jest spowodowane osłabieniem przez tocilizumab działania IL-6, stymulującej wytwarzanie hepcydyny, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia dostępności żelaza. U pacjentów leczonych stężenie CRP ulegało zmniejszeniu do wartości mieszczących się w granicach normy już w drugim tygodniu leczenia i utrzymywało się na tym poziomie do końca trwania leczenia.

U zdrowych ochotników, którym podano tocilizumab w dawce od 2 do 28 mg/kg mc., 3 do 5 dni po podaniu bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszyła się do najniższych wartości. Następnie liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększyła się do wartości wyjściowych w sposób zależny od dawki. U pacjentów z RZS zaobserwowano podobny sposób zmian liczby granulocytów obojętnochłonnych po podaniu tocilizumabu (patrz punkt 4.8).

U pacjentów z COVID-19, którym podano dożylnie jedną dawkę tocilizumabu 8 mg/kg mc., już w 7 dniu obserwowano zmniejszenie stężenia CRP do wartości mieszczących się w granicach normy.

Pacjenci z RZS

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Skuteczność kliniczną tocilizumabu w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oceniano w pięciu wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach klinicznych I-V wzięli udział pacjenci w wieku ≥18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR) i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

W badaniu klinicznym I tocilizumab podawano dożylnie raz na cztery tygodnie w monoterapii. W badaniach klinicznych II, III i V porównywano tocilizumab podawany dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z metotreksatem do leczenia placebo z metotreksatem. W badaniu klinicznym IV porównywano leczenie tocilizumabem podawanym dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z innym lekiem z grupy LMPCh do placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Pierwszorzędowym punktem końcowym tych pięciu badań klinicznych był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR 20 w 24. tygodniu.

W badaniu klinicznym I wzięło udział 673 pacjentów, którzy nie byli leczeni metotreksatem w ciągu sześciu miesięcy poprzedzających randomizację i u których nie zachodziła konieczność przerwania podawania metotreksatu z powodu istotnych klinicznie działań toksycznych lub braku odpowiedzi na leczenie. Większość (67 %) pacjentów nigdy wcześniej nie przyjmowała metotreksatu. Tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawano raz na cztery tygodnie w monoterapii. Grupa porównawcza otrzymywała metotreksat raz na tydzień (dawki dobierane indywidualnie od 7,5 mg do maksymalnie 20 mg na tydzień przez okres ośmiu tygodni).

Badanie kliniczne II, trwające dwa lata, z zaplanowaną analizą wyników w 24., 52. i w 104. tygodniu, objęło 1196 pacjentów, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź kliniczną na metotreksat. Tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano z zachowaniem zasad zaślepienia raz na cztery tygodnie przez okres 52 tygodni w skojarzeniu ze stałą dawką metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień). Po 52. tygodniu, wszyscy pacjenci mieli możliwość leczenia tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. w ramach badania otwartego. Z grupy pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy placebo + MTX i ukończyli badanie kliniczne, 86 % otrzymało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w 2. roku. Pierwszorzędowym punktem końcowym w 24. tygodniu badania był odsetek pacjentów, którzy spełnili kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20. Oceniane w 52. i 104. tygodniu badania współistniejące pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zapobieganie uszkodzeniu stawów i poprawę sprawności fizycznej.

W badaniu klinicznym III wzięło udział 623 pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na metotreksat. Chorym podawano tocilizumab raz na cztery tygodnie w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo, w skojarzeniu z metotreksatem w stałej dawce (od 10 do 25 mg na tydzień).

Badanie kliniczne IV objęło 1220 pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne obejmujące jeden lub więcej leków z grupy LMPCh. Chorym podawano tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. lub placebo raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh w stałych dawkach.

W badaniu klinicznym V wzięło udział 499 pacjentów z niedostateczną odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją jednego lub więcej leków z grupy inhibitorów TNF. Leczenie inhibitorem TNF przerwano przed randomizacją. Tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano raz na cztery tygodnie w skojarzeniu ze stałymi dawkami metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień).

Odpowiedź kliniczna We wszystkich badaniach klinicznych, u pacjentów leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. stwierdzono po 6 miesiącach istotnie statystycznie większą częstość odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, 70 w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 4). W badaniu klinicznym I, dowiedziono wyższości tocilizumabu podawanego w dawce 8 mg/kg mc. od czynnego produktu porównawczego - metotreksatu.

Efekt leczenia u pacjentów był porównywalny niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego w surowicy krwi, wieku, płci, rasy, liczby stosowanych wcześniej terapii i stopnia zaawansowania choroby. Poprawa następowała szybko (już od drugiego tygodnia od rozpoczęcia podawania), a odpowiedź na leczenie wzrastała wraz z czasem trwania terapii. W badaniach otwartych będących przedłużeniem badań klinicznych I - V obserwowano utrzymywanie się trwałej odpowiedzi na leczenie przez ponad 3 lata.

We wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. odnotowano istotną poprawę we wszystkich parametrach oceny odpowiedzi ACR: liczba bolesnych i obrzękniętych stawów; ocena ogólna w opinii pacjenta i lekarza; wskaźnik niepełnosprawności; ocena bólu i stężenie CRP, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i metotreksat lub inny lek z grupy LMPCh.

U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych od I do V średnia wartość wskaźnika aktywności choroby dla 28 stawów (DAS28) wynosiła wyjściowo 6,5-6,8. U pacjentów otrzymujących tocilizumab stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie wyjściowych wartości wskaźnika DAS28 (średnia poprawa) 3,1-3,4 w porównaniu do pacjentów w grupie kontrolnej (1,3 2,1). Odsetek pacjentów, u których stwierdzono kliniczną remisję wg DAS28 (DAS28 < 2,6) po 24 tygodniach leczenia, był istotnie wyższy wśród pacjentów otrzymujących tocilizumab (28 %-34 %) w porównaniu do 1 %-12 % wśród pacjentów z grup kontrolnych. W badaniu klinicznym II, w 104. tyg. leczenia 65 % pacjentów osiągnęło wartość wskaźnika DAS28<2,6 w porównaniu do 48 % w 52. tygodniu i 33 % w 24. tygodniu leczenia.

W analizie zbiorczej badań klinicznych II, III i IV odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 20, 50, 70 był istotnie wyższy (odpowiednio 59 % vs 50 %, 37 % vs 27 %, 18 % vs 11 %) w grupie otrzymującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh, w porównaniu do grupy leczonej tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh (p<0,03). Podobnie odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję według wskaźnika aktywności choroby DAS28 (DAS28<2,6) był istotnie wyższy (odpowiednio 31 % vs 16 %) wśród pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. z lekiem z grupy LMPCh niż u pacjentów leczonych tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. z lekiem z grupy LMPCh (p<0,0001).

Tabela 4: Odpowiedzi ACR w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo / MTX / LMPCh ( % pacjentów)

	Badanie I AMBITION		Badanie II LITHE		Badanie III OPTION		Badanie IV TOWARD		Badanie V RADIATE
tydzi eń	TCZ 8 mg/ kg mc.	MTX	TCZ 8 mg/ kg mc. + MTX	PBO + MTX	TCZ 8 mg/ kg mc. + MTX	PBO + MTX	TCZ 8 mg/ kg mc. + LMPCh	PBO + LMPCh	TCZ 8 mg/ kg mc. + MTX	PBO + MT X
	n = 286	n = 284	n = 398	n = 393	n = 205	n = 204	n = 803	n = 413	n = 170	n = 158
ACR 20
24	70 %** *	52 %	56 %** *	27 %	59 %** *	26 %	61 %** *	24 %	50 %** *	10 %
52			56 %** *	25 %
ACR 50
24	44 %**	33 %	32 %** *	10 %	44 %** *	11 %	38 %** *	9 %	29 %** *	4 %
52			36 %** *	10 %
ACR 70
24	28 %**	15 %	13 %** *	2 %	22 %** *	2 %	21 %** *	3 %	12 %**	1 %
52			20 %** *	4 %

ACR - kryteria American College of Rheumatology (ACR) TCZ - tocilizumab MTX - metotreksat PBO - placebo LMPCh - lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby ** - p<0,01, TCZ vs. PBO + MTX/LMPCh *** - p<0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/LMPCh

Istotna odpowiedź kliniczna Po 2 latach leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX, 14 % pacjentów osiągnęło istotną odpowiedź kliniczną (utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR70 przez co najmniej 24 tygodnie).

Odpowiedź radiologiczna W badaniu klinicznym II u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na leczenie metotreksatem oceniano radiologicznie stopień zahamowania zmian strukturalnych stawów i wyrażano jako zmianę w zmodyfikowanej skali Sharpa i jej składowych, liczby nadżerek i zwężeń szpar stawowych. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano na podstawie istotnie mniejszej progresji radiologicznej u pacjentów otrzymujących tocilizumab w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 5).

W przedłużonej otwartej fazie badania klinicznego II zahamowanie progresji strukturalnego uszkodzenia stawów u pacjentów leczonych tocilizumabem w skojarzeniu z MTX utrzymywało się w drugim roku leczenia. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji Genanta od wartości wyjściowej do 104. tygodnia leczenia była istotnie niższa u pacjentów leczonych tocilizumabem 8 mg/kg mc. + MTX (p<0,0001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo + MTX.

Tabela 5: Średnia zmiana wyników radiologicznych w trakcie 52 tygodni w badaniu klinicznym II

	PBO + MTX (+TCZ od tygodnia 24) n = 393	TCZ 8 mg/kg mc. + MTX n = 398
Wartość wskaźnika Sharp-Genant	1,13	0,29*
Wskaźnik nadżerek	0,71	0,17*
Wskaźnik JSN	0,42	0,12**

PB - placebo MTX - metotreksat TCZ - tocilizumab JSN - zwężenie szpar stawowych

- p≤0,0001, TCZ vs. PBO+ MTX ** - p<0,005,TCZ vs. PBO + MTX

Po 1 roku leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX, 85 % pacjentów (n = 348) nie miało progresji strukturalnego uszkodzenia stawów, zdefiniowanej jako brak zmiany wyniku całkowitego w skali Sharpa lub zmiana poniżej zera, w porównaniu do 67 % pacjentów otrzymujących placebo + MTX (n = 290) (p ≤ 0,001). Wyniki te były spójne z uzyskanymi po 2. roku leczenia (83 %; n = 353). 93 % (n = 271) pacjentów nie miało progresji między 52. a 104. tygodniem leczenia.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia U pacjentów otrzymujących tocilizumab odnotowano poprawę we wszystkich kwestionariuszach samooceny pacjentów (kwestionariusz oceny stanu zdrowia-wskaźnik niepełnosprawności – HAQ-DI), krótki kwestionariusz SF-36 i kwestionariusz oceny funkcji w trakcie leczenia przewlekłej choroby - FACIT). Statystycznie istotną poprawę w wynikach HAQ-DI obserwowano u pacjentów leczonych tocilizumabem w porównaniu do pacjentów otrzymujących LMPCh. W przedłużonej otwartej fazie badania klinicznego II, poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się do 2. roku leczenia. W 52. tygodniu, średnia zmiana wyniku HAQ-DI wynosiła -0,58 u leczonych tocilizumabem 8 mg/kg mc. + MTX w porównaniu do -0,39 w grupie placebo + MTX. Średnia zmiana wyniku HAQ-DI utrzymywała się do 104. tygodnia w grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg mc. + MTX (-0,61).

Stężenie hemoglobiny W 24. tygodniu stosowania tocilizumabu obserwowano statystycznie istotne zwiększenie stężenia hemoglobiny w porównaniu do LMPCh (p<0,0001). Zwiększenie średniego stężenia hemoglobiny odnotowano w 2. tygodniu leczenia, przy czym wartości utrzymywały się w granicach normy przez cały okres 24 tygodni.

Tocilizumab w porównaniu z adalimumabem w monoterapii W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym VI (WA19924), które porównywało tocilizumab w monoterapii do adalimumabu w monoterapii, wzięło udział 326 pacjentów z RZS, którzy nie tolerowali MTX lub u których kontynuację leczenia MTX uznano za niewłaściwą (w tym pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX). Pacjentom z grupy przyjmującej tocilizumab podawano tocilizumab we wlewie dożylnym (8 mg/kg mc.) co 4 tygodnie (q4w) oraz placebo we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (q2w). Pacjentom z grupy przyjmującej adalimumab podawano adalimumab we wstrzyknięciu podskórnym (40 mg) q2w oraz placebo we wlewie dożylnym q4w. W grupie przyjmującej tocilizumab obserwowano statystycznie istotny większy efekt terapeutyczny w zakresie kontroli aktywności choroby do 24 tygodnia względem stanu początkowego dla pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. zmiany DAS28 oraz wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 6).

Tabela 6: Dane dotyczące skuteczności z badania klinicznego VI (WA19924)

	ADA + Placebo (IV) n = 162	TCZ + Placebo (SC) n = 163	Wartość p(a)
Pierwszorzędowy punkt końcowy – średnia zmiana po 24 tygodniach względem wartości początkowej
DAS28 (skorygowana średnia)	-1,8	-3,3
Różnica skorygowanej średniej (95 % CI)	-1,5 (-1,8, -1,1)		<0,0001
Drugorzędowe punkty końcowe – odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie po 24 tygodniach (b)
DAS28 < 2,6, n ( %)	17 (10,5)	65 (39,9)	<0,0001
DAS28 ≤ 3,2, n ( %)	32 (19,8)	84 (51,5)	<0,0001
Odpowiedź ACR20, n ( %)	80 (49,4)	106 (65,0)	0,0038
Odpowiedź ACR50, n ( %)	45 (27,8)	77 (47,2)	0,0002
Odpowiedź ACR70, n ( %)	29 (17,9)	53 (32,5)	0,0023

awartość p jest skorygowana pod względem regionu i czasu trwania RZS dla wszystkich punktów końcowych i dodatkowo wartości początkowej dla wszystkich ciągłych punktów końcowych. b Brakujące dane kwalifikowano do grupy braku odpowiedzi. Wielokrotność kontrolowano metodą Bonferroni-Holm IV = dożylnie SC = podskórnie TCZ = tocilizumab ADA = adalimumab

Ogólny profil działań niepożądanych tocilizumabu i adalimumabu był zbliżony. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane, był zbliżony w obu grupach (tocilizumab 11,7 %, adalimumab 9,9 %). Rodzaj działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych tocilizumabem był spójny z wcześniej poznanym profilem bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu i działania niepożądane były zgłaszane z podobną częstością w porównaniu do opisanych w Tabeli 1. Większą częstość występowania zakażeń i zarażeń pasożytniczych zgłaszano u pacjentów leczonych tocilizumabem (48 % vs. 42 %), bez różnic w częstości występowania ciężkich zakażeń (3,1 %). Oba leki badane powodowały takie same rodzaje zmian laboratoryjnych parametrów bezpieczeństwa (spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek, zwiększenie AlAT, AspAT oraz wzrost poziomu lipidów), jednak wielkość zmian i częstość występowania istotnych nieprawidłowości były większe w przypadku tocilizumabu w porównaniu z adalimumabem. U czterech (2,5 %) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i dwóch (1,2 %) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. wg CTC. U jedenastu (6,8 %) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i pięciu (3,1 %) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zwiększenie AlAT stopnia 2. lub wyższego wg CTC. Średnie zwiększenie stężenia LDL względem wartości początkowej wynosiło 0,64 mmol/L (25 mg/dL) u pacjentów przyjmujących tocilizumab oraz 0,19 mmol/L (7 mg/dL) u pacjentów przyjmujących adalimumab. Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie przyjmującej tocilizumab był zbliżony do dotychczas znanego profilu tocilizumabu; nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych (patrz Tabela 1).

Pacjenci dotychczas nieleczeni MTX, wczesne RZS

W trwającym przez 2 lata badaniu klinicznym VII (WA19926), z planowaną po 52 tygodniach analizą wstępną, uczestniczyło 1162 dorosłych pacjentów z czynnym RZS o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu we wczesnym stadium choroby (średni czas trwania RZS ≤ 6 miesięcy), nieleczonych wcześniej za pomocą MTX. Około 20 % pacjentów było leczonych LMPCh innym niż metotreksat. W ramach tego badania klinicznego przez 104 tygodnie oceniano skuteczność w zakresie łagodzenia objawów oraz hamowania postępu uszkodzenia stawów leczenia skojarzonego za pomocą stosowanego dożylnie tocilizumabu w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. co 4 tygodnie i MTX; tocilizumabu stosowanego dożylnie w monoterapii w dawce 8 mg/kg mc. oraz metotreksatu w monoterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów, którzy po 24 tygodniach osiągnęli remisję wg wskaźnika DAS28 (DAS28<2,6). W grupach otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. + MTX oraz tocilizumab w monoterapii osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy u istotnie większego odsetka pacjentów w porównaniu z grupą otrzymującą MTX w monoterapii. W grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg mc. + MTX wykazano również statystycznie istotną przewagę pod względem kluczowych drugorzędowych punktów końcowych. W grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg mc. w monoterapii uzyskano większą liczbę odpowiedzi na leczenie pod względem wszystkich drugorzędowych punktów końcowych, w tym parametrów radiograficznych, w porównaniu z grupą otrzymującą metotreksat w monoterapii. W ramach tego badania klinicznego analizowano również parametry remisji RZS wg definicji ACR/EULAR (wg zestawu kryteriów lub wg wskaźnika) jako z góry określone eksploracyjne punkty końcowe. W grupach otrzymujących tocilizumab obserwowano większe odsetki odpowiedzi. W Tabeli 7 przedstawiono wyniki badania klinicznego VII.

Tabela 7: Wyniki badania klinicznego VII (WA19926) dotyczące skuteczności u pacjentów z RZS we wczesnym etapie choroby, nieleczonych uprzednio MTX

	TCZ 8 mg/kg mc. + MTX n = 290	TCZ 8 mg/kg mc. + placebo n = 292	TCZ 4 mg/kg mc. + MTX n = 288	Placebo + MTX n = 287
	Główny punkt końcowy
Remisja wg DAS28
tydzień 24 n ( %)	130 (44,8)***	113 (38,7)***	92 (31,9)	43 (15,0)
	Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe
Remisja wg DAS28
tydzień 52 n ( %)	142 (49,0)***	115 (39,4)	98 (34,0)	56 (19,5)
ACR
tydzień 24 ACR20, n ( %)	216 (74,5)*	205 (70,2)	212 (73,6)	187 (65,2)
ACR50, n ( %)	165 (56,9)**	139 (47,6)	138 (47,9)	124 (43,2)
ACR70, n ( %)	112 (38,6)**	88 (30,1)	100 (34,7)	73 (25,4)
tydzień 52 ACR20, n ( %)	195 (67,2)*	184 (63,0)	181 (62,8)	164 (57,1)
ACR50, n ( %)	162 (55,9)**	144 (49,3)	151 (52,4)	117 (40,8)
ACR70, n ( %)	125 (43,1)**	105 (36,0)	107 (37,2)	83 (28,9)
Kwestionariusz HAQ-DI (średnia skorygowana zmiana wobec wartości wyjściowej)
tydzień 52	-0,81*	-0,67	-0,75	-0,64
	Radiologiczne punkty końcowe (średnia zmiana wobec wartości wyjściowych)
tydzień 52 mTSS	0,08***	0,26	0,42	1,14
Nadżerki	0,05**	0,15	0,25	0,63
JSN	0,03	0,11	0,17	0,51
Brak progresji radiologicznej n ( %) (zmiana pod względem mTSS o wartości ≤0 wobec wartości wyjściowej)	226 (83)‡	226 (82)‡	211 (79)	194 (73)
	TCZ 8 mg/kg mc. + MTX n = 290	TCZ 8 mg/kg mc. + placebo n = 292	TCZ 4 mg/kg mc. + MTX n = 288	Placebo + MTX n = 287
	Eksploracyjne punkty końcowe
tydzień 24: Remisja wg kryteriów ACR/EULAR, n ( %)	47 (18,4) ‡	38 (14,2)	43 (16,7) ‡	25 (10,0)
Remisja wg wskaźnika ACR/EULAR, n ( %)	73 (28,5) ‡	60 (22,6)	58 (22,6)	41 (16,4)
tydzień 52: Remisja wg kryteriów ACR/EULAR, n ( %)	59 (25,7) ‡	43 (18,7)	48 (21,1)	34 (15,5)
Remisja wg wskaźnika ACR/EULAR, n ( %)	83 (36,1) ‡	69 (30,0)	66 (29,3)	49 (22,4)

mTSS - zmodyfikowana skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score) JSN - zwężenie szpary stawowej (ang. Joints Space Narrowing) TCZ - tocilizumab MTX - metotreksat ACR — kryteria American College of Rheumatology (ACR) We wszystkich przypadkach skuteczność leczenia porównywano wobec leczenia w schemacie placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05; ‡p < 0,05 wobec placebo + MTX, jednak ten punkt końcowy miał charakter eksploracyjny (nie włączony do hierarchii testów statystycznych, a zatem był kontrolowany pod względem liczebności)

COVID-19

Skuteczność kliniczna

Badanie RECOVERY (ang. randomised evaluation of COVID-19 therapy, randomizowana ocena leczenia COVID-19) z udziałem hospitalizowanych dorosłych pacjentow z rozpoznaniem COVID-19, prowadzone w ramach grupy współpracującej.

Badanie RECOVERY było dużym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z grupą kontrolną, prowadzonym w Wielkiej Brytanii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania potencjalnych terapii u hospitalizowanych dorosłych pacjentów z COVID 19 o ciężkim przebiegu. Wszyscy pacjenci spełniający kryteria włączenia otrzymywali zwykle stosowane leczenie i zostali poddani wstępnej (głównej) randomizacji. U pacjentów kwalifikujących się do badania klinicznego występowało kliniczne podejrzenie lub potwierdzone w badaniach laboratoryjnych zakażenie SARS-CoV-2 oraz brak przeciwwskazań medycznych do stosowania którejkolwiek terapii. Pacjenci z dowodami klinicznymi wskazującymi na progresję COVID-19 (definiowanymi jako nasycenie tlenem < 92 % przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym lub otrzymywanie tlenoterapii i CRP ≥ 75 mg/L) kwalifikowali się do drugiej randomizacji w celu przydziału do grupy otrzymującej tocilizumab podawany dożylnie lub do grupy otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie.

Analizy skuteczności przeprowadzono w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat, ITT) obejmującej 4116 pacjentów poddanych randomizacji, z których 2022 zostało przydzielonych do grupy otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie, a 2094 pacjentów zostało przydzielonych do grupy otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w populacji ITT były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Średni wiek uczestników wynosił 63,6 roku (odchylenie standardowe [SD] 13,6 roku). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (67 %) i pacjenci rasy białej (76 %). Mediana (zakres) stężenia CRP wyniosła 143 mg/L (75-982).

W punkcie początkowym badania 0,2 % (n = 9) pacjentów nie otrzymywało uzupełniającej tlenoterapii, 45 % pacjentów wymagało niskoprzepływowej tlenoterapii, 41 % pacjentów wymagało wentylacji nieinwazyjnej lub wysokoprzepływowej tlenoterapii, a 14 % pacjentów wymagało inwazyjnej wentylacji mechanicznej; u 82 % pacjentów zgłoszono stosowanie kortykosteroidów o działaniu układowym (zdefiniowani jako pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie kortykosteroidami o działaniu układowym przed lub w czasie randomizacji). Najczęstszymi chorobami współistniejącymi były cukrzyca (28,4 %), choroba serca (22,6 %) i przewlekła choroba płuc (23,3 %).

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do zgonu w okresie do 28. dnia włącznie. Współczynnik ryzyka dla porównania grupy otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie z grupą otrzymującą wyłącznie zwykle stosowane leczenie wyniósł 0,85 (95 % CI: 0,76 do 0,94), co było wynikiem istotnym statystycznie (p = 0,0028). Oszacowano, że prawdopodobieństwo zgonu do dnia 28. wyniosło 30,7 % i 34,9 % odpowiednio w grupie otrzymującej tocilizumab i w grupie otrzymującej zwykle stosowane leczenie. Różnica dotycząca ryzyka została oszacowana na -4,1 % (95 % CI: -7,0 % do -1,3 %), co było zgodne z analizą pierwotną. Współczynnik ryzyka w uprzednio określonej podgrupie pacjentów otrzymujących w punkcie początkowym kortykosteroidy o działaniu układowym wyniósł 0,79 (95 % CI: 0,70 do 0,89), a w uprzednio określonej podgrupie nieotrzymującej wyjściowo kortykosteroidów o działaniu układowym współczynnik ryzyka wyniósł 1,16 (95 % CI: 0,91 do 1,48).

Mediana czasu do wypisania ze szpitala wyniosła 19 dni w grupie otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie i >28 dni w grupie otrzymującej zwykle stosowane leczenie (współczynnik ryzyka [95 % CI] = 1,22 [1,12 do 1,33]).

Wśród pacjentów niewymagających wyjściowo inwazyjnej wentylacji mechanicznej odsetek pacjentów, którzy wymagali wentylacji mechanicznej lub zmarli do dnia 28. wyniósł 35 % (619/1754) w grupie otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie i 42 % (754/1800) w grupie otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie (stosunek ryzyka [95 % CI] = 0,84, [0,77 do 0,92] p<0,0001).

Dzieci i młodzież z uMIZS Skuteczność kliniczna Skuteczność tocilizumabu w leczeniu czynnego uMIZS była oceniana w trwającym 12 tygodni randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą grup równoległych, z dwoma schematami badawczymi. Okres trwania choroby u pacjentów włączonych do badania klinicznego wynosił co najmniej 6 miesięcy, mieli oni aktywną postać choroby, bez zaostrzeń wymagających zastosowania kortykosteroidów w dawce większej niż równoważnik dawki 0,5 mg/kg mc. prednizonu. Skuteczność leczenia zespołu aktywacji makrofagów (MAS) nie była badana.

Pacjenci (leczeni MTX lub nie) zostali losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup (tocilizumab: placebo = 2:1). 75 pacjentów otrzymywało wlewy tocilizumabu raz na dwa tygodnie, w dawce 8 mg/kg mc. w przypadku pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg lub w dawce 12 mg/kg mc. w przypadku pacjentów o masie ciała < 30 kg, a 37 pacjentów zostało przypisanych do grupy otrzymującej placebo we wlewach raz na dwa tygodnie. Stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów było dozwolone od 6. tygodnia u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź ACR70 dla MIZS. Po 12 tygodniach lub w czasie zamiany placebo na lek ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach fazy otwartej przy dawkowaniu dostosowanym do masy ciała.

Odpowiedź kliniczna Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 12. tygodniu wystąpiła poprawa zestawu kluczowych kryteriów ACR dla MIZS o co najmniej 30 % (odpowiedź ACR30 dla MIZS) przy braku gorączki (niezarejestrowanie temperatury ≥ 37.5°C przez poprzedzające 7 dni). Ten punkt końcowy osiągnęło 85 % (64/75) pacjentów leczonych tocilizumabem i 24,3 % (9/37) pacjentów leczonych placebo. Różnice te były wysoce istotne statystycznie (p<0,0001).

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 30, 50, 70 i 90 dla MIZS przedstawiono w tabeli 8.

Tabela 8: Częstości odpowiedzi ACR dla MIZS w 12. tygodniu ( % pacjentów)

Odpowiedź	Tocilizumab n = 75	Placebo n = 37
ACR 30 dla MIZS	90,7 %1	24,3 %
ACR 50 dla MIZS	85,3 %1	10,8 %
ACR 70 dla MIZS	70,7 %1	8,1 %
ACR 90 dla MIZS	37,3 %1	5,4 %

1 p<0,0001, tocilizumab vs. placebo

Działania ogólnoustrojowe W grupie pacjentów otrzymujących tocilizumab, 85 % osób, które na początku badania miały gorączkę z powodu uMIZS, w 12. tygodniu nie miało już gorączki (niezarejestrowanie temperatury ≥ 37,5°C w ciągu poprzedzających 14 dni) w porównaniu z grupą placebo 21 % (p < 0,0001).

W zakresie skorygowanej średniej zmiany w wizualnej skali analogowej (VAS) bólu po 12 tygodniach leczenia tocilizumabem uzyskano spadek o 41 punktów (w skali od 0 do 100), natomiast w grupie placebo spadek o 1 punkt (p < 0,0001).

Stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu U pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź ACR70 w MIZS, możliwe było zmniejszenie dawki kortykosteroidów. U 17 (24 %) pacjentów leczonych tocilizumabem i 1 (3 %) pacjenta leczonego placebo możliwe było zmniejszenie dawki kortykosteroidów o co najmniej 20 % bez ponownego zaostrzenia choroby, określonego jako brak poprawy ACR30 w MIZS oraz bez wystąpienia objawów ogólnoustrojowych do 12. tygodnia (p = 0,028). W wyniku zmniejszania dawki kortykosteroidów w 44. tygodniu, 44 pacjentów nie przyjmowało już doustnych kortykosteroidów, utrzymując jednocześnie ten sam poziom odpowiedzi ACR w MIZS.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia W 12. tygodniu odsetek pacjentów leczonych tocilizumabem, którzy wykazywali minimalną klinicznie istotną poprawę w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia dla dzieci – wskaźnik niepełnosprawności (definiowany jako spadek łącznej oceny dla danego pacjenta o ≥ 0,13), wyniósł 77 % i był istotnie wyższy niż u pacjentów leczonych placebo (19 %; p < 0,0001).

Parametry laboratoryjne Na początku badania 50 spośród 75 (67 %) pacjentów leczonych tocilizumabem miało stężenie hemoglobiny < DGN. U 40 (80 %) spośród tych pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia hemoglobiny do wartości prawidłowych w 12. tygodniu; w grupie pacjentów otrzymujących placebo zwiększenie to wystąpiło u 2 z 29 (7 %) pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny < DGN (p < 0,0001).

Dzieci i młodzież z wMIZS Skuteczność kliniczna Skuteczność tocilizumabu była oceniana w trzyczęściowym badaniu klinicznym WA19977 obejmującym otwartą fazę kontynuacji z udziałem dzieci z czynnym wMIZS. Część I składała się z trwającej 16 tygodni fazy wstępnej leczenia tocilizumabem (n = 188). Część II stanowiła 24-tygodniowa randomizowana, podwójnie zaślepiona, kontrolowana placebo faza odstawienia leku (n = 163). Część III była trwającą 64 tygodnie fazą otwartą badania. W części I pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg spełniający wymogi kwalifikacji do badania przyjmowali tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie co 4 tygodnie (4 dawki). Pacjenci o masie ciała < 30 kg zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. dożylnie co 4 tygodnie (4 dawki). Pacjenci, którzy ukończyli Część I badania klinicznego i u których po 16 tygodniach wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej ACR30 dla MIZS względem stanu początkowego byli kwalifikowani do włączenia do zaślepionej fazy odstawienia leku (Część II). W Części II, pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej tocilizumab (taka sama dawka jak w Części I) lub placebo w stosunku 1:1 i podzielono wg jednoczesnego stosowania MTX i kortykosteroidu. Każdy pacjent kontynuował udział w Części II badania klinicznego aż do 40. tygodnia lub do czasu spełnienia kryteriów zaostrzenia ACR30 dla MIZS (względem 16. tygodnia) i zakwalifikowania się do zakończenia leczenia tocilizumabem (taka sama dawka jak w Części I).

Odpowiedź kliniczna Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów spełniających kryteria zaostrzenia ACR30 dla MIZS w 40. tygodniu względem 16. tygodnia. Wystąpiło ono u 48,1 % (39/81) pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 25,6 % (21/82) pacjentów przyjmujących tocilizumab. Różnica między tymi odsetkami była statystycznie istotna (p = 0,0024).

Po zakończeniu Części I, odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi ACR 30/50/70/90 dla MIZS wynosił odpowiednio 89,4 %, 83,0 %, 62,2 % i 26,1 %.

W tabeli 9 przedstawiono odsetki pacjentów uzyskujących odpowiedzi ACR 30/50/70 dla MIZS w tygodniu 40, podczas fazy odstawienia leku (Część II), względem stanu początkowego. W analizie statystycznej, pacjentów u których doszło do zaostrzenia choroby podczas Części II badania (którzy otrzymali leczenie tocilizumabem) lub pacjentów wyłączonych z badania, zdefiniowano jako nieodpowiadających na leczenie. W dodatkowych analizach obejmujących odpowiedzi na leczenie ACR dla MIZS, uwzględniających dane z tygodnia 40, niezależnie od stanu zaostrzenia choroby, wykazały, że do 40 tygodnia 95,1 % pacjentów, którzy otrzymali stałe leczenie tocilizumabem uzyskali odpowiedź ACR30 dla MIZS lub wyższą.

Tabela 9: Wskaźniki odpowiedzi ACR dla MIZS w 40. tygodniu względem stanu początkowego (odsetek pacjentów)

Odpowiedź	Tocilizumab n = 82	Placebo n = 81
ACR 30	74,4 %*	54,3 %*
ACR 50	73,2 %*	51,9 %*
ACR 70	64,6 %*	42,0 %*

*p<0,01, tocilizumab vs. placebo

U pacjentów przyjmujących tocilizumab liczba stawów z czynnym procesem chorobowym istotnie zmniejszyła się względem stanu początkowego w porównaniu do placebo (skorygowana średnia zmiana -14,3 vs. -11,4, p = 0,0435). Ogólna ocena aktywności choroby wg oceny lekarza, mierzona w skali 0-100 mm, wykazała większe zmniejszenie aktywności choroby u leczonych tocilizumabem w porównaniu do placebo (skorygowana średnia zmiana -45,2 mm vs. -35,2 mm, p = 0,0031). Skorygowana średnia zmiana nasilenia bólu wg VAS po 40 tygodniach leczenia tocilizumabem wynosiła 32,4 mm w skali 0-100 mm, względem spadku wynoszącego 22,3 mm w grupie placebo (różnica wysoce istotna statystycznie; p = 0,0076).

Jak przedstawiono w Tabeli 10, częstość odpowiedzi ACR była liczbowo mniejsza u pacjentów wcześniej leczonych lekami biologicznymi.

Tabela 10: Liczba i odsetek pacjentów spełniających kryteria zaostrzenia ACR30 dla MIZS w 40. tygodniu oraz liczba i odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi ACR 30/50/70/90 w 40. tygodniu, z podziałem według wcześniejszego stosowania leków biologicznych (populacja ITT – II część badania klinicznego)

	Placebo		Tocilizumab
Stosowanie leków biologicznych	Tak (n = 23)	Nie (n = 58)	Tak (n = 27)	Nie (n = 55)
Zaostrzenie wg ACR30 w MIZS	18 (78,3)	21 (36,2)	12 (44,4)	9 (16,4)
Odpowiedź ACR30 w MIZS	6 (26,1)	38 (65,5)	15 (55,6)	46 (83,6)
Odpowiedź ACR50 w MIZS	5 (21,7)	37 (63,8)	14 (51,9)	46 (83,6)
Odpowiedź ACR70 w MIZS	2 (8,7)	32 (55,2)	13 (48,1)	40 (72,7)
Odpowiedź ACR90 w MIZS	2 (8,7)	17 (29,3)	5 (18,5)	32 (58,2)

W grupie pacjentów leczonych tocilizumabem stwierdzono mniej zaostrzeń według kryteriów ACR30 dla MIZS oraz większe odsetki odpowiedzi w porównaniu do placebo, niezależnie od wcześniejszego stosowania leków biologicznych.

CRS Skuteczność tocilizumabu w leczeniu CRS była oceniana w retrospektywnej analizie danych z badań klinicznych dotyczących terapii limfocytami TCAR (tisagenlecleucel i axicabtagene ciloleucel) w leczeniu złośliwych nowotworów krwi. Pacjentów, których można było poddać ocenie leczono tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. (12 mg/kg mc. w przypadku pacjentów o masie ciała <30 kg) z dodatkową wysoką dawką kortykosteroidów lub bez wysokiej dawki kortykosteroidów, z powodu ciężkiego lub zgrażającego życiu CRS; w analizie uwzględniono tylko pierwszy epizod CRS. Populacja włączona do oceny skuteczności w kohorcie otrzymującej tisagenlecleucel obejmowała 28 mężczyzn i 23 kobiety (łącznie 51 pacjentów), których mediana wieku wynosiła 17 lat (zakres: 3-68 lat). Mediana czasu od wystąpienia CRS do pierwszej dawki tocilizumabu wynosiła 3 dni (zakres: 0–18 dni). Ustąpienie CRS zdefiniowano jako brak gorączki i konieczności stosowania wazopresorów (leków zwężających naczynia krwionośne) przez co najmniej 24 godziny. Pacjentów uznawano za pacjentów odpowiadających na leczenie, jeśli CRS ustąpił w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki tocilizumabu, jeśli potrzebne były nie więcej niż 2 dawki oraz jeśli w leczeniu nie stosowano produktów leczniczych innych niż tocilizumab i kortykosteroidy. Trzydziestu dziewięciu pacjentów (76,5 %; 95 % CI: 62,5 %–87,2 %) uzyskało odpowiedź. W niezależnej kohorcie liczącej 15 pacjentów (zakres: 9–75 lat) z CRS indukowanym przez axicabtagene ciloleucel odpowiedź wystąpiła u 53 % pacjentów.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek składania wyników badań klinicznych tocilizumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zespołu uwalniania cytokin indukowanego terapią limfocytami T zawierającymi chimeryczny receptor antygenowy (ang. chimeric antigen receptor, CAR).

COVID-19 Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań klinicznych tocilizumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu COVID-19.

5.2 Farmakokinetyka

Pacjenci z RZS Właściwości farmakokinetyczne tocilizumabu określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej trwającej godzinę podawanej co 4 tygodnie w okresie 24 tygodni, lub w dawce 162 mg podawanej podskórnie raz na tydzień lub co drugi tydzień przez 24 tygodnie.

Następujące parametry (przewidywane średnie ± odchylenie standardowe) zostały oszacowane dla dawki 8 mg/kg mc. tocilizumabu podawanego co 4 tygodnie: powierzchnia pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC) = 38000 ± 13000 h µg/mL, stężenie minimalne Cmin = 15,9 ± 13,1 µg/mL i stężenie maksymalne (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/mL, zaś współczynniki akumulacji dla AUC i Cmax były niskie i wynosiły odpowiednio 1,32 oraz 1,09. Zgodnie z przewidywaniami na podstawie nieliniowego klirensu niższych stężeń, współczynnik akumulacji był wyższy dla Cmin (2,49). Stan równowagi został osiągnięty po pierwszym podaniu leku dla Cmax, oraz odpowiednio po 8 i 20 tygodniach dla AUC i Cmin. Wartości AUC, Cmin i Cmax tocilizumabu zwiększały się wraz ze zwiększeniem masy ciała. W przypadku masy ciała ≥100 kg przewidywane średnie (± SD) powierzchnie pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC), Cmin i Cmax dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio: 50000 ± 16800 μg × h/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL i 226 ± 50,3 μg/mL; były one większe od średnich wartości dla całej populacji pacjentów (tzn. każdej masy ciała) wymienionych powyżej. Krzywa odpowiedzi na leczenie w zależności od dawki tocilizumabu spłaszcza się podczas większej ekspozycji. Skutkuje to zmniejszaniem efektywności leczenia wraz zwiększaniem się stężenia tocilizumabu. U pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce >800 mg nie wykazano istotnej klinicznie poprawy skuteczności leczenia. Dlatego nie zaleca się podawania tocilizumabu w dawce przekraczającej 800 mg na infuzję (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z COVID-19

Farmakokinetykę tocilizumabu scharakteryzowano na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmującej bazę danych pochodzących od 380 dorosłych pacjentów z COVID-19 uczestniczących w badaniu klinicznymWA42380 (COVACTA) i w badaniu klinicznym CA42481 (MARIPOSA), których leczono pojedynczym wlewem tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. lub dwoma wlewami podawanymi w odstępie co najmniej 8 godzin. Dla tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. oszacowano następujące parametry (przewidywana średnia±SD): pole powierzchni pod krzywą w okresie 28 dni (AUC ) = 18312 (5184) godzin × µg/mL, stężenie w dniu 28. (C ) = 0,934 0-28 dzień28 (1,93) µg/mL i stężenie maksymalne (Cmax) = 154 (34,9) µg/mL. Oszacowano również AUC0 28,Cdzień28 i Cmax, po podaniu tocilizumabu w dwóch dawkach 8 mg/kg mc. w odstępach co najmniej 8 godzin (przewidywana średnia±SD): odpowiednio 42240 (11520) godzin × µg/mL i 8,94 (8,5) µg/mL i 296 (64,7) µg/mL.

Dystrybucja U pacjentów z RZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 3,72 L, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,35 L, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,07 L.

U dorosłych pacjentów z COVID-19 objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 4,52 L, objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 4,23 L, co spowodowało, że objętość dystrybucji wyniosła 8,75 L.

Eliminacja Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia, w jednej fazie z klirensem liniowym i w jednej według zależnego od stężenia klirensu nieliniowego. U pacjentów z RZS klirens liniowy wyniósł 9,5 mL/h. U dorosłych pacjentów z COVID-19 klirens liniowy wyniósł 17,6 mL/h u pacjentów z kategorią 3 w skali porządkowej w chwili przystąpienia do badania (3 w skali porządkowej: pacjenci wymagający tlenoterapii uzupełniającej), 22,5 mL/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 4 w skali porządkowej (pacjenci wymagający wysokoprzepływowej tlenoterapii lub wentylacji nieinwazyjnej), 29 mL/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 5 w skali porządkowej (pacjenci wymagający wentylacji mechanicznej) oraz 35,4 mL/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 6 w skali porządkowej (pacjenci wymagający pozaustrojowej oksygenacji membranowej (ang. extracorporeal membrane oxygenation, ECMO) lub wentylacji mechanicznej i dodatkowego leczenia podtrzymującego pracę narządów). W przypadku niskich stężeń tocilizumabu, główną rolę odgrywa zależny od stężenia klirens nieliniowy. Z chwilą, gdy dojdzie do wysycenia szlaku klirensu nieliniowego (co ma miejsce przy wyższych stężeniach tocilizumabu), klirens staje się liniowy.

U pacjentów z RZS okres półtrwania (t1/2) tocilizumabu jest zależny od stężenia. W stanie równowagi w przypadku dawki 8 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie efektywny t1/2 ulega zmniejszeniu wraz z malejącymi stężeniami podczas przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku i wynosi od 18 do 6 dni.

U pacjentów z COVID-19 stężenia w surowicy mieściły się poniżej granicy oznaczalności średnio po 35 dniach od podania jednego dożylnego wlewu tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc.

Liniowość Parametry farmakokinetyczne tocilizumabu nie zmieniały się w czasie. W przypadku dawek 4 i 8 mg/kg mc. podawanych raz na cztery tygodnie obserwowano większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i stężenia Cmin. Stężenie maksymalne (Cmax) rosło proporcjonalnie do dawki. W stanie równowagi przewidywane wartości AUC i Cmin były odpowiednio 3,2 raza i 30 razy wyższe dla dawki 8 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 4 mg/kg mc.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę tocilizumabu. U większości pacjentów objętych analizą farmakokinetyki populacyjnej czynność nerek była prawidłowa lub nieznacznie zaburzona. Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny wyliczony z równania Cockrofta-Gaulta <80 mL/min i ≥ 50 mL/min) nie powodowały zmian w farmakokinetyce tocilizumabu.

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tocilizumabu.

Wiek, płeć i rasa Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u dorosłych pacjentów z RZS i COVID-19 czynniki takie jak wiek, płeć i rasa nie miały wpływu na farmakokinetykę tocilizumabu.

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u pacjentów z COVID-19 potwierdziły, że zarówno masa ciała, jak i nasilenie choroby są zmiennymi towarzyszącymi wywierającymi znaczny wpływ na liniowy klirens tocilizumabu.

Pacjenci z uMIZS Farmakokinetyka tocilizumabu była określana na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki z wykorzystaniem bazy danych od 140 pacjentów z uMIZS leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥30 kg), dawką 12 mg/kg mc. dożylnie podawaną co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała <30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co tydzień (pacjenci o masie ciała ≥30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 10 dni lub co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała <30 kg).

Tabela 11: Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu leku pacjentom z uMIZS

Parametr farmakokinetyczny tocilizumabu	8 mg/kg mc. Q2W ≥30 kg	12 mg/kg mc. Q2W <30 kg
Cmax (µg/mL)	256 ± 60,8	274 ± 63,8
Cmin (µg/mL)	69,7 ± 29,1	68,4 ± 30,0
Cśrednie (µg/mL)	119 ± 36,0	123 ± 36,0
Skumulowane Cmax	1,42	1,37
Skumulowane Cmin	3,20	3,41
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ*	2,01	1,95

*τ = 2 tygodnie dla schematów podawania dożylnego

Po podaniu dożylnym około 90 % stanu równowagi dynamicznej osiągano do tygodnia 8., zarówno w schemacie dawkowania 12 mg/kg mc. (masa ciała <30 kg), jak i 8 mg/kg mc. (masa ciała ≥30 kg) w Q2W.

U pacjentów z uMIZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 1,87 L, a obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 2,14 L, w związku z czym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 4,01 L. Liniowy klirens leku oceniany jako parametr w farmakokinetycznej analizie populacji wynosił 5,7 mL/h.

Okres półtrwania tocilizumabu u pacjentów z uMIZS wynosi do 16 dni dla obu kategorii masy ciała (8 mg/kg mc. dla masy ciała ≥ 30 kg lub 12 mg/kg mc. dla masy ciała < 30 kg) w 12. tygodniu.

Pacjenci z wMIZS Farmakokinetyka tocilizumabu u pacjentów z wMIZS była opisywana na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki, obejmującej 237 pacjentów leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥30 kg), dawką 10 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci o masie ciała <30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg) lub dawką 162 mg podawaną podskórnie co 3 tygodnie (pacjenci o masie ciała <30 kg).

Tabela 12: Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu leku pacjentom z wMIZS

Parametr farmakokinetyczny tocilizumabu	8 mg/kg mc. Q2W ≥30 kg	12 mg/kg mc. Q2W <30 kg
Cmax (µg/mL)	183 ± 42,3	168 ± 24,8
Cmin (µg/mL)	6,55 ± 7,93	1,47 ± 2,44
Cśrednie (µg/mL)	42,2 ± 13,4	31,6 ± 7,84
Skumulowane Cmax	1,04	1,01
Skumulowane Cmin	2,22	1,43
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ*	1,16	1,05

*τ = 4 tygodnie dla schematów podawania dożylnego, odpowiednio 2 tygodnie lub 3 tygodnie dla dwóch schematów podawania podskórnego

Po podaniu dożylnym około 90 % stanu równowagi dynamicznej osiągano do tygodnia 12. w przypadku dawki 10 mg/kg mc. (masa ciała <30 kg) i do tygodnia 16. w przypadku dawki 8 mg/kg mc. (masa ciała ≥30 kg).

Okres półtrwania tocilizumabu u pacjentów z wMIZS wynosi do 16 dni dla obu kategorii masy ciała (8 mg/kg mc. dla masy ciała ≥ 30 kg lub 10 mg/kg mc. dla masy ciała <30 kg) w stanie równowagi podczas przerwy w dawkowaniu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym, ponieważ przeciwciała monoklonalne IgG1 nie są uważane za wykazujące działanie karcynogenne.

Dostępne dane przedkliniczne wykazały wpływ IL-6 na progresję złośliwego procesu nowotworowego i oporność na apoptozę różnych rodzajów raka. Wyniki te nie wskazują na względne ryzyko inicjacji i progresji zmian nowotworowych podczas leczenia tocilizumabem. Ponadto, nie zaobserwowano wystąpienia zmian o charakterze rozrostowym w 6-miesięcznych badaniach nad przewlekłą toksycznością przeprowadzonych na małpach Cynomolgus, ani u myszy pozbawionych IL-6.

Dostępne dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na narządy hormonalnie czynne i wchodzące w skład układu rozrodczego w przeprowadzonych na małpach badaniach nad toksycznością przewlekłą, jak również nie stwierdzono zaburzeń zdolności reprodukcyjnych u myszy pozbawionych IL-6. Podawanie tocilizumabu małpom Cynomolgus w okresie wczesnej ciąży nie wiązało się z bezpośrednim lub pośrednim działaniem szkodliwym na przebieg ciąży lub rozwój zarodka. Jednakże, odnotowano nieznaczne zwiększenie częstości poronień (śmierci embrionalno-płodowej) podczas ekspozycji ustrojowej na wysokie dawki (>100 x narażenie u ludzi) w grupie, której podawano dawkę w wysokości 50 mg/kg mc./dobę w porównaniu do placebo lub do innych – otrzymujących niższe dawki – grup badanych. Pomimo iż IL-6 nie wydaje się być cytokiną o decydującym znaczeniu dla wzrostu płodu lub dla immunologicznej kontroli matka-płód, to jednak nie można wykluczyć związku obserwowanych zdarzeń z podawaniem tocilizumabu.

Leczenie mysim analogiem nie wywoływało toksyczności u młodych myszy. W szczególności nie zaobserwowano zaburzeń dotyczących wzrostu szkieletu, funkcjonowania układu odpornościowego i dojrzewania płciowego.

6.1 Substancje pomocnicze

L-arginina L-histydyna L-kwas mlekowy Sodu chorek Polisorbat 80 (E 433) Kwas solny (E 507) i (lub) sodu wodorotlenek (E 524) (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Fiolka nieotwierana 3 lata

Fiolka może być przechowywana w temperaturze maksymalnie do 25°C przez okres do 4 tygodni. Fiolkę należy chronić przed światłem i wyrzucić, jeśli nie została zużyta w ciągu 4 tygodni.

Produkt leczniczy rozcieńczony

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną sporządzonego roztworu do infuzji po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9 %) lub 4,5 mg/mL (0,45 %) przez 48 godzin w temperaturze do 30ºC, a następnie 14 dni w temperaturze 2ºC - 8ºC.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiedzialny jest użytkownik, przy czym przechowywanie nie powinno trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C i 8 godzin w temperaturze 30°C, chyba że roztwór został sporządzony w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach z zachowaniem zasad aseptyki.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Fiolki przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać.

Fiolkę(i) należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Tyenne jest dostępny w fiolkach (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) zawierających 4 mL, 10 mL lub 20 mL koncentratu. Każde opakowanie zawiera 1 lub 4 fiolki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Zalecenia dotyczące rozcieńczenia przed podaniem Produkty lecznicze przeznaczone do podawania drogą pozajelitową muszą zostać ocenione wzrokowo przed podaniem pod kątem występowania cząstek stałych lub przebarwień. Do rozcieńczenia nadaje się wyłącznie roztwór przezroczysty, o kolorze od bezbarwnego do bladożółtego i pozbawiony widocznych cząstek.

Dorośli pacjenci z RZS, CRS (≥30 kg) i COVID-19 Z worka do infuzji o pojemności 100 mL należy, z zachowaniem zasad aseptyki, usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) lub 4,5 mg/mL (0,45 %) równą objętości koncentratu wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu (0,4 mL/kg mc.) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do tego worka do infuzji o pojemności 100 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 100 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia.

Dzieci i młodzież

Pacjenci z uMIZS, wMIZS i CRS ≥30 kg Z worka do infuzji o pojemności 100 mL należy, z zachowaniem zasad aseptyki, usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) lub 4,5 mg/mL (0,45 %) równą objętości koncentratu wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu (0,4 mL/kg mc.) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do tego worka do infuzji o pojemności 100 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 100 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia.

Pacjenci z uMIZS i CRS <30 kg Z worka do infuzji o pojemności 50 mL należy, z zachowaniem zasad aseptyki, usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) lub 4,5 mg/mL (0,45 %) równą objętości koncentratu wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu (0,6 mL/kg mc.) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do tego worka do infuzji o pojemności 50 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 50 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia.

Pacjenci z wMIZS < 30 kg Z worka do infuzji o pojemności 50 mL należy, z zachowaniem zasad aseptyki, usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) lub 4,5 mg/mL (0,45 %) równą objętości koncentratu wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu (0,5 mL/kg mc.) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do worka do infuzji o pojemności 50 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 50 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia.

Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9 %) lub 4,5 mg/mL (0,45 %) produkt leczniczy Tyenne wykazuje zgodność z workami i butelkami infuzyjnymi wykonanymi z polipropylenu (PP), polietylenu (PE) i polichlorku winylu (PVC), a także szklanymi butelkami infuzyjnymi.

Produkt leczniczy Tyenne jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 20 mg/ml

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty