5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, glikopeptydy przeciwbakteryjne, kod ATC: J01XA01
Mechanizm działania
Wankomycyna jest trójcyklicznym antybiotykiem glikopeptydowym, który hamuje syntezę ściany komórkowej wrażliwych bakterii poprzez wiązanie się z dużym powinowactwem z D-alanylo-D-alaniną, końcówką jednostki prekursora peptydu ściany komórkowej. Wywiera powolne działanie bakteriobójcze na drobnoustroje w fazie podziału. Ponadto zaburza ona przepuszczalność błony komórkowej bakterii i syntezę RNA.
Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne
Wankomycyna wykazuje aktywność niezależną od stężenia, gdzie pole powierzchni pod krzywą (AUC) podzielone przez minimalne stężenie hamujące (MIC) mikroorganizmu docelowego stanowi główny przewidywalny parametr skuteczności. Na podstawie danych z badań in vitro, dotyczących zwierząt oraz ograniczonych danych dotyczących ludzi stosunek AUC/MIC wynoszący 400 został ustalony jako docelowa wartość PK/PD konieczna do uzyskania skuteczności klinicznej wankomycyny. W celu osiągnięcia tego celu, gdy MIC jest ≥ 1,0 mg/L, konieczne jest stosowanie dawek z górnej części zakresu i utrzymanie dużego minimalnego stężenia w surowicy (15-20 mg/L) (patrz punkt 4.2).
Mechanizm oporności
Nabyta oporność na antybiotyki glikopeptydowe występuje najczęściej u enterokoków i polega na nabyciu różnych kompleksów genów van, które zmieniają punkt uchwytu D-alanylo-D-alanina w D-alanylo-D mleczan lub D-alanylo-D-serynę, z którymi wankomycyna słabo się wiąże. W niektórych krajach obserwuje się coraz większą liczbą przypadków oporności, zwłaszcza wśród enterokoków, szczególnie niepokojące jest występowanie wielolekoopornych szczepów Enterococcus faecium.
Geny van obserwuje się rzadko w przypadku Staphylococcus aureus, gdzie zmiany struktury ściany komórkowej powodują pośrednią wrażliwość, która jest najczęściej heterogenna. Zgłaszano także występowanie szczepów metycylinoopornego Staphylococcus aureus (MRSA) o zmniejszonej wrażliwości na wankomycynę. Zmniejszona wrażliwość lub oporność szczepów Staphylococcus na wankomycynę nie jest dobrze poznana. Wymaga to kilku elementów genetycznych i wielu mutacji.
Nie występuje oporność krzyżowa pomiędzy wankomycyną a innymi klasami antybiotyków. Występuje oporność krzyżowa z innymi antybiotykami glikopeptydowymi, takimi jak teikoplanina. Przypadki wtórnego wystąpienia oporności podczas leczenia są rzadkie.
Działanie synergistyczne
Skojarzenie wankomycyny z antybiotykiem aminoglikozydowym wykazuje działanie synergistyczne wobec wielu szczepów Staphylococcus aureus, paciorkowców z grupy D nie należących do enterokoków, enterokoków oraz paciorkowców z grupy Viridans. Skojarzenie wankomycyny z cefalosporyną wykazuje działanie synergistyczne wobec niektórych szczepów Staphylococcus epidermidis opornych na oksacylinę, a skojarzenie wankomycyny z ryfampicyną wykazuje działanie synergistyczne wobec Staphylococcus epidermidis i działanie częściowo synergistyczne wobec niektórych szczepów Staphylococcus aureus. Ponieważ wankomycyna w skojarzeniu z cefalosporyną może też wywierać działanie antagonistyczne wobec niektórych szczepów Staphylococcus epidermidis, a w skojarzeniu z ryfampicyną niektórych szczepów Staphylococcus aureus, przydatne jest uprzednie przeprowadzenie testów działania synergistycznego.
Należy pobrać próbki do posiewu bakterii w celu wyizolowania i identyfikacji mikroorganizmów sprawczych i określenia ich wrażliwości na wankomycynę.
Wartości graniczne w testach wrażliwości
Wankomycyna jest aktywna wobec bakterii Gram-dodatnich, takich jak gronkowce, paciorkowce, enterokoki, pneumokoki i clostridia. Bakterie Gram-ujemne są oporne.
Występowanie oporności nabytej wybranych gatunków może różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej oraz czasu i wskazane jest uzyskanie lokalnych informacji o oporności, w szczególności podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzeby należy zwrócić się do eksperta, jeśli lokalne występowanie oporności w danym regionie jest tak duże, że użyteczność produktu leczniczego jest wątpliwa co najmniej w niektórych rodzajach zakażeń. Informacje te stanowią tylko przybliżone wytyczne co do szansy występowania wrażliwości drobnoustrojów na wankomycynę.
Wartości graniczne badania wrażliwości Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) dla wankomycyny. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Gatunki zwykle wrażliwe
Gram-positive Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus oporny na metycylinę Staphylococcus koagulazo-ujemne Streptococcus spp. Streptococcus pneumoniae Enterococcus spp. Staphylococcus spp. Gatunki beztlenowe Clostridium spp. z wyjątkiem Clostridium innocuum Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp.
Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej Enterococcus faecium
Gatunki o oporności wrodzonej Wszystkie bakterie Gram-ujemne
Gram-dodatnie gatunki tlenowe Erysipelothrix rhusiopathiae Lactobacillus ze zdolnością heterofermentacji Leuconostoc spp. Pediococcus spp.
Gatunki beztlenowe Clostridium innocuum Występowanie oporności na wankomycynę zależy od konkretnego szpitala, w związku z czym należy się zwrócić o odpowiednie informacje do miejscowego laboratorium mikrobiologicznego.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Wankomycyna jest podawana dożylnie w leczeniu zakażeń ogólnoustrojowych.
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek dożylna infuzja wielu dawek po 1 g wankomycyny (15 mg/kg mc.) trwająca 60 minut zapewnia przeciętne stężenie w osoczu 50-60 mg/L, 20-25 mg/L oraz 5-10 mg/L, odpowiednio, bezpośrednio po, oraz 2 i 11 godzin po infuzji. Stężenie w osoczu osiągane po podaniu wielokrotnym jest podobne do osiąganego po podaniu jednej dawki.
Wankomycyna zwykle nie jest wchłaniana do krwi po podaniu doustnym. Jednak może dojść do wchłaniania po podaniu doustnym u pacjentów z (rzekomobłoniastym) zapaleniem jelita grubego. Może to doprowadzić do kumulacji wankomycyny w organizmie pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek.
Dystrybucja
Objętość dystrybucji wynosi około 60 L/1,73 m2 pola powierzchni ciała. Przy stężeniu wankomycyny w surowicy wynoszącym od 10 mg/L do 100 mg/L, stopień wiązania leku z białkami osocza oceniany metodą ultrafiltracji wynosi około 30-55%.
Wankomycyna przenika łatwo przez łożysko i dociera do krwi pępowinowej. W przypadku opon mózgowo-rdzeniowych nieobjętych stanem zapalnym wankomycyna przechodzi przez barierę krew-mózg tylko w małym stopniu.
Metabolizm
Wankomycyna metabolizowana jest w bardzo małym stopniu. Po podaniu pozajelitowym wydalana jest niemal wyłącznie jako substancja mikrobiologicznie czynna (około 75-90% w ciągu 24 godzin) na drodze filtracji kłębuszkowej przez nerki.
Eliminacja
Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 4-6 godzin u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz 2,2-3 godziny u dzieci. Klirens osoczowy wynosi około 0,058 L/kg mc. na godz., a klirens nerkowy około 0,048 L/kg mc. na godz. W ciągu pierwszych 24 godzin około 80% podanej dawki wydalane jest z moczem na drodze filtracji kłębuszkowej. Zaburzenia czynności nerek opóźniają wydalanie wankomycyny. U pacjentów bez czynności nerek średni okres półtrwania wynosi 7,5 dnia. Ze względu na ototoksyczne działanie wankomycyny, w takich przypadkach zaleca się kontrolowanie stężenia w osoczu.
Wydalanie z żółcią jest nieznaczne (mniej niż 5% dawki).
Wankomycyna nie jest eliminowana w znaczącym stopniu przez hemodializę ani dializę otrzewnową, jednakże istnieją doniesienia na temat zwiększenia klirensu wankomycyny przez hemoperfuzję i hemofiltrację.
Po podaniu doustnym tylko mała część podanej dawki jest odzyskiwana z moczu. Z drugiej strony duże stężenie wankomycyny stwierdzane jest w stolcu (>3100 mg/kg przy dawce 2 g/dobę).
Liniowość/nieliniowość
Stężenia wankomycyny zasadniczo wzrasta proporcjonalnie do zwiększającej się dawki. Stężenie w osoczu w warunkach podawania wielokrotnego jest podobne do występującego po podaniu jednorazowym.
Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Wankomycyna jest usuwana głównie na drodze filtracji kłębuszkowej. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony, a klirens całkowity jest zmniejszony. W związku z tym należy wyliczyć optymalną dawkę w oparciu o zalecenia dotyczące dawkowania podane w punkcie 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania”.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Farmakokinetyka wankomycyny nie jest zmieniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Kobiety w okresie ciąży
W przypadku kobiet w okresie ciąży konieczne może być znaczne zwiększenie dawek w celu osiągnięcia terapeutycznego stężenia w surowicy (patrz punkt 4.6).
Pacjenci z nadwagą Dystrybucja wankomycyny może być zmieniona u pacjentów z nadwagą ze względu na zwiększenie objętości dystrybucji, klirensu nerkowego i możliwych zmian wiązania z białkami osocza. W tych podpopulacjach stwierdzono większe stężenie wankomycyny w surowicy niż oczekiwane u zdrowych dorosłych mężczyzn (patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież
Farmakokinetyka wankomycyny wykazuje dużą zmienność międzyosobniczą u wcześniaków oraz noworodków urodzonych w terminie. U noworodków objętość dystrybucji wankomycyny po podaniu dożylnym wynosi od 0,38 do 0,97 L/kg, podobnie jak u dorosłych, natomiast klirens wynosi od 0,63 do 1,4 mL/kg/minutę. Okres półtrwania wynosi od 3,5 do 10 godzin i jest dłuższy niż u dorosłych, co odzwierciedla zwykle mniejsze wartości klirensu u noworodków.
U niemowląt i starszych dzieci objętość dystrybucji waha się w zakresie 0,26-1,05 L/kg, natomiast klirens waha się w zakresie 0,33-1,87 mL/kg/minutę.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności przewlekłej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję. Ograniczone dane wskazują na negatywne wyniki w odniesieniu do działania mutagennego; długoterminowe badania na zwierzętach w odniesieniu do potencjału rakotwórczego nie są dostępne. Nie zaobserwowano bezpośredniego ani pośredniego działania teratogennego w badaniach teratogenności, w których szczury i króliki otrzymywały dawki w przybliżeniu równoważne dawce stosowanej u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała (mg/m2). Nie są dostępne wyniki badań na zwierzętach dotyczące stosowania w okresie okołoporodowym i poporodowym oraz wpływu na płodność.