Upstaza

2.1 Opis ogólny

Eladokagen eksuparwowek jest produktem leczniczym terapii genowej, który powoduje ekspresję ludzkiego enzymu – dekarboksylazy L-aminokwasów aromatycznych (hAADC). Jest on niereplikującym się, rekombinowanym wektorem wirusowym związanym z adenowirusami serotypu 2 (AAV2), zawierający cDNA ludzkiego genu kodującego enzym DOPA-dekarboksylazy (DDC) pod kontrolą promotora genów natychmiastowych wczesnych cytomegalowirusa.

Eladokagen eksuparwowek jest wytwarzany w ludzkich embrionalnych komórkach nerki za pomocą technologii rekombinacji DNA.

2.2 Skład jakościowy i ilościowy

Każda fiolka zawiera pojedynczą dawkę 2,8 × 1011 vg eladokagenu eksuparwoweku w 0,5 ml roztworu. Każdy ml roztworu zawiera 5,6 × 1011 vg eladokagenu eksuparwoweku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do infuzji. Po rozmrożeniu roztwór do infuzji jest przezroczystym lub lekko nieprzezroczystym, bezbarwnym lub bladobiałym płynem.

Produkt Upstaza jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 18 miesięcy i starszych z klinicznie, molekularnie i genetycznie potwierdzonym rozpoznaniem niedoboru dekarboksylazy L-aminokwasów aromatycznych (AADC) z ciężkim fenotypem (patrz punkt 5.1).

Leczenie powinno być prowadzone w ośrodku specjalizującym się w neurochirurgii stereotaktycznej, przez wykwalifikowanego neurochirurga w kontrolowanych warunkach aseptycznych.

Dawkowanie

Pacjenci otrzymają całkowitą dawkę 1,8 × 1011 vg w postaci czterech infuzji po 0,08 ml (0,45 × 1011 vg) (po dwie na skorupę). Dawkowanie jest takie samo dla całej populacji objętej wskazaniem.

Specjalne populacje

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eladokagenu eksuparwoweku u dzieci w wieku poniżej 18 miesięcy. Dane nie są dostępne. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów w wieku 12 lat i starszych jest ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eladokagenu eksuparwoweku u tych pacjentów. Obecnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1. Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności eladokagenu eksuparwoweku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek.

Immunogenność Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u pacjentów, u których poziom przeciwciał przeciwko AAV2 przed leczeniem wynosił > 1:50 (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Podanie do skorupy mózgu.

Przygotowanie Upstaza jest jałowym roztworem do infuzji, który wymaga rozmrożenia i przygotowania przez aptekę szpitalną przed podaniem.

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, podawania, środków, jakie należy zastosować w razie przypadkowego narażenia, oraz utylizacji produktu leczniczego Upstaza, patrz punkt 6.6.

Podanie neurochirurgiczne Produkt Upstaza jest w fiolce do jednorazowego użycia przeznaczony do podania za pomocą obustronnej infuzji do skorupy mózgu podczas jednej sesji chirurgicznej w dwóch miejscach na skorupę. Cztery oddzielne infuzje o jednakowych objętościach są wykonywane do prawej przedniej części skorupy mózgu, prawej tylnej części skorupy mózgu, lewej przedniej części skorupy mózgu i lewej tylnej części skorupy mózgu. Instrukcje dotyczące przygotowania infuzji pakietu chirurgicznego produktu Upstaza podano w punkcie 6.6.

Docelowe miejsca infuzji są określane zgodnie ze standardową praktyką stosowaną w neurochirurgii stereotaktycznej. Produkt leczniczy Upstaza jest podawany w postaci obustronnej infuzji (po 2 infuzje na skorupę) poprzez kaniulę, która jest umieszczana wewnątrz czaszki. Końcowe 4 punkty docelowe dla każdej trajektorii kaniuli powinny być definiowane jako 2 mm grzbietowo do (powyżej) przedniego i tylnego punktu docelowego w środkowej płaszczyźnie poziomej (Rycina 1).

Rycina 1 Cztery punkty docelowe dla miejsc infuzji

• Po zakończeniu rejestracji stereotaktycznej należy oznaczyć punkt wejścia do czaszki. Należy wykonać chirurgiczny dostęp przez kość czaszki i oponę twardą.
• Kaniulę infuzyjną umieszcza się w punkcie oznaczenia w skorupie mózgu przy użyciu narzędzi stereotaktycznych na podstawie zaplanowanych trajektorii. Należy pamiętać, że kaniula infuzyjna jest umieszczana i infuzja jest wykonywana oddzielnie dla każdej skorupy.
• Produkt leczniczy Upstaza jest podawany z szybkością 0,003 ml/min w każdym z 2 punktów docelowych w każdej skorupie; w każdym miejscu skorupy podawane jest 0,08 ml produktu leczniczego Upstaza za pomocą infuzji, co daje 4 infuzje o łącznej objętości 0,320 ml (lub 1,8 × 1011 vg).
• Począwszy od pierwszego miejsca docelowego, kaniula jest wprowadzana przez otwór do skorupy, a następnie powoli wycofywana, dystrybuując 0,08 ml produktu leczniczego Upstaza w planowanej trajektorii w celu optymalizacji dystrybucji w obrębie skorupy.
• Po pierwszej infuzji kaniula jest wycofywana, a następnie ponownie wprowadzana w kolejnym punkcie docelowym, a cała procedura jest powtarzana dla pozostałych 3 punktów docelowych (przednich i tylnych punktów każdej skorupy).
• Po standardowych procedurach związanych z zamknięciem dostępu neurochirurgicznego wykonuje się pooperacyjne obrazowanie mózgu (obrazowanie metodą rezonansu magnetyczngo [MRI] lub tomografię komputerową [TK]) w celu upewnienia się, że nie wystąpiły żadne powikłania (tj. krwawienie).
• Pacjent musi przebywać w pobliżu szpitala, w którym przeprowadzono zabieg przez minimum 48 godzin po zabiegu. Po zabiegu pacjent może wrócić do domu, za wskazaniem lekarza prowadzącego. Opieka po leczeniu powinna być prowadzona przez neurochirurga i neurologa kierującego. Pacjent powinien odbyć pierwszą wizytę kontrolną 7 dni po zabiegu, aby upewnić się, że nie wystąpiły żadne powikłania. Druga wizyta kontrolna powinna odbyć się 2 tygodnie później (tj. 3 tygodnie po zabiegu chirurgicznym) w celu monitorowania rekonwalescencji po zabiegu chirurgicznym i wystąpienia zdarzeń niepożądanych.
• Pacjenci zostaną włączeni do rejestru w celu dalszej oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia w normalnych warunkach praktyki klinicznej.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Podczas przygotowania i infuzji produktu leczniczego Upstaza należy zawsze stosować odpowiednie techniki aseptyczne.

Monitorowanie

Pacjenci poddawani terapii genowej powinni być dokładnie monitorowani w okresie okołooperacyjnym pod kątem powikłań związanych z procedurą, powikłań związanych w chorobą podstawową oraz zagrożeń związanych ze znieczuleniem ogólnym. W wyniku zabiegu chirurgicznego lub znieczulenia u pacjentów może dojść do nasilenia objawów niedoboru AADC (patrz punkt 4.8).

Po leczeniu eladokagenem eksuparwowekiem mogą utrzymywać się objawy AADC ze strony układu autonomicznego i układu serotoninergicznego.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Immunogenność

Nie jest dostępne doświadczenie w stosowaniu eladokagenu eksuparwoweku u pacjentów ze stężeniem przeciwciał przeciwko AAV2 >1:50 przed leczeniem.

Wycieki płynu mózgowo-rdzeniowego

Wycieki płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) występują w przypadku rozdarcia lub otworu w oponach otaczających mózg lub rdzeń kręgowy, co umożliwia wyciekanie PMR. Produkt leczniczy Upstaza jest podawany w postaci obustronnej infuzji do skorupy mózgu poprzez otwory trepanacyjne, dlatego po zabiegu chirurgicznym może wystąpić wyciek PMR. Pacjenci poddawani leczeniu eladokagenem eksuparwowekiem powinni być uważnie monitorowani po podaniu pod kątem wycieków płynu mózgowo-rdzeniowego, zwłaszcza w odniesieniu do ryzyka zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i zapalenia mózgu.

Dyskineza

Pacjenci z niedoborem AADC mogą wykazywać zwiększoną wrażliwość na dopaminę z powodu występującego u nich przewlekłego niedoboru dopaminy. Dyskinezę zgłaszano u 26 z 30 pacjentów po leczeniu eladokagenem eksuparwowekiem (patrz punkt 4.8). Wystąpienie dyskinezy jest spowodowane wrażliwością na dopaminę i zazwyczaj rozpoczyna się 1 miesiąc po podaniu terapii genowej i stopniowo ustępuje w okresie kilku miesięcy. W przypadku dyskinezy zastosowano rutynową opiekę medyczną, taką jak leczenie przeciwdopaminergiczne (np. rysperydonem) (patrz punkt 5.1).

Ryzyko rozprzestrzenienia wirusa

Ryzyko rozprzestrzenienia uważa się za małe ze względu na bardzo ograniczoną dystrybucję eladokagenu eksuparwoweku (patrz punkt 5.2). W ramach środków ostrożności należy powiadomić pacjentów/opiekunów, aby w odpowiedni sposób obchodzili się z odpadami pochodzącymi z opatrunków i (lub) zawierającymi wydzieliny (łzy, krew, wydzielina z nosa i PMR), co może obejmować przechowywanie materiałów odpadowych w szczelnie zamkniętych workach przed ich usunięciem i noszenie rękawic ochronnych w trakcie zmiany opatrunku i usuwania odpadów. Te środki ostrożności należy stosować przez 14 dni po podaniu eladokagenu eksuparwoweku. Zaleca się, aby pacjenci/opiekunowie nosili rękawiczki podczas zmiany opatrunku i usuwania odpadów, zwłaszcza w przypadku ciąży, karmienia piersią lub niedoboru odporności u opiekunów.

Krwiodawstwo, dawstwo narządów, tkanek i komórek

Pacjenci leczeni produktem Upstaza nie mogą być dawcami krwi, narządów, tkanek ani komórek przeznaczonych do przeszczepienia.

Zawartość sodu i potasu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się zat „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol potasu (39 mg) na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od potasu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie oczekuje się interakcji ze względu na bardzo ograniczoną dystrybucję eladokagenu eksuparwoweku.

Szczepienia

Nie zgłoszono interakcji między szczepieniami ogólnymi a podawaniem terapii genowej. Lekarz powinien określić, czy konieczne jest dostosowanie harmonogramu szczepień pacjenta.

Biorąc pod uwagę brak narażenia ogólnoustrojowego i nieistotną biodystrybucję w narządach układu rozrodczego ryzyko transmisji do linii germinalnej jest małe.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania eladokagenu eksuparwoweku u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań dotyczących reprodukcji zwierząt z użyciem eladokagenu eksuparwoweku (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy eladokagen eksuparwowek przenika do mleka ludzkiego. Eladokagen eksuparwowek nie wchłania się ogólnoustrojowo po podaniu do skorupy mózgu i nie przewiduje się wpływu na karmione piersią noworodki/niemowlęta.

Płodność

Nie ma danych klinicznych ani nieklinicznych dotyczących wpływu eladokagenu eksuparwoweku na płodność.

Nie dotyczy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Informacje dotyczące bezpieczeństwa zaobserwowano w 3 badaniach klinicznych prowadzonych metodą otwartej próby, w których eladokagen eksuparwowek podawany był 30 pacjentom z niedoborem AADC w wieku od 19 miesięcy do 8,5 lat w momencie podawania leku. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej pacjentów wynosiła 59,3 miesięcy (minimum 11,8 miesiąca, a maksymalnie 5,7 lat). Dwudziestu siedmiu pacjentów leczonych w badaniach klinicznych wzięło udział w długoterminowym badaniu obserwacyjnym. Czas trwania obserwacji od momentu rozpoczęcia terapii genowej wynosił od 51,6 do 126,5 miesiąca (około 4,3 do 10,5 roku). Najczęstszym działaniem niepożądanym była dyskineza; zgłoszono ją u 26 (86,7%) pacjentów i występowała w okresie pierwszych 2 miesięcy po leczeniu.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane podano w Tabeli 1. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 Działania niepożądane występujące u ≥ 2 pacjentów w 3 badaniach klinicznych prowadzonych metodą otwartej próby (n = 30)

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zaburzenia karmienia
Zaburzenia psychiczne	Trudności w zasypianiu	Drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego	Dyskineza
Zaburzenia żołądka i jelit		Nadmierne wydzielanie śliny

Tabela 2 Działania niepożądane związane z zabiegiem neurochirurgicznym, występujące u ≥ 2 pacjentów w 3 badaniach klinicznych prowadzonych metodą otwartej próby (n=30)

Kategoria działania niepożądanego Bardzo często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość
Zaburzenia układu nerwowego Wyciek płynu mózgowo-rdzeniowegoa

a Może obejmować przepuklinę oponową rzekomą

Tabela 3 Działania niepożądane związane ze znieczuleniem i pooperacyjne działania niepożądane, występujące u ≥ 2 pacjentów w ciągu ≤ 2 tygodni po podaniu, w 3 badaniach klinicznych prowadzonych metodą otwartej próby (n=30)

Kategoria działań niepożądanych	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuc	Zapalenie żołądka i jelit
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne	Drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego		Dyskineza
Zaburzenia serca		Sinica
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie tętnicze	Wstrząs hipowolemiczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Niewydolność oddechowa
Zaburzenia żołądka i jelit	Krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego, biegunka	Owrzodzenie jamy ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Odleżyny	Pieluszkowe zapalenie skóry, wysypka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka Nieprawidłowe szmery oddechowe	Hipotermia
Procedury medyczne i chirurgiczne		Ekstrakcja zęba

Opis wybranych działań niepożądanych

Dyskineza Zdarzenia dyskinezy zgłoszono u 26 (86,7%) uczestników (patrz punkt 4.4). Spośród 37 zdarzeń dyskinezy, 35 zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego, a 2 miały nasilenie ciężkie. Większość zdarzeń ustąpiła w ciągu około 2 miesięcy, a wszystkie ustąpiły w ciągu 7 miesięcy od wystąpienia objawów. Średni czas od otrzymania terapii genowej do wystąpienia dyskinezy wynosił 25 dni. Zdarzenia dyskinezy były leczone z zastosowaniem standardowej opieki medycznej, takiej jak leczenie przeciwdopaminergiczne. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano przypadki dyskinezy, których ustąpienie trwało dłużej niż 7 miesięcy.

Immunogenność Pacjenci z mianem przeciwciał przeciwko AAV2 <1:1200 mogli brać udział w badaniach klinicznych. Jednak u wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali eladokagen eksuparwowek, miano przeciwciał przeciwko AAV2 wynosiło 1:50 lub mniej przed rozpoczęciem leczenia. Po leczeniu, większość uczestników (n = 20) uzyskało dodatni wynik badania przeciwciał przeciwko AAV2 co najmniej raz w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Ogólnie poziomy przeciwciał stabilizowały się lub zmniejszały się w miarę upływu czasu. Żadne z badań klinicznych nie obejmowało szczególnego programu obserwacji kontrolnej, mającego na celu stwierdzenie wystąpienia potencjalnych reakcji immunogennych, jednak obecność przeciwciał przeciwko AAV2 w badaniach klinicznych nie została zgłoszona jako związana ze zwiększeniem nasilenia, zwiększeniem liczby działań niepożądanych lub zmniejszeniem skuteczności. Nie jest dostępne doświadczenie w stosowaniu eladokagenu eksuparwoweku u pacjentów, których miano przeciwciał przeciwko AAV2 przed leczeniem wynosiło > 1:50. Nie zmierzono odpowiedzi immunologicznej przeciw produktowi transgenu ani komórkowej odpowiedzi immunologicznej.

Wycieki płynu mózgowo-rdzeniowego U trzech pacjentów otrzymujących eladokagen eksuparwowek w badaniach klinicznych wystąpił wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego. Jeden pacjent zgłosił dwa oddzielne zdarzenia jako poważne zdarzenia niepożądane potencjalnie związane z zabiegiem chirurgicznym, podczas gdy wszystkie pozostałe zdarzenia nie były poważne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ryzyko przedawkowania jest mało prawdopodobne ze względu na kontrolowane i neurochirurgiczne podanie. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego przedawkowania eladokagenu eksuparwoweku. W przypadku przedawkowania, według uznania lekarza prowadzącego, zaleca się leczenie objawowe i wspomagające. Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną i monitorowanie parametrów laboratoryjnych (w tym morfologii krwi z rozmazem i kompleksowego panelu metabolicznego) w przypadku ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej. Instrukcje dotyczące przypadkowego narażenia, patrz punkt 6.6.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy; kod ATC: A16AB26

Mechanizm działania

Niedobór AADC to wrodzony błąd biosyntezy neuroprzekaźnika z dziedziczeniem autosomalnym recesywnym w genie dekarboksylazy dopa (DDC). Gen DDC koduje enzym AADC, który przekształca L-3,4-dihydroksyfenyloalaninę (L-DOPA) w dopaminę. Mutacje w genie DDC powodują zmniejszenie lub brak aktywności enzymu AADC, co powoduje zmniejszenie poziomu dopaminy i brak osiągnięcia etapów rozwoju przez większość pacjentów z niedoborem AADC.

Eladokagen eksuparwowek jest terapią genową opartą na rekombinowanym wektorze AAV2 zawierającym ludzki cDNA dla genu DDC. Po infuzji do skorupy mózgu produkt prowadzi do ekspresji enzymu AADC, a następnie wytwarzania dopaminy, i w konsekwencji rozwoju funkcji motorycznych u leczonych pacjentów z niedoborem AADC.

Działanie farmakodynamiczne

Wychwyt L-6-[18F] fluoro-3, 4-dihydroksyfenyloalanina (18F-DOPA) w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) Pomiar wychwytu F-DOPA18 w skorupie mózgu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) po leczeniu jest obiektywnym pomiarem wytwarzania dopaminy de novo w mózgu i ocenia osiągnięty rezultat i stabilność transdukcji genu odpowiadającego za DDC w miarę upływu czasu. U większości pacjentów wykazano utrzymujące się niewielkie wzrosty w wychwycie swoistym dla badania PET. Wzrost był widoczny już po 6 miesiącach, powiększył się po upływie 12 miesięcy od leczenia i utrzymywał się co najmniej przez 5 lat.

Tabela 4 Procentowa zmiana wychwytu 18F-DOPA w stosunku do wartości początkowej po leczeniu eladokagenem eksuparwowekiem (badania AADC-010 i AADC-011)

Punkt czasowy	Miesiąc 12. (n=19)	Miesiąc 24. (n=17)	Miesiąc 60. (n=11)
Wychwyt swoisty dla badania PET Zmiana % w stosunku do wartości początkowej	220,3	261,39	287,88

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność terapii genowej produktem leczniczym Upstaza oceniano w 2 badaniach klinicznych (AADC-010, AADC-011). Łącznie do tych 2 badań włączono 22 pacjentów z ciężkimi niedoborami AADC, rozpoznanie postawiono na podstawie zmniejszonego stężenia kwasu homowaniliowego i kwasu 5-hydroksyindolooctowego oraz zwiększonego stężenia L-DOPA w PMR, obecności mutacji genu DDC w obu allelach i obecności klinicznych objawów niedoboru AADC (w tym opóźnienia rozwoju, hipotonii, dystonii i napadowego przymusowego patrzenia w górę w pozapalnym parkinsonizmie [oculogyric crisis, OGC]). Pacjenci ci nie osiągnęli żadnego z etapów rozwoju motorycznego w punkcie początkowym badania, w tym zdolności do siadania, stania lub chodzenia, co odpowiada ciężkiemu fenotypowi. Pacjenci byli leczeni dawką całkowitą 1,8 × 1011 vg (N = 13) lub 2,4 × 1011 vg (N = 9) podczas pojedynczej sesji chirurgicznej. Wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania były podobne dla obu dawek.

Dane uzyskane po punktach czasowych miesiąca 60. i miesiąca 12., odpowiednio w badaniu AADC 010 i badaniu AADC-011, zebrano w długoterminowym badaniu obserwacyjnym AADC-1602, jak wskazano poniżej. W badaniu AADC-CU/1601 stosowano leczenie ze starszego procesu wytwarzania. W badaniu tym wzięło udział 8 pacjentów, a jego wyniki były podobne i korzyści utrzymywały się przez okres do 126,5 miesiąca.

Funkcje motoryczne Osiągnięcie etapów rozwoju motorycznego zostało ocenione na podstawie skali rozwoju motorycznego Peabody, wersja 2 (PDMS-2). PDMS-2 to skala pozwalająca na ocenę rozwoju motorycznego dziecka w wieku rozwojowym do 5 lat i ocenę zarówno motoryki dużej, jak i małej, za pomocą pozycji, które wyraźnie uwzględniają osiągnięcie etapów rozwoju motorycznego. Pytania dotyczące umiejętności motorycznych w PDMS-2 wybrano w celu określenia liczby pacjentów, którzy osiągnęli co najmniej następujące etapy rozwoju motorycznego (opanowanie umiejętności - wynik 2): 1) pełna kontrola głowy (siedzenie z podparciem na biodrach i utrzymywanie głowy w jednej linii podczas obracania głowy w celu śledzenia zabawki przez 8 sekund), 2) siedzenie bez podparcia (siedzenie bez podparcia i utrzymywanie równowagi w pozycji siedzącej przez 60 sekund), 3) stanie z podparciem (wykonanie co najmniej 4 naprzemiennych kroków, w miejscu lub w ruchu do przodu, z rękami oceniającego wokół tułowia dziecka) oraz 4) chodzenie z podparciem (przejście co najmniej 8 stóp naprzemiennymi krokami, z oceniającym obok pacjenta i trzymającym tylko jedną z rąk dziecka).

W Tabeli 5 podsumowano analizę główną, w ramach której oceniano liczbę pacjentów, którzy osiągnęli kluczowe etapy rozwoju motorycznego (opanowanie umiejętności) po upływie 24 miesięcy, 60 miesięcy i 96 miesięcy od terapii genowej.

Leczenie eladokagenem eksuparwowekiem wykazało osiągnięcie etapów rozwoju motorocznego zaobserwowanych już po 3 miesiącach po zabiegu chirurgicznym. Zdobywanie umiejętności w celu osiągnięcia kluczowych etapów rozwoju motorycznego trwało po tym okresie lub utrzymywało się w okresie dłuższym niż 24 miesiące i maksymalnie przez 96 miesięcy, co odpowiada 8 latom obserwacji kontrolnej (Rycina 2).

Tabela 5 Łączna liczba uczestników, którzy osiągnęli etapy rozwoju motorycznego (opanowanie umiejętności) w skali PDMS-2 w miesiącu 24., miesiącu 60. i miesiącu 96. (badania AADC-010, AADC-011 i AADC-1602; N=22)

Etap rozwoju Liczba uczestników (%) motorycznego/miesiąc Miesiąc 24. Miesiąc 60. Miesiąc 96. Pełna kontrola ruchów głowy 14 (64) 17 (77) 17 (77) Siedzenie bez pomocy 11 (50) 15 (68) 16 (73) Stanie z podparciem 8 (36) 11 (50) 11 (50) Chodzenie z pomocą 2 (9) 7 (32) 9 (41)

Rycina 1 Łączna liczba uczestników, którzy osiągnęli etapy rozwoju motorycznego (opanowanie umiejętności) do 96. miesiąca (badania AADC-010, AADC-011 i oyotorcznmeg AADC-1602) ujowzor typae nuiktsezc aiLbzc

LB

Łączny wynik w skali PDMS-2 Łączny wynik w skali PDMS-2 mierzono jako drugorzędowy punkt końcowy w trakcie badań klinicznych. Maksymalne wyniki w skali PDMS-2 wynoszą od 450 do 482, w zależności od wieku (< 12 miesięcy lub > 12 miesięcy). U wszystkich uczestników leczonych eladokagenem eksuparwowekiem wykazywano zwiększenie w stosunku do punktu początkowego w średniej łącznej punktacji PDMS-2 w miarę upływu czasu, a niektóre korzyści zaobserwowano już po 3 miesiącach (rycina 3). Średnia zmiana obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS) w stosunku do punktu początkowego w łącznym wyniku w skali PDMS-2 wyniosła 77,9, 111,6, 138,2 i 144,3 punktu odpowiednio w 12. miesiącu, 24. miesiącu, 60. miesiącu i 96. miesiącu. Pacjenci, którzy otrzymują eladokagen eksuparwowek w młodszym wieku szybciej wykazują odpowiedź na leczenie i wydają się osiągać wyższy końcowy poziom.

Rycina 3 Łączna punktacja w skali PDMS-2 według wizyty – do miesiąca 96. włącznie (badania AADC-010, AADC- 011 i AADC-1602; N=22)

Następujące dane zebrano jako drugorzędowe punkty końcowe w badaniach klinicznych.

Umiejętności poznawcze i komunikacyjne Bayley-III, standardową ocenę rozwoju poznawczego, językowego i motorycznego niemowląt i małych dzieci (w wieku 1-42 miesięcy), wykorzystano w badaniach AADC-010 i AADC-011 do oceny rozwoju poznawczego i językowego. Podskala językowa obejmuje komunikację receptywną i ekspresyjną.

Z biegiem czasu u wszystkich uczestników wykazywano stopniowe i trwałe zwiększenie średnich wyników poznawczych i całkowitych wyników językowych, które są łącznym wynikiem dla komunikacji receptywnej i ekspresyjnej. Średni surowy wynik całkowity dla podskali poznawczej na początku badania wynosił 12,41 (N=22). Średnia zmiana wyniku poznawczego LS w stosunku do wartości początkowej wykazała zwiększenie o 12,4 w 12. miesiącu, 16,5 w 24. miesiącu, 23,3 w 60. miesiącu i 25,0 w 96. miesiącu. Średni surowy wynik całkowity dla podskali językowej na początku badania wynosił 18,09 (N=22). Średnia zmiana LS w stosunku do wartości początkowej w całkowitym wyniku językowym wykazała zwiększenie o 7,9 w miesiącu 12., 10,4 w miesiącu 24., 15,0 w miesiącu 60 i 17,8 w miesiącu 96.

Masa ciała Osiemnastu z 19 uczestników (95%) utrzymało masę ciała (47%, 9 uczestników) lub zwiększyło masę ciała (47%, 9 uczestników) przez okres 12 miesięcy na podstawie odpowiedniej dla płci i wieku siatki centylowej.

Wiotkość (hipotonia), dystonia kończyn, dystonia wywoływana bodźcami W następstwie terapii genowej odsetek uczestników z objawami wiotkości (hipotonii) zmniejszył się z 80,0% w punkcie początkowym (N=20) do 41,2% w miesiącu 12. (N = 17). U żadnego z uczestników nie wystąpiła dystonia kończyn po 12 miesiącach od zakończenia leczenia, w porównaniu z 70,0% uczestników w punkcie początkowym (N = 20).

Epizody OGC Po terapii genowej, czas trwania epizodów OGC zmniejszał się w miarę upływu czasu i utrzymywał się na zmniejszającym się poziomie przez maksymalnie 12 miesięcy po leczeniu. Średni czas trwania epizodów OGC wynosił 11,90 godziny/tydzień na początku badania (N=21). Czas ten uległ zmniejszeniu po leczeniu o 1,39 godziny na tydzień do miesiaca 3. (N = 19) oraz o 4,82 godziny na tydzień do miesiąca 12. (N = 6).

Nie przeprowadzono systematycznych ocen wielkości wpływu eladokagenu eksuparwoweku na objawy autonomiczne niedoboru AADC.

Wyjątkowe okoliczności

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych z zastosowaniem eladokagenu eksuparwoweku. Eladokagen eksuparwowek podawany jest bezpośrednio do mózgu i nie wykazano, aby przemieszczał się poza ośrodkowy układ nerwowy.

Dystrybucja

Biodystrybucję wektora wirusowego AAV2-hAADC we krwi i moczu zmierzono u uczestników przy pomocy zwalidowanego testu ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym. U jednego uczestnika leczonego eladokagenem eksuparwoweku wykryto w miesiącu 6. bardzo małe stężenia leku w moczu, znacznie mniejsze od stężeń uzyskanych podczas leczenia.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny wpływu eladokagenu eksuparwoweku na działanie rakotwórcze, mutagenne lub zaburzenia płodności. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano wpływu toksykologicznego na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze.

Nie wykazano toksyczności u szczurów w okresie do 6 miesięcy po dwustronnym wlewie do skorupy mózgu w dawkach 21 razy większych niż dawka terapeutyczna u człowieka określana w vg na jednostkę masy mózgu (g).

Badania na szczurach nie wykazały obecności wirusa we krwi ani żadnych tkankach układowych poza OUN, z wyjątkiem PMR w dniu 7., w którym wynik badania był dodatni (kopie/µg DNA) w 6 miesięcznym badaniu toksykologicznym. Podczas badania w kolejnych punktach czasowych (dzień 30., dzień 90. i dzień 180.) wyniki badań wszystkich próbek były ujemne.

6.1 Substancje pomocnicze

Potasu chlorek Sodu chlorek Potasu diwodorofosforan Disodu wodorofosforan Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka w stanie zamrożonym 5 lat

Po rozmrożeniu i otwarciu

Po rozmrożeniu produktu leczniczego nie należy go ponownie zamrażać. Napełnioną strzykawkę przygotowaną w warunkach sterylnych do podania w miejsce zabiegu należy użyć natychmiast; jeśli nie zostanie użyta natychmiast, można ją przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) i użyć w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia rozmrażania produktu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać i przewozić w stanie zamrożonym w temperaturze ≤ -65°C. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu i otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka ze szkła borokrzemowego typu I, z zawierającym silikon korkiem z gumy chlorobutylowej z alumioniowym/plastikowym uszczelnieniem.

Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Ten produkt leczniczy należy podawać wyłącznie za pomocą kaniuli komorowej SmartFlow.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Ten produkt leczniczy zawiera genetycznie zmodyfikowanego wirusa. Podczas przygotowywania, podawania oraz usuwania eladokagenu eksuparwoweku oraz materiałów, które miały kontakt z roztworem (odpady stałe i płynne) należy nosić środki ochrony osobistej (w tym fartuch laboratoryjny, okulary ochronne, maskę i rękawice ochronne).

Rozmrażanie w aptece szpitalnej

• Produkt leczniczy Upstaza jest dostarczany do apteki w stanie zamrożonym i musi być przechowywany w opakowaniu zewnętrznym w temperaturze ≤ -65°C do momentu przygotowania do użycia.
• Z produktem leczniczym Upstaza należy się obchodzić z zachowaniem zasad aseptyki w warunkach sterylnych.
• Pozostawić fiolkę produktu leczniczego Upstaza w pozycji pionowej w temperaturze pokojowej do momentu całkowitego rozmrożenia zawartości. Delikatnie odwrócić fiolkę około 3 razy, NIE wstrząsać.
• Po wymieszaniu sprawdzić produkt Upstaza. Jeśli widoczne są cząstki stałe, zmętnienie lub przebarwienia, nie używać produktu.

Przygotowanie przed podaniem produktu

• Przenieść fiolkę, strzykawkę, igłę, nasadkę strzykawki, jałowe woreczki lub sterylne opakowania zgodne z procedurą szpitalną dotyczącą przenoszenia i używania ampułko strzykawki w planowanym pakiecie chirurgicznym i umieścić je z etykietą w komorze bezpieczeństwa biologicznego (ang. Biological Safety Cabinet, BSC). Należy nosić sterylne rękawiczki i inne środki ochrony indywidualnej (w tym fartuch laboratoryjny, okulary ochronne i maskę), zgodnie z normalną procedurą pracy dla BSC.
• Otworzyć strzykawkę o pojemności 1 ml lub 5 ml [strzykawka o poj. 1 ml lub 5 ml z polipropylenu z niezawierającym lateksu tłokiem wykonanym z elastomeru, nasmarowanym płynnym silikonem klasy medycznej] i umieścić na niej etykietę z oznaczeniem strzykawka wypełniona produktem zgodnie z procedurą apteczną i lokalnymi przepisami.
• Podłączyć igłę z filtrem 18 lub 19 G [igły 18- lub 19 G, 1,5 cala, ze stali nierdzewnej, z filtrem 5 µm] do strzykawki.
• Pobrać pełną objętość fiolki z produktem leczniczym Upstaza do strzykawki. Odwrócić fiolkę oraz strzykawkę i częściowo wycofać igłę lub przechylić ją pod odpowiednim kątem, aby zmaksymalizować odzyskiwanie produktu.
• Wtłoczyć powietrze do strzykawki, aby usunąć produkt z igły. Ostrożnie wyjąć igłę z 1 ml lub 5 ml strzykawki zawierającej produkt leczniczy Upstaza. Usuwać powietrze ze strzykawki, do momentu aż wszystkie pęcherzyki powietrza znikną, a następnie nałożyć nasadkę na strzykawkę.
• Umieścić strzykawkę w jednej jałowej torebce plastikowej (lub kilku torebkach w oparciu o standardową procedurę szpitalną) i umieścić w odpowiednim pojemniku pomocniczym (np. twardej plastikowej chłodnicy) w celu dostarczenia do miejsca wykonywania zabiegu chirurgicznego w temperaturze pokojowej. Użycie strzykawki (tj. podłączenie strzykawki do pompy strzykawki i rozpoczęcie napełniania kaniuli) powinno rozpocząć się w ciągu 6 godzin od momentu rozpoczęcia rozmrażania produktu.

Podanie produktu w miejscu wykonywania zabiegu chirurgicznego

• Mocno podłączyć strzykawkę zawierającą produkt leczniczy Upstaza do kaniuli komorowej SmartFlow.
• Przymocować strzykawkę z produktem leczniczym Upstaza do pompy infuzyjnej strzykawkowej kompatybilnej ze strzykawką o poj. 1 ml lub 5 ml. Pompować produkt leczniczy Upstaza za pomocą pompy infuzyjnej z szybkością 0,003 ml/min, do chwili gdy pierwsza kropla produktu Upstaza będzie widoczna na końcówce igły. Zatrzymać i poczekać do momentu gotowości do infuzji.

Środki ostrożności, które należy podjąć w przypadku usuwania produktu leczniczego i przypadkowego narażenia na produkt leczniczy

• Należy unikać przypadkowego narażenia na działanie eladokagenu eksuparwoweku, w tym kontaktu ze skórą, oczami i błonami śluzowymi.

• W przypadku narażenia skóry, obszar narażenia należy dokładnie oczyścić wodą z mydłem przez co najmniej 5 minut. W przypadku narażenia oczu, obszar narażenia należy dokładnie przepłukać wodą przez co najmniej 5 minut.

• W przypadku zranienia igłą, obszar zranienia należy dokładnie oczyścić wodą z mydłem i (lub) środkiem dezynfekującym.

• Wszelkie niewykorzystane resztki eladokagenu eksuparwoweku lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi odpadów farmaceutycznych. Potencjalne wycieki należy zetrzeć chłonną gazą oraz zdezynfekować za pomocą roztworu wybielacza, a następnie wacików nasączonych alkoholem.

• Ryzyko rozprzestrzeniania się po podaniu produktu leczniczego jest uważane za małe. Zaleca się, aby opiekunowie i rodziny pacjentów zostali poinformowani środkach ostrożności dotyczących obchodzenia się z płynami ustrojowych pacjentów i odpadami, które mogą je zawierać i przestrzegali ich przez 14 dni po podaniu eladokagenu eksuparwoweku (patrz punkt 4.4).

7. Podmiot odpowiedzialny

PTC Therapeutics International Limited

70 Sir John Rogerson's Quay

Dublin 2 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1653/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 lipiec 2022 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.