Vaborem

Każda fiolka zawiera meropenem trójwodny w ilości odpowiadającej 1 g meropenemu, i 1 g waborbaktamu.

Po rekonstytucji, 1 ml roztworu zawiera 50 mg meropenemu i 50 mg waborbaktamu (patrz punkt 6.6).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda fiolka zawiera 10,9 mmol sodu (około 250 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

Proszek barwy białej do jasnożółtej.

Produkt Vaborem jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych (patrz punkt 4.4 i 5.1):

• powikłane zakażenie układu moczowego, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek;
• powikłane zakażenie w obrębie jamy brzusznej;
• szpitalne zapalenie płuc, w tym respiratorowe zapalenie płuc.

Leczenie pacjentów, u których występuje zakażenie krwi związane z którymkolwiek z wyżej wymienionych zakażeń lub gdy istnieje podejrzenie takiego związku.

Produkt Vaborem jest również wskazany do stosowania w leczeniu zakażeń wywołanych tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi u dorosłych pacjentów z ograniczonymi opcjami leczenia (patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.1).

Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Produkt Vaborem należy stosować w leczeniu zakażeń wywołanych tlenowymi drobnoustrojami Gram ujemnymi u dorosłych pacjentów z ograniczonymi opcjami leczenia wyłącznie po konsultacji z lekarzem posiadającym odpowiednie doświadczenie w leczeniu chorób zakaźnych (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Dawkowanie

Tabela 1 przedstawia zalecaną dawkę dożylną u pacjentów, u których klirens kreatyniny (CrCl) wynosi ≥40 ml/min (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Tabela 1: Zalecana dawka dożylna u pacjentów z klirensem kreatyniny ( CrCl) ≥40 ml/min1

Rodzaj zakażenia	Dawka produktu Vaborem (meropenem/ waborbaktam)2	Częstość podawania	Cz~s⁴r infuzji	wanCiz~ ~s⁴rw leczenia
Powikłane zakażenie układu moczowego, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek	2 g/2 g	Co 8 godzin	3 godziny	5 do 10 dni2
Powikłane zakażenie w obrębie jamy brzusznej	2 g/2 g	Co 8 godzin	3 godziny	5 do 10 dni2
Szpitalne zapalenie płuc, w tym respiratorowe zapalenie płuc	2 g/2 g	Co 8 godzin	3 godziny	7 do 14 dni
Zakażenie krwi związane z którymkolwiek z wyżej wymienionych zakażeń lub w przypadku podejrzenia takiego związku	2 g/2 g	Co 8 godzin	3 godziny	Zależny od miejsca zakażenia
Zakażenia wywołane tlenowymi drobnoustrojami Gram ujemnymi u pacjentów z ograniczonymi opcjami leczenia	Og/Og	Co 8 godzi	n 3 godziny	Zależny od miejsca zakażenia

ani~

1 Liczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta

2 Leczenie może trwać do 14 dni

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Tabela 2 przedstawia zalecane dostosowanie dawkowania u pacjentów z CrCl ≤39 ml/min.

Meropenem i waborbaktam są usuwane podczas hemodializy (patrz punkt 5.2). Dawki dostosowane do stopnia zaburzenia czynności nerek należy podawać po sesji dializy.

Tabela 2: Zalecana dawka dożylna u pacjentów z CrCl ≤39 ml/min1

CrCl (ml/min)1	Zalecany schemat dawkowania2	Przerwa w dawkowaniu	Czas trwania infuzji
20 do 39	1 g/1 g	Co 8 godzin	3 godziny
10 do 19	1 g/1 g	Co 12 godzin	3 godziny
Poniżej 10	0,5 g/0,5 g	Co 12 godzin	3 godziny

1 Liczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta

2 Zalecany czas trwania leczenia, patrz Tabela 1

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności meropenemu/waborbaktamu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Produkt Vaborem jest podawany w infuzji dożylnej trwającej 3 godziny.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na leki przeciwbakteryjne z grupy karbapenemów.

Ciężka nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na jakikolwiek inny lek przeciwbakteryjny z grupy beta-laktamów (np. penicyliny, cefalosporyny lub monobaktamy).

Reakcje nadwrażliwości

Podczas stosowania meropenemu i (lub) meropenemu/waborbaktamu zgłaszano przypadki ciężkiej nadwrażliwości czasami prowadzącej do zgonu (patrz punkt 4.3 i 4.8).

U pacjentów, u których wystąpiła w przeszłości nadwrażliwość na leki przeciwbakteryjne z grupy karbapenemów, penicylin lub innych beta-laktamów może również wystąpić nadwrażliwość na meropenem/waborbaktam. Przed wdrożeniem leczenia produktem Vaborem, należy zebrać dokładny wywiad dotyczący występowania w przeszłości reakcji nadwrażliwości na antybiotyki beta-laktamowe.

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej, leczenie produktem Vaborem należy natychmiast przerwać i zastosować odpowiednie środki pomocy doraźnej. Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), takie jak zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens Johnson syndrome, SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), zespół osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), rumień wielopostaciowy (ang. erythema multiforme, EM) i ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) zgłaszano u pacjentów otrzymujących meropenem (patrz punkt 4.8). Jeśli pojawią się objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie meropenemu i rozważyć alternatywne leczenie.

Rabdomioliza Zgłaszano przypadki rabdomiolizy związane ze stosowaniem meropenemu, składnika meropenemu/waborbaktamu. W razie zaobserwowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie meropenemu/waborbaktamu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Drgawki

Podczas leczenia meropenemem zgłaszano przypadki drgawek (patrz punkt 4.8).

Pacjenci z rozpoznanymi zaburzeniami drgawkowymi powinni kontynuować leczenie przeciwdrgawkowe. U pacjentów, u których pojawi się drżenie ogniskowe, mioklonie lub drgawki należy przeprowadzić badanie neurologiczne i wdrożyć leczenie przeciwdrgawkowe, jeśli nie zostało ono wcześniej zastosowane. W razie konieczności dawkę meropenemu/waborbaktamu należy dostosować w zależności od czynności nerek (patrz punkt 4.2). Można również zaprzestać podawania meropenemu/waborbaktamu (patrz punkt 4.5).

Polekowe uszkodzenie wątroby

Podczas leczenia meropenemem/waborbaktamem należy dokładnie kontrolować czynność wątroby ze względu na ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby (DILI, ang. drug-induced liver injury) (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpi ciężka postać DILI, uzasadnione klinicznie będzie przerwanie leczenia. Meropenem/waborbaktam można ponownie włączyć wyłącznie w przypadku uznania go za niezbędny do leczenia.

Podczas leczenia meropenemem/waborbaktamem u pacjentów z istniejącymi zaburzenia wątroby należy kontrolować czynność wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 4.2).

Serokonwersja testu antyglobulinowego (odczynu Coombsa)

Podczas leczenia meropenemem/waborbaktamem może wystąpić dodatni wynik bezpośredniego lub pośredniego odczynu Coombsa, tak jak w przypadku leczenia meropenemem (patrz punkt 4.8).

Biegunka związana z Clostridioides difficile

Podczas stosowania meropenemu/waborbaktamu zgłaszano przypadki biegunki związanej z zakażeniem Clostridioides difficile. Takie zakażenie może przebiegać z różnym nasileniem, od łagodnej biegunki do zapalenia okrężnicy ze skutkiem śmiertelnym. Należy rozważyć takie rozpoznanie w przypadku pacjentów, u których wystąpi biegunka w trakcie leczenia produktemVaborem lub po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Vaborem oraz zastosowanie środków działających swoiście na Clostridioides difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych hamujących perystaltykę jelit.

Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego/walproinianu sodu/walpromidu

Przypadki opisane w piśmiennictwie wykazują, że jednoczesne podawanie karbapenemów, w tym meropenemu, pacjentom stosującym kwas walproinowy lub diwalproeks sodu może w wyniku interakcji prowadzić do zmniejszenia stężenia kwasu walproinowego do stężeń poniżej poziomu terapeutycznego, a tym samym zwiększać ryzyko wystąpienia drgawkowych napadów przełomowych. Jeśli konieczne jest stosowanie produktu Vaborem, należy rozważyć stosowanie uzupełniającej terapii przeciwdrgawkowej (patrz punkt 4.5).

Ograniczone dane kliniczne

Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej Stosowanie produktu Vaborem w leczeniu pacjentów z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej określono w oparciu o doświadczenia w stosowaniu meropenemu w monoterapii i na podstawie analiz zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych meropenemu/waborbaktamu.

Szpitalne zapalenie płuc, w tym respiratorowe zapalenie płuc Stosowanie produktu Vaborem w leczeniu pacjentów ze szpitalnym zapaleniem płuc, w tym respiratorowym zapaleniem płuc określono w oparciu o doświadczenia w stosowaniu meropenemu w monoterapii i na podstawie analiz zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych meropenemu/waborbaktamu.

Pacjenci z ograniczonymi opcjami leczenia Stosowanie produktu Vaborem w leczeniu pacjentów z zakażeniami bakteryjnymi, u których występują ograniczone opcje leczenia określono na podstawie analiz zależności farmakokinetyczno farmakodynamicznych meropenemu/waborbaktamu oraz w oparciu o ograniczone dane pochodzące z randomizowanego badania klinicznego, w którym 32 pacjentów leczono produktem Vaborem, a 15 pacjentów leczono z zastosowaniem najlepszej dostępnej terapii zakażeń wywołanych drobnoustrojami opornymi na karbapenem (patrz punkt 5.1).

Zakres aktywności meropenemu/waborbaktamu

Meropenem nie wykazuje aktywności wobec opornych na metycylinę szczepów Staphylococcus aureus (MRSA) i Staphylococcus epidermidis (MRSE) ani wobec opornych na wankomycynę szczepów Enterococcus (VRE). Jeśli potwierdzono, że zakażenie zostało wywołane przez te patogeny, lub jeśli istnieje takie podejrzenie, należy zastosować alternatywne lub dodatkowe leki przeciwbakteryjne.

Zakres hamującego działania waborbaktamu obejmuje karbapenemazy klasy A (np. KPC) i β-laktamazy klasy C. Waborbaktam nie hamuje działania karbapenemaz klasy D, takich jak OXA -48 lub metalo-beta laktamaz klasy B, takich jak NDM i VIM (patrz punkt 5.1).

Drobnoustroje niewrażliwe

Stosowanie meropenemu/waborbaktamu może skutkować nadmiernym wzrostem niewrażliwych drobnoustrojów, co może wymagać przerwania leczenia lub zastosowania innych odpowiednich działań terapeutycznych.

Pacjenci kontrolujący zawartość sodu w diecie

Produkt Vaborem zawiera 250 mg sodu na fiolkę co odpowiada 12,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Dane z badań in vitro sugerują możliwość indukcji CYP1A2 (meropenem), CYP3A4 (meropenem i waborbaktam) oraz potencjalnie innych regulowanych PXR enzymów i transporterów (meropenem i waborbaktam). Podczas przyjmowania produktu leczniczego Vaborem jednocześnie z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP1A2 (np. teofilina), CYP3A4 (np. alprazolam, midazolam, takrolimus, syrolimus, cyklosporyna, symwastatyna, omeprazol, nifedypina, chinidyna i etynyloestradiol) i (lub) CYP2C (np. warfaryna, fenytoina) i (lub) transportowanymi przez p-glikoproteiny (np. dabigatran, digoksyna) może wystąpić ryzyko interakcji, czego efektem bywa zmniejszenie stężeń w osoczu i aktywności przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych. W związku z tym pacjentów, którzy przyjmują te produkty lecznicze należy kontrolować, czy nie występują u nich objawy kliniczne wynikające ze zmienionej skuteczności terapeutycznej.

Zarówno meropenem i waborbaktam są substratami transportera OAT3, w związku z czym probenecyd konkuruje z meropenemem o aktywne wydzielanie kanalikowe, hamując w ten sposób wydalanie meropenemu przez nerki, a ten sam mechanizm może dotyczyć waborbaktamu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania probenecydu i produktu Vaborem, gdyż może to skutkować zwiększeniem stężenia meropenemu i waborbaktamu w osoczu.

Jednoczesne podawanie meropenemu i kwasu walproinowego wiąże się ze zmniejszeniem stężenia kwasu walproinowego z następową utratą kontroli nad napadami drgawkowymi. Dane pochodzące z badań w warunkach in vitro oraz badań na zwierzętach wskazuja, że karbapenemy mogą hamować hydrolizę glukuronidu kwasu walproinowego (VPA g) do kwasu walproinowego, a tym samym zmniejszać stężenie kwasu walproinowego w surowicy krwi. W związku z tym, należy stosować uzupełniającą terapię przeciwdrgawkową w przypadku, gdy nie da się uniknąć jednoczesnego podawania kwasu walproinowego i meropenemu/waborbaktamu (patrz punkt 4.4).

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne podawanie leków przeciwbakteryjnych i warfaryny może nasilać jej działanie przeciwzakrzepowe. Istnieje wiele doniesień dotyczących nasilania się działania przeciwzakrzepowego stosowanych doustnie leków przeciwzakrzepowych, w tym warfaryny, u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwbakteryjne. Ryzyko takie może zależeć od rodzaju zakażenia, wieku oraz ogólnego stanu pacjenta, zatem trudno jest ocenić, w jakim stopniu lek przeciwbakteryjny przyczynia się do zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Zaleca się częste kontrole wartości wskaźnika INR w trakcie jednoczesnego stosowania produktuVaborem i leku przeciwzakrzepowego oraz w niedługim czasie po zakończeniu takiego leczenia.

Środki antykoncepcyjne

Vaborem może zmniejszać skuteczność hormonalnych produktów leczniczych antykoncepcyjnych zawierających estrogen i (lub) progesteron. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie alternatywnych skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Vaborem i przez 28 dni po jego zakończeniu.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania meropenemu/waborbaktamu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Vaborem w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Istnieją doniesienia, że meropenem przenika do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy waborbaktam przenika do mleka ludzkiego lub mleka zwierząt. Ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci, karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia.

Płodność

Nie badano wpływu meropenemu/waborbaktamu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach z zastosowaniem meropenemu/waborbaktamu nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt Vaborem wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie monoterapii meropenemem opisywano przypadki drgawek, szczególnie u pacjentów otrzymujących leki przeciwdrgawkowe (patrz punkt 4.4). Meropenem/waborbaktam może powodować ból głowy, parestezję, ospałość i zawroty głowy (patrz punkt 4.8). W związku z tym, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u 322 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych fazy III były: ból głowy (8,1%), biegunka (4,7%), zapalenie żył w miejscu infuzji (2,2%) i nudności (2,2%).

Ciężkie działania niepożądane obserwowano u dwóch pacjentów (0,6%), przy czym jeden przypadek związany był z reakcją w miejscu infuzji, a drugi ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej we krwi. U jednego dodatkowego pacjenta zgłoszono wystąpienie ciężkiego działania niepożądanego w postaci reakcji związanej z infuzją (0,3%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane występowały podczas leczenia meropenemem w monoterapii i (lub) zostały zidentyfikowane podczas badań III fazy produktu Vaborem. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością występowania i klasyfikacją układów i narządów. Działań niepożądanych wyszczególnionych w tabeli jako działania o „nieznanej” częstości występowania nie obserwowano u pacjentów biorących udział w badaniach z zastosowaniem produktu Vaborem lub meropenemu, ale opisywano je w przypadku stosowania meropenemu w monoterapii po jego wprowadzeniu do obrotu.

Częstość występowania określona jest jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 to <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy układowo-narządowej działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów

Klasyfikacja układów i narządów	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zapalenie jelita grubego wywołane Clostridioides difficile Drożdżakowe zapalenie sromu i pochwy Drożdżyca błony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Nadpłytkowość	ieukopenia Neutropenia Eozynofilia Małopłytkowość		Agranuloz~ Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego		oe~kcj~ anafilaktyczna Nadwrażliwość		Obrzęk naczynioruchowy
w~burzeni~ metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia Hipoglikemia	Zmniejszony apetyt Hiperkaliemia Hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność Omamy		j~j~czenie
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Drżenie mięśniowe Ospałość Zawroty głowy Parestezja	Drgawki
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie	Zapalenie żył Ból~czóniow	ó
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		pkurczskrzel	i
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka Nudności	Rozdęcie brzucha Ból brzucha
Klasyfikacja układów i narządów	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
	Wymioty
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej	Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Polekowe uszkodzenie wątroby1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Świąd Wysypka Pokrzywka		Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry, tj. martwica toksyczno rozpływna naskórka Zespół Stevensa Johnsona Rumień wielopostaciowy Zespół osutki polekowej z towarzyszącą eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS) Ostra uogólniona osutka krostkowa (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej				Rabdomioliza2
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zaburzenia czynności nerek
Klasyfikacja układów i narządów	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
		Nietrzymanie moczu Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone stężenie mocznika we krwi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zapalenie żył w miejscu infuzji Gorączka	Dyskomfort w klatce piersiowej Reakcja w miejscu infuzji Rumień w miejscu infuzji Zapalenie żył w miejscu iniekcji Zakrzepica w miejscu infuzji Ból
Badania diagnostyczne		Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi		Dodatni wynik bezpośredniego lub pośredniego odczynu Coombsa
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Reakcja związana z infuzją

1 Polekowe uszkodzenie wątroby obejmuje zapalenie wątroby i niewydolność wątroby

2 Obserwowane po wprowadzeniu do obrotu meropenemu, składnika produktu leczniczego Vaborem

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania produktu Vaborem.

Ograniczone dane dotyczące działań niepożądanych meropenemu po wprowadzeniu do obrotu wskazują, że działania niepożądane występujące po przedawkowaniu są zgodne z profilem działań niepożądanych opisanych w punkcie 4.8, mają zazwyczaj łagodne nasilenie i ustępują po zaprzestaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki.

W przypadku przedawkowania należy zaprzestać podawania produktu Vaborem i wdrożyć ogólne leczenie podtrzymujące. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nastąpi szybka eliminacja przez nerki.

Meropenem i waborbaktam można usunąć w procesie hemodializy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którym podano 1 g meropenemu i 1 g waborbaktamu średnia wartość całkowitego odzysku uzyskanego w dializacie po sesji hemodializy wynosiła 38% dla meropenemu i 53% dla waborbaktamu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, karbapenemy, kod ATC: J01DH52

Mechanizm działania

Mechanizm działania bakteriobójczego meropenemu polega na hamowaniu syntezy peptydoglikanu ściany komórkowej bakterii w wyniku wiązania z podstawowymi białkami wiążącymi penicyliny (ang. penicillin-binding proteins, PBPs) i hamowania ich aktywności.

Waborbaktam jest nie-beta-laktamowym inhibitorem serynowych beta-laktamaz klasy A i klasy C, w tym karbapenemazy Klebsiella pneumoniae (KPC). Jego działanie polega na tworzeniu z beta-laktamazami kowalencyjnego adduktu i jest on stabilny wobec hydrolizy przez beta-laktamy. Waborbaktam nie hamuje enzymów klasy B (metalo-beta-laktamaz) ani karbapenemaz klasy D. Waborbaktam nie posiada właściwości przeciwbakteryjnych.

Oporność

Do mechanizmów oporności bakterii Gram-ujemnych, o których wiadomo, że wpływają na meropenem/waborbaktam należą drobnoustroje wytwarzające metalo-beta-laktamazy lub oksycylinazy o aktywności karbapenemaz.

Do mechanizmów oporności bakterii, które mogłyby zmniejszać przeciwbakteryjną aktywność meropenemu/waborbaktamu należą mutacje puryn wpływające na przepuszczalność błony zewnętrznej bakterii i zwiększoną ekspresję pomp usuwających lek z wnętrza komórki.

Aktywność przeciwbakteryjna w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi

W badaniach in vitro nie wykazano działania antagonistycznego pomiędzy meropenemem/waborbaktamem a lewofloksacyną, tygecykliną, polimyksyną, amikacyną, wankomycyną, azytromycyną, daptomycyną ani linezolidem.

Wartości graniczne badania wrażliwości

Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) dla meropenemu/waborbaktamu. Są one wymienione pod adresem: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wykazano, że przeciwbakteryjna aktywność meropenemu najlepiej koreluje z odsetkiem przerwy między dawkami, w czasie której stężenie wolnego meropenemu w osoczu przewyższa minimalne stężenie hamujące meropenemu. W przypadku waborbaktamu wskaźnik PK-PD związany z aktywnością przeciwbakteryjną określany jest jako stosunek wartości AUC wolnego waborbaktamu w osoczu do minimalnego stężenia hamującego (MIC) meropenemu/waborbaktamu.

Skuteczność kliniczna wobec konkretnych patogenów

Skuteczność działania wykazano w badaniach klinicznych wobec następujących patogenów, które wykazywały wrażliwość na meropenem/waborbaktam w warunkach in vitro.

Powikłane zakażenia układu moczowego, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek Drobnoustroje Gram-ujemne:

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Enterobacter cloacae complex

Nie określono skuteczności klinicznej wobec wymienionych niżej patogenów, które są istotne dla zarejestrowanych wskazań, choć badania in vitro wskazują, że drobnoustroje te mogą być wrażliwe na meropenem/waborbaktam, jeśli nie wystąpi oporność nabyta.

Drobnoustroje Gram-ujemne:

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Providencia spp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Drobnoustroje Gram-dodatnie:

• Staphylococcus saprophyticus
• Staphylococcus aureus (wyłącznie szczepy wrażliwe na metycylinę)
• Staphylococcus epidermidis (wyłącznie szczepy wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus agalactiae

Drobnoustroje beztlenowe:

• Bacteroides fragilis

• Bacteroides thetaiotaomicron

• Clostridium perfringens

• Peptoniphilus asaccharolyticus

• Gatunki Peptostreptococcus (w tym P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

• Bacteroides caccae

• Prevotella bivia

• Prevotella disiens

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vaborem w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażeń wywołanych bakteriami Gram-ujemnymi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2)

5.2 Farmakokinetyka

Dystrybucja

Meropenem wiąże się z białkami osocza w około 2%. Waborbaktam wiąże się z białkami osocza w około 33%.

Objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym meropenemu i waborbaktamu wynosiły u pacjentów odpowiednio 20,2 l oraz 18,6 l po podaniu dawek 2 g meropenemu/2 g waborbaktamu we wlewie trwającym 3 godziny w odstępach 8-godzinnych, co wskazuje, że objętość dystrybucji obydwu składników odpowiada objętości płynu pozakomórkowego.

Zarówno meropenem jak i waborbaktam przenikają do płynu pokrywającego nabłonek (ang. epithelial lining fluid, ELF) dróg oddechowych u ludzi, osiągając w nim stężenia wynoszące odpowiednio około 65% i 79% stężeń niezwiązanego meropenemu i waborbaktamu w osoczu. Profile zależności stężenia w czasie są podobne w płynie pokrywającym nabłonek (ELF) i osoczu.

Metabolizm

Meropenem jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Około 25% podanej dawki jest wydalane w postaci nieaktywnego metabolitu z otwartym pierścieniem.

Waborbaktam nie jest metabolizowany.

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) wynosi 2,30 godziny dla meropenemu i 2,25 godziny dla waborbaktamu.

Zarówno meropenem jak i waborbaktam są wydalane głównie przez nerki. Około 40-60% dawki meropenemu jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu 24-48 godzin, przy czym kolejne 25% wydalane jest w postaci mikrobiologicznie nieaktywnego produktu hydrolizy. Eliminacja meropenemu przez nerki skutkowała dużymi stężeniami terapeutycznymi w moczu. Średni klirens nerkowy dla meropenemu wynosił 7,7 l/h. Średni klirens pozanerkowy dla meropenemu wynosił 4,8 l/h, co obejmuje zarówno wydalanie z kałem (~2% dawki), jak i rozpad w wyniku hydrolizy.

Około 75-95% waborbaktamu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24-48 godzin. Eliminacja waborbaktamu przez nerki skutkowała dużymi stężeniami w moczu. Średni klirens nerkowy dla waborbaktamu wynosił 10,5 l/h.

Liniowość lub nieliniowość

Po podaniu pojedynczej infuzji dożylnej trwającej 3 godziny C max i AUC meropenemu i waborbaktamu są liniowe w badanym zakresie dawek (1 g do 2 g dla meropenemu i 0,25 g do 2 g dla waborbaktamu). U osób z prawidłową czynnością nerek meropenem ani waborbaktam nie kumuluje się po wielokrotnych wlewach dożylnych podawanych co 8 godzin przez okres 7 dni.

Wpływ meropenemu/ waborbaktamu na enzymy i transportery

Ani meropenem ani waborbaktam nie hamują in vitro enzymów CYP450 w stężeniach istotnych farmakologicznie.

Ani meropenem, ani waborbaktam nie hamują transporterów nerkowych i wątrobowych w stężeniach istotnych farmakologicznie.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Badania właściwości farmakokinetycznych z zastosowaniem meropenemu i waborbaktamu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazały, że klirens osoczowy meropenemu i waborbaktamu koreluje z klirensem kreatyniny.

Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ meropenem/waborbaktam nie są metabolizowane w wątrobie, zaburzenia czynności wątroby nie powinny wpływać na klirens ogólnoustrojowy meropenemu/waborbaktamu.

Pacjenci w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne uzyskane z analizy parametrów farmakokinetycznych populacji wykazały zmniejszenie klirensu osoczowego meropenemu/waborbaktamu, które można przypisywać związanemu z wiekiem zmniejszonemu klirensowi kreatyniny.

Płeć i rasa Analiza parametrów farmakokinetycznych populacji wykazała, że płeć i rasa nie wpływają na farmakokinetykę meropenemu ani waborbaktamu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Meropenem

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksycznego wpływu na rozród i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości meropenemu.

Waborbaktam

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksycznego wpływu na rozród i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości waborbaktamu.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów, obserwowano minimalny stan zapalny wątroby po 14 dniach i 28 dniach ekspozycji na waborbaktam w monoterapii lub w skojarzeniu z meropenemem.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu węglan

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produkt Vaborem wykazuje niezgodność chemiczną z roztworami zawierającymi glukozę. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

4 lata

Po rekonstytucji

Zrekonstytuowaną zawartość fiolki należy następnie niezwłocznie rozcieńczyć.

Po rozcieńczeniu

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 4 godziny w temperaturze 25°C lub przez 22 godziny w temperaturze 2–8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać bezpośrednio po rekonstytucji i rozcieńczeniu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka o objętości 50 ml z bezbarwnego szkła (typu 1) zamknięta gumowym (brombutylowym) korkiem i aluminiowym kapslem uszczelniającym typu flip-off.

Produkt leczniczy dostępny jest w opakowaniach zawierających 6 fiolek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Podczas przygotowywania i podawania roztworu należy stosować standardowe techniki aseptyczne.

Przed użyciem proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji należy zrekonstytuować, a następnie rozcieńczyć.

Rekonstytucja

Z worka infuzyjnego zawierającego 250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań należy pobrać 20 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (soli fizjologicznej) na każdą fiolkę i użyć do zrekonstytuowania odpowiedniej liczby fiolek meropenemu/waborbaktamu potrzebnych do uzyskania odpowiedniej dawki produktu Vaborem:

• zrekonstytuować 2 fiolki, aby otrzymać dawkę produktu Vaborem 2 g/2 g
• zrekonstytuować 1 fiolkę, aby otrzymać dawki produktu Vaborem 1 g/1 g i Vaborem 0,5 g/0,5 g

Po delikatnym wymieszaniu w celu rozpuszczenia, zrekonstytuowany roztwór meropenemu/waborbaktamu będzie zawierał meropenem w stężeniu około 0,05 g/ml i waborbaktam w stężeniu około 0,05 g/ml. Objętość końcowa wynosi około 21,3 ml. Zrekonstytuowany roztwór nie jest przeznaczony do bezpośredniego wstrzyknięcia. Zrekonstytuowany roztwór należy rozcieńczyć przed podaniem we wlewie dożylnym.

Rozcieńczanie

Przygotowanie dawki produktu Vaborem 2 g/2 g do podania we wlewie dożylnym: Natychmiast po zrekonstytuowaniu dwóch fiolek, należy pobrać z obydwu fiolek całą zrekonstytuowaną zawartość i dodać z powrotem do worka infuzyjnego zawierającego 250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (soli fizjologicznej). Końcowe stężenie przygotowanego roztworu do infuzji będzie wynosiło około 8 mg/ml zarówno dla meropenemu jak i waborbaktamu.

Przygotowanie dawki produktu Vaborem 1 g/1 g do podania we wlewie dożylnym: Natychmiast po zrekonstytuowaniu jednej fiolki, należy pobrać z fiolki całą zrekonstytuowaną zawartość i dodać z powrotem do worka infuzyjnego zawierającego 250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (soli fizjologicznej). Końcowe stężenie przygotowanego roztworu do infuzji będzie wynosiło około 4 mg/ml zarówno dla meropenemu jak i waborbaktamu.

Przygotowanie dawki produktu Vaborem 0,5 g/0,5 g do podania we wlewie dożylnym: Natychmiast po zrekonstytuowaniu jednej fiolki, należy pobrać z fiolki 10,5 ml zrekonstytuowanej zawartości i dodać z powrotem do worka infuzyjnego zawierającego 250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (soli fizjologicznej). Końcowe stężenie przygotowanego roztworu do infuzji będzie wynosiło 2 mg/ml zarówno dla meropenemu jak i waborbaktamu.

Rozcieńczony roztwór należy obejrzeć, aby sprawdzić czy nie zawiera cząstek stałych. Rozcieńczony roztwór jest przejrzysty do jasnożółtego.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611, Luxembourg Luksemburg

8. Numer pozwolenia

EU/1/18/1334/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 listopada 2018 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24 lipca 2023 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.