Vedrop

Każdy mililitr roztworu zawiera 50 mg d-alfa-tokoferolu w postaci tokofersolanu, co odpowiada 74,5 IU tokoferolu.

Substancje pomocnicze: Każdy mililitr zawiera 6 mg sodu metylu parahydroksybenzoesanu (E219), 4 mg sodu etylu parahydroksybenzoesanu (E215), oraz 0,18 mmol (4,1 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór doustny.

Nieco lepki, jasnożółty roztwór.

Produkt leczniczy Vedrop jest zalecany w stanach niedoboru witaminy E spowodowanych zaburzeniami wchłaniania jelitowego u dzieci z wrodzoną lub dziedziczną przewlekłą żółtaczką cholestatyczną, od momentu urodzenia (u donoszonych noworodków) do wieku 18 lat.

Leczenie produktem Vedrop powinno zostać rozpoczęte i kontynuowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów chorych na wrodzoną przewlekłą żółtaczkę cholestatyczną lub dziedziczną przewlekłą żółtaczkę cholestatyczną.

Dostępność biologiczna witaminy E pochodzącej z produktu Vedrop różni się od obserwowanej w przypadku innych produktów leczniczych. Dawka powinna być określana w mg d-alfa-tokoferolu w postaci tokofersolanu. Stężenie witaminy E w surowicy krwi należy oznaczać co miesiąc przez przynajmniej kilka miesięcy stosowania a następnie w regularnych odstępach czasu, w razie potrzeby odpowiednio dostosowując dawkę.

Dawkowanie Zalecana całkowita dawka dobowa u dzieci i młodzieży, chorych na wrodzoną przewlekłą żółtaczkę cholestatyczną lub dziedziczną przewlekłą żółtaczkę cholestatyczną wynosi 0,34 ml/kg mc./dobę (17 mg/kg mc. d-alfa-tokoferolu w postaci tokofersolanu). Dawkę należy przepisywać w ml.

Dawkę należy dostosować w zależności od stężenia witaminy E w surowicy krwi.

Aby obliczyć dawkę produktu Vedrop, która ma zostać zastosowana, należy podzielić przepisaną dawkę d-alfa-tokoferolu (w mg) przez 50. Uzyskany wynik stanowi objętość produktu Vedrop wyrażoną w ml.

Dawka produktu Vedrop (w ml) = dawka d-alfa-tokoferolu (w mg) 50

Poniższa tabela przedstawia objętości roztworu doustnego w zależności od masy ciała pacjenta.

Masa ciała (kg)	Objętość roztworu doustnego (ml)
3=	1,M=
4=	1,4=
R=	1,7=
S=	2,M=
7=	2,4=
8=	2,7=
9=	3,1=
10=	3,4=
15=	5,1=

Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby lub nerek Doświadczenie z leczeniem tokofersolanem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie wskazywało na potrzebę dostosowania schematu dawkowania produktu Vedrop (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania Vedrop podaje się doustnie w postaci nierozcieńczonej lub z dodatkiem wody. Do opakowania dołączono strzykawki doustne o objętości 1 ml lub 2 ml; służą one do precyzyjnego odmierzania dawki produktu zgodnie z zaleconym dawkowaniem.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Leku Vedrop nie wolno stosować u wcześniaków.

Ponieważ notowano zwiększone ryzyko krwawień u pacjentów z niedoborami witaminy K lub przyjmujących leki z grupy antagonistów witaminy K jednocześnie z dużymi dawkami witaminy E, zaleca się monitorowanie czasu protrombinowego oraz wskaźnika INR. Podczas leczenia produktem Vedrop lub po zakończeniu terapii może zajść potrzeba modyfikacji dawki doustnego leku przeciwkrzepliwego.

Z powodu braku wystaraczających danych na temat stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność i monitorować czynność nerek podczas stosowania leku Vedrop u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, np. u pacjentów odwodnionych (patrz punkt 4.2).

Vedrop należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i w czasie leczenia należy monitorować czynność wątroby (patrz punkt 4.2).

Vedrop zawiera sól sodową parahydroksybenzoesanu metylu (E219) i sól sodową parahydroksybenzoesanu etylu (E215), które mogą wywoływać reakcje alergiczne (prawdopodobnie opóźnione).

Niniejszy produkt leczniczy zawiera sód. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Zaleca się monitorowanie funkcji krzepnięcia podczas jednoczesnego stosowania produktu z antagonistami witaminy K (patrz punkt 4.4).

Z racji zahamowania przenośnika glikoproteiny P, tokofersolan może zwiększać wchłanianie jelitowe innych towarzyszących witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E, K) lub silnie lipofilnych produktów leczniczych (takich jak steroidy, antybiotyki, leki przeciwhistaminowe, cyklosporyna, takrolimus). Z tego powodu należy monitorować stężenia leków i w razie potrzeby modyfikować ich dawki.

Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tokofersolanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy nie dostarczają danych dowodzących bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność przepisując lek kobietom w ciąży.

Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania tokofersolanu do mleka ludzkiego. Wydzielanie tokofersolanu do mleka nie było przedmiotem badań prowadzonych na zwierzętach. Decyzja o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Vedrop powinna zostać podjęta po przeanalizowaniu korzyści dla dziecka związanych z karmieniem piersią oraz korzyści dla kobiety związanych z leczeniem tokofersolanem.

Płodność Brak dostępnych danych.

Vedrop nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym podczas leczenia była biegunka.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawione działania niepożądane zostały uporządkowane pod względem wpływu na poszczególne układy i narządy oraz częstość występowania Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów	Reakcje niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit=	Często: biegunka= Częstość nieznana: ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej= =	Niezbyt często: łysienie, świąd, wysypka=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Niezbyt często: osłabienie, ból głowy=
Badania diagnostyczne=	Umiarkowanie często: nieprawidłowe stężenie sodu w surowicy, nieprawidłowe stężenie potasu w surowicy, podwyższone stężenie transaminaz

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane moniotorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Duże dawki witaminy E mogą powodować biegunkę, ból brzucha i inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: witaminy, inne jednoskładnikowe preparaty witaminowe; kod ATC: A11HA08

Witamina E jest podstawowym rozpuszczalnym w tłuszczach przeciwutleniaczem w organizmie człowieka. Pełni rolę wymiatacza wolnych rodników, charakteryzuje się właściwościami przeciwutleniającymi wobec wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (hamuje peroksydację) i wpływa na utrzymanie stabilności i integralności błon komórkowych.

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Aktywna substancja, bursztynian d-alfa-tokoferylo-makrogolu 1000 (tokofersolan) jest prolekiem; jego aktywnym metabolitem jest d-alfa-tokoferol. W niskich stężeniach tokofersolan tworzy micele, zwiększające wchłanianie niepolarnych cząsteczek lipidów, takich jak witaminy rozpuszczalne w tłuszczach. Krytyczne stężenie micelarne jest niskie (0,04 do 0,06 mmol/l).

Hydroliza tokofersolanu następuje w świetle jelita. Po wychwyceniu przez komórki cząsteczki alfa tokoferolu pojawiają się wewnątrz chylomikronów w limfie, w ten sam sposób, jak to się dzieje w przypadku wchłanianej z pożywienia witaminy E. Wychwyt komórkowy nie wymaga receptorów, białek łączących, procesów metabolicznych, ani nie zachodzi na drodze pinocytozy. Wchłanianie deuterowanego tokofersolanu zachodzi w sposób normalny dla lipoprotein: alfa-tokoferol początkowo wykazywał największe stężenie w chylomikronach, następnie w lipoproteinach o bardzo niskiej gęstości (VLDL) a w końcu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL) i dużej gęstości (HDL), zaś odcinki krzywych dotyczące zanikania stawały się równoległe do tych występujących u osób kontrolnych.

W badaniu u 12 zdrowych ochotników porównywano tokofersolan z wzorcową witaminą E rozpuszczalną w wodzie, po jednorazowej doustnej dawce wysycającej 1200 j.m. Względna dostępność biologiczna tokofersolanu była wyższa (Frel równe 1,01 ± 1,74) przy AUC0-t wynoszącym 0,383 ± 0,203µM.h/mg, Cmax wyniosło 0,013 ± 0,006, tmax zaś 6,0 h (6,0 – 24,0), a t1/2 miał wartość 29,7 h (16,0 – 59,5).

W podobnym badaniu wykazano większą dostępność biologiczną tokofersolanu w porównaniu z wzorcową witaminą E rozpuszczalną w wodzie, u dzieci i młodzieży chorych na przewlekłą żółtaczkę cholestatyczną (n=6); wchłanianie, wyrażone zarówno jako maksymalny wzrost stężenia w surowicy (p=0,008) jak i wartość AUC (pole pod krzywą) (0,0026), okazało się istotnie wyższe.

Dystrybucja Witamina E, głównie zlokalizowana w błonach komórkowych, wewnątrz mitochondriów i mikrosomów, występuje wszędzie (erytrocyty, mózg, mięśnie, wątroba, płytki krwi), a jej głównym rezerwuarem jest tkanka tłuszczowa.

Eliminacja Witamina E jest w większości wydalana z żółcią (75%) i z kałem, zarówno w postaci wolnego tokoferolu jak i w postaci produktów utleniania. Niewielka część witaminy E wydalana jest z moczem (jako produkt sprzęgania z kwasem glukuronowym)

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dostępne w literaturze dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6.1 Substancje pomocnicze

Potasu sorbinian Sodu metylu parahydroksybenzoesan (E219) Sodu etylu parahydroksybenzoesan (E215) Glicerol Disodu fosforan dwunastowodny Kwas solny stężony Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami.

6.3 Okres ważności

2 lata

Po pierwszym otwarciu butelki: 1 miesiąc

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Brązowa szklana butelka typu III z zakrętką z zabezpieczeniem przed dziećmi, z uszczelką z HDPE i LDPE. Strzykawki doustne wykonane z LDPE z polistyrenowym tłokiem. Każda butelka zawiera 10 ml, 20 ml lub 60 ml roztworu doustnego.

Zawartość opakowania: ♣ jedna butelka o pojemności 10 ml oraz jedna strzykawka doustna 1 ml ♣ jedna butelka o pojemności 20 ml oraz jedna strzykawka doustna 1 ml ♣ jedna butelka o pojemności 60 ml oraz jedna strzykawka doustna 2 ml

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Aplikowaną dawkę należy pobrać z butelki przy użyciu dołączonej do opakowania strzykawki doustnej.

Strzykawka doustna 1 ml została wyskalowana w przedziale od 0,05 do 1 ml, w odstępach co 0,05 ml. Jedna podziałka strzykawki doustnej 1 ml odpowiada 2,5 mg d-alfa-tokoferolu w postaci tokofersolanu.

Strzykawka doustna 2 ml odpowiednio od 0,1 ml do 2 ml, w odstępach co 0,1 ml. Jedna podziałka strzykawki doustnej 2 ml odpowiada 5 mg d-alfa-tokoferolu w postaci tokofersolanu.

7. Podmiot odpowiedzialny

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/09/533/001 butelka 10 ml EU/1/09/533/002 butelka 20 ml EU/1/09/533/003 butelka 60 ml

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 lipca 2009 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 kwietnia 2014 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne są na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.