Podmiot odpowiedzialny: Medice arzneimittel puetter gmbh & co. kg

Vafseo

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie wadadustatem powinno być rozpoczynane przez lekarza dysponującego doświadczeniem w leczeniu niedokrwistości. Przed rozpoczęciem leczenia z użyciem produktu leczniczego Vafseo i podczas podejmowania decyzji dotyczącej zwiększenia dawki należy ocenić wszystkie inne możliwe przyczyny niedokrwistości.

Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci i ogólnych obciążeń związanych z chorobą. Konieczne jest przeprowadzenie przez lekarza oceny klinicznego przebiegu choroby i samego schorzenia indywidualnie u każdego pacjenta. Poza występowaniem objawów niedokrwistości podczas oceny klinicznego przebiegu choroby i samego schorzenia u danego pacjenta należy wziąć pod uwagę kryteria, takie jak tempo obniżania się stężenia hemoglobiny (Hb), odpowiedź na wcześniejsze leczenie produktami zawierającymi żelazo oraz ryzyko konieczności przetoczenia krwinek czerwonych (ang. red blood cell, RBC).

Dawkowanie

Ocena przed rozpoczęciem podawania

Ocena zasobów żelaza w organizmie i składników odżywczych

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy oceniać status zasobów żelaza. Suplementację żelazem należy wdrożyć, jeśli stężenie ferrytyny w surowicy nie przekracza 100 mikrogramów/L lub jeśli wysycenie transferyny w surowicy jest niższe niż 20%.

Rozpoczęcie dawkowania Zalecana dawka początkowa wynosi 300 mg raz na dobę. Dawki nie należy zwiększać częściej niż raz na 4 tygodnie. Obniżanie dawki może odbywać się częściej.

Pacjenci, u których zmieniane jest leczenie z leku stymulującego erytropoezę (ang. erythropoiesis stimulating agent, ESA)

W przypadku zmiany leczenia z ESA na produkt leczniczy Vafseo zalecana dawka początkowa wynosi 300 mg raz na dobę.

U pacjentów zmieniających leczenie, którzy przyjmowali dużą początkową dawkę ESA, może wystąpić początkowy spadek stężenia Hb przed stopniowym powrotem do początkowego stężenia Hb w ciągu 16 do 20 tygodni (patrz punkt 5.1, aby zapoznać się ze zmianami stężenia Hb w trakcie leczenia w ramach poszczególnych badań). Biorąc pod uwagę stopniowy wzrost stężenia Hb po zastosowaniu produktu leczniczego Vafseo, w fazie przejściowej można rozważyć zastosowanie terapii ratunkowej w postaci przetoczenia krwinek czerwonych lub leczenia ESA, jeśli stężenie Hb spadnie poniżej 9,0 g/dl lub odpowiedź zostanie uznana za niedopuszczalną (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby pacjenci, u których dokonywane jest przetoczenie krwinek czerwonych, kontynuowali w tym okresie leczenie produktem Vafseo. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Vafseo u pacjentów otrzymujących tymczasowe leczenie ratunkowe ESA, a wznowić je można, gdy stężenie Hb wyniesie ≥10 g/dl. W zależności od zastosowanego ESA przerwę w leczeniu produktem Vafseo należy wydłużyć:

do 2 dni po ostatniej dawce epoetyny
do 7 dni po ostatniej dawce darbepoetyny alfa
do 14 dni po ostatniej dawce glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta. Podawanie produktu Vafseo po leczeniu ratunkowym ESA należy wznowić w poprzedniej dawce lub w dawce większej o jeden poziom, a następnie dostosować dawkę zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dostosowania dawki, podanymi poniżej w tym punkcie.

Stopniowa modyfikacja dawki

Podczas rozpoczynania lub modyfikowania leczenia należy monitorować stężenie Hb co dwa tygodnie do momentu jego stabilizacji, a następnie oceniać je co najmniej raz w miesiącu. Modyfikacja dawki powinna odbywać się stopniowo co 150 mg w zakresie od 150 mg do maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 600 mg w celu uzyskania lub utrzymania stężenia Hb w zakresie od 10 do 12 g/dl. Dawki nie zwiększać częściej niż raz na 4 tygodnie. Obniżanie dawki może odbywać się częściej.

Nie należy kontynuować leczenia dłużej niż przez 24 tygodnie, jeśli nie osiągnięto klinicznie znaczącego wzrostu stężenia Hb. Przed wznowieniem leczenia produktem Vafseo należy szukać innych przyczyn niedostatecznej odpowiedzi i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz tabela 1).

Tabela 1: Stopniowa modyfikacja dawki produktu leczniczego Vafseo

Zmiana stężenia hemoglobiny	Poniżej 10 g/dl	10 do 12 g/dl	Powyżej 12 g/dl, lecz poniżej 13 g/dl	13 g/dl lub więcej
Brak wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 1 g/dl w okresie 2 tygodni lub o więcej niż 2 g/dl w okresie 4 tygodni	Zwiększenie dawki o 150 mg, jeśli dawka nie była zwiększana w ciągu ostatnich 4 tygodni	Utrzymanie dotychczasowej dawki	Obniżenie o 150 mg	Przerwać podawanie produktu leczniczego Vafseo do momentu uzyskania stężenia hemoglobiny nieprzekraczającego 12 g/dl, a następnie wznowić podawanie w dawce niższej o 150 mg od stosowanej wcześniej dawki. Jeśli przed przerwaniem podawania produktu leczniczego pacjent otrzymywał dawkę 150 mg, wznowić leczenie z użyciem dawki 150 mg.
Wzrost stężenia hemoglobiny o więcej niż 1 g/dl w dowolnym okresie 2 tygodni lub o więcej niż 2 g/dl w okresie 4 tygodni	Obniżenie o 150 mg lub utrzymanie* dawki	Obniżenie o 150 mg lub utrzymanie* dawki	Obniżenie o 150 mg

Obniżenie dawki może nie być konieczne w przypadku pojedynczej wartości stężenia hemoglobiny.

Monitorowanie

Rozpoczynając lub modyfikując leczenie, należy monitorować stężenie Hb co dwa tygodnie, aż do ustabilizowania się poziomu, a następnie monitorować co najmniej raz w miesiącu.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Vafseo należy oceniać aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny, co miesiąc przez trzy miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć lek, gdy tylko sobie o tym przypomni w tym samym dniu, a następnie powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze następnego dnia. Pacjent nie powinien przyjmować dawki podwójnej.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Vafseo u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasy C w skali Childa-Pugha), ponieważ nie oceniono jego bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w tej populacji (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vafseo u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Tabletkę powlekaną przyjmuje się doustnie niezależnie od posiłku. Należy połknąć ją w całości, bez rozgryzania.

Produkt leczniczy Vafseo można przyjmować w dowolnym momencie przed dializą, w jej trakcie bądź po jej zakończeniu.

Produkt leczniczy Vafseo należy podawać co najmniej 1 godzinę przed doustnymi suplementami żelaza, produktami, których głównym składnikiem jest żelazo lub zawierające żelazo substancje wiążące fosforany. Ponieważ wadadustat może tworzyć związki chelatowe z multiwalentnymi kationami, produkt leczniczy Vafseo należy podawać co najmniej 1 godzinę przed przyjęciem lub 2 godziny po przyjęciu leków wiążących fosforany niezawierających żelaza lub innych produktów leczniczych, których głównym składnikiem są kationy multiwalentne, takie jak wapń, magnez lub glin (patrz punkt 4.5).

Ryzyko zaburzeń układu sercowo-naczyniowego oraz wystąpienia zgonu

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną zależni od dializoterapii (ang. dialysis-dependent, DD) pacjenci z PChN leczeni produktem Vafseo byli narażeni na podobne ryzyko zgonu, zawału mięśnia sercowego i udaru jak osoby przyjmujące darbepoetynę alfa (patrz punkt 5.1).

Pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ciężkich działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego lub udaru mózgu należy niezwłocznie poddać ocenie i leczeniu zgodnie ze standardem opieki. Decyzja dotycząca przerwania lub zakończenia leczenia powinna opierać się na ocenie stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłaszano jako bardzo częste u pacjentów w dwóch kontrolowanych substancją czynną badaniach klinicznych dotyczących PChN (patrz punkt 4.8). Dlatego należy uważnie monitorować pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zdarzenia zakrzepowo-zatorowego oraz ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i epizody naczyniowo-mózgowe).

Pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami zdarzeń zakrzepowo-zatorowych należy niezwłocznie ocenić i leczyć zgodnie ze standardami opieki. Decyzja dotycząca przerwania lub zakończenia leczenia powinna opierać się na ocenie stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta.

Zaburzenie czynności wątroby

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Vafseo u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasy C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2).

Hepatotoksyczność

Zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT (często) i (lub) bilirubiny (niezbyt często) przypisywane działaniu produktu leczniczego Vafseo (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Vafseo należy oceniać aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny, co miesiąc przez trzy miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).

W przypadku gdy zwiększeniu aktywności AlAT lub AspAT > 3 × GGN towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny > 2 × GGN lub jeśli aktywność AlAT lub AspAT utrzymuje się na poziomie > 3 × GGN, podawanie produktu leczniczego Vafseo należy przerwać (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Nasilenie nadciśnienia tętniczego

Podawanie produktu leczniczego Vafseo u pacjentów z PChN może wiązać się z nasileniem nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8). Ciśnienie krwi należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie z częstotliwością określoną przez indywidualną sytuację pacjenta i lokalną praktykę kliniczną. Pacjentów należy poinformować o istotnym znaczeniu stosowania się do zaleceń leczenia przeciwnadciśnieniowego oraz monitorowania ciśnienia krwi.

Drgawki

U pacjentów otrzymujących wadadustat często zgłaszano drgawki (patrz punkt 4.8). Wadadustat należy stosować ostrożnie u pacjentów z drgawkami lub napadami drgawkowymi w wywiadzie, padaczką lub schorzeniami związanymi ze skłonnością do drgawek, takimi jak zakażenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Decyzja dotycząca przerwania lub zakończenia leczenia powinna opierać się na ocenie stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta.

Początkowy spadek stężenia Hb u pacjentów, u których zmieniane jest leczenie z ESA

Stężenie Hb może początkowo zmniejszyć się podczas zmiany leczenia z ESA na produkt leczniczy Vafseo, zwłaszcza u pacjentów, którzy otrzymywali duże początkowe dawki ESA. Ogólnie biorąc, im wyższa początkowa dawka ESA, tym większe będzie początkowe obniżenie stężenia Hb, zanim stężenie Hb stopniowo powróci do poziomu wyjściowego w ciągu 16 do 20 tygodni (patrz punkt 5.1, aby zapoznać się ze zmianami stężenia Hb w trakcie leczenia w ramach poszczególnych badań). Terapię ratunkową, taką jak przetoczenie krwinek czerwonych lub leczenie ESA, można rozważyć w fazie przejściowej, jeśli wartości Hb spadną poniżej 9,0 g/dl lub jeśli odpowiedź zostanie uznana za niedopuszczalną. Zaleca się, aby pacjenci, u których dokonywane jest przetoczenie krwinek czerwonych, kontynuowali w tym okresie leczenie produktem Vafseo. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Vafseo na czas doraźnego leczenia ESA i można je wznowić, gdy stężenie Hb wyniesie ≥10 g/dl (patrz punkt 4.2).

Niedostateczna odpowiedź na leczenie

Niedostateczna odpowiedź na leczenie wadadustatem powinna skłaniać do poszukiwania czynników przyczynowych. Jako część oceny należy wziąć pod uwagę liczbę retikulocytów. Jeśli wykluczone zostaną typowe przyczyny braku odpowiedzi, a u pacjenta występuje retikulocytopenia, należy rozważyć badanie szpiku kostnego. W przypadku braku możliwej do rozwiązania przyczyny niedostatecznej odpowiedzi przed upływem 24 tygodni leczenia, podawanie produktu Vafseo należy przerwać.

Niewłaściwe użycie

Niewłaściwe użycie może prowadzić do nadmiernego wzrostu objętości krwinek czerwonych. Może to wiązać się z zagrażającymi życiu powikłaniami.

Substancje pomocnicze

Niniejszy produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy, że lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.

Wadadustat wykazywał stabilność metaboliczną w warunkach in vitro, a metabolizm przy udziale cytochromu P450 (CYP) był minimalny. Szlakami zaangażowanymi w metabolizm były oksydacja i głównie glukuronidacja. Powstawanie głównego metabolitu znajdującego się w krwiobiegu, O glukuronidu wadadustatu, było katalizowane przez kilka urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferaz (UGT, UGT1A1, 1A7, 1A8 i 1A9).

Wadadustat może wchodzić w istotne klinicznie interakcje z substratami białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), substratami OAT3, inhibitorami OAT1/3 oraz substratami CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym.

W doświadczeniach in vitro wadadustat indukował CYP2B6, hamował CYP2C8 i powodował zmniejszenie aktywności CYP3A4. Interakcje te nie zostały zbadane in vivo.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę wadadustatu

Suplementy żelaza, leki wiążące fosforany oraz inne produkty lecznicze, których głównym składnikiem są multiwalentne kationy

Równoczesne stosowanie z podawanymi doustnie suplementami żelaza (np. cytrynianem żelaza, siarczanem żelaza, solą sodową cytrynianu żelaza), produktami zawierającymi żelazo, lekami wiążącymi fosforany zawierającymi żelazo (np. cytrynianem żelaza, cukrożelazowym tlenowodorotlenkiem) oraz lekami wiążącymi fosforany niezawierającymi żelaza (octanem wapnia, węglanem sewelameru) powoduje obniżenie ekspozycji (C max i AUC) na wadadustat.

Równoczesne stosowanie z podawanymi doustnie produktami leczniczymi zawierającymi żelazo skutkowało obniżeniem dostępności biologicznej wadadustatu o maksymalnie 90% i 92%, odpowiednio w odniesieniu do wartości AUC ∞ i Cmax.

Równoczesne stosowanie z lekami wiążącymi fosforany niezawierającymi żelaza skutkowało obniżeniem dostępności biologicznej wadadustatu o maksymalnie 55% i 52%, odpowiednio w odniesieniu do wartości AUC ∞ i Cmax.

Inhibitory transporterów anionów organicznych (OAT) OAT1/OAT3

Równoczesne podawanie z probenecydem, inhibitorem OAT1/OAT3, skutkowało blisko 2-krotnym zwiększeniem wartości AUC dla wadadustatu. W sytuacji równoczesnego podawania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami OAT1 bądź OAT3 (np. benzylopenicyliną, teryflunomidem lub kwasem p-aminohipurowym) leczenie należy prowadzić z zachowaniem ostrożności, a pacjentów oceniać pod kątem nadmiernego działania wadadustatu. Potencjalne działania niepożądane oraz modyfikację dawki w przypadku szybkiego wzrostu stężenia hemoglobiny opisano w punktach 4.8 i 4.2.

Wpływ wadadustatu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Substraty BCRP i niektóre statyny

W sytuacji równoczesnego podawania wadadustat może zwiększać wartość AUC substratów BCRP oraz niektórych statyn. Może być konieczna modyfikacja dawki równocześnie przepisanych substratów BCRP. Oceniono wymienione poniżej produktu lecznicze (patrz tabela 2).

Tabela 2: Potencjalne istotne klinicznie interakcje wadadustatu z substratami BCRP i wybranymi statynami

Produkt leczniczy podawany równocześnie	Wpływ na stężenie	Komentarz kliniczny
sulfasalazyna	4,5-krotny wzrost wartości AUC sulfasalawyny;pbrak jistnanejynnezmiany z eks ozyc i ot cz metabolity	Prowadzić obserwację w kierunku obepwówaprych mwoąownychzze rzeńni jaożąd n zedz i it za ych da stosowaniem sulfasalazyny.
symwastatyna	około 2-krotny wzrost wartości AUC symwastatyny	U pacjentów z PChN przyjmujących produkt leczniczy Vafseo należy ograniczyć najwyższą dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę. Prowadzić obserwację w kierunku objawów przedmiotowych zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem symwastatyny.
rozuwastatyna	od 2- do 3-krotny wzrost wartości AUC i Cmax rozuwastatyny	U pacjentów z PChN przyjmujących produkt leczniczy Vafseo należy oozuniastyćynaywoż10ąmg wa ę obę.r grawcz at n j dy sz da nkd Prowadzić obserwację w kierunku objawów przedmiotowych zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem rozuwastatyny.

Poza sulfasalazyną, symwastatyną i rozuwastatyną należy również prowadzić obserwację w kierunku objawów przedmiotowych nadmiernego działania podawanych równocześnie substratów BCRP, takich jak fluwastatyna, nelfinawir, pitawastatyna i topotekan oraz czy nie zachodzi potrzeba zmniejszenia ich dawki.

Substraty OAT3

W sytuacji równoczesnego podawania wadadustat może zwiększać wartość AUC substratów OAT3. Wartość AUC furosemidu (40 mg) wzrosła 2-krotnie po podaniu dawek wielokrotnych produktu leczniczego Vafseo (600 mg raz na dobę). Należy prowadzić obserwację w kierunku objawów przedmiotowych nadmiernego działania równocześnie podawanych substratów OAT3, takich jak famotydyna, furosemid, metotreksat, olmesartan, sitagliptyna oraz zydowudyna.

Może być konieczna modyfikacja dawki równocześnie podawanych substratów OAT3.

Substraty CYP2C9

Równoczesne podawanie wadadustatu (600 mg) z celekoksybem (200 mg) skutkowało wzrostem wartości C max i AUC celekoksybu o odpowiednio 60% i 11%. Z tego powodu leczenie pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne substraty cytochromu CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. fenytoinę) należy prowadzić z zachowaniem ostrożności, a pacjentów oceniać pod kątem nadmiernego działania leku w sytuacji leczenia wadadustatem.

Substraty CYP2B6

Wadadustat jest induktorem CYP2B6 in vitro. Jednoczesne podawanie wadadustatu z wrażliwymi substratami CYP2B6 (np. efawirenz, bupropion) może zmieniać ich farmakokinetykę, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wadadustatu z substratami CYP2B6.

Substraty CYP3A4

Na podstawie danych pochodzących z badań in vitro wadadustat może zmniejszać aktywność CYP3A4. Jednoczesne podawanie wadadustatu z substratami CYP3A4 może zmienić ich farmakokinetykę, zatem należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wadadustatu z substratami CYP3A4.

Substraty CYP2C8

Na podstawie danych pochodzących z badań in vitro wadadustat może hamować CYP2C8 i dlatego może zwiększać ekspozycję na jednocześnie podawane substraty CYP2C8, zatem należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wadadustatu z substratami CYP2C8.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Wymienione działania niepożądane opierają się na połączonych danych z dwóch badań dotyczących PChN zależnej od dializoterapii, z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, w ramach których 1947 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Vafseo, a 1955 było leczonych darbepoetyną alfa (u 1514 pacjentów ekspozycja na produkt leczniczy Vafseo wynosiła co najmniej 6 miesięcy, a u 1047 — przekraczała jeden rok).

Najczęściej występującymi (> 10%) działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych wadadustatem są zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (13,7%), biegunka (12,7%) i nadciśnienie tętnicze (11,1%).

Najczęściej występującymi (≥ 1%) ciężkimi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych wadadustatem są zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (10,0%), niedociśnienie tętnicze (1,6%) i nadciśnienie tętnicze (1,1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Wszystkie działania niepożądane (ang. adverse drug reactions, ADR) wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz z zastosowaniem następującej klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) i przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Działania niepożądane

	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowy Drgawkia
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze Zakrzepoa o-zatorowez darzeniw a	Niedociśnienie tętnicze Reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Zaparcia Nudności Wymioty Ból w nadbrzuszu
Badania diagnostyczne		Podwyższona aktywność enzymów wątrobowychb	Wzrost stężenia bilirubiny we krwi

a) Dalsze informacje szczegółowe znajdują się w punkcie „Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe” oraz „Drgawki” poniżej. b) Obejmuje następujące terminy preferowane: wzrost aktywności aminotransferaz, wzrost aktywności AlAT, wzrost aktywności AspAT, wzrost aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Zdarzenia naczyniowo-mózgowe wystąpiły u 0,8% w porównaniu do 0,9% (0,5 w porównaniu do 0,5 zdarzenia/100 pacjentolat) odpowiednio w grupach otrzymujących wadadustat i w grupach otrzymujących darbepoetynę alfa.

Zakrzepica żył głębokich (ang. deep vein thrombosis, DVT) wystąpiła u 0,7 % w porównaniu do 0,5% (0,4 w porównaniu do 0,3 zdarzenia/100 pacjentolat) odpowiednio w grupach otrzymujących wadadustat i w grupach otrzymujących darbepoetynę alfa.

Zatorowość płucna wystąpiła u 0,3% w porównaniu do 0,5% (0,2 w porównaniu do 0,3 zdarzenia/100 pacjentolat) odpowiednio w grupach otrzymujących wadadustat i w grupach otrzymujących darbepoetynę alfa.

Przejściowe napady niedokrwienne wystąpiły u 0,8 % w porównaniu do 0,4 % (0,5 w porównaniu do 0,3 zdarzenia/100 pacjentolat) odpowiednio w grupach otrzymujących wadadustat i w grupach otrzymujących darbepoetynę alfa.

Ostry zawał mięśnia sercowego wystąpił u 4,3% w porównaniu do 4,2% (3,1 w porównaniu do 2,9 zdarzenia/100 pacjentolat) odpowiednio w grupach otrzymujących wadadustat i w grupach otrzymujących darbepoetynę alfa.

Zdarzenia związane z zakrzepicą tętniczo-żylną w przeszczepie wystąpiły odpowiednio u 1,1% i 1,1% (0,9 w porównaniu do 1,0 zdarzenia/100 pacjentolat) odpowiednio w grupach otrzymujących wadadustat i w grupach otrzymujących darbepoetynę alfa.

Zdarzenia związane z zakrzepicą przetoki tętniczo-żylnej wystąpiły odpowiednio u 3,0% w porównaniu do 2,3% (2,1 w porównaniu do 1,6 zdarzenia/100 pacjentolat) odpowiednio w grupach otrzymujących wadadustat i w grupach otrzymujących darbepoetynę alfa.

Informacje na temat ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego oraz wystąpienia zgonu znajdują się w punktach 4.4 oraz 5.1.

Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych oraz wzrost stężenia bilirubiny we krwi

Uszkodzenie komórek wątrobowych przypisywane działaniu produktu Vafseo było zgłaszane niezbyt często (u mniej niż 0,2 % pacjentów). Zdarzenia w większości nie były ciężkie, były bezobjawowe i ustąpiły po odstawieniu produktu leczniczego Vafseo. Czas do wystąpienia na ogół przypadał na pierwsze 3 miesiące leczenia. Nieprawidłowe wyniki badań enzymów wątrobowych: wzrost aktywności AlAT w surowicy (3 × GGN), AspAT (3 × GGN) i stężenia bilirubiny (2 × GGN) obserwowano odpowiednio u 1,8%, 1,4% i 0,3% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Vafseo. Wystąpiło jedno ciężkie zdarzenie niepożądane w postaci uszkodzenia komórek wątrobowych z żółtaczką u uczestnika badania klinicznego z PChN niezależną od dializoterapii, które wystąpiło około 8 tygodni po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Vafseo. Przypadek ten był wieloczynnikowy i zdarzenie ustąpiło po odstawieniu produktu leczniczego Vafseo i innych towarzyszących produktów leczniczych. Ten pojedynczy przypadek nie spełniał kryteriów zasady Hy (ang. Hy’s Law) z powodu znacznego podwyższenia aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), co poprzedzało zwiększenie stężenia bilirubiny, wskazując na cholestazę jako czynnik przyczyniający się do zwiększenia stężenia bilirubiny.

Drgawki

U pacjentów z PChN zależnych od dializoterapii drgawki wystąpiły u 1,6 % (1,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie otrzymującej wadadustat i 1,6 % (1,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie otrzymującej darbepoetynę alfa (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki do stosowania w niedokrwistości, inne leki do stosowania w niedokrwistości, kod ATC: B03XA08

Mechanizm działania

Wadadustat jest inhibitorem hydroksylazy prolilowej czynnika indukowanego niedotlenieniem, którego działanie prowadzi do wzrostu stężenia w komórkach czynnika indukowanego niedotlenieniem, a przez to do stymulacji endogennego wytwarzania erytropoetyny (EPO), nasilenia mobilizacji żelaza oraz wytwarzania krwinek czerwonych, w wyniku czego następuje stopniowy wzrost stężenia Hb (patrz Ryc. 1 i 2).

Elektrofizjologia serca

Stosowanie wadadustatu nie prowadziło do istotnego wydłużenia odstępu QTc po podaniu zdrowym osobom dawki 600 mg i 1200 mg.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wadadustatu podawanego raz na dobę w leczeniu niedokrwistości u osób dorosłych z PChN oceniono w porównaniu ze stosowaniem darbepoetyny alfa w dwóch ogólnoświatowych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach, mających na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności, prowadzonych z zastosowaniem metody otwartej próby i substancji czynnej w grupie kontrolnej z udziałem pacjentów zależnych od dializoterapii.

Populację pacjentów z PChN zależnych od dializoterapii, otrzymujących produkt leczniczy Vafseo stanowiły osoby w wieku od 19 do 93 lat. Mężczyźni stanowili 55,9% populacji, a osoby rasy białej, latynoskiej, czarnej (w tym Afroamerykanie) oraz żółtej — odpowiednio 64,5%, 38,5%, 24,1% i 4,5%.

W obu badaniach co najmniej równoważną skuteczność wadadustatu w porównaniu z darbepoetyną alfa stwierdzano, jeśli dolna granica 95-procentowego przedziału ufności dla różnicy w oszacowanej średniej zmianie stężenia hemoglobiny względem punktu początkowego w 2 grupach terapeutycznych była wyższa od określonego wcześniej marginesu co najmniej równoważnej skuteczności wynoszącego -0,75 g/dl. Pacjentów przydzielono w ramach randomizacji w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Vafseo w dawce początkowej wynoszącej 300 mg raz na dobę lub darbepoetynę alfa podawaną podskórnie lub dożylnie zgodnie z informacją o produkcie leczniczym przez 52 tygodnie w celu przeprowadzenia oceny punktów końcowych w ocenie skuteczności. Dawka produktu leczniczego Vafseo była stopniowo zwiększana/zmniejszana w zakresie od 150 mg do 600 mg w celu osiągnięcia docelowego stężenia hemoglobiny u pacjenta. Po 52 tygodniach pacjenci kontynuowali badane leczenie w celu przeprowadzenia oceny bezpieczeństwa stosowania w ujęciu długoterminowym do momentu osiągnięcia punktów końcowych zależnych od wystąpienia zdarzeń, dotyczących ciężkich sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych (ang. major adverse cardiovascular event, MACE). Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności w każdym badaniu była różnica w średniej zmianie stężenia hemoglobiny od punktu początkowego do okresu oceny pierwszorzędowej (tygodnie 24. do 36.). Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności była różnica w średniej zmianie stężenia hemoglobiny od punktu początkowego do okresu oceny drugorzędowej (tygodnie 40.do 52.). Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie bezpieczeństwa był czas do pierwszego zdarzenia MACE. Zdarzenie MACE zdefiniowano jako zgon z dowolnej przyczyny, zawał mięśnia sercowego (ZMS) nieprowadzący do zgonu oraz udar mózgu nieprowadzący do zgonu.

Leczenie niedokrwistości

Przeprowadzono dwa badania, INNO2VATE 1 i INNO2VATE 2, z udziałem dorosłych pacjentów z PChN zależnych od dializoterapii, u których stężenie hemoglobiny mieściło się w zakresie 8,0 do 11,0 g/dl na terenie Stanów Zjednoczonych (USA) oraz 9,0 do 12,0 g/dl poza USA. Do udziału w badaniu INNO 2VATE 1 włączono pacjentów z PChN, którzy stali się zależni od dializoterapii i rozpoczęli dializoterapię w okresie 16 tygodni poprzedzających udział w badaniu i u których nie stosowano w przeszłości czynnika stymulującego erytropoezę (ang. erythropoiesis-stimulating agent, ESA), u których stosowanie ESA w przeszłości było ograniczone lub u których stosowano leczenie podtrzymujące z użyciem ESA. W badaniu INNO 2VATE 2 uczestniczyli pacjenci poddawani przewlekłej dializoterapii podtrzymującej przez ponad 12 tygodni, u których doszło do zmiany leczenia z wcześniejszej terapii z użyciem ESA. W obu badaniach podczas stosowania produktu leczniczego Vafseo osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący stężenia hemoglobiny na podstawie zdefiniowanego wstępnie marginesu co najmniej równoważnej skuteczności (- 0,75 g/dl). Wyniki dotyczące pierwszo- i drugorzędowych punktów końcowych w ocenie skuteczności przedstawiono w tabeli 4. Zmiany stężenia Hb w trakcie leczenia w ramach poszczególnych badań przedstawiono na ryc. 1 i ryc. 2.

Tabela 4: Badania INNO2VATE

	INNO2VATE 1		INNO2VATE 2
Hb (g/dl)	Vafseo N = 181	Darbepoetyna alfa N = 188	Vafseo N = 1777	Darbepoetyna alfa N = 1777
Średnia wartość (SD) w punkcie początkowym	9,37 (1,07)	9,19 (1,14)	10,25 (0,85)	10,23 (0,83)
Średnia wartość (SD) w tygodniach 24. do 36. (pierwszorzędowy punkt końcowy)	10,36 (1,13)	10,61 (0,94)	10,36 (1,01)	10,53 (0,96)
Skorygowana średnia zmiana względem punktu początkowego (MNK) [95% CI]	1,26 [1,05; 1,48]	1,58 [1,37; 1,79]	0,19 [0,12; 0,25]	0,36 [0,29; 0,42]
Średnia wartość (SD) w tygodniach 40. do 52. (najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy)	10,51 (1,19)	10,55 (1,14)	10,40 (1,04)	10,58 (0,98)
	INNO2VATE 1		INNO2VATE 2
Hb (g/dl)	Vafseo N = 181	Darbepoetyna alfa N = 188	Vafseo N = 1777	Darbepoetyna alfa N = 1777
Skorygowana średnia zmiana względem punktu początkowego (MNK) [95% CI]	1,42 [1,17; 1,68]	1,50 [1,23; 1,76]	0,23 [0,16; 0,29]	0,41 [0,34; 0,48]
CI: przedział ufności (ang. confidence interval); MNK: średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów; SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation)

Ryc. 1 Średnia (+/-SD) zmiany hemoglobiny (Hb, g/dl) w stosunku do wartości początkowej w badaniu INNO 2VATE 1-Correction

w )ld/g,bH(ynibolgomeh ynaimz)DS-/+(ainderŚ jewoktązcopicśotraw od uknusots	Wizyta (tydzień) Wadadustat Darbepoetyna alfa

Ryc. 2 Średnia (+/-SD) zmiany hemoglobiny (Hb, g/dl) w stosunku do wartości początkowej w badaniu INNO 2VATE 2-Conversion

od uknusots w )ld/g ,bH( ynibolgo m eh ynaimz jewoktązcopicśotraw )D S-/+( ainderŚ	Wizyta (tydzień) Wadadustat Darbepoetyna alfa

Rezultaty dotyczące układu sercowo-naczyniowego

Częstość występowania ciężkich sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych (MACE) została oceniona w ramach oceny bezpieczeństwa stosowania w ujęciu długoterminowym w dwóch ogólnoświatowych badaniach dotyczących skuteczności z udziałem pacjentów z PChN zależnych od dializoterapii. W przypadku produktu leczniczego Vafseo osiągnięto złożony pierwszorzędowy punkt końcowy w ocenie bezpieczeństwa stosowania zdefiniowany jako co najmniej równoważna skuteczność produktu leczniczego Vafseo w porównaniu z darbepoetyną alfa w odniesieniu do czasu do wystąpienia zdarzenia MACE dla populacji badania ogólnoświatowego (margines co najmniej równoważnej skuteczności: 1,3 [HR (95% CI) wyniósł 0,96 (0,83; 1,11)] (patrz tabela 5).

Tabela 5: Analiza danych z badania INNO 2VATE* dotycząca 3-punktowego, złożonego zdarzenia MACE oraz poszczególnych punktów końcowych dotyczących układu sercowo-naczyniowego

	Vafseo N = 1947 n (%)	Darbepoetyna alfa N = 1955 n (%)	Hazard względny [95% CI]
Dowolne poważne sercowo-naczyniowe zdarzenie niepożądane (MACE)	355 (18,2)	377 (19,3)	0,96 [0,83; 1,11]
Zgon z dowolnej przyczyny	253 (13,0)	253 (12,9)
Zawał mięśnia sercowego nieprowadzący do zgonu	76 (3,9)	87 (4,5)
Udar mózgu nieprowadzący do zgonu	26 (1,3)	37 (1,9)

*Analizy MACE przeprowadzono u randomizowanych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego produktu leczniczego. CI: przedział ufności (ang. confidence interval); MACE: poważne sercowo-naczyniowe zdarzenie niepożądane (ang. major adverse cardiovascular event).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vafseo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu niedokrwistości związanej z chorobami przewlekłymi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Wadadustat jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych. Średni czas do osiągnięcia szczytowego stężenia w osoczu (T max) wynosi około 2 do 3 godziny.

Nie zaobserwowano istotnej akumulacji po podaniu dawek wielokrotnych zdrowym uczestnikom.

Produkt leczniczy Vafseo można podawać niezależnie od posiłków. Podawanie tabletki zawierającej 450 mg produktu leczniczego Vafseo podczas standardowego posiłku bogatego w tłuszcze skutkowało obniżeniem wartości C max o 27% i wartości AUC o 6% w porównaniu z podawaniem leku na czczo.

Dystrybucja

Wadadustat jest w wysokim stopniu związany z białkami (w co najmniej 99,5% w ludzkim osoczu). Średni stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu nie przekraczał 1 (0,50–0,55), co sugeruje minimalną sekwestrację w krwinkach czerwonych (RBC). U pacjentów z PChN pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) wynosiła 11,6 L.

Metabolizm

Wadadustat jest głównie metabolizowany w drodze bezpośredniej glukuronidacji katalizowanej przez UDP-glukuronylotransferazy (UGT) do koniugatów O-glukuronidu. Głównym metabolitem jest O glukuronid wadadustatu (15% wartości AUC radioaktywności w osoczu). Metabolitem o mniejszym znaczeniu jest acyloglukuronid wadadustatu (0,047% całkowitej radioaktywności w osoczu). Metabolity wadadustatu nie są czynne.

Eliminacja

Okres półtrwania wadadustatu u pacjentów z PChN zależnych od dializoterapii wynosił 9,2 godziny. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 650 mg wadadustatu znakowanego radioaktywnie zdrowym osobom dorosłym odzyskanych zostało 85,9% dawki (58,9% w moczu i 26,9% w kale). Wydalanie wadadustatu (w postaci niezmienionej) nie przekraczało 1% w moczu i wynosiło około 9% w kale.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenie czynności nerek

Ekspozycja na wadadustat u pacjentów z PChN zależnych od dializoterapii była około 2-krotnie wyższa w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami. Nie obserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych (C max, AUC lub średni okres półtrwania) w sytuacji podawania produktu leczniczego Vafseo 4 godziny przed dializą lub 2 godziny po dializie.

Zaburzenie czynności wątroby

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha) nie wpływały w istotnym stopniu na wartość AUC ani C wadadustatu w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami. Okres max półtrwania oraz pozorny klirens całkowity wadadustatu były porównywalne u uczestników z prawidłową czynnością wątroby oraz u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowania wadadustatu nie oceniano u pacjentów z ciężkim zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Childa-Pugha).

Wiek, płeć, rasa i masa ciała

Wyniki populacyjnej analizy farmakokinetycznej nie sugerują jakiegokolwiek istotnego klinicznie wpływu wieku (19 do 104 lat), płci, rasy ani masy ciała (47 do 118 kg) na parametry farmakokinetyczne wadadustatu.

Analiza wrażliwości dla skrajnych mas ciała (30,1 do 204 kg) wykazała, że algorytm miareczkowania dawki podał przewidywane stężenia Hb w granicach z góry określonego przedziału od 10 do 12 g/dl. W związku z tym nie proponuje się dostosowywania dawki przy skrajnych masach ciała.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych obserwowano zgony u myszy, szczurów, królików i psów w wyniku nasilonego wpływu farmakologicznego, takiego jak policytemia i nadmierna lepkość krwi, prowadzącego do zakrzepicy i zawału narządu w sytuacji podawania dawek na poziomach istotnych klinicznie (od 0,04-krotności ekspozycji do maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 600 mg).

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Wadadustat nie wykazywał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików do najwyższej ocenionej dawki (odpowiednio 160 mg/kg/dobę i 50 mg/kg/dobę), co odpowiada 1,7- i 0,16-krotności ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 600 mg (na podstawie wartości AUC u niezależnych od dializoterapii pacjentów z PChN) u samic zwierząt. Wpływ na rozwój odnotowano jedynie u szczurów w dawkach odpowiadających 1,7-krotności ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 600 mg. Charakteryzował się on obniżeniem masy ciała płodu oraz większą częstością występowania przypadków mniejszego kostnienia kośćca, które uznano za wynikające z obniżenia masy ciała i ilości spożywanych pokarmów u ciężarnych samic. Jednak w badaniu mającym na celu ustalenie optymalnej dawki przeprowadzonym u szczurów z użyciem dawek powodujących istotne działania toksyczne u matki stwierdzono większą częstość przypadków strat poimplantacyjnych po dawce ≥120 mg/kg /dobę oraz obniżenie masy ciała płodu po dawce 240 mg/kg/dobę, jednak nie odnotowano działania teratogennego.

Wadadustat przenikał do mleka samic szczura, a stosunek stężenia w mleku do stężenia osoczu wynosił do 14,49.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty