Tyenne

Każda ampułko-strzykawka zawiera 162 mg tocilizumabu w 0,9 mL.

Tocilizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym podklasy immunoglobuliny G1 (IgG1).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda ampułko-strzykawka 162 mg/0,9 mL zawiera 0,18 mg (0,2 mg/mL) polisorbatu 80.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (zastrzyk).

Przezroczysty, bezbarwny do lekko żółtawego roztwór, o pH 5,7-6,3 i osmolalności 260-320 mOsm/kg.

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

Produkt leczniczy Tyenne, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany:

• w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym RZS o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas MTX.
• w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. anti-TNF).

U tych pacjentów produkt leczniczy Tyenne może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

Wykazano, że tocilizumab zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej podczas podawania w skojarzeniu z metotreksatem.

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów o początku uogólnionym (uMIZS)

Produkt leczniczy Tyenne jest wskazany w leczeniu czynnego uMIZS dzieci od 1 roku życia i młodzieży, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Produkt leczniczy Tyenne może być podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX.

Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (wMIZS)

Produkt leczniczy Tyenne w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu wMIZS (czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u dzieci w wieku od 2 lat i młodzieży, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX. Produkt leczniczy Tyenne może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub jeśli kontynuacja leczenia MTX nie jest wskazana.

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic (ang. giant cell arteritis, GCA)

Produkt leczniczy Tyenne jest wskazany w leczeniu (GCA) u dorosłych pacjentów.

Produkt leczniczy Tyenne w postaci do podawania podskórnego (sc.) jest podawany za pomocą jednorazowej ampułko-strzykawki i igły z systemem zabezpieczającym.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, uMIZS, wMIZS i (lub) GCA.

Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego. Pacjent może samodzielnie wstrzykiwać sobie ten produkt leczniczy lub może to zrobić rodzic/opiekun pacjenta tylko gdy lekarz stwierdzi, że jest to właściwe, a w razie konieczności pacjent lub rodzic/opiekun wyrazi zgodę na obserwację medyczną i zostanie przeszkolony w zakresie właściwej techniki wykonania wstrzyknięcia.

Pacjenci, którzy zmieniają leczenie z tocilizumabu w postaci dożylnej na podskórną powinni podać pierwszą dawkę podskórną w terminie planowanej kolejnej dawki dożylnej, pod nadzorem wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego.

Wszyscy pacjenci leczeni produktem leczniczym Tyenne muszą otrzymać Kartę dla Pacjenta.

Należy ocenić możliwość samodzielnego, podskórnego podawania leku przez pacjenta lub jego rodzica/opiekuna w domu oraz należy poinstruować pacjenta lub jego rodzica/opiekuna o konieczności poinformowania lekarza przed podaniem kolejnej dawki, jeśli u pacjenta wystąpią objawy reakcji alergicznej. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy ciężkiej reakcji alergicznej, powinien bezzwłocznie skorzystać z pomocy lekarza (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Pacjenci z RZS

Zalecana dawka wynosi 162 mg, podawane podskórnie raz w tygodniu.

Istnieją ograniczone dane dotyczące zmiany podawania produktu leczniczego Tyenne z postaci dożylnej na podskórną w stałej dawce. Podawanie należy kontynuować w odstępach cotygodniowych.

Pacjenci, u których zmieniono sposób podawania z dożylnego na podskórny, muszą przyjąć pierwszą, podawaną podskórnie dawkę zamiast zaplanowanej dawki dożylnej pod nadzorem wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego.

Pacjenci z GCA

Zalecana dawka wynosi 162 mg podawane podskórnie raz w tygodniu, w skojarzeniu z leczeniem glikokortykosteroidami w malejących dawkach. Ten produkt leczniczy może być stosowany w monoterapii po zakończeniu stosowania glikokortykosteroidów. Tocilizumab w monoterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów choroby (patrz punkt 4.4).

W związku z przewlekłym charakterem GCA, leczenie trwające powyżej 52 tygodni powinno być prowadzone na podstawie przebiegu choroby, oceny lekarza i wyboru pacjenta.

Pacjenci z RZS i GCA

Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

• Nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych

Wartość laboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawki podawanych równocześnie leków z grupy LMPCh (RZS) lub leków immunomodulujących (GCA) w przypadkach, gdy jest to właściwe. W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć częstość podawania tocilizumabu do jednej dawki co drugi tydzień lub przerwać leczenie do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Należy wrócić do wykonywania iniekcji co tydzień lub co drugi tydzień, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.
>3 do 5 x GGN	Przerwanie leczenia do czasu, gdy wartości aminotransferaz osiągną poziom <3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN. W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości >3 x GGN (potwierdzonych w powtórzonym badaniu, patrz punkt 4.4), należy zaprzestać leczenia.
>5 x GGN	Zaprzestanie leczenia.

• Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil count, ANC)

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia pacjentów z ANC poniżej 2 x 10⁹/L, nieleczonych wcześniej tocilizumabem.

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 10⁹/L)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki.
ANC od 0,5 do 1	Przerwanie podawania tocilizumabu. Gdy wartość ANC wzrośnie >1 x 10⁹/L, należy wznowić leczenie co drugi tydzień i przejść do podawania cotygodniowego, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
ANC < 0,5	Zaprzestanie leczenia.

• Mała liczba płytek krwi

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 10³/µL)	Zalecane postępowanie
od 50 do 100	Przerwanie podawania tocilizumabu. Gdy liczba płytek krwi wzrośnie powyżej > 100 x 10³/μL, należy wznowić leczenie co drugi tydzień i przejść do podawania cotygodniowego, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
< 50	Zaprzestanie leczenia.

Pacjenci z RZS i GCA

Pominięcie dawki

Jeśli pacjent pominie dawkę tocilizumabu podawanego cotygodniowo podskórnie w ciągu 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, należy go pouczyć o konieczności przyjęcia leku w kolejnym zaplanowanym dniu.

Jeśli pacjent pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie co drugi tydzień w ciągu 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, należy go pouczyć o konieczności natychmiastowego przyjęcia pominiętej dawki i przyjęcia kolejnej dawki leku w kolejnym planowanym dniu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku > 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Tocilizumab nie został przebadany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Tocilizumab nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W związku z tym brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci pediatryczni

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tocilizumabu w postaci podskórnej u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Brak dostępnych danych.

Dawka może być zmieniana wyłącznie na podstawie zaistniałych zmian masy ciała pacjenta. Tocilizumab może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX.

Pacjenci z uMIZS

Zalecana dawka u dzieci w wieku powyżej 1 roku życia i młodzieży wynosi 162 mg podawane podskórnie raz na tydzień u pacjentów o masie ≥30 kg, lub 162 mg podawane podskórnie raz na 2 tygodnie u pacjentów o masie ciała <30 kg.

Masa ciała pacjentów musi wynosić minimum 10 kg w chwili otrzymania tocilizumabu w postaci podawanej podskórnie.

Pacjenci z wMIZS

Zalecana dawka u dzieci w wieku od 2 lat i młodzieży wynosi 162 mg podawane podskórnie raz na 2 tygodnie u pacjentów o masie ≥30 kg lub 162 mg podawane podskórnie raz na 3 tygodnie u pacjentów o masie ciała <30 kg.

Pacjenci z uMIZS i wMIZS

Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych.

Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego jednocześnie MTX i (lub) innych produktów leczniczych powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Ponieważ wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta.

• Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

Wartość laboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX, w przypadkach, gdy jest to właściwe. W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności AlAT lub AspAT.
> 3 x GGN do 5x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX, w przypadkach, gdy jest to właściwe. Należy przejściowo przerwać podawania tocilizumabu do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla >1 do 3x GGN.
> 5x GGN	Zaprzestanie podawania tocilizumabu . Decyzja o przerwaniu leczenia u pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych musi być podjęta po ocenie medycznej danego pacjenta.

• Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC)

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 10⁹/L)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki.
ANC 0,5 do 1	Przerwanie podawania tocilizumabu . Gdy wartość ANC wzrośnie do > 1 x 10⁹/L należy wznowić leczenie.
ANC < 0,5	Zaprzestanie podawania tocilizumabu . Decyzja o zaprzestaniu leczenia u pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych musi być podjęta po ocenie medycznej danego pacjenta.

• Mała liczba płytek krwi

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 10³/µL)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe. Przerwanie podawania tocilizumabu. Gdy liczba płytek krwi wzrośnie do >100 x 10³/µL, należy wznowić leczenie.
< 50	Zaprzestanie podawania tocilizumabu. Decyzja o przerwaniu leczenia u pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych musi być podjęta po ocenie medycznej danego pacjenta.

Nie przeprowadzono badań dotyczących zmniejszenia dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność podskórnej postaci tocilizumabu u dzieci z innymi chorobami niż uMIZS lub wMIZS nie zostało ustalone.

Dostępne dane dotyczące postaci dożylnej sugerują, że poprawę kliniczną obserwuje się w czasie 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Tyenne. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii.

Pominięta dawka

Jeśli pacjent z uMIZS pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie raz w tygodniu i upłynie nie więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien zostać poinstruowany by przyjąć pominiętą dawkę w kolejnym zaplanowanym terminie.

Jeśli pacjent pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie raz na 2 tygodnie i upłynie nie więcej niż 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, powinien zostać poinstruowany by jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną dawkę w następnym zaplanowanym terminie.

Jeśli pacjent z wMIZS pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie i upłynie nie więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a następnie przyjąć kolejną dawkę w pierwotnie planowanym terminie. Jeśli pacjent pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie i upłynie więcej niż 7 dni od dnia zaplanowanej dawki lub pacjent nie jest pewien, kiedy należy wykonać wstrzyknięcie, powinien skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania podskórnego.

Pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać sobie ten produkt leczniczy po właściwym przeszkoleniu z zakresu techniki wstrzyknięć, jeśli ich lekarz uzna to za właściwe.

Cała zawartość (0,9 mL) ampułko-strzykawki musi być podana w iniekcji podskórnej. Zalecane obszary wstrzykiwania (brzuch w odległości co najmniej 5 cm od pępka, udo i górna część ramienia) należy zmieniać, a zastrzyku nigdy nie należy wykonywać w znamiona, blizny lub obszary, gdzie skóra jest wrażliwa, zasiniona, zaczerwieniona, twarda lub uszkodzona.

Nie należy wstrząsać ampułko-strzykawką.

Dokładne instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego Tyenne w ampułko-strzykawce podano w ulotce dołączonej do opakowania, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).

Tocilizumab w postaci do podawania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dożylnego.

Tocilizumab w postaci do podawania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dzieciom z uMIZS, których masa ciała wynosi mniej niż 10 kg.

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapiasać nazwę handlową i numer serii podawanego produktu leczniczego.

Wszystkie wskazania

Zakażenia

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym tocilizumab, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie tocilizumabu należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami, lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca i choroba śródmiąższowa płuc), które mogą predysponować do zakażeń.

Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności, w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u pacjentów otrzymujących leczenie biologiczne, takie jak tocilizumab, gdyż przedmiotowe i podmiotowe objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C-reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (w tym młodsze dzieci z uMIZS lub wMIZS, które mogą mieć mniejszą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia.

Gruźlica

Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, wszyscy pacjenci, przed rozpoczęciem podawania tocilizumabu powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności.

Należy poinstruować pacjentów oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS lub wMIZS, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii tym produktem leczniczym wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka).

Reaktywacja zakażenia wirusowego

W trakcie leczenia biologicznego pacjentów z RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

Powikłania zapalenia uchyłków jelita

Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków u pacjentów leczonych tocilizumabem (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowaniu tego produktu leczniczego u pacjentów z owrzodzeniem jelit lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką muszą zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego.

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w związku z podawaniem tocilizumabu (patrz punkt 4.8). Stopień nasilenia takich reakcji może być duży i mogą one stanowić potencjalne zagrożenie dla życia pacjentów, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażliwości podczas wcześnieszego podawania tocilizumabu, nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji steroidy i leki przeciwhistaminowe. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości, podawanie tocilizumabu należy natychmiast przerwać, rozpocząć odpowiednie leczenie i na stałe zrezygnować z podawania tocilizumabu.

Choroba wątroby w fazie czynnej i zaburzenia czynności wątroby

W trakcie leczenia tocilizumabem, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Hepatotoksyczność

W trakcie leczenia tocilizumabem zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych, gdy jednocześnie z tocilizumabem podawano produkty lecznicze potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny.

U pacjentów otrzymujących tocilizumab obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu leczenia. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby.

Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia tocilizumabem pacjentów z wyjściową aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN.

U pacjentów z RZS, GCA, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania tocilizumabu, w oparciu o aktywności aminotransferaz – patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN należy przerwać leczenie.

Zaburzenia hematologiczne

W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF.

U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej tocilizumabu, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC (ang. absolute neutrophil count) jest niższa od 2 x 10⁹/L. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np. liczba płytek krwi poniżej 100 x 10³/µL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z ANC <0,5 x 10⁹/L lub liczbą płytek krwi < 50 x 10³/µL.

Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż u pacjentów otrzymujących tocilizumab w badaniach klinicznych dotychczas nie stwierdzono jednoznacznego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń.

U pacjentów z RZS i GCA liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi – patrz punkt 4.2.

U pacjentów z uMIZS lub wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego podania produktu leczniczego, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej (patrz punkt 4.2).

Parametry gospodarki lipidowej

U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na leczenie lekami obniżającymi stężenie lipidów.

U wszystkich pacjentów ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii.

Zaburzenia neurologiczne

Lekarze powinni zachować czujność w celu wykrycia wszelkich objawów mogących wskazywać na wystąpienie nowopowstałych zmian demielinizacyjnych w ośrodkowym układzie nerwowym.

W chwili obecnej nie jest znany wpływ tocilizumabu na powstawanie zmian demielinizacji w ośrodkowym układzie nerwowym.

Złośliwe procesy nowotworowe

U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego. Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo.

Szczepienia

Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych, atenuowanych (pozbawionych zjadliwości) podczas leczenia tym produktem leczniczym. W randomizowanym otwartym badaniu klinicznym, dorośli pacjenci z RZS leczeni tocilizumabem i metotreksatem uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23-walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką przeciw tężcowi, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko metotreksatem. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w populacji dzieci i młodzieży oraz w podeszłym wieku, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień ochronnych, zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień ochronnych w odniesieniu do stosowania leków immunosupresyjnych.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich ustabilizować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię).

Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania tocilizumabu w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS. Nie zaleca się podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi.

Pacjenci z GCA

Tocilizumab nie powinien być stosowany w monoterapii w leczeniu ostrych nawrotów choroby, ponieważ skuteczność w takich przypadkach nie została określona. Glikokortykosteroidy powinny być stosowane zgodnie z oceną medyczną i zaleceniami dotyczącymi praktyki klinicznej.

Pacjenci z uMIZS

Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić pacjentów z uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego ZAM.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej ampułko-strzykawce 162 mg/0,9 mL, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Polisorbat 80 (E 433)

Ten produkt leczniczy zawiera 0,18 mg polisorbatu 80 w każdej ampułko-strzykawce 162 mg/0,9 mL, co odpowiada 0,2 mg/mL. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. Należy wziąć pod uwagę alergie stwierdzone u pacjentów.

Badania kliniczne dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki wynoszącej 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na metorteksat.

Populacyjna analiza farmakokinetyki nie wykazała wpływu metotreksatu, NLPZ lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu u pacjentów z RZS. U pacjentów z GCA nie obserwowano wpływu skumulowanej dawki kortykosteroidów na ekspozycję na tociliuzumab.

Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450.

Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów.

W badaniu klinicznym u pacjentów z RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu, stężenie symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57 %, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników.

Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem, należy monitorować pacjentów przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP450 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystapienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, warfaryna, fenprokumon, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego efektu terapeutycznego. Ze względu na długi okres półtrwania (t₁/₂) wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia tocilizumabem i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania tocilizumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko spontanicznego wystąpienia poronienia, śmierci zarodka lub płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane.

Nie należy stosować tocilizumabu u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka ludzkiego. Nie badano przenikania tocilizumabu do mleka u zwierząt. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią lub wstrzymać podawanie tocilizumabu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki.

Płodność

Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.

Tocilizumab ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, np. zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa opiera się na danych uzyskanych w badaniach klinicznych, obejmujących 4510 pacjentów eksponowanych na tocilizumab; większość z tych pacjentów uczestniczyła w badaniu klinicznym z RZS u dorosłych pacjentów (n = 4009), natomiast pozostałe dane pochodzą z badań klinicznych w grupach pacjentów leczonych na GCA (n = 149), wMIZS (n = 240) i uMIZS (n = 112). Profil bezpieczeństwa tocilizumabu w tych wskazaniach pozostaje podobny i niezróżnicowany.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy noso-gardłowej, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT.

Do cięższych działań niepożądanych należały ciężkie zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane tocilizumabu, zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu tocilizumabu do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie naukowym oraz przypadkach zgłaszanych w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów słownika MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącej ciężkości.

Tabela 1: Lista działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych tocilizumabem

MedDRA Klasyfikacja układów i narządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowy ch	Zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczka wargowa, półpasiec	Zapalenie uchyłków jelita
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Leukopenia, Neutropenia, Hipofibrynoge nemia
Zaburzenia układu immunologiczn ego				Anafilaksja (ze skutkiem śmiertelnym) 1, 2 ,3
Zaburzenia endokrynologic zne			Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipercholes te-rolemia*		Hipertriglicery de-mia
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel, duszność
Zaburzenia żołądka i jelit		Ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wrzody żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka	Niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Wysypka, świąd, pokrzywka		Zespół Stevensa-Johnsona³
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Kamica nerkowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscu wstrzyknięc ia	Obrzęki obwodowe, reakcje nadwrażliwośc i
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności aminotransfera z wątrobowych, zwiększenie masy ciała, zwiększenie bilirubiny całkowitej*

• Łącznie z przypadkami zbieranymi podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych (patrz tekst poniżej) ¹ Patrz punkt 4.3

² Patrz punkt 4.4

³ To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu po jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95 %, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu tocilizumabu podczas badań klinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych (podanie podskórne)

Pacjenci z RZS

Profil bezpieczeństwa podskórnie podawanego tocilizumabu u pacjentów z RZS oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym SC-I, prowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby z grupą kontrolną. SC-I było badaniem równoważności (non-inferiority) obejmującym 1262 pacjentów z RZS, służącym ocenie skuteczności i bezpieczeństwa dawki 162 mg podawanej co tydzień w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie niebiologicznymi lekami LMPCh. Bezpieczeństwo i immunogenność określone dla tocilizumabu podawanego podskórnie były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa tocilizumabu podawanego dożylnie. Nie zaobserwowano nowych ani niespodziewanych działań niepożądanych tocilizumabu (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były częstsze w grupie otrzymującej tocilizumab podskórnie w porównaniu z częstością reakcji w grupie otrzymującej tocilizumab dożylnie, w której podawano podskórnie placebo.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych SC-I częstość zgłoszonych odczynów w miejscu wstrzyknięcia dla podawanego podskórnie, cotygodniowo tociliuzmabu wynosiła 10,1 % (64/631) i placebo (dożylne podawanie) 2,4 % (15/631). Odczyn w miejscu wstrzyknięcia (jak rumień, świąd, ból i krwiak) miał nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Większość objawów ustępowała bez leczenia i bez konieczności odstawienia badanego leczenia.

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Granulocyty obojętnochłonne

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 miesięcy badaniu klinicznym SC-I z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u 2,9 % pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną zaobserwowano zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10⁹/L.

Nie stwierdzono jednoznacznego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10⁹/L a występowaniem ciężkich zakażeń.

Płytki krwi

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 miesięcy badaniu klinicznym SC-I z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u żadnego z pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną nie wystąpił spadek liczby płytek krwi ≤ 50 x 10³/μL.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 miesięcy badaniu klinicznym SC-I z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u odpowiednio 6,5 % i 1,4 % pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną wystąpił wzrost aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN.

Parametry gospodarki lipidowej

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 miesięcy badaniu klinicznym SC-I z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u 19 % pacjentów wystąpiło trwałe podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego >6,2 mmol/L (240 mg/dL), z czego u 9 % pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną wystąpiło trwałe podwyższenie LDL do ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL.

Pacjenci z uMIZS

Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w postaci podskórnej oceniano u 51 pacjentów należących do populacji pediatrycznej (w wieku od 1 roku życia do 17 lat) z uMIZS. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z uMIZS były na ogół podobne pod względem rodzaju do działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z RZS (patrz punkt 4.8).

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń u pacjentów z uMIZS leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej była porównywalna, z częstością u pacjentów z uMIZS leczonych tocilizumabem w postaci dożylnej.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W badaniu klinicznym z podskórnym podaniem tocilizumabu (WA28118) łącznie u 41,2 % (21/51) pacjentów z uMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, świąd, ból i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Większość zgłaszanych reakcji w miejscu wstrzyknięcia miała nasilenie stopnia 1. i wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako niecieżkie działanie niepożądane i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania badanego leczenia.

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych

W 52-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym (WA28118) zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10⁹/L wystąpiło u 23,5 % pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej. Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej

100 × 10³/µL wystąpiło u 2 % pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,8 % i 4,0 % pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej.

Parametry gospodarki lipidowej

W 52-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym (WA28118) u 23,4 % i 35,4 % pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości ≥ 130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości ≥ 200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania względem wartości wyjściowych.

Pacjenci z wMIZS

Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w postaci podskórnej oceniano także u 52 pacjentów należących do populacji pediatrycznej z wMIZS. Całkowita ekspozycja na tocilizumab w populacji z wMIZS przyjmującej badane leczenie wynosiła 184,4 pacjentolat w przypadku postaci dożylnej i 50,4 pacjentolat w przypadku postaci podskórnej tocilizumabu. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wMIZS był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa tocilizumabu z wyjątkiem reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały częściej u pacjentów z wMIZS po otrzymaniu wstrzyknięcia podskórnego w porównaniu z dorosłymi pacjentami z RZS.

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń u pacjentów z wMIZS leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej była porównywalna z częstością u pacjentów z wMIZS leczonych tocilizumabem w postaci dożylnej.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Łącznie u 28,8 % (15/52) pacjentów z wMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu tocilizumabu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 44 % pacjentów o masie ciała ≥30 kg w porównaniu z 14,8 % pacjentów o masie ciała <30 kg. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, obrzęk, krwiak, ból i świąd. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako nieciężkie działania niepożądane stopnia 1. i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania podawania badanego leczenia.

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10⁹/L wystąpiło u 15,4 % pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,6 % i 3,8 % pacjentów leczonych podskórną postacią tocilizumabu. U żadnego z pacjentów leczonych tocilizumabem nie doszło do zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości ≤ 50 × 10³/µL.

Parametry gospodarki lipidowej

W badaniu klinicznym z postacią podskórną u 14,3 % i 12,8 % pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości ≥ 130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości ≥ 200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania względem wartości wyjściowych.

Pacjenci z GCA

Bezpieczeństwo podskórnego stosowania tocilizumabu oceniano w jednym badaniu klinicznym III fazy (WA28119) z udziałem 251 pacjentów z GCA. Całkowity czas trwania wyrażony w liczbie pacjentolat w populacji leczonej tocilizumabem wyniósł 138,5 pacjentolat w trwającej 12 tygodni fazie badania klinicznego podwójnie zaślepionego z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany w grupach terapeutycznych był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa tocilizumabu (patrz Tabela 1).

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń/ciężkich zakażeń była porównywalna pomiędzy grupą otrzymującą tocilizumab raz na tydzień (200,2/ 9,7 zdarzeń na 100 pacjentolat), a grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (156,0/ 4,2 przypadków na 100 pacjentolat) i grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (210,2/ 12,5 przypadków na 100 pacjentolat).

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W grupie otrzymującej tocilizumab podskórnie raz w tygodniu, łącznie 6 % (6/100) pacjentów zgłaszało występowanie działania niepożądanego w miejscu podskórnego wstrzyknięcia. Żadna z reakcji w miejscu wstrzyknięcia nie była zgłaszana jako ciężkie działanie niepożądane, wymagające zakończenia badanego leczenia.

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Granulocyty obojętnochłonne

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 miesięcy badaniu klinicznym, nastąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10⁹/L u 4 % pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu. Takie zmniejszenie nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu.

Płytki krwi

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 miesięcy badaniu klinicznym, u jednego pacjenta (1 %, 1/100) z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu wystąpiło pojedyncze przejściowe zmniejszenie liczby płytek krwi do <100 × 10³/µL bez powiązanych z nim zdarzeń w postaci krwawienia. Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej 100 × 10³/µL nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 miesięcy badaniu klinicznym, zwiększenie aktywności AlAT ≥3 x GGN wystąpiło u 3 % pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu w porównaniu z 2 % pacjentów z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu oraz u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu. Zwiększenie aktywności AspAT > 3 GGN wystąpiło u 1 % pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu w porównaniu z żadnym pacjentem z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu.

Parametry gospodarki lipidowej

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 miesięcy badaniu klinicznym, u 34 % pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu wystąpiło trwałe zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), przy czym u 15 % pacjentów wystąpiło trwałe zwiększenie frakcji LDL do ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL).

Opis wybranych działań niepożądanych (podanie dożylne)

Pacjenci z RZS

Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu oceniano w 5 kontrolowanych badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie zaślepionej próby i fazach przedłużonych tych badań (patrz punkt 5.1).

Cała populacja kontrolna obejmuje wszystkich pacjentów uczestniczących w fazach leczenia prowadzonych metodą podwójnie zaślepionej próby każdego głównego badania klinicznego od randomizacji do pierwszej zmiany w schemacie leczenia lub do upływu dwóch lat. Okres leczenia kontrolowanego w 4 badaniach klinicznych wynosił 6 miesięcy, a w 1 badaniu klinicznym wynosił on do 2 lat. W kontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie zaślepionej próby 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z metotreksatem, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z metotreksatem/innymi lekami z grupy LMPCh, a 288 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii.

Cała populacja z ekspozycją na lek obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jedną dawkę tocilizumabu w okresie leczenia kontrolowanego, prowadzonego metodą podwójnie zaślepionej próby lub w otwartej fazie przedłużonej badań klinicznych. Spośród 4009 pacjentów stanowiących tę populację, 3577 otrzymywało leczenie przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 otrzymywało leczenie przez co najmniej jeden rok; 2806 otrzymywało leczenie przez co najmniej 2 lata, a 1222 otrzymywało leczenie przez 3 lata.

Zakażenia

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh wynosiła 127 przypadków na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 przypadków na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh.

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia tocilizumabem wynosiła 108 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji.

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy LMPCh wynosiła 5,3 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh. W badaniu klinicznym, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat.

W populacji z długookresową ekspozycją na lek, całkowita częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wyniosła 4,7 przypadków na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały czynną gruźlicę, która może obejmować płuca lub być zlokalizowana poza płucami, inwazyjne zakażenie płuc, w tym kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomykozę i zakażenie Pneumocystis jirovecii, zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych.

Choroba śródmiąższowa płuc

Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu tocilizumabu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenie płuc i zwłóknienie płuc), które w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem.

Perforacja przewodu pokarmowego

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 przypadków na 100 pacjentolat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 przypadków na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u leczonych pacjentów pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień.

Reakcje związane z infuzją

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych działania niepożądane związane z infuzją (wybrane działania niepożądane występujące w ciągu 24 godzin od infuzji) zgłoszono u 6,9 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh i u 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Działania niepożadane zgłaszane w trakcie podawania infuzji obejmowały głównie epizody nadciśnienia; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania infuzji obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Działania niepożadane te nie wymagały zmiany leczenia.

Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 (0,2 %)) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania badanego leczenia zgłoszono ogółem u 56 na 4 009 leczonych pacjentów (1,4 %) w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiej do piątej infuzji tocilizumabu (patrz punkt 4.4). Po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zgłaszano występowanie śmiertelnych przypadków anafilaksji w czasie leczenia z dożylnym podawaniem tocilizumabu (patrz punkt 4.4).

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Granulocyty obojętnochłonne

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10⁹/L wystąpiło u 3,4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh w porównaniu do < 0,1 % pacjentów przyjmujących placebo razem z lekami z grupy LMPCh. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 10⁹/L, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10⁹/L zgłoszono u 0,3 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Płytki krwi

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10³/µL wystąpiło u 1,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh w porównaniu do < 1 % pacjentów przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy LMPCh. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły zdarzenia w postaci krwawienia.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi były zgodne z danymi, które zgłoszono w trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu tocilizumabu do obrotu.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9 % pacjentów przyjmujących metotreksat i u 6,5 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z LMPCh w porównaniu do 1,5 % u pacjentów przyjmujących placebo w skojarzeniu z LMPCh.

Dołączenie produktów leczniczych potencjalnie hepatotoksycznych (np. MTX) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z LMPCh, przy czym u większości z tych pacjentów na stałe przerwano leczenie tocilizumabem. W okresie kontrolowanego badania z podwójnie zaślepioną próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2 % u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z LMPCh. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8 %, natomiast u 0,4 % pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT były zgodne z danymi, które zgłoszono w trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych.

Parametry gospodarki lipidowej

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL i (lub) cholesterolu HDL. Na podstawie rutynowego monitorowania laboratoryjnego u około 24 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/L, a u 15 % pacjentów obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/L. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych.

Reakcje skórne

Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu tocilizumabu do obrotu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Pacjenci należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Dostępne dane dotyczące przedawkowania tocilizumabu są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał dożylnie pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych.

U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin; kod ATC: L04AC07.

Produkt leczniczy Tyenne jest biopodobnym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków, https://www.ema.europa.eu

Mechanizm działania

Tocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6, zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R). Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych, takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych dotyczących RZS nad stosowaniem tocilizumabu, obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP), szybkości opadania krwinek czerwonych (OB), stężenia surowiczego amyloidu A (SAA) i fibrynogenu. Zgodnie z działaniem na białka ostrej fazy, podawanie tocilizumabu wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi, przy czym zmniejszenie wartości tego parametru nie przekraczało granic normy. Obserwowano zwiększenie stężenia hemoglobiny, co jest spowodowane osłabieniem przez tocilizumab działania IL-6, stymulującej wytwarzanie hepcydyny, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia dostępności żelaza. U pacjentów leczonych, stężenie CRP ulegało zmniejszeniu do wartości mieszczących się w granicach normy już w drugim tygodniu leczenia i utrzymywało się na tym samym poziomie do końca trwania leczenia.

W badaniu klinicznym WA28119 w GCA obserwowano podobne szybkie zmniejszenie stężenia CRP i OB, wraz z niewielkim zwiększeniem średniego stężenia hemoglobiny w erytrocytach. U zdrowych ochotników, którym podano tocilizumab w dawce od 2 do 28 mg/kg mc. dożylnie i 81 do 162 mg podskórnie, 2 do 5 dni po podaniu bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszyła się do najniższych wartości. Następnie liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększyła się do wartości wyjściowych w sposób zależny od dawki.

U pacjentów z RZS i GCA zaobserwowano podobny (jak u zdrowych badanych) spadek całkowitej liczby granulocytów obojętnochłonnych po podaniu tocilizumabu (patrz punkt 4.8).

Podanie podskórne

Pacjenci z RZS

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczną tocilizumabu podawanego podskórnie w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oraz odpowiedzi radiologicznej oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Do udziału w badaniu klinicznym I (SC-I) kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym umiarkowanym lub ciężkim RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 4 bolesne i 4 obrzęknięte stawy. Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniejsze leczenie z zastosowaniem niebiologicznych leków LMPCh. Do udziału w badaniu klinicznym II (SC-II) kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym umiarkowanym lub ciężkim RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

Przejście z dawki 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie co 4 tygodnie na podawaną podskórnie dawkę 162 mg raz w tygodniu zmienia ekspozycję pacjenta na lek. Zakres ekspozycji zmienia się wraz z masą ciała pacjenta (wzrost u pacjentów o niskiej masie ciała i spadek u pacjentów o dużej masie ciała), ale wynik kliniczny jest spójny z wynikiem obserwowanym u pacjentów leczonych lekiem podawanym dożylnie.

Odpowiedź kliniczna

Badanie kliniczne SC-I oceniało pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź kliniczną na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne, jednym lub więcej lekami z grupy LMPCh, gdzie u około 20 % pacjentów w wywiadzie stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie przynajmniej jednym inhibitorem TNF. W badaniu SC-I 1262 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grup otrzymujących tocilizumab w dawce 162 mg podskórnie raz w tygodniu lub tocilizumabw dawce 8 mg/kg mc. dożylnie podawany co cztery tygodnie w skojarzeniu z niebiologicznymi lekami z grupy LMPCh. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu była różnica odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według kryterium ACR20 po 24 tygodniach. Wyniki z badania klinicznego SC-I pokazano w Tabeli 2.

Tabela 2: Odpowiedzi ACR w badaniu klinicznym SC-I w 24. tygodniu ( % pacjentów)

	SC-Iᵃ
	TCZ SC 162 mg co tydzień + LMPCh n = 558	TCZ IV 8 mg/kg mc. + LMPCh n = 537
ACR20 w 24. tygodniu	69,4 %	73,4 %
Różnica ważona (95 % CI)	-4,0 (-9,2; 1,2)
ACR50 w 24. tygodniu	47,0 %	48,6 %
Różnica ważona (95 % CI)	-1,8 (-7,5; 4,0)
ACR70 w 24. tygodniu	24,0 %	27,9 %
Różnica ważona (95 % CI)	-3,8 (-9,0; 1,3)

LMPCh = lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby

TCZ = tocilizumab

IV = dożylnie

SC = podskórnie

ᵃ – populacja zgodnie z protokołem

U pacjentów w badaniu klinicznym SC-I wartości wyjściowe średniego wskaźnika aktywności choroby (DAS28) wynosiły 6,6 oraz 6,7, odpowiednio dla grup otrzymujących lek podskórnie i dożylnie. W 24. tygodniu badania obserwowano znaczący spadek wskaźnika DAS28 od wartości początkowej (średnia poprawa) do 3,5 w obu badanych grupach; podobny odsetek pacjentów w grupach otrzymujących lek podskórnie (38,4 %) i dożylnie (36,9 %) osiągnął kliniczną remisję określoną na podstawie wskaźnika DAS28 (DAS28<2,6).

Odpowiedź radiologiczna

Odpowiedź radiologiczną po podawanym podskórnie tocilizumabie oceniano w wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z czynnym RZS (SC-II).W badaniu klinicznym SC-II oceniano pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź kliniczną na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne, obejmujące jeden lub więcej leków z grupy LMPCh, gdzie u około 20 % pacjentów w wywiadzie stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie przynajmniej jednym inhibitorem TNF. Do udziału w badaniu kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR, u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów. W badaniu SC-II 656 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grup otrzymujących tocilizumab w dawce 162 mg podskórnie co drugi tydzień oraz placebo, w skojarzeniu z niebiologicznymi lekami z grupy LMPCh.

W badaniu klinicznym SC-II zahamowanie uszkodzeń strukturalnych stawów oceniano radiologicznie i wyrażano jako zmianę średniej wartości wskaźnika Sharpa w modyfikacji van der Heijde (mTSS) od wartości wyjściowej. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano w 24. tygodniu. przy istotnym zmniejszeniu progresji radiologicznej u pacjentów otrzymujących podskórnie tocilizumab w porównaniu do placebo (wartość średnia mTSS 0,62 vs. 1,23, p = 0,0149; van Elteren). Wyniki te są spójne z wynikami obserwowanymi w przypadku pacjentów leczonych tocilizumabem podawanym dożylnie.

W 24. tygodniu badania klinicznego SC-II osiągnięto odsetki odpowiedzi ACR20 wynoszące 60,9 %, ACR50 wynoszące 39,8 % i ACR70 wynoszące 19,7 % dla pacjentów leczonych tocilizumabem podawanym podskórnie co drugi tydzień, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, gdzie odsetki odpowiedzi wynosiły: ACR20: 31,5 %, ACR50: 12,3 % i ACR70: 5,0 %. Średnia wartość początkowa wskaźnika DAS28 wynosiła 6,7 w grupie pacjentów otrzymujących lek podskórnie i 6,6 w grupie otrzymującej placebo. W 24. tygodniu badania obserwowano znaczący spadek wskaźnika DAS28 od wartości początkowej do 3,1 w grupie otrzymującej lek podskórnie i do 1,7 w grupie otrzymującej placebo; odsetek pacjentów ze wskaźnikiem DAS28<2,6 wynosił 32,0 % w grupie otrzymującej lek podskórnie i 4,0 % w grupie otrzymującej placebo.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia

W badaniu klinicznym SC-I po 24. tygodniu średni spadek HAQ-DI od wartości początkowej wynosił 0,6 w obu grupach – otrzymującej lek podskórnie i dożylnie. Odsetek pacjentów osiągających istotną klinicznie poprawę wskaźnika HAQ-DI w 24. tygodniu badania (zmiana względem wartości początkowej o ≥ 0,3 jednostki) był porównywalny dla grupy otrzymującej lek podskórnie (65,2 %) i dożylnie (67,4 %), z ważoną różnicą w proporcjach wynoszącą - 2,3 % (95 % CI - 8,1; 3,4). Dla SF-36 średnia zmiana poziomu aktywności umysłowej od wartości początkowej w 24. tygodniu badania wyniosła 6,22 dla grupy otrzymującej lek podskórnie i 6,54 dla grupy otrzymującej lek dożylnie; wynik dla zmiany poziomu aktywności fizycznej był podobny i wyniósł odpowiednio 9,49 oraz 9,65.

W badaniu klinicznym SC-II po 24. tygodniu średni spadek HAQ-DI od wartości początkowej był znacząco wyższy dla pacjentów otrzymujących tocilizumab co drugi tydzień podskórnie (0,4) w porównaniu z grupą placebo (0,3). Odsetek pacjentów osiągających istotną kliniczne poprawę wskaźnika HAQ-DI w 24. tygodniu badania (zmiana względem wartości początkowej o ≥ 0,3 jednostki) był wyższy dla grupy otrzymującej leczenie podskórnie co drugi tydzień (58 %) w porównaniu z grupą placebo (46,8 %). Wskaźnik SF-36 (średnia zmiana w poziomach aktywności umysłowej i fizycznej) był znacząco wyższy dla grupy otrzymującej tocilizumab podskórnie (6,5 i 5,3) w porównaniu z grupą placebo (3,8 i 2,9).

Podanie podskórne

Pacjenci z uMIZS

Skuteczność kliniczna

Przeprowadzono 52-tygodniowe, otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania (WA28118) z udziałem populacji dzieci i młodzieży pacjentów z uMIZS w wieku od 1 do 17 lat, w celu określenia odpowiedniej podskórnej dawki tocilizumabu umożliwiającej osiągnięcie porównywalnych parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa stosowania, co schemat leczenia dożylnego.

Pacjenci kwalifikujący się do badania otrzymywali tocilizumab w dawkach ustalanych na podstawie masy ciała (mc.), zgodnie z którymi pacjenci ważący ≥30 kg (n = 26) otrzymywali dawkę 162 mg tocilizumabu podawaną co tydzień (QW), a pacjenci ważący <30 kg (n = 25) otrzymywali dawkę 162 mg tocilizumabu co 10 dni (Q10D; n = 8) lub co 2 tygodnie (Q2W; n = 17) przez 52 tygodnie. Spośród tych 51 pacjentów 26 (51 %) nie było wcześniej leczonych, a 25 (49 %) otrzymywało wcześniej tocilizumab dożylnie, po czym zmienili oni leczenie na tocilizumab w postaci podskórnej w chwili rozpoczynania udziału w badaniu.

Wyniki eksploracyjnej analizy skuteczności wykazały, że tocilizumab w postaci podskórnej powodował poprawę wszystkich eksploracyjnych parametrów skuteczności, w tym wskaźnika aktywności młodzieńczego zapalenia stawów (JADAS)-71 u pacjentów nieleczonych wcześniej tocilizumabem oraz utrzymywał wartość wszystkich eksploracyjnych parametrów skuteczności u pacjentów, którzy zmienili leczenie z postaci dożylnej na postać podskórną tocilizumabu, przez cały czas trwania badania klinicznego w obu grupach względem masy ciała (<30 kg i ≥30 kg).

Podanie podskórne

Pacjenci z wMIZS

Skuteczność kliniczna

Przeprowadzono 52-tygodniowe, otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania z udziałem populacji dzieci i młodzieży pacjentów z wMIZS w wieku od 1 do 17 lat, aby określić odpowiednią podskórną dawkę tocilizumabu umożliwiającą osiągnięcie porównywalnych parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania, co schemat leczenia dożylnego.

Pacjenci kwalifikujący się do badania otrzymywali tocilizumab w dawkach ustalanych na podstawie masy ciała (mc.), zgodnie z którymi pacjenci ważący ≥30 kg (n = 25) otrzymywali dawkę 162 mg tocilizumabu podawaną co 2 tygodnie (Q2W), a pacjenci ważący <30 kg (n = 27) otrzymywali dawkę 162 mg tocilizumabu co 3 tygodnie (Q3W) przez 52 tygodnie. Spośród tych 52 pacjentów 37 (71 %) nie było wcześniej leczonych, a 15 (29 %) otrzymywało wcześniej leczenie dożylne, po czym zmienili oni leczenie na postać podskórną w chwili rozpoczynania udziału w badaniu.

Schematy dawkowania tocilizumabu w postaci podskórnej podawania dawki 162 mg Q3W u pacjentów ważących mniej niż 30 kg oraz dawki 162 mg Q2W u pacjentów ważących ≥30 kg skutkują ekspozycją farmakokinetyczną oraz odpowiedziami farmakodynamicznymi podobnymi do tych wyników uzyskanych w zaakceptownej postaci dożylnej tocilizumabu w leczeniu wMIZS.

Wyniki eksploracyjnej analizy skuteczności wykazały, że tocilizumab w postaci podskórnej powodował poprawę mediany wskaźnika aktywności młodzieńczego zapalenia stawów (JADAS)-71 u pacjentów nieleczonych wcześniej tocilizumabem oraz utrzymywał medianę wartości JADAS-71 u pacjentów, którzy zmienili leczenie z postaci dożylnej na postać podskórną, przez cały czas trwania badania klinicznego w obu grupach wyznaczonych ze względu na masę ciała (<30 kg i ≥30 kg).

Podanie podskórne

Pacjenci z GCA

Skuteczność kliniczna

Badanie kliniczne WA28119 było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym III fazy z podwójnie ślepą próbą oceniającym lepszą skuteczność (superiority), przeprowadzonym w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu u pacjentów z GCA.

Dwustu pięćdziesięciu jeden (251) pacjentów z pierwszym wystąpieniem lub nawrotem GCA zostało włączonych do badania klinicznego i przydzielonych do jednego z czterech ramion leczenia. Badanie składało się z 52-tygodniowego okresu leczenia zaślepionego (Część 1), po którym następowała 104-tygodniowa otwarta faza przedłużenia badania (Część 2). Celem Części 2 była ocena długoterminowego bezpieczeństwa i utrzymania skuteczności po 52 tygodniach leczenia, zbadanie odsetka nawrotów i stopnia kontynuacji leczenia tocilizumabem po upływie 52 tygodni oraz sprawdzenie potencjalnego mniejszego zużycia steroidów w dłuższej perspektywie dzięki terapii produktem leczniczym.

Dwie podskórne dawki tocilizumabu (dawka 162 mg podawana co tydzień i dawka 162 mg podawana co dwa tygodnie) były porównywane z dwiema różnymi grupami kontrolnymi stosującymi placebo z randomizacją przeprowadzoną w stosunku 2:1:1:1.

Wszyscy pacjenci otrzymywali jako podstawowe leczenie glikokortykosteroidy (prednizon). Każda z grup leczonych tocilizumabem i jedna z grup otrzymujących placebo stosowała określony wcześniej schemat stopniowego zmniejszania dawki prednizonu w okresie 26 tygodni, natomiast druga grupa otrzymująca placebo stosowała określony wcześniej schemat stopniowego zmniejszania dawki prednizonu w okresie 52 tygodni, co miało w większym stopniu odpowiadać standardowej praktyce.

Okres przyjmowania glikokortykosteroidów podczas screeningu i przed włączeniem tocilizumabu (lub placebo) był porównywalny we wszystkich 4 grupach (patrz Tabela 3).

Tabela 3: Czas trwania leczenia kortykosteroidami podczas screeningu w badaniu klinicznym WA28119

	Placebo + 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu n = 50	Placebo + 52-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu n = 51	Tocilizumab 162 mg SC co tydzień + 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu n = 100		Tocilizumab 162 mg SC co dwa tygodnie + 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu n = 49
Czas trwania (dni)
Średnia (SD)	35,7 (11,5)	36,3 (12,5)	35,6 (13,2)	37,4 (14,4)
Mediana	42,0	41,0	41,0	42,0
Min - Max	6 - 63	12 – 82	1 - 87	9 - 87

SC = podskórnie

W badaniu został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności, oceniany na podstawie odsetka pacjentów, którzy osiągnęli trwałą remisję w tygodniu 52. przy braku stosowania steroidów, przyjmując tocilizumab w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (Tabela 4).

Osiągnięty został także najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy, również oparty na odsetku pacjentów, którzy uzyskali trwałą remisję w tygodniu 52., porównujący tocilizumab w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu z placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (Tabela 4).

Statystycznie istotnie lepszy efekt leczenia na korzyść tocilizumabu względem placebo w osiągnięciu trwałej remisji bez stosowania steroidów w 52. tygodniu badania obserwowano podczas leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a także w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu.

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali trwałą remisję w tygodniu 52. został przedstawiony w Tabeli 4.

Drugorzędowe punkty końcowe

Ocena czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia GCA wykazała istotnie mniejsze ryzyko wystąpienia zaostrzenia w grupie otrzymującej podskórnie tocilizumab raz na tydzień w porównaniu z grupą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu oraz z grupą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a także wykazała istotnie mniejsze ryzyko zaostrzenia w grupie otrzymującej podskórnie tocilizumab co dwa tygodnie w porównaniu z grupą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią prednizonem (przy porównaniu na poziomie istotności 0,01). Tocilizumab podawany podskórnie raz w tygodniu powodował również klinicznie znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia zaostrzenia u pacjentów, którzy weszli do badania z nawracającym GCA, jak również u pacjentów z pierwszym wystąpieniem choroby, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią prednizonem (Tabela 4).

Skumulowana dawka glikokortykosteroidów

Skumulowana dawka prednizonu w tygodniu 52. była istotnie niższa w obydwu grupach otrzymujących tocilizumab, w porównaniu z dwiema grupami placebo (Tabela 4). W oddzielnej analizie pacjentów, którzy otrzymali doraźnie prednizon w leczeniu zaostrzenia GCA w pierwszych 52 tygodniach, skumulowana dawka prednizonu była bardzo zróżnicowana. Mediana dawek stosowanych doraźnie u pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie wyniosła odpowiednio 3129,75 mg i 3847 mg. Obie te wartości były znacząco niższe niż w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu i placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, które wynosiły odpowiednio 4023,5 mg i 5389,5 mg.

Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu klinicznym WA28119

	Placebo + 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu n = 50	Placebo + 52-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu n = 51	Tocilizumab 162 mg SC raz w tygodniu + 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu n = 100	Tocilizumab 162 mg SC co dwa tygodnie + 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu n = 49
Pierwszorzędowy punkt końcowy
****Trwała remisja (grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo+26)
Pacjenci z odpowiedzią w tygodniu 52., n ( %)	7 (14 %)	9 (17,6 %)	56 (56 %)	26 (53,1 %)
Nieskorygowana różnica w odsetkach (99,5 % CI)	N/A	N/A	42 %* (18,00; 66,00)	39,06 %* (12,46; 65,66)
Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy
Trwała remisja (grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo+52)
Pacjenci z odpowiedzią w tygodniu 52., n ( %)	7 (14 %)	9 (17,6 %)	56 (56 %)	26 (53,1 %)
Nieskorygowana różnica w odsetkach (99,5 % CI)	N/A	N/A	38,35 %* (17,89; 58,81)	35,41 %** (10,41 ;60,41)
Inne drugorzędowe punkty końcowe
Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (grupy tocilizumabu w por. z placebo+26) HR (99 % CI) Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (grupy tocilizumabu w por. z placebo+52) HR (99 % CI) Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z nawrotem; grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo+26) HR (99 % CI) Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z nawrotem; grupy tocilizumabu w por. z placebo + 52) HR (99 % CI) Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z pierwszym wystąpieniem GCA; grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo +26) HR (99 % CI) Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z pierwszym wystąpieniem GCA; grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo + 52) HR (99 % CI)	N/A N/A N/A N/A N/A N/A	N/A N/A N/A N/A N/A N/A	0,23* (0,11; 0,46) 0,39** (0,18; 0,82) 0,23*** (0,09; 0,61) 0,36 (0,13; 1,00) 0,25*** (0,09; 0,70) 0,44 (0,14; 1,32)	0,28** (0,12; 0,66) 0,48 (0,20; 1,16) 0,42 (0,14; 1,28) 0,67 (0,21;2,10) 0,20*** (0,05; 0,76) 0,35 (0,09; 1,42)
Skumulowana dawka glikokortykosteroidów (mg) mediana w tygodniu 52. (grupy tocilizumabu w por. z placebo+26²) mediana w tygodniu 52. (grupy tocilizumabu w por. z placebo +52²)	3296,00 N/A	N/A 3817,50	1862,00* 1862,00*	1862,00* 1862,00*
Eksploracyjne punkty końcowe
Roczny wskaźnik nawrotów, 1,74 tydzień 52.§ (2,18)		1,30	0,41	0,67
Średnia (SD)		(1,84)	(0,78)	(1,10)

• p<0,0001

** p<0,005 (próg istotności dla testów przewagi (superiority) w odniesieniu do pierwszorzędowego i najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego

***Opisowa wartość p <0,005

**** Zaostrzenie: nawrót objawów lub symptomów GCA i (lub) OB ≥ 30 mm/h – wymagane zwiększenie dawki prednizonu

Remisja: brak zaostrzenia choroby i normalizacja CRP

Trwała remisja: remisja od 12 do 52 tygodnia – pacjenci muszą stosować się do określonego przez protokół schematu redukcji dawek prednizonu

¹ analiza czasu (wyrażonego w dniach) pomiędzy remisją kliniczną a pierwszym zaostrzeniem choroby

² wartości p są określane przy użyciu analizy Van Elterena dla danych nieparametrycznych

§ analizy statystyczne nie zostały przeprowadzone

N/A = Nie dotyczy

HR = Współczynnik ryzyka

CI = Przedział ufności

SC = podskórnie

Wyniki w zakresie oceny jakości życia

W badaniu klinicznym WA28119 wyniki kwestionariusza SF-36 zostały rozdzielone na sumaryczne wyniki dotyczące stanu fizycznego i psychicznego (odpowiednio PCS i MCS). Średnia zmiana w PCS do tygodnia 52. względem wartości wyjściowych była większa (wykazując większą poprawę) w grupach stosujących tocilizumab raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie (odpowiednio 4,10; 2,76) niż w dwóch grupach placebo (placebo plus 26 tygodni prednizonu; -0,28, placebo plus 52 tygodnie prednizonu; -1,49), chociaż tylko porównanie pomiędzy tocilizumabem podawanym raz w tygodniu w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a grupą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (5,59; 99 % CI: 8,6; 10,32) wykazało statystycznie istotną różnicę (p = 0,0024). W przypadku MCS średnia zmiana do tygodnia 52. względem wartości wyjściowych zarówno w grupie otrzymującej tocilizumab raz w tygodniu, jak i w grupie otrzymującej tocilizumab raz na dwa tygodnie (odpowiednio 7,28; 6,12) była większa niż w grupie placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu [2,84] (chociaż różnice nie były statystycznie istotne [p = 0,0252 dla dawkowania raz w tygodniu, p = 0,1468 dla dawkowania raz na dwa tygodnie]) i były podobne do wyników uzyskanych w grupie placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu [6,67].

Globalna ocena aktywności choroby wg pacjenta była przeprowadzana w skali wzrokowo-analogowej (VAS) 0-100mm. Średnia zmiana w globalnej ocenie pacjenta w skali VAS od stanu początkowego do tygodnia 52. była mniejsza (wykazując większą poprawę) w grupach stosujących tocilizumab raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie [odpowiednio -19,0; -25,3], niż w obu grupach placebo [placebo plus 26 tygodni -3,4, placebo plus 52 tygodnie -7,2], chociaż tylko grupa otrzymująca tocilizumab co dwa tygodnie w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu wykazywała statystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo [placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu p = 0,0059 i placebo plus 52-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu p = 0,0081].

We wszystkich grupach obliczono zmiany w wyniku kwestionariusza FACIT-Fatigue od wartości początkowych do tygodnia 52. Średnie [SD] wyniki zmian były następujące: tocilizumab raz w tygodniu plus 26 tygodni prednizonu 5,61 [10,115], tocilizumab raz na dwa tygodnie plus 26 tygodni prednizonu 1,81 [8,836], placebo plus 26 tygodni prednizonu 0,26 [10,702] i placebo plus 52 tygodnie prednizonu -1,63 [6,753].

Zmiana w wynikach EQ5D od wartości wyjściowych do tygodnia 52. wyniosła 0,10 [0,198] w grupie otrzymującej tocilizumab raz w tygodniu w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, 0,05 [0,215] w grupie otrzymującej tocilizumab co dwa tygodnie w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, 0,07 [0,293] w grupie placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu i -0,02 [0,159] w grupie placebo plus 52-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu.

Wyższe wartości sygnalizują poprawę zarówno w kwestionariuszu FACIT-Fatigue, jak i EQ5D.

Podanie dożylne

Pacjenci z RZS

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczną tocilizumabu w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oceniano w pięciu wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach klinicznych I–V wzięli udział pacjenci w wieku ≥ 18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR) i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

W badaniu klinicznym I tocilizumab podawano dożylnie co czwarty tydzień w monoterapii.

W badaniach klinicznych II, III i V porównywano tocilizumab podawany dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z metotreksatem do leczenia z placebo w skojarzeniu z metotreksatem.

W badaniu klinicznym IV porównywano leczenie tocilizumabem podawanym dożylnie co czwarty tydzień w skojarzeniu z innym lekiem z grupy LMPCh do leczenia placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Pierwszorzędowym punktem końcowym tych pięciu badań klinicznych był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR 20 w 24. tygodniu.

W badaniu klinicznym I wzięło udział 673 pacjentów, którzy nie byli leczeni metotreksatem w ciągu sześciu miesięcy poprzedzających randomizację i u których nie zachodziła konieczność przerwania podawania metotreksatu z powodu istotnych klinicznie działań toksycznych lub braku odpowiedzi na leczenie. Większość (67 %) pacjentów nigdy wcześniej nie przyjmowała metotreksatu. Tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawano co czwarty tydzień w monoterapii. Grupa porównawcza otrzymywała metotreksat raz na tydzień (dawki dobierane indywidualnie od 7,5 mg do maksymalnie 20 mg na tydzień przez okres ośmiu tygodni).

Badanie kliniczne II, trwające dwa lata, z zaplanowaną analizą wyników w 24., 52. i w 104. tygodniu, objęło 1196 pacjentów, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź kliniczną na metotreksat. Tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano z zachowaniem zasad zaślepienia raz na cztery tygodnie przez okres 52 tygodni w skojarzeniu ze stałą dawką metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień). Po 52. tygodniu wszyscy pacjenci mieli możliwość leczenia tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. w ramach badania otwartego. Z grupy pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy placebo + metotreksat i ukończyli badanie, 86 % otrzymało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w 2. roku. Pierwszorzędowym punktem końcowym w 24. tygodniu badania był odsetek pacjentów, którzy spełnili kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20. Oceniane w 52. i 104. tygodniu badania współistniejące pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zapobieganie uszkodzeniu stawów i poprawę sprawności fizycznej.

W badaniu klinicznym III wzięło udział 623 pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na metotreksat. Chorym podawano tocilizumab raz na cztery tygodnie w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo, w skojarzeniu z metotreksatem w stałej dawce (od 10 do 25 mg na tydzień).

Badanie kliniczne IV objęło 1220 pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne obejmujące jeden lub więcej leków z grupy LMPCh. Chorym podawano tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. lub placebo raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh w stałych dawkach.

W badaniu klinicznym V wzięło udział 499 pacjentów z niedostateczną odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją jednego lub więcej leków z grupy inhibitorów TNF. Leczenie inhibitorem TNF przerwano przed randomizacją. Tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano raz na cztery tygodnie w skojarzeniu ze stałymi dawkami metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień).

Odpowiedź kliniczna

We wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. stwierdzono po 6 miesiącach istotnie statystycznie większą częstość odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, 70 w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 5). W badaniu klinicznym I dowiedziono wyższości tocilizumabu podawanego w dawce 8 mg/kg mc. nad czynnym produktem porównawczym – metotreksatem.

Efekt leczenia u pacjentów był porównywalny niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego w surowicy krwi, wieku, płci, rasy, liczby stosowanych wcześniej terapii i stopnia zaawansowania choroby. Poprawa następowała szybko (już od drugiego tygodnia od rozpoczęcia podawania), a odpowiedź na leczenie wzrastała wraz z czasem trwania terapii. W badaniach otwartych będących przedłużeniem badań klinicznych I – V obserwowano utrzymywanie się trwałej odpowiedzi na leczenie przez ponad 3 lata.

We wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. odnotowano istotną poprawę we wszystkich parametrach oceny odpowiedzi ACR: liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ocena ogólna w opinii pacjenta i lekarza, wskaźnik niepełnosprawności, ocena bólu i stężenie CRP w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i metotreksat lub inny lek z grupy LMPCh.

U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych od I do V średnia wartość wskaźnika aktywności choroby dla 28 stawów (DAS28) wynosiła wyjściowo 6,5–6,8. U pacjentów otrzymujących tocilizumab stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie wyjściowych wartości wskaźnika DAS28 (średnia poprawa) 3,1–3,4 w porównaniu do pacjentów w grupie kontrolnej (1,3-2,1). Odsetek pacjentów, u których stwierdzono kliniczną remisję wg DAS28 (DAS28<2,6) po 24 tygodniach leczenia, był istotnie wyższy wśród pacjentów otrzymujących tocilizumab (28 %–34 %) w porównaniu do 1 %–12 % wśród pacjentów z grup kontrolnych. W badaniu klinicznym II, w 104. tygodniu leczenia 65 % pacjentów osiągnęło wartość wskaźnika DAS28<2,6 w porównaniu do 48 % w 52. tygodniu i 33 % w 24. tygodniu leczenia.

W analizie zbiorczej badań klinicznych II, III i IV odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 20, 50, 70 był istotnie wyższy (odpowiednio 59 % vs. 50 %, 37 % vs. 27 %, 18 % vs. 11 %) w grupie otrzymującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh, w porównaniu do grupy leczonej tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh (p<0,03). Podobnie odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję według wskaźnika aktywności choroby DAS28 (DAS28<2,6), był istotnie wyższy (odpowiednio 31 % vs. 16 %) wśród pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. z lekiem z grupy LMPCh niż u pacjentów leczonych tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. z lekiem z grupy LMPCh (p < 0,0001).

Tabela 5. Odpowiedzi ACR w badaniach kontrolowanych z udziałem placebo/metotreksatu/leków LMPCh ( % pacjentów)

	Badanie I AMBITION		Badanie II LITHE		Badanie III OPTION		Badanie IV TOWARD		Badanie V RADIATE
tydzień	TCZ 8 mg/kg	MTX	TCZ 8 mg/kg + MTX	PBO + MTX	TCZ 8 mg/kg + MTX	PBO + MTX	TCZ 8 mg/kg + LMPCh	PBO + LMPCh	TCZ 8 mg/kg + MTX	PBO + MTX
	n = 286	n = 284	n = 398	n = 393	n = 205	n = 204	n = 803	n = 413	n = 170	n = 158
ACR 20
24	70 %***	52 %	56 %***	27 %	59 %***	26 %	61 %***	24 %	50 %***	10 %
52			56 %***	25 %
ACR 50
24	44 %**	33 %	32 %***	10 %	44 %***	11 %	38 %***	9 %	29 %***	4 %
52			36 %***	10 %
ACR 70
24	28 %**	15 %	13 %***	2 %	22 %***	2 %	21 %***	3 %	12 %**	1 %
52			20 %***	4 %

TCZ – tocilizumab

MTX – metotreksat

PBO – placebo

LMPCh – lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby

** – p < 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/LMPCh

*** – p < 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/LMPCh

Istotna odpowiedź kliniczna

Po 2 latach leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX 14 % pacjentów osiągnęło istotną odpowiedź kliniczną (utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR70 przez co najmniej 24 tygodnie).

Odpowiedź radiologiczna

W badaniu klinicznym II u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na leczenie metotreksatem oceniano radiologicznie stopień zahamowania zmian strukturalnych stawów i wyrażano jako zmianę w zmodyfikowanej skali Sharpa i jej składowych, liczby nadżerek i zwężeń szpar stawowych. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano na podstawie istotnie mniejszej progresji radiologicznej u pacjentów otrzymujących tocilizumab w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 6).

W przedłużonej otwartej fazie badania klinicznego II zahamowanie progresji strukturalnego uszkodzenia stawów u leczonych tocilizumabem w skojarzeniu z metotreksatem utrzymywało się w drugim roku leczenia. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji Genanta od wartości wyjściowej do 104. tygodnia leczenia była istotnie niższa u pacjentów leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. + MTX (p < 0,0001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo + MTX.

Tabela 6: Średnia zmiana wyników radiologicznych w ciągu 52 tygodni w badaniu klinicznym II

	PBO + MTX (+ TCZ od 24. tygodnia) n = 393	TCZ 8 mg/kg mc.+ MTX n = 398
Wartość wskaźnika Sharp-Genant	1,13	0,29*
Wskaźnik nadżerek	0,71	0,17*
Wskaźnik JSN	0,42	0,12*

PBO – placebo

MTX – metotreksat

TCZ – tocilizumab

JSN – Zwężenie szpar stawowych

• – p≤0,0001, TCZ vs. PBO + MTX

** – p<0,005, TCZ vs. PBO + MTX

Po 1 roku leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX 85 % pacjentów (n = 348) nie miało progresji strukturalnego uszkodzenia stawów, zdefiniowanej jako brak zmiany wyniku całkowitego w skali Sharpa lub zmiana poniżej zera, w porównaniu do 67 % pacjentów otrzymujących placebo + MTX (n = 290) (p≤0,001). Wyniki te były spójne z uzyskanymi po 2 roku leczenia (83 %; n = 353). 93 % (n = 271) pacjentów nie miało progresji między 52. a 104. tygodniem leczenia.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia

U pacjentów otrzymujących tocilizumab odnotowano poprawę we wszystkich kwestionariuszach samooceny pacjentów (kwestionariusz oceny stanu zdrowia-wskaźnik niepełnosprawności – HAQ-DI), krótki kwestionariusz SF-36 i kwestionariusz oceny funkcji w trakcie leczenia przewlekłej choroby (FACIT). Statystycznie istotną poprawę w wynikach HAQ-DI obserwowano u pacjentów leczonych tocilizumabem w porównaniu do pacjentów otrzymujących leki z grupy LMPCh.

W otwartej fazie badania klinicznego II poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się do 2 roku leczenia. W 52. tygodniu średnia zmiana wyniku HAQ-DI wynosiła -0,58 u leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. + MTX w porównaniu do -0,39 w grupie placebo + MTX. Średnia zmiana wyniku HAQ-DI utrzymywała się do 104. tygodnia w grupie otrzymującej tocilizumabw dawce 8 mg/kg mc. + MTX (-0,61).

Stężenie hemoglobiny

W 24. tygodniu stosowania tocilizumabu obserwowano statystycznie istotne zwiększenie stężenia hemoglobiny w porównaniu do pacjentów otrzymujących leki z grupy LMPCh (p<0,0001). Zwiększenie średniego stężenia hemoglobiny odnotowano w 2. tygodniu leczenia, przy czym wartości utrzymywały się w granicach normy przez cały okres 24 tygodni.

Tocilizumab vs. adalimumab w monoterapii

W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym VI (WA19924), które porównywało tocilizumab w monoterapii z adalimumabem w monoterapii, wzięło udział 326 pacjentów z RZS, którzy nie tolerowali MTX lub u których kontynuację leczenia MTX uznano za niewłaściwą (w tym pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX). Pacjentom z grupy przyjmującej tocilizumab podawano tocilizumab we wlewie dożylnym (8 mg/kg mc.) co 4 tygodnie (q4w) oraz placebo we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (q2w). Pacjentom z grupy przyjmującej adalimumab podawano adalimumab we wstrzyknięciu podskórnym (40 mg) q2w oraz placebo we wlewie dożylnym q4w.

W grupie przyjmującej tocilizumab obserwowano statystycznie istotny większy efekt terapeutyczny w zakresie kontroli aktywności choroby do 24 tygodnia względem stanu początkowego dla pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. zmiany DAS28 oraz wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 7).

Tabela 7: Wyniki skuteczności dla badania klinicznego VI (WA19924)

	ADA + placebo (dożylnie) n = 162	TCZ + Placebo (podskórnie) n = 163	wartość p⁽ᵃ⁾
Pierwszorzędowy punkt końcowy – średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w 24. tygodniu
DAS28 (średnia skorygowana)	-1,8	-3,3
Zmiana średniej skorygowanej (95 % CI)	-1,5 (-1,8; -1,1)		< 0,0001
Drugorzędowy punkt końcowy – procent osób reagujących na terapię w 24. tygodniu⁽ᵇ⁾
DAS28 < 2,6; n ( %)	17 (10,5)	65 (39,9)	< 0,0001
DAS28 ≤ 3,2; n ( %)	32 (19,8)	84 (51,5)	< 0,0001
Odpowiedź ACR20, n ( %)	80 (49,4)	106 (65,0)	0,0038
Odpowiedź ACR50, n ( %)	45 (27,8)	77 (47,2)	0,0002
Odpowiedź ACR70, n ( %)	29 (17,9)	53 (32,5)	0,0023

ᵃ – wartość p została skorygowana względem obszaru i czasu trwania RZS dla wszystkich punktów końcowych, a także względem wartości wyjściowej dla wszystkich ciągłych punktów końcowych.

ᵇ – w przypadku brakujących danych zastosowano kwalifikację do grupy braku odpowiedzi. Mnogość kontrolowano za pomocą metody Bonferroniego-Holma

IV = dożylnie

SC = podskórnie

ADA = adalimumab

TCZ = tocilizumab

Ogólny profil działań niepożądanych tocilizumabu i adalimumabu był zbliżony. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane, był zbliżony w obu grupach (tocilizumab 11,7 %, adalimumab 9,9 %). Rodzaj działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych tocilizumabem był spójny z wcześniej poznanym profilem bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu, działania niepożądane były zgłaszane z podobną częstością w porównaniu do opisanych w Tabeli 1. Większą częstość występowania zakażeń i zarażeń pasożytniczych zgłaszano u pacjentów leczonych tocilizumabem (48 % vs. 42 %), bez różnic w częstości występowania ciężkich zakażeń (3.1 %). Oba leki stosowane w ramach badania klinicznego powodowały takie same rodzaje zmian laboratoryjnych parametrów bezpieczeństwa (spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek, zwiększenie AlAT, AspAT oraz wzrost poziomu lipidów), jednak wielkość zmian i częstość występowania istotnych nieprawidłowości były większe w przypadku tocilizumabu w porównaniu z adalimumabem. U czterech (2,5 %) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i dwóch (1,2 %) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. wg CTC. U jedenastu (6,8 %) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i pięciu (3,1 %) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zwiększenie AlAT stopnia 2. lub wyższego wg CTC. Średnie zwiększenie stężenia LDL względem wartości początkowej wynosiło 0,64 mmol/L (25 mg/dL) u pacjentów przyjmujących tocilizumab oraz 0,19 mmol/L (7 mg/dL) u pacjentów przyjmujących adalimumab. Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie przyjmującej tocilizumab był zbliżony do dotychczas znanego profilu tocilizumabu; nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych (patrz Tabela 1).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę tocilizumabu charakteryzuje nieliniowa eliminacja będąca połączeniem klirensu liniowego i eliminacji opisanej równaniem Machaelisa-Menten. Nieliniowa część eliminacji prowadzi do zwiększenia ekspozycji, w stopniu większym niż proporcjonalnym do dawki. Parametry farmakokinetyczne tocilizumabu nie zmieniają się w czasie. Z uwagi na zależność klirensu całkowitego od stężenia tocilizumabu w surowicy, okres półtrwania tocilizumabu jest również zależny od stężenia i różni się w zależności od stężenia w surowicy. Analizy farmakokinetyki populacyjnej we wszystkich dotychczas przebadanych populacjach wskazują na brak związku pomiędzy klirensem pozornym a obecnością przeciwciał przeciwlekowych.

Podanie dożylne

Pacjenci z RZS

Właściwości farmakokinetyczne tocilizumabu określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej, na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej trwającej godzinę, podawanej co 4 tygodnie, w okresie 24 tygodni lub w dawce 162 mg podawanej podskórnie raz na tydzień lub co drugi tydzień przez 24 tygodnie.

Następujące parametry (przewidywane średnie ± odchylenie standardowe) zostały oszacowane dla dawki 8 mg/kg mc. tocilizumabu podawanego co 4 tygodnie: powierzchnia pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC) = 38000 ± 13000 h × µg/mL, stężenie minimalne Cₘᵢₙ = 15,9 ± 13,1 µg/mL i stężenie maksymalne (Cₘₐₓ) = 182 ± 50,4 µg/mL, zaś współczynniki akumulacji dla AUC i Cₘₐₓ były niskie i wynosiły odpowiednio 1,32 oraz 1,09. Zgodnie z przewidywaniami opartymi na nieliniowym klirensie niższych stężeń, współczynnik akumulacji był wyższy dla Cₘᵢₙ (2,49). Stan równowagi został osiągnięty po pierwszym podaniu leku dla Cₘₐₓ, oraz odpowiednio po 8 i 20 tygodniach dla AUC i Cₘᵢₙ. Wartości AUC, Cₘᵢₙ i Cₘₐₓ tocilizumabu zwiększały się wraz ze zwiększeniem masy ciała. Przy masie ciała ≥100 kg przewidywane średnie (± SD) powierzchni pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC), Cₘᵢₙ i Cₘₐₓ dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio: 50000 ± 16800 μg × h/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL i 226 ± 50,3 μg/mL; były one większe od średnich wartości dla całej populacji pacjentów (tzn. każdej masy ciała) wymienionych powyżej. Krzywa odpowiedzi na leczenie w zależności od dawki tocilizumabu spłaszcza się przy większej ekspozycji, co skutkuje mniejszym przyrostem efektywności leczenia wraz z zwiększaniem się stężenia. U pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce >800 mg nie wykazano istotnej klinicznie poprawy skuteczności leczenia. Dlatego nie zaleca się podawania tocilizumabu w dawce przekraczającej 800 mg na infuzję (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

U pacjentów z RZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 3,72 L, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,35 L, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,07 L.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia. Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest sumą klirensów liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy oceniano jako jeden z parametrów analizy farmakokinetyki populacyjnej, a jego wartość wyniosła 9,5 mL/h. W przypadku niskich stężeń tocilizumabu główną rolę odgrywa zależny od stężenia klirens nieliniowy. Z chwilą gdy dojdzie do wysycenia szlaku klirensu nieliniowego (co ma miejsce podczas wyższych stężeń tocilizumabu), klirens staje się liniowy.

Okres półtrwania (t₁/₂) tocilizumabu jest zależny od stężenia. W stanie równowagi w przypadku dawki 8 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie efektywny t₁/₂ ulega zmniejszeniu wraz z malejącymi stężeniami podczas przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku i wynosi od 18 do 6 dni.

Liniowość

Parametry farmakokinetyczne tocilizumabu nie zmieniały się w czasie. W przypadku dawek

4 i 8 mg/kg mc. podawanych raz na cztery tygodnie obserwowano większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i stężenia Cₘᵢₙ. Stężenie maksymalne (Cₘₐₓ) rosło proporcjonalnie do dawki. W stanie równowagi przewidywane wartości AUC i Cₘᵢₙ były odpowiednio 3,2 raza i 30 razy wyższe dla dawki 8 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 4 mg/kg mc.

Podanie podskórne

Pacjenci z RZS

Właściwości farmakokinetyczne tocilizumabu określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej, na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tocilizumab podskórnie w dawce 162 mg co tydzień, 162 mg podskórnie co drugi tydzień i 4 lub 8 mg/kg mc. dożylnie co 4 tygodnie, w okresie 24 tygodni.

Parametry farmakokinetyczne tocilizumabu nie zmieniały się w czasie. Dla cotygodniowej dawki 162 mg przewidywane średnie (± odchylenie standardowe) w stanie równowagi AUC1week, Cₘᵢₙ oraz Cₘₐₓ dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio 7970 ± 3432 µg × h/mL, 43,0 ± 19,8 µg/mL i 49,8 ± 21,0 µg/mL. Współczynniki akumulacji dla AUC, Cₘᵢₙ i Cₘₐₓ wyniosły odpowiednio 6,32, 6,30 i 5,27. Stan równowagi dla AUC, Cₘᵢₙ i Cₘₐₓ osiągnięto po 12 tygodniach.

W przypadku dawki 162 mg podawanej co drugi tydzień przewidywane średnie (± odchylenie standardowe) w stanie równowagi AUC2week, Cₘᵢₙ oraz Cₘₐₓ dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio 3430 ± 2660 µg × h/mL, 5,7 ± 6,8 µg/mL i 13,2 ± 8,8 µg/mL. Współczynniki akumulacji dla AUC, Cₘᵢₙ i Cₘₐₓ wyniosły odpowiednio 2,67, 6,02 oraz 2,12. Stan równowagi dla AUC i Cₘᵢₙ osiągnięto po 12 tygodniach, a dla Cₘₐₓ – po 10 tygodniach.

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym leku pacjentom z RZS czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku we krwi (tₘₐₓ) wynosił 2,8 dnia. Biodostępność w przypadku postaci leku podawanej podskórnie wyniosła 79 %.

Eliminacja

W przypadku podawania podskórnego, zależny od stężenia pozorny okres półtrwania t₁/₂ wynosi do 13 dni dla dawki 162 mg podawanej co tydzień i 5 dni dla dawki 162 mg podawanej co drugi tydzień pacjentom z RZS w stanie równowagi.

Podanie podskórne

Pacjenci z uMIZS

Farmakokinetyka tocilizumabu u pacjentów z uMIZS była określona na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki z wykorzystaniem danych od 140 pacjentów leczonych dawką 8 mg/kg mc.

podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥30 kg), dawką 12 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała <30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co tydzień (pacjenci o masie ciała ≥30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 10 dni lub co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała <30 kg).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące ekspozycji na lek po podskórnym podaniu tocilizumabu pacjentom z uMIZS w wieku poniżej 2 lat o masie ciała <10 kg.

Masa ciała pacjentów musi wynosić minimum 10 kg w chwili otrzymania tocilizumabu w postaci podawanej podskórnie (patrz punkt 4.2).

Tabela 8: Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym w uMIZS

Parametr farmakokinetyczny tocilizumabu	162 mg QW ≥ 30 kg	162 mg Q2W <30 kg
Cₘₐₓ (µg/mL)	99,8 ± 46,2	134 ± 58,6
Cₘᵢₙ (µg/mL)	79,2 ± 35,6	65,9 ± 31,3
Cśrednie (µg/mL)	91,3 ± 40,4	101 ± 43,2
Skumulowane Cₘₐₓ	3,66	1,88
Skumulowane Cₘᵢₙ	4,39	3,21
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ*	4,28	2,27

*τ = 1 tydzień lub 2 tygodnie dla dwóch schematów podawania podskórnego

Po podaniu podskórnym około 90 % stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12., zarówno w schemacie dawkowania 162 mg QW, jak i Q2W.

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu leku pacjentom z uMIZS, okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 2 dni, a biodostępność postaci podskórnej u pacjentów z uMIZS wyniosła 95 %.

Dystrybucja

U dzieci i młodzieży z uMIZS, objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 1,87 L, objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 2,14 L, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 4,01 L.

Eliminacja

Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako parametr w analizie farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 5,7 mL/h w populacji dzieci i młodzieży z uMIZS. Po podaniu podskórnym efektywny t₁/₂ tocilizumabu u pacjentów z uMIZS wynosi do 14 dni zarówno dla schematu dawkowania 162 mg QW, jak i Q2W w odstępie pomiędzy podaniem dawek w stanie stacjonarnym.

Podanie podskórne

Pacjenci z wMIZS

Farmakokinetyka tocilizumabu u pacjentów z wMIZS została opisana metodą analizy farmakokinetyki populacyjnej, obejmującej 237 pacjentów leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci ważący ≥ 30 kg), 10 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci ważący <30 kg), 162 mg podawaną podskórnie co 2 tygodnie (pacjenci ważący ≥30 kg) lub 162 mg podawaną podskórnie co 3 tygodnie (pacjenci ważący <30 kg).

Tabela 9: Przewidywane średnie wartości ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po podskórnym podaniu dawki leku pacjentom z wMIZS

Parametr farmakokinetyczny tocilizumabu	162 mg Q2W ≥30 kg	162 mg Q3W <30 kg
Cₘₐₓ (µg/mL)	29,4 ± 13,5	75,5 ± 24,1
Cₘᵢₙ (µg/mL)	11,8 ± 7,08	18,4 ± 12,9
Cśrednie (µg/mL)	21,7 ± 10,4	45,5 ± 19,8
Skumulowane Cₘₐₓ	1,72	1,32
Skumulowane Cₘᵢₙ	3,58	2,08
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ *	2,04	1,46

*τ = 2 tygodnie lub 3 tygodnie odpowiednio dla dwóch schematów podskórnych

Po podaniu dożylnym około 90 % stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12. dla dawki 10 mg/kg mc. (masa ciała <30 kg) i do tygodnia 16. dla dawki 8 mg/kg mc. (masa ciała ≥30 kg). Po podaniu podskórnym około 90 % stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12., zarówno w schemacie dawkowania 162 mg Q2W, jak i Q3W.

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu leku pacjentom z wMIZS, okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 2 dni, a biodostępność postaci podskórnej u pacjentów z wMIZS wyniosła 96 %.

Dystrybucja

U dzieci i młodzieży z wMIZS, objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 1,97 L, objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 2,03 L, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 4,0 L.

Eliminacja

Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z wMIZS wykazała zależność klirensu liniowego od wielkości ciała, dlatego należy wziąć pod uwagę ustalenie dawkowania z uwzględnieniem masy ciała (patrz Tabela 9).

Po podaniu podskórnym efektywny okres półtrwania t₁/₂ tocilizumabu u pacjentów z wMIZS wynosi do 10 dni dla pacjentów o masie ciała < 30 kg (162 mg podskórnie Q3W) i do 7 dni dla pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg (162 mg podskórnie Q2W) podczas odstępu między dawkami w stanie stacjonarnym. Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia. Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako parametr w analizie farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 6,25 mL/h. Nieliniowy klirens zależny od stężenia odgrywa ważną rolę przy małych stężeniach tocilizumabu. Po wysyceniu szlaku klirensu nieliniowego, przy większych stężeniach tocilizumabu klirens zależy głównie od klirensu liniowego.

Podanie podskórne

Pacjenci z GCA

Właściwości farmakokinetyczne tocilizumabu u pacjentów z GCA określano za pomocą modelu farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zbioru danych pochodzących od 149 pacjentów z GCA leczonych dawką 162 mg podawaną podskórnie raz w tygodniu lub dawką 162 mg podawaną podskórnie raz na dwa tygodnie. Opracowany model miał taką samą strukturę jak model farmakokinetyki populacyjnej opracowany wcześniej na podstawie danych pochodzących od pacjentów z RZS (patrz Tabela 10).

Tabela 10: Przewidywane wartości średnie ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po podskórnym podaniu dawki w GCA

	Podanie podskórne
Parametr farmakokinetyczny tocilizumabu	162 mg co dwa tygodnie	162 mg co tydzień
Cₘₐₓ (µg/mL)	19,3 ± 12,8	73 ± 30,4
Cₘᵢₙ (µg/mL)	11,1 ± 10,3	68,1± 29,5
Cśrednie (µg/mL)	16,2 ± 11,8	71,3 ± 30,1
Skumulowane Cₘₐₓ	2,18	8,88
Skumulowane Cₘᵢₙ	5,61	9,59
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ *	2,81	10,91

*τ = 2 tydzień lub 1 tydzień dla dwóch schematów podawania podskórnego

Profil w stanie stacjonarnym po podaniu dawek tocilizumabu z częstością raz w tygodniu był niemal płaski, z bardzo nieznacznymi wahaniami pomiędzy wartościami minimalnymi i maksymalnymi, natomiast istotne wahania występowały dla dawki tocilizumabu podawanej raz na dwa tygodnie. Około 90 % stanu stacjonarnego (AUCτ) było osiągane do tygodnia 14. w grupie otrzymującej dawkę leku raz na dwa tygodnie i do tygodnia 17. w grupie otrzymującej dawkę leku raz na tydzień.

Na podstawie obecnej charakterystyki właściwości farmakokinetycznych, do 50 % większe stężenia tocilizumabu są notowane w tej populacji względem przeciętnych stężeń w dużym zbiorze danych pochodzących od populacji z RZS. Przyczyny tych różnic są nieznane. Różnicom farmakokinetycznym nie towarzyszą istotne różnice w parametrach farmakodynamicznych, dlatego ich znaczenie kliniczne jest nieznane.

Wśród pacjentów z GCA większą ekspozycję obserwowano u pacjentów z niższą masą ciała. Dla dawki tygodniowej 162 mg, średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym było o 51 % wyższe u pacjentów o masie ciała <60 kg w porównaniu do pacjentów ważących od 60 do 100 kg. Dla dawki 162 mg podawanej co dwa tygodnie, średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym było o 129 % wyższe u pacjentów o masie ciała <60 kg w porównaniu do pacjentów ważących od 60 do 100 kg. Dane dotyczące pacjentów o masie >100 kg są ograniczone (n = 7).

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu leku pacjentom z GCA okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 4 dni. Biodostępność leku w postaci podskórnej wyniosła 0,8. Mediana wartości Tₘₐₓ wyniosła 3 dni po podaniu dawki tocilizumabu raz w tygodniu i 4,5 dnia po podaniu dawki tocilizumabu raz na dwa tygodnie.

Dystrybucja

U pacjentów z GCA centralna objętość dystrybucji wynosiła 4,09 L, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,37 L, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,46 L.

Eliminacja

Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego i klirensu nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako jeden z parametrów w analizie farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 6,7 mL/h u pacjentów z GCA.

U pacjentów z GCA w stanie stacjonarnym efektywny t ½ tocilizumabu wahał się od 18,3 do 18,9 dni dla dawki 162 mg podawanej raz w tygodniu oraz od 4,2 do 7,9 dnia dla dawki 162 mg podawanej raz na dwa tygodnie. Przy wysokich stężeniach w surowicy, gdy za klirens całkowity tocilizumabu odpowiada przeważnie klirens liniowy, efektywny t ½ wynoszący około 32 dni został ustalony na podstawie szacunków parametru populacyjnego.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań klinicznych nad wpływem zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę tocilizumabu. U większości pacjentów objętych analizą farmakokinetyki populacyjnej badań z RZS i GCA czynność nerek była prawidłowa lub nieznacznie zaburzona. Łagodne zaburzenia czynności nerek (szacunkowy klirens kreatyniny wyliczony z równania Cockrofta-Gaulta) nie powodowały zmian w farmakokinetyce tocilizumabu.

U około jednej trzeciej pacjentów w badaniu z GCA występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek przed przystąpieniem do badania (szacunkowy klirens kreatyniny: 30-59 mL/min). U tych pacjentów nie odnotowano wpływu na ekspozycję na tocilizumab.

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań klinicznych nad wpływem zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tocilizumabu.

Wiek, płeć i rasa

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u pacjentów z RZS i GCA czynniki, takie jak wiek, płeć i rasa, nie miały wpływu na farmakokinetykę tocilizumabu.

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej dotyczącej pacjentów z uMIZS i wMIZS potwierdziły, że wielkość ciała jest jedyną współzmienną mającą dostrzegalny wpływ na farmakokinetykę tocilizumabu,włączając fazę eliminacji i absorbcji, dlatego należy wziąć pod uwagę ustalenie dawkowania z uwzględnieniem masy ciała (patrz Tabele 8 i 9).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym, ponieważ przeciwciała monoklonalne IgG1 nie są uważane za wykazujące działanie kancerogenne.

Dostępne dane przedkliniczne wykazały wpływ IL-6 na progresję złośliwego procesu nowotworowego i oporność na apoptozę różnych rodzajów raka. Wyniki te nie wskazują na względne ryzyko inicjacji i progresji zmian nowotworowych podczas leczenia tocilizumabem. Ponadto nie zaobserwowano wystąpienia zmian o charakterze rozrostowym w 6-miesięcznych badaniach nad przewlekłą toksycznością przeprowadzonych na małpach Cynomolgus ani u myszy pozbawionych IL-6.

Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na narządy hormonalnie czynne i wchodzące w skład układu rozrodczego w przeprowadzonych na małpach badaniach nad toksycznością przewlekłą, jak również nie stwierdzono zaburzeń zdolności reprodukcyjnych u myszy pozbawionych IL-6. Podawanie tocilizumabu małpom Cynomolgus w okresie wczesnej ciąży nie wiązało się z bezpośrednim ani pośrednim działaniem szkodliwym na przebieg ciąży lub rozwój zarodka. Jednakże odnotowano nieznaczne zwiększenie częstości poronień lub śmierci embrionalno-płodowej podczas ekspozycji ustrojowej na wysokie dawki (>100 x narażenie u ludzi) w grupie, której podawano dawkę w wysokości 50 mg/kg mc./dobę w porównaniu do placebo lub do innych – otrzymujących niższe dawki – grup badanych. Pomimo iż IL-6 nie wydaje się być cytokiną o decydującym znaczeniu dla wzrostu płodu ani dla immunologicznej kontroli matka-płód, to jednak nie można wykluczyć związku obserwowanych zdarzeń z podawaniem tocilizumabu.

Leczenie mysim analogiem nie wywoływało toksyczności u młodych myszy. W szczególności nie zaobserwowano zaburzeń dotyczących wzrostu szkieletu, funkcjonowania układu odpornościowego i dojrzewania płciowego.

Przedkliniczny profil bezpieczeństwa tocilizumabu u małp Cynomolgus nie wskazuje na różnice pomiędzy dożylną i podskórną drogą podawania.

6.1 Substancje pomocnicze

L-arginina

L-histydyna

L-kwas mlekowy

Sodu chlorek

Polisorbat 80 (E 433)

Kwas solny (E 507) i (lub) sodu wodorotlenek (E 524) (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać.

Ampułko-strzykawki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Ampułko-strzykawki mogą być jednorazowo przechowywane w temperaturze pokojowej do 30°C przez okres do 14 dni. Ampułko-strzykawki należy chronić przed światłem i wyrzucić, jeśli nie zostały zużyte w ciągu 14 dni przechowywania w temperaturze pokojowej (do 30°C) lub przed końcem okresu ważności - w zależności od tego, który z tych terminów upływa wcześniej .

Datę i godzinę wyjęcia opakowania z lodówki należy zanotować na pudełku tekturowym. Ampułko-strzykawkę należy wyrzucić, jeśli była przechowywana poza lodówką przez ponad 14 dni. Do ogrzewania ampułko-strzykawki nie należy używać zewnętrznych źródeł ciepła, takich jak gorąca woda.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

0,9 mL roztworu w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z zamontowaną cienkościenną igłą ze stali nierdzewnej 27G, ½ cala, nasadką na igłę niezawierającą lateksu, ogranicznikiem tłoka (guma bromobutylowa), szerokim uchwytem na palce i pasywną osłoną igły.

Wielkości opakowania: 1, 4 i 12 ampułko-strzykawek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Tyenne dostępny jest w postaci jednorazowej ampułko-strzykawki wyposażonej w zabezpieczenie igły i szeroki uchwyt na palce. Po wyjęciu ampułko-strzykawki z lodówki należy pozwolić, by ogrzała się do temperatury pokojowej, odczekując przynajmniej 30 minut przed wstrzyknięciem. Nie należy wstrząsać ampułko-strzykawką.

Zastrzyk musi być wykonany zaraz po zdjęciu nasadki, aby zapobiec wysychaniu produktu leczniczego i zablokowaniu igły. W przypadku niewykonania zastrzyku zaraz po zdjęciu nasadki, należy wyrzucić ampułko-strzykawkę do pojemnika na ostre odpady i użyć nowej ampułko-strzykawki.

Jeśli po wkłuciu igły nie jest możliwe naciśnięcie tłoczka strzykawki, należy wyrzucić ampułko-strzykawkę do pojemnika na ostre odpady i użyć nowej ampułko-strzykawki.

Nie używać produktu leczniczego, jeśli jest mętny lub zawiera cząstki stałe, posiada zabarwienie inne niż bezbarwne do bladożółtego lub jeśli którakolwiek część ampułko-strzykawki jest uszkodzona.

Dokładne instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego Tyenne w ampułko-strzykawce podano w ulotce dołączonej do opakowania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else-Kroener-Strasse 1

61352 Bad Homburg v.d.Hoehe

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1754/007

EU/1/23/1754/008

EU/1/23/1754/009

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.09.2023 r.