Vanflyta

VANFLYTA 17,7 mg tabletki powlekane

Jedna tabletka powlekana zawiera 17,7 mg kwizartynibu (w postaci dichlorowodorku).

VANFLYTA 26,5 mg tabletki powlekane

Jedna tabletka powlekana zawiera 26,5 mg kwizartynibu (w postaci dichlorowodorku).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

VANFLYTA 17,7 mg tabletki powlekane

Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 8,9 mm, z wytłoczonym napisem „DSC 511” po jednej stronie.

VANFLYTA 26,5 mg tabletki powlekane

Żółte, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 10,2 mm, z wytłoczonym napisem „DSC 512” po jednej stronie.

Produkt leczniczy VANFLYTA jest wskazany do stosowania w skojarzeniu ze standardową chemioterapią indukcyjną z wykorzystaniem cytarabiny i antracykliny oraz standardową chemioterapią konsolidującą z wykorzystaniem cytarabiny, a następnie w monoterapii podtrzymującej u dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML) z mutacją FLT3-ITD.

Leczenie produktem VANFLYTA powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

Przed rozpoczęciem przyjmowania produktu leczniczego VANFLYTA obecność mutacji FLT3-ITD u pacjentów z AML musi być potwierdzona przy użyciu urządzenia do diagnostyki in vitro (IVD) z certyfikatem CE i przeznaczonego do tego celu. Jeśli urządzenie IVD z certyfikatem CE nie jest dostępne, obecność mutacji FLT3-ITD musi być potwierdzona przy użyciu innego zwalidowanego testu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać EKG i skorygować nieprawidłowości elektrolitowe (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Produkt leczniczy VANFLYTA należy podawać w skojarzeniu ze standardową chemioterapią w dawce 35,4 mg (2 × 17,7 mg) raz na dobę przez dwa tygodnie w każdym cyklu chemioterapii indukcyjnej. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do całkowitej remisji (ang. complete remission, CR) lub do całkowitej remisji z niecałkowitą odnową hematologiczną (ang. complete remission with incomplete haematologic recovery, CRi), produkt leczniczy VANFLYTA należy podawać w dawce 35,4 mg raz na dobę przez dwa tygodnie w każdym cyklu chemioterapii konsolidującej, a następnie w monoterapii podtrzymującej, rozpoczynając od dawki 26,5 mg raz na dobę. Po dwóch tygodniach dawkę podtrzymującą należy zwiększyć do 53 mg (2 × 26,5 mg) raz na dobę, jeżeli odstęp QT skorygowany według wzoru Fridericii (QTcF) wynosi ≤450 ms (patrz Tabela 2 i punkt 4.4). Monoterapię podtrzymującą można kontynuować maksymalnie przez 36 cykli.

Więcej informacji na temat dawkowania patrz Tabele 1 do 3.

Tabela 1. Schemat dawkowania

Rozpoczęcie leczenia produktem VANFLYTA	Indukcjaa	Konsolidacjab	Terapia podtrzymująca
	Zaczynając od dnia 8 (W przypadku schematu 7 + 3)c	Zaczynając od dnia 6	Pierwszy dzień monoterapii podtrzymującej
Dawka	35,4 mg raz na dobę	35,4 mg raz na dobę	• Dawka początkowa 26,5 mg raz na dobę przez dwa tygodnie, jeżeli QTcF wynosi ≤450 ms. • Po dwóch tygodniach, jeżeli QTcF wynosi ≤450 ms, dawkę należy zwiększyć do 53 mg raz na dobę.
Czas trwania leczenia (cykle 28 dniowe)	Dwa tygodnie w każdym cyklu	Dwa tygodnie w każdym cyklu	Raz na dobę bez przerw między cyklami przez maksymalnie 36 cykli.

a Pacjenci mogą otrzymać do 2 cykli chemioterapii indukcyjnej. b Pacjenci mogą otrzymać do 4 cykli chemioterapii konsolidującej. c W przypadku schematu 5 + 2 jako drugiego cyklu chemioterapii indukcyjnej, podawanie produktu leczniczego VANFLYTA należy rozpocząć w dniu 6.

Przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych U pacjentów, których poddaje się przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), należy przerwać podawanie produktu leczniczego VANFLYTA na 7 dni przed włączeniem schematu leczenia kondycjonującego. Stosowanie produktu leczniczego VANFLYTA można wznowić po wykonaniu przeszczepienia, w oparciu o liczbę białek krwinek (ang. white blood cell, WBC) oraz decyzję lekarza prowadzącego leczenie, u pacjentów z wystarczającą odnową hematologiczną i z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD) stopnia ≤2, niewymagającą wdrożenia nowego leczenia ogólnoustrojowego w związku z GVHD w ciągu 21 dni, zgodnie z opisanymi powyżej zaleceniami dotyczącymi dawkowania.

Modyfikacje dawki Podawanie produktu VANFLYTA należy rozpocząć wyłącznie, jeśli QTcF wynosi ≤450 ms (patrz punkt 4.4).

Zalecane modyfikacje dawki ze względu na działania niepożądane patrz Tabela 2. Modyfikacje dawki ze względu na działania niepożądane i/lub jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A, patrz Tabela 3.

Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki ze względu na działania niepożądane

Działanie niepożądane	Zalecane działanie
QTcF 450-480 ms (stopień 1)	• Kontynuować podawanie tej samej dawki produktu leczniczego VANFLYTA.
QTcF 481-500 ms (stopień 2)	• Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego VANFLYTA (patrz tabela 3) bez przerywania podawania. • Wznowić podawanie produktu leczniczego VANFLYTA w poprzedniej dawce w następnym cyklu, jeśli odstęp QTcF uległ zmniejszeniu do <450 ms. Ściśle monitorować pacjenta pod kątem wydłużenia odstępu QT podczas pierwszego cyklu ze zwiększoną dawką.
QTcF ≥501 ms (stopień 3)	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego VANFLYTA. • Wznowić leczenie produktem leczniczym VANFLYTA w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3), gdy odstęp QTcF powróci do poziomu <450 ms. • Nie zwiększać dawki do 53 mg raz na dobę w trakcie leczenia podtrzymującego, jeśli podczas chemioterapii indukcyjnej i/lub konsolidującej zaobserwowano QTcF >500 ms i jeżeli istnieje podejrzenie związku z produktem VANFLYTA. Utrzymywać dawkę 26,5 mg raz na dobę.
Nawrót QTcF ≥501 ms (stopień 3)	• Trwale przerwać podawanie produktu leczniczego VANFLYTA, jeżeli nastąpi nawrót QTcF >500 ms pomimo odpowiedniego zmniejszenia dawki i korekty/eliminacji innych czynników ryzyka (np. nieprawidłowych wartości elektrolitów w surowicy, jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wydłużających odstęp QT).
Częstoskurcz typu torsade de pointes; wielokształtny częstoskurcz komorowy; objawy przedmiotowe lub podmiotowe zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (stopień 4)	• Trwale przerwać podawanie produktu leczniczego VANFLYTA.
Niehematologiczne działania niepożądane stopnia 3 lub 4	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego VANFLYTA. • Wznowić leczenie w poprzedniej dawce, jeżeli działanie niepożądane ulegnie poprawie do stopnia ≤1. • Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3), jeśli działanie niepożądane ulegnie poprawie do stopnia <3. • Trwale przerwać podawanie produktu leczniczego VANFLYTA, jeśli działanie niepożądane stopnia 3 lub 4 będzie się utrzymywać dłużej niż 28 dni i istnieje podejrzenie związku z produktem leczniczym VANFLYTA.
Działanie niepożądane	Zalecane działanie
Utrzymująca się neutropenia stopnia 4 lub małopłytkowość bez czynnej choroby szpiku kostnego	• Zmniejszyć dawkę (patrz tabela 3).

Stopnie według kryteriów National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.03 (NCI CTCAE v4.03).

Modyfikacje dawki ze względu na działania niepożądane i/lub jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A

Tabela 3. Modyfikacje dawki według fazy leczenia ze względu na działania niepożądane i/lub jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A podczas leczenia produktem VANFLYTA

Faza leczenia	Pełna dawka	Zmniejszenie dawki
		Działanie niepożądane	Jednocześnie stosowane silne inhibitory CYP3A	Działanie niepożądane i jednocześnie stosowane silne inhibitory CYP3A
Indukcja lub konsolidacja	35,4 mg	26,5 mg	17,7 mg	Wstrzymać
Leczenie podtrzymujące (pierwsze dwa tygodnie)	26,5 mg	Wstrzymać	17,7 mg	Wstrzymać
Leczenie podtrzymujące (po dwóch tygodniach)	53 mg	35,4 mg	26,5 mg	17,7 mg

Pominięcie dawki lub wymioty W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego VANFLYTA lub nieprzyjęcia jej o zwykłej porze pacjent powinien przyjąć dawkę możliwie jak najszybciej tego samego dnia, a następnego dnia powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek tego samego dnia.

Jeśli pacjent zwymiotuje po przyjęciu produktu leczniczego VANFLYTA, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz przyjąć kolejną dawkę następnego dnia o zwykłej porze.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego VANFLYTA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), ponieważ nie określono jego bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów z tej grupy.

Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego VANFLYTA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min, według wzoru Cockcrofta-Gaulta), ponieważ nie określono jego bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów z tej grupy.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VANFLYTA u dzieci w wieku do 18 lat (patrz punkt 5.1). Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy VANFLYTA jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletki należy przyjmować codziennie mniej więcej o tej samej porze, z posiłkiem lub poza porą posiłku.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT (patrz punkt 4.4).
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Wydłużenie zespołu QT

Stosowanie kwizartynibu jest związane z wydłużeniem zespołu QT (patrz punkt 4.8). Wydłużenie odstępu QTc może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu komorowego lub częstoskurczu typu torsade de pointes. Pacjenci z zespołem wydłużonego odstępu QT i/lub częstoskurczem typu torsade de pointes w wywiadzie byli wykluczani z programu badań klinicznych kwizartynibu. Produktu leczniczego VANFLYTA nie należy stosować u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużenia odstępu QT.

Produkt leczniczy VANFLYTA należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT. Do tej grupy należą pacjenci z niekontrolowaną lub istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np. obecnością w wywiadzie bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia (bez rozrusznika), zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niekontrolowaną dusznicą bolesną, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca, obecnością w wywiadzie klinicznie istotnych zaburzeń rytmu komorowego lub częstoskurczu typu torsade de pointes), a także pacjenci otrzymujący jednocześnie produkty lecznicze o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT. Stężenie elektrolitów należy utrzymywać w zakresie wartości prawidłowych (patrz punkt 4.2).

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym VANFLYTA, jeśli odstęp QTcF przekracza 450 ms.

W trakcie chemioterapii indukcyjnej i konsolidującej należy wykonywać badania EKG przed rozpoczęciem leczenia kwizartynibem, a następnie raz w tygodniu w trakcie leczenia lub częściej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

W trakcie leczenia podtrzymującego należy wykonywać badania EKG przed rozpoczęciem leczenia kwizartynibem, a następnie raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc po wdrożeniu i zwiększeniu dawki, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Dawki początkowej leczenia podtrzymującego nie należy zwiększać, jeśli odstęp QTcF przekracza 450 ms (patrz tabela 1).

Należy trwale przerwać podawanie produktu leczniczego VANFLYTA u pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc przy objawach przedmiotowych lub podmiotowych zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.2).

Monitorowanie odstępu QT za pomocą badania EKG należy wykonywać częściej u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu typu torsade de pointes.

Należy monitorować występowanie i dokonywać korekty hipokaliemii i hipomagnezemii przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym VANFLYTA. Należy wykonywać częstsze monitorowanie stężenia elektrolitów i badania EKG u pacjentów, u których występuje biegunka lub wymioty.

Monitorowanie wyników EKG w przypadku podawania produktów leczniczych wydłużających odstęp QT U pacjentów należy częściej wykonywać badania EKG, jeśli wymagane jest stosowanie produktu VANFLYTA jednocześnie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A Należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego VANFLYTA podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A, gdyż mogą one zwiększać ekspozycję na kwizartynib (patrz punkt 4.2 i 4.5).

Zakażenia u osób w podeszłym wieku

Zakażenia zakończone zgonem występowały częściej u osób w podeszłym wieku (tj. powyżej 65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami, szczególnie we wczesnym okresie leczenia kwizartynibem. Pacjentów powyżej 65. roku życia należy uważnie monitorować pod kątem zakażeń w trakcie leczenia indukcyjnego.

Kobiety zdolne do zajścia w ciążę/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Na podstawie wyników badań prowadzonych na zwierzętach kwizartynib może mieć szkodliwy wpływ na zarodek i płód, jeśli jest podawany kobiecie w okresie ciąży. U kobiet zdolnych do zajścia w ciążę w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego VANFLYTA należy wykonać test ciążowy. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym VANFLYTA oraz przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu jego ostatniej dawki. Mężczyźni z partnerkami zdolnymi do zajścia w ciążę powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym VANFLYTA oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

Karta pacjenta

Lekarz przepisujący produkt leczniczy VANFLYTA musi omówić z pacjentem ryzyko związane z leczeniem. Wraz z każdą receptą pacjent otrzyma kartę pacjenta (dołączoną do opakowania produktu leczniczego).

Kwizartynib i jego czynny metabolit AC886 są metabolizowane in vitro głównie przez CYP3A.

Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy VANFLYTA

Silne inhibitory CYP3A/ glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein, P-gp) Jednoczesne stosowanie ketokonazolu (200 mg dwa razy na dobę przez 28 dni), silnego inhibitora CYP3A/P-gp, z pojedynczą dawką produktu leczniczego VANFLYTA zwiększało maksymalne stężenie kwizartynibu w osoczu (Cmax) i pole pod krzywą (AUCinf) odpowiednio 1,17- i 1,94-krotnie, oraz zmniejszało Cmax i AUCinf metabolitu AC886 odpowiednio 2,5- i 1,18-krotnie, w porównaniu z samym produktem VANFLYTA. W stanie stacjonarnym ekspozycja na kwizartynib (Cmax i AUC0-24h) wzrastała, odpowiednio, 1,86-i 1,96-krotnie, a ekspozycja na AC886 (Cmax i AUC0-24h) malała, odpowiednio, 1,22- i 1,17-krotnie. Zwiększona ekspozycja na kwizartynib może nasilać ryzyko toksyczności.

Dawkę produktu leczniczego VANFLYTA należy zmniejszyć, jak to pokazano w tabeli poniżej, jeśli nie możliwe jest uniknięcie jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A. Więcej informacji na temat dostosowywania dawki, patrz Tabela 3 w punkcie 4.2.

Pełna dawka	Zmniejszanie dawki ze względu na jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A
	17,7 mg
53 mg	26,5 mg

26,5 mg 35,4 mg

Do silnych inhibitorów CYP3A/P-gp należą między innymi: itrakonazol, posakonazol, worykonazol, klarytromycyna, nefazodon, telitromycyna i leki przeciwretrowirusowe (niektóre leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (np. rytonawir) lub zmniejszać skuteczność leku VANFLYTA (np. efawirenz lub etrawiryna)).

Umiarkowane inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie flukonazolu (200 mg dwa razy na dobę przez 28 dni), umiarkowanego inhibitora CYP3A, z pojedynczą dawką produktu leczniczego VANFLYTA zwiększało C max kwizartynibu i metabolitu AC886 odpowiednio 1,11- i 1,02-krotnie, oraz AUCinf odpowiednio 1,20- i 1,14-krotnie. Zmiany tej nie uznano za klinicznie istotną. Nie jest zalecana modyfikacja dawki.

Silne lub umiarkowane induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie efawirenzu (w dawce wprowadzającej 600 mg dwa razy na dobę przez 14 dni), umiarkowanego induktora CYP3A, z pojedynczą dawką produktu leczniczego VANFLYTA, zmniejszało Cmax i AUCinf kwizartynibu odpowiednio około 1,18-i 9,7-krotnie, w porównaniu z samym produktem VANFLYTA. Cmax i AUCinf metabolitu AC886 ulegały zmniejszeniu odpowiednio około 3,1- i 26-krotnie (patrz punkt 5.2).

Zmniejszenie ekspozycji na kwizartynib może prowadzić do spadku skuteczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego VANFLYTA z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A.

Do silnych induktorów CYP3A4 należą między innymi apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, rifampicyna i niektóre preparaty ziołowe takie jak ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Do umiarkowanych induktorów CYP3A4 należą efawirenz, bosentan, etrawiryna, fenobarbital i prymidon.

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VANFLYTA z innymi produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT może dodatkowo zwiększać częstość występowania wydłużenia odstępu QT. Do produktów leczniczych wydłużających odstęp QT należą między innymi azolowe leki przeciwgrzybicze, ondansetron, granisetron, azytromycyna, pentamydyna, doksycyklina, moksyfloksacyna, atowakwon, prochlorperazyna i takrolimus. Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego podawania z produktem leczniczym VANFLYTA produktów leczniczych wydłużających odstęp QT (patrz punkt 4.4).

Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego Lanzoprazol, będący inhibitorem pompy protonowej, zmniejszał Cmax kwizartynibu 1,16-krotnie, a AUCinf 1,05-krotnie. Tego zmniejszenia wchłaniania kwizartynibu nie uznano za klinicznie istotne. Nie jest zalecana modyfikacja dawki.

Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy VANFLYTA

Substraty glikoproteiny P (P-gp) Jednoczesne stosowanie kwizartynibu i eteksylatu dabigatranu (substratu P-gp) zwiększało Cmax wolnego i całkowitego dabigatranu odpowiednio 1,12- i 1,13-krotnie, oraz AUC wolnego i inf całkowitego dabigatranu odpowiednio 1,13- i 1,11-krotnie (patrz punkt 5.2). Kwizartynib jest słabym inhibitorem P-gp i w przypadku jednoczesnego podawania substratów P-gp z produktem VANFLYTA modyfikacja dawki nie jest zalecana.

Substraty białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) Dane in vitro wskazują, że kwizartynib jest inhibitorem BCRP. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest obecnie znane. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania kwizartynibu z produktami leczniczymi będącymi substratami BCRP.

Kobiety zdolne do zajścia w ciążę/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

U kobiet zdolnych do zajścia w ciążę w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego VANFLYTA należy wykonać test ciążowy.

Kwizartynib może mieć szkodliwy wpływ na zarodek lub płód, gdy jest podawany kobietom w okresie ciąży (patrz punkt 5.3), dlatego kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym VANFLYTA oraz przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Mężczyźni z partnerkami zdolnymi do zajścia w ciążę powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym VANFLYTA oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania kwizartynibu u kobiet w okresie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że kwizartynib może mieć szkodliwy wpływ na zarodek i płód, jeśli podaje się go kobietom w okresie ciąży (patrz punkt 5.3).

Produktu VANFLYTA nie stosować w okresie ciąży i u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę niestosujących antykoncepcji, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Kobiety w okresie ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwizartynib lub jego czynne metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Ze względu na potencjalne ryzyko ciężkich działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią nie należy karmić piersią w trakcie leczenia produktem VANFLYTA oraz przez co najmniej 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.3).

Płodność

Brak danych dotyczących ludzi na temat wpływu kwizartynibu na płodność. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że leczenie produktem leczniczym VANFLYTA może obniżać płodność u kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy VANFLYTA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęstszych działań niepożądanych należą: podwyższona aktywność aminotransferazy alaninowej (58,9%), zmniejszenie liczby płytek krwi (40,0%), obniżony poziom hemoglobiny (37,4%), biegunka (37,0%), nudności (34,0%), ból w jamie brzusznej (29,4%), ból głowy (27,5%), wymioty (24,5%) i zmniejszenie liczby neutrofili (21,9%).

Do najczęstszych działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 należą: zmniejszenie liczby płytek krwi (40%), obniżony poziom hemoglobiny (35,5%), zmniejszenie liczby neutrofili (21,5%), podwyższona aktywność aminotransferazy alaninowej (12,1%), bakteriemia (7,2%) i zakażenia grzybicze (5,7%). Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych w grupie otrzymującej produkt VANFLYTA należały: neutropenia (3,0%), zakażenia grzybicze (2,3%) i zakażenia wirusem opryszczki (2,3%). Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zgonu były zakażenia grzybicze (0,8%) i zatrzymanie akcji serca (0,4%).

Do najczęstszych działań niepożądanych związanych ze wstrzymaniem dawkowania produktu VANFLYTA należały: neutropenia (10,6%), małopłytkowość (4,5%) i wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG (2,6%). Do najczęstszych działań niepożądanych związanych ze zmniejszeniem dawki produktu VANFLYTA należały: neutropenia (9,1%), małopłytkowość (4,5%) i wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG (3,8%).

Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z trwałym przerwaniem dawkowania produktu VANFLYTA była małopłytkowość (1,1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania produktu VANFLYTA oceniano w badaniu QuANTUM-First, będącym randomizowanym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem osób dorosłych z nowo zdiagnozowaną białaczką AML z mutacją FLT3-ITD.

Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. MedDRA System Organ Class, SOC). W każdej kategorii SOC działania niepożądane wymieniono według częstości ich występowania, począwszy od działań najczęstszych, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 4. Działanie niepożądane

Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie %	Stopień 3 lub 4 %	Kategoria częstości (wszystkie stopnie)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia górnych dróg oddechowycha	18,1	1,9	Bardzo często
Zakażenia grzybiczeb	15,1	5,7	Bardzo często
Zakażenia wirusem opryszczkic	14,0	3,0	Bardzo często
Bakteriemiad	11,3	7,2	Bardzo często
Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie %	Stopień 3 lub 4 %	Kategoria częstości (wszystkie stopnie)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Małopłytkowośće	40,0	40,0	Bardzo często
Niedokrwistośće	37,4	35,5	Bardzo często
Neutropeniae	21,9	21,5	Bardzo często
Pancytopenia	2,6	2,3	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszenie łaknienia	17,4	4,9	Bardzo często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	27,5	0	Bardzo często
Zaburzenia serca
Zatrzymanie akcji sercag	0,8	0,4	Niezbyt często
Migotanie komórg	0,4	0,4	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	15,1	1,1	Bardzo często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunkah	37,0	3,8	Bardzo często
Nudności	34,0	1,5	Bardzo często
Ból w jamie brzuszneji	29,4	2,3	Bardzo często
Wymioty	24,5	0	Bardzo często
Niestrawność	11,3	0,4	Bardzo często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie poziomu ALATe	58,9	12,1	Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Obrzękj	18,9	0,4	Bardzo często
Badania diagnostyczne
Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKGk	14,0	3,0	Bardzo często

Standardowa chemioterapia = cytarabina (arabinozyd cytozyny) i antracyklina (daunorubicyna lub idarubicyna). a Termin zakażenia górnych dróg oddechowych obejmuje zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardła, zapalenie zatok, nieżyt nosa, zapalenie migdałków, zapalenie krtani i gardła, zapalenie gardła bakteryjne, zapalenie gardła i migdałków, wirusowe zapalenie gardła i ostre zapalenie zatok. b Termin zakażenia grzybicze obejmuje kandydozę jamy ustnej, aspergilozę oskrzelowo-płucną, zakażenie grzybicze, grzybicę sromu i pochwy, aspergilozę, grzybicze zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie grzybicze jamy ustnej, kandydozę, grzybicze zakażenie skóry, mukormykozę, kandydozę ustno-gardłową, aspergilozę jamy ustnej, grzybicze zakażenie wątroby, grzybicze zakażenie wątroby i śledziony, grzybicę paznokci , fungemię, drożdżycę ogólnoustrojową i grzybicę ogólnoustrojową. c Termin zakażenia wirusem opryszczki obejmuje opryszczkę jamy ustnej, półpasiec, zakażenia herpeswirusem, opryszczkę zwykłą, zakażenie ludzkim herpeswirusem typu 6, opryszczkę narządów płciowych i opryszczkowe zapalenie skóry. d Termin bakteriemia obejmuje bakteriemię, bakteriemię wywołaną przez bakterie z rodzaju Klebsiella, bakteriemię gronkowcową, bakteriemię paciorkowcową, bakteriemię związaną z wyrobem medycznym, bakteriemię wywołaną przez bakterie z rodzaju Escherichia, bakteriemię wywołaną przez bakterię Corynebacterium oraz bakteriemię wywołaną przez bakterie z rodzaju Pseudomonas. e Terminy oparte na danych laboratoryjnych. f Termin ból głowy obejmuje ból głowy, napięciowy ból głowy i migrenę. g U jednego uczestnika wystąpiły dwa zdarzenia (migotanie komór i zatrzymanie akcji serca). h Termin biegunka obejmuje biegunkę i biegunkę krwotoczną. i Termin ból w jamie brzusznej obejmuje ból w jamie brzusznej, ból w górnej części jamy brzusznej, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w dolnej części jamy brzusznej i ból przewodu pokarmowego. j Termin obrzęk obejmuje obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, obrzęk, przeciążenie płynami, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy i opuchliznę twarzy. k Termin wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG obejmuje wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym i nieprawidłowy odstęp QT w elektrokardiogramie.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia serca Kwizartynib powoduje wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG. Działania niepożądane w postaci wydłużenia odstępu QT dowolnego stopnia w trakcie leczenia zgłaszano u 14,0% pacjentów leczonych produktem VANFLYTA, z czego u 3,0% pacjentów wystąpiły działania stopnia 3 lub wyższego. Wydłużenie odstępu QT było związane ze zmniejszeniem dawki u 10 (3,8%) pacjentów, wstrzymaniem dawkowania u 7 (2,6%) pacjentów oraz z trwałym przerwaniem leczenia u 2 (0,8%) pacjentów. Z centralnego przeglądu danych z EKG wynika, że QTcF >500 ms wystąpił u 2,3% pacjentów. U dwóch (0,8%) pacjentów leczonych produktem VANFLYTA doszło do zatrzymania akcji serca z zarejestrowanym migotaniem komór, z czego jeden przypadek zakończył się zgonem; w obu przypadkach doszło do tego w kontekście silnej hipokaliemii. Należy wykonywać EKG, monitorować występowanie i dokonywać korekty hipokaliemii i hipomagnezemii przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym VANFLYTA. Modyfikacja dawki u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT, patrz punkt 4.2.

Inne szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Zakażenia zakończone zgonem występowały częściej u osób w podeszłym wieku (tj. powyżej 65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami (13% a 5,7%), szczególnie we wczesnym okresie leczenia.

Pacjentów powyżej 65. roku życia należy uważnie monitorować pod kątem ciężkich zakażeń w trakcie leczenia indukcyjnego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego VANFLYTA. W przypadku znacznego przedawkowania należy w miarę potrzeby wdrożyć środki wspomagające, włączając w to przerwanie leczenia produktem VANFLYTA, e, przeprowadzić ocenę hematologiczną i monitorowanie EKG, a także zwrócić uwagę na poziom elektrolitów w surowicy i jednocześnie stosowane produkty lecznicze, które mogą predysponować pacjentów do wydłużenia odstępu QT i/lub występowania częstoskurczu typu torsade de pointes. Należy wdrożyć leczenie objawowe i wspomagające (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych; kod ATC: L01EX11

Mechanizm działania

Kwizartynib jest inhibitorem receptorowym kinazy tyrozynowej FLT3. Kwizartynib i jego główny metabolit AC886 wiążą się w sposób kompetencyjny z dużym powinowactwem z kieszenią wiążącą adenozynotrifosforan (ang. adenosine triphosphate, ATP) receptora FLT3. Kwizartynib i AC886 hamują aktywność kinazy FLT3, zapobiegając autofosforylacji receptora, a tym samym hamując sygnalizację na dalszych szlakach sygnałowych względem receptora FLT3 i blokując proliferację komórek zależną od FLT3-ITD.

Działanie farmakodynamiczne

Elektrofizjologia mięśnia sercowego Na podstawie analizy zależności odpowiedzi od ekspozycji na lek w badaniu QuANTUM-First przewiduje się zależne od stężenia wydłużenie odstępu QtcF wynoszące 24,1 ms [górna granica dwustronnego przedziału ufności 90% (CI): 26,6 ms] w Cmax w stanie stacjonarnym kwizartynibu (53 mg) w trakcie leczenia podtrzymującego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwizartynibu w porównaniu zplacebo oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III, QuANTUM-First. Do badania włączono 539 dorosłych pacjentów w wieku od 18 do 75 lat (25% pacjentów było w wieku co najmniej 65 lat), u których niedawno rozpoznano AML z mutacją FLT3-ITD, oznaczoną prospektywnie w ramach badania. Pacjentów randomizowano (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej produkt leczniczy VANFLYTA 35,4 mg raz na dobę (n = 268) lub placebo (n = 271) przez dwa tygodnie w każdym cyklu w skojarzeniu ze standardową chemioterapią (indukcyjną, a następnie konsolidującą u pacjentów wykazujących odpowiedź), a następnie produkt VANFLYTA w monoterapii podtrzymującej (26,5 mg raz na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 53 mg raz na dobę) lub placebo przez maksymalnie 36 cykli (w cyklach 28-dniowych).

Pacjenci otrzymywali maksymalnie 2 cykle chemioterapii indukcyjnej z zastosowaniem daunorubicyny w dniu 1, 2 i 3 lub idarubicyny w dniu 1, 2 i 3 oraz cytarabiny przez 7 dni, a następnie leczenie poremisyjne obejmujące maksymalnie 4 cykle chemioterapii konsolidującej i/lub przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT). W ramach chemioterapii konsolidującej pacjenci otrzymywali cytarabinę w dniu 1, 3 i 5. U pacjentów, u których wykonano HSCT, przerywano podawanie leku badanego na 7 dni przed wdrożeniem schematu leczenia kondycjonującego. Zalecenia dotyczące dawkowania daunorubicyny, idarubicyny i cytarabiny znajdują się w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego.

Dwie grupy randomizowanego leczenia były dobrze wyważone, jeśli chodzi o wyjściowe cechy demograficzne, charakterystykę choroby i czynniki stratyfikacji. Spośród 539 pacjentów mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres 20-75 lat); 26,1% pacjentów w grupie otrzymującej kwizartynib i 24% pacjentów w grupie otrzymującej placebo było w wieku 65 lat i powyżej; 54,5% stanowiły kobiety, a 45,5% mężczyźni; 59,7% pacjentów było rasy białej, 29,3% było rasy azjatyckiej, 1,3% stanowiły osoby czarnoskóre lub Afroamerykanie, a 9,7% osoby innych ras. U 84% pacjentów stwierdzono wyjściowy stan sprawności ogólnej wg Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) wynoszący 0 lub 1. U większości pacjentów (72,4%) ryzyko cytogenetyczne w punkcie wyjściowym było umiarkowane. Częstość allelu wariantowego (ang. variant allele frequency, VAF) FLT3-ITD wynosiła 3-25% u 35,6% pacjentów, ponad 25-50% u 52,1% pacjentów i ponad 50% u 12,1% pacjentów.

Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności stanowiło całkowite przeżycie (ang. overall survival, OS) definiowane jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny.

W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę w OS w grupie kwizartynibu (patrz Tabela 5 i Rycina 1). Mediana czasu obserwacji w badaniu wynosiła 39,2 miesiąca.

Zaoabserwowano różnicę między grupą kwizartynibu a grupą placebo, jeśli chodzi o szacunkowe odsetki przeżycia (95% CI) w głównych punktach czasowych w 12, 24, 36 i 48 miesiącu (patrz Tabela 5).

Odsetek remisji całkowitej (ang. complete remission, CR) [95% CI] dla kwizartynibu wynosił 54,9% (147/268) [48,7, 60,9] a 55,4% (150/271) [49,2, 61,4] dla placebo.

Tabela 5. Wyniki analizy skuteczności z badania QuANTUM-First (populacja objęta analizą zgodnie z intencją leczenia, ang. intent-to-treat population)

	Kwizartynib N = 268	Placebo N = 271
OS (w miesiącach)
Mediana (95% CI)a	31,9 (21,0, NE)	15,1 (13,2, 26,2)
HRb w stosunku do placebo (95% CI)	0,776 (0,615, 0,979)
Wartość p (dwustronny stratyfikowany test logarytmiczny rang)	0,0324
Odsetek OS (%) (95% CI)a
12 miesięcy	67,4 (61,3, 72,7)	57,7 (51,6, 63,4)
24 miesiące	54,7 (48,4, 60,5)	44,7 (38,7, 50,6)
36 miesięcy	49,9 (43,7, 55,9)	41,1 (35,0, 47,0)
48 miesięcy	48,4 (41,9, 54,5)	37,0 (29,8, 44,2)

CI = przedział ufności (ang. confidence interval); NE = niemożliwe do oszacowania (ang. not estimable) a Estymacja metodą Kaplana-Meiera b Iloraz hazardów (HR) obliczono w oparciu o stratyfikowany model regresji Coxa.

Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera całkowitego czasu przeżycia w badaniu QuANTUM-First

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego VANFLYTA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę kwizartynibu i jego czynnego metabolitu AC886 oceniano u zdrowych dorosłych ochotników (dawka pojedyncza) oraz u pacjentów z nowo zdiagnozowaną AML (stan stacjonarny).

Wchłanianie

Bezwzględna biodostępność kwizartynibu w postaci tabletki wynosiła 71%. Po podaniu doustnym na czczo u zdrowych uczestników czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego (mediana tmax) kwizartynibu i AC886 mierzonego po podaniu dawki wynosił odpowiednio około 4 godzin (zakres: 2 do 8 godzin) i 5 do 6 godzin (zakres: 4 do 120 godzin).

U zdrowych uczestników podawanie kwizartynibu z posiłkiem zmniejszało C kwizartynibu 1,09 max krotnie i zwiększało AUCinf 1,08-krotnie. Osiągnięcie stężenia tmax było opóźnione o 2 godziny. Powyższe zmiany ekspozycji nie są uważane za klinicznie istotne. Produkt leczniczy VANFLYTA można podawać z posiłkiem lub poza porą posiłku.

W badaniach z zastosowaniem populacyjnego modelu farmakokinetycznego przy dawce 35,4 mg na dobę, szacowana średnia geometryczna (%CV) Cmax kwizartynibu i AC886 wynosiła odpowiednio 140 ng/ml (71%) i 163 ng/ml (52%), a średnia geometryczna (%CV) AUC wynosiła odpowiednio 0-24h 2 680 ng•h/ml (85%) i 3 590 ng•h/ml (51%), w stanie stacjonarnym w trakcie leczenia indukcyjnego u pacjentów z nowo zdiagnozowaną AML.

W trakcie leczenia konsolidacyjnego przy dawce 35,4 mg na dobę szacowana średnia geometryczna (%CV) C kwizartynibu i AC886 wynosiła odpowiednio 204 ng/ml (64%) i 172 ng/ml (47%), a max średnia geometryczna (%CV) AUC0-24h wynosiła odpowiednio 3 930 ng•h/ml (78%) i 3 800 ng•h/ml (46%), w stanie stacjonarnym.

Podczas leczenia podtrzymującego przy dawce 53 mg na dobę szacowana średnia geometryczna (%CV) Cmax kwizartynibu i AC886 wynosiła odpowiednio 529 ng/ml (60%) i 262 ng/ml (48%), a średnia geometryczna (%CV) AUC wynosiła odpowiednio 10 200 ng•h/ml (75%) i 5 790 ng•h/ml 0-24h (46%), w stanie stacjonarnym.

Dystrybucja

Stopień wiązania kwizartynibu i AC886 z białkami osocza ludzkiego w warunkach in vitro wynosi co najmniej 99%.

Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu kwizartynibu i AC886 jest zależny od stężenia, wskazując na wysycenie dystrybucji do czerwonych krwinek. Przy klinicznie istotnych stężeniach stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi około 1,3 w przypadku kwizartynibu i około 2,8 w przypadku AC886. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu w przypadku AC886 jest również zależny od hematokrytu, z tendencją wzrostową przy wyższych poziomach hematokrytu.

Średnią geometryczną (%CV) objętości dystrybucji kwizartynibu u zdrowych uczestników oszacowano na 275 l (17%).

Metabolizm

W warunkach in vitro kwizartynib jest metabolizowany głównie przez izoenzymy CYP3A i CYP3A5 na drodze szlaków oksydacyjnych, w wyniku czego powstaje czynny metabolit AC886, który ulega dalszym przemianom metabolicznym za pośrednictwem tych samych izoenzymów. Stosunek AUC0-24h w stanie stacjonarnym AC886 do kwizartynibu w trakcie leczenia podtrzymującego wynosił 0,57.

Eliminacja

Średnie (SD) efektywne okresy półtrwania (t1/2) obserwowane w przypadku kwizartynibu i AC886 wynoszą odpowiednio 81 (73) i 136 (113) godzin u pacjentów z nowo zdiagnozowaną AML. Średnie (SD) wskaźniki kumulacji (AUC0-24h) obserwowane w przypadku kwizartynibu i AC886 wynoszą odpowiednio 5,4 (4,4) i 8,7 (6,8).

Główną drogę eliminacji kwizartynibu i jego metabolitu stanowi wątroba i drogi żółciowe; kwizartynib i metabolit są wydalane głównie z kałem (76,3% doustnej dawki radioaktywnej). Kwizartynib w postaci niezmienionej stanowił około 4% doustnej dawki radioaktywnej wydalanej z kałem. Wydalanie przez nerki stanowi poboczną drogę eliminacji kwizartynibu (<2%).

Średnią geometryczną (%CV) całkowitego klirensu (CL) dla kwizartynibu u zdrowych uczestników oszacowano na 2,23 l/h (29%).

Liniowość lub nieliniowość

Kwizartynib i AC886 charakteryzowały się liniową kinetyką w zakresie dawek 26,5-79,5 mg u zdrowych uczestników i 17,7 mg do 53 mg u pacjentów z AML.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wiek (18-91 lat), rasa, płeć, masa ciała ani zaburzenia czynności nerek (CLcr: 30-89 ml/min wg wzoru Cockcrofta-Gaulta) nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na kwizartynib i AC886, co stwierdzono w wyniku analizy farmakokinetyki populacyjnej.

Badania interakcji z innymi produktami leczniczymi

Transportery Badania in vitro wykazały, że kwizartynib jest substratem P-gp, ale nie jest substratem BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT2, MATE1 ani MRP2. AC886 jest substratem BCRP, ale nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ani MRP2. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki kwizartynibu z ketokonazolem, będącym silnym inhibitorem zarówno CYP3A, jak i P-gp, zwiększało Cmax kwizartynibu około 1,17-krotnie, co sugeruje, że wpływ P-gp jest minimalny. Ponieważ dostosowanie dawki jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A, wiele spośród których jest również inhibitorami glikoproteiny P, nie ma konkretnych zaleceń dotyczących dostosowania dawki w przypadku inhibitorów P-gp.

Substraty białka oporności raka piersi (BCRP) Kwizartynib hamuje BCRP z szacowaną in vitro wartością IC50 wynoszącą 0,813 µM. Ponieważ nie są dostępne żadne dane kliniczne, nie można wykluczyć, że kwizartynib w zalecanych dawkach może być inhibitorem tego transportera.

Substraty urydynodifosforanu glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) Kwizartynib jest inhibitorem UGT1A1 z szacowaną in vitro wartością Ki wynoszącą 0,78 μM. Wyniki analizy farmakokinetycznej opartej o metody fizjologiczne (PBPK) wskazują, że kwizartynib zwiększa C i AUC raltegrawiru (substratu UGT1A1) 1,03-krotnie, czego nie uważa się za max inf klinicznie istotne.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu I fazy z zastosowaniem pojedynczej dawki (26,5 mg) oceniano farmakokinetykę kwizartynibu i AC886 u uczestników z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby i porównywano ją z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Ekspozycja (Cmax i AUCinf) na kwizartynib i AC886 była podobna (różnica ≤30%) we wszystkich grupach. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na stopień wiązania kwizartynibu i AC886 z białkami. W związku z tym zaburzenia czynności wątroby nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na kwizartynib ani AC886.

Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) nie byli włączani do badań klinicznych, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego VANFLYTA u tych pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona u pacjentów z ALM i z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynnościami nerek (CLcr 30 do 89 ml/min) wykazała, że czynność nerek nie wpływała na klirens kwizartynibu ani AC886. W związku z tym łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na kwizartynib ani AC886. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) nie byli włączani do badań klinicznych, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego VANFLYTA u tych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach genotoksyczności kwizartynib wykazywał działanie mutagenne w badaniu mutacji odwrotnych w komórkach bakteryjnych, lecz nie w badaniu mutacji w komórkach ssaczych (test mutacji genu kinazy tymidynowej na komórkach chłoniaka myszy) ani w badaniu in vivo mutacji u transgenicznych gryzoni. Kwizartynib nie wykazywał właściwości klastogennych i nie indukował poliploidii w badaniu aberracji chromosomowych oraz nie wykazywał właściwości klastogennych ani aneugenicznych w teście mikrojądrowym szpiku kostnego szczurów po podaniu pojedynczej dawki. Wyniki testu mikrojądrowego szpiku kostnego in vivo były niejednoznaczne po 28 dniach dawkowania. Po podaniu pojedynczej większej dawki wynik był ujemny.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności z zastosowaniem kwizartynibu. Obserwowano jednak niepożądane wyniki dotyczące męskiego i żeńskiego układu rozrodczego w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp. U samic szczurów obserwowano torbiele jajnika i zmiany śluzówki pochwy w dawce równej w przybliżeniu 10-krotności zalecanej dawki dla ludzi (ang. recommended human dose, RHD) w oparciu o AUC. Do wyników zaobserwowanych u samic małp należały zanik macicy, jajnika i pochwy; obserwowano je przy dawkach wynoszących w przybliżeniu 0,3 RHD w oparciu o AUC. Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no observed adverse effect levels, NOAEL) dla tych zmian wynosił odpowiednio 1,5- i 0,1-krotność RHD. U samców szczurów obserwowano zwyrodnienie kanalików nasiennych jąder i brak uwalniania plemników przy dawce równej w przybliżeniu 8-krotności RHD w oparciu o AUC. Do wyników zaobserwowanych u samców małp należało zmniejszenie liczby komórek rozrodczych w jądrach; obserwowano je przy dawkach wynoszących w przybliżeniu 0,5-krotność RHD w oparciu o AUC. Poziom NOAEL dla tych zmian wynosił odpowiednio 1,4- i 0,1-krotność RHD w oparciu o AUC. Po czterotygodniowym okresie powrotu do zdrowia wszystkie te działania, z wyjątkiem zmian w śluzówce pochwy u samic szczura, okazały się odwracalne.

W badaniu szkodliwego wpływu na zarodek i płód, przy dawkach toksycznych dla matki, obserwowano umieranie zarodków i płodów oraz zwiększoną utratę po implantacji. Obserwowano szkodliwy wpływ na płód (niższa masa płodu, wpływ na kostnienie szkieletu) oraz teratogenność (nieprawidłowości płodu, w tym obrzęk) przy dawkach równych w przybliżeniu 3-krotności RHD w oparciu o AUC. Poziom NOAEL wynosił 0,5-krotność RHD w oparciu o AUC. Kwizartynib jest uważany za potencjalnie teratogenny.

Badania toksykologiczne na zwierzętach

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano działanie toksyczne na układ krwiotwórczy i narządy limfatyczne, w tym zmniejszenie liczby krwinek w krwi obwodowej i ubogokomórkowość szpiku kostnego; działanie toksyczne na wątrobę, w tym podwyższoną aktywność aminotransferaz, martwicę komórek wątroby i odkładanie się dwójłomnych kryształów (u psów); oraz działanie toksyczne na nerki, w tym bazofilię w kanalikach nerkowych i odkładanie się dwójłomnych kryształów (u samców szczurów). Poziom tych zmian wynosił odpowiednio 0,4-, 0,4- i 9-krotność RHD w oparciu o AUC. Poziom NOAEL dla tych zmian wynosił odpowiednio 0,1-, 0,1- i 1,5 krotność RHD w oparciu o AUC.

Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że kwizartynib może stwarzać ryzyko dla środowiska wodnego.

Badania in vitro i farmakologiczne badania bezpieczeństwa na zwierzętach

W farmakologicznych badaniach bezpieczeństwa dotyczących układu sercowo-naczyniowego przeprowadzanych na makakach (cynomolgus) kwizartynib powodował wydłużenie odstępu QT w dawkach około 2-krotnie większych od RHD wynoszącej 53 mg na dobę w oparciu o Cmax. Poziom NOAEL wynosił 0,4-krotność RHD w oparciu o C . Kwizartynib wykazywał I z maksymalną max Ks inhibicją wynoszącą 67,5% przy 2,9 µM. Metabolit AC866 wykazywał maksymalną inhibicję IKs wynoszącą 26,9% przy 2,9 µM. Przy 3 μM kwizartynib i AC886 wykazywały statystycznie istotną inhibicję prądów hERG odpowiednio o 16,4% i 12,0%. Ani kwizartynib ani jego metabolit AC886 nie wykazywały inhibicji INa, INa-L and ICa-L przy żadnym z testowanych stężeń.

6.1 Substancje pomocnicze

VANFLYTA 17,7 mg tabletki powlekane

Rdzeń tabletki Hydroksypropylobetadeks Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Magnezu stearynian

Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Talk (E553b) Triacetyna (E1518) Tytanu dwutlenek (E171)

VANFLYTA 26,5 mg tabletki powlekane

Rdzeń tabletki Hydroksypropylobetadeks Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Magnezu stearynian

Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Talk (E553b) Triacetyna (E1518) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Perforowane blistry jednodawkowe z aluminium/aluminium.

VANFLYTA 17,7 mg tabletki powlekane

Pudełka tekturowe zawierające 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych.

VANFLYTA 26,5 mg tabletki powlekane

Pudełka tekturowe zawierające 14 × 1, 28 × 1 lub 56 × 1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ten produkt może stwarzać zagrożenie dla środowiska. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48

81379 Munich

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1768/001-005

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 6 listopada 2023 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.