Velphoro

Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera cukrożelazowy tlenowodorotlenek w ilości odpowiadającej 500 mg żelaza. Cukrożelazowy tlenowodorotlenek zawarty w jednej tabletce składa się z polinuklearnego tlenowodorotlenku żelaza(III) (zawierającego 500 mg żelaza), 750 mg sacharozy i 700 mg skrobi (skrobia ziemniaczana i skrobia żelowana kukurydziana).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletki do rozgryzania i żucia. Brązowe, okrągłe tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „PA500” po jednej stronie. Tabletki mają średnicę 20 mm i grubość 6,5 mm.

Produkt leczniczy Velphoro jest wskazany do stosowania w celu regulacji stężenia fosforu w surowicy u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) poddawanych hemodializie (HD) lub dializie otrzewnowej (DO).

Produkt leczniczy Velphoro jest wskazany do stosowania w celu regulacji stężenia fosforu w surowicy u dzieci w wieku 2 lat i starszych z PChN w stadiach 4–5 (zdefiniowanych przez współczynnik filtracji kłębuszkowej <30 ml/min/1,73 m²) lub z PChN poddawanych dializie.

Velphoro należy stosować w ramach wielolekowego schematu terapeutycznego, mogącego obejmować podawanie suplementów wapnia, 1,25-dihydroksywitaminy D lub jednego z jej analogów 3 bądź leków kalcymimetycznych w celu powstrzymania rozwoju osteodystrofii nerkowej.

Dawkowanie

Dawka początkowa u osób dorosłych i młodzieży (≥12 lat)

Zalecana dawka początkowa wynosi 1500 mg żelaza (3 tabletki) na dobę, podzielona na poszczególne posiłki w ciągu dnia.

Dostosowanie dawki i dawkowanie w leczeniu podtrzymującym u osób dorosłych i młodzieży (≥12 lat)

Należy monitorować stężenie fosforu w surowicy, zwiększając lub zmniejszając dzienną dawkę cukrożelazowego tlenowodorotlenku co 2–4 tygodnie o 500 mg żelaza (1 tabletkę) do momentu uzyskania dopuszczalnego stężenia fosforu w surowicy. Następnie należy kontynuować monitorowanie stężenia fosforu w regularnych odstępach czasu.

W praktyce klinicznej lek będzie podawany odpowiednio do potrzeby regulowania stężenia fosforu w surowicy. Jednak pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na produkt leczniczy Velphoro, zazwyczaj osiągają optymalne stężenie fosforu w surowicy przy stosowaniu dawek 1500–2000 mg żelaza (3–4 tabletki) na dobę.

W przypadku pominięcia jednej lub kilku dawek należy wznowić przyjmowanie normalnej dawki z kolejnym posiłkiem.

Maksymalna tolerowana dawka dobowa u osób dorosłych i młodzieży (≥12 lat) Maksymalna zalecana dawka to 3000 mg żelaza (6 tabletek).

Dawka początkowa, dostosowanie dawki i dawkowanie w leczeniu podtrzymującym u dzieci (2 do <12 lat)

Produkt leczniczy Velphoro jest też dostępny w postaci proszku doustnego o mocy 125 mg w saszetce do stosowania u dzieci w wieku od 2 lat do <12 lat. Wybór preparatu zależy od wieku, preferencji i indywidualnych cech pacjenta oraz możliwości przestrzegania przez niego zaleceń. Zmieniając preparat, należy użyć tej samej zalecanej dawki. Zalecane dawki początkowe i dostosowanie dawki produktu leczniczego Velphoro u dzieci w wieku od 2 lat do <12 lat przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1 Zalecane dawki początkowe oraz dostosowanie dawki u dzieci w wieku od 2 lat do <12 lat

Wiek pacjenta Dobowa dawka Zwiększanie lub Maksymalna zalecana (lata) początkowa zmniejszanie dawki dawka dobowa

≥2 do <6 500 mg 125 lub 250 mg 1250 mg

≥6 do <9 750 mg 125, 250 lub 375 mg 2500 mg

≥9 do <12 1000 mg 250 lub 500 mg 3000 mg

Pacjentom w wieku od 2 lat do <6 lat należy podawać proszek doustny, ponieważ tabletki do rozgryzania i żucia nie są odpowiednie do stosowania w tej grupie wiekowej.

Pacjentom w wieku od 6 lat do <12 lat można przepisać tabletki do rozgryzania i żucia Velphoro zamiast proszku doustnego Velphoro lub w połączeniu z nim, jeśli dobowa dawka wynosi 1000 mg żelaza (2 tabletki do rozgryzania i żucia) lub więcej.

Należy kontrolować stężenie fosforu w surowicy, a dobową dawkę cukrożelazowego tlenowodorotlenku stopniowo zwiększać lub zmniejszać co 2–4 tygodnie aż do osiągnięcia akceptowalnego stężenia fosforu. Następnie należy kontynuować monitorowanie stężenia fosforu w regularnych odstępach czasu.

Dzieci (<2 lat)

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Velphoro u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Produkt leczniczy Velphoro jest wskazany do stosowania w celu regulacji stężenia fosforu w surowicy u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania u pacjentów z wcześniejszymi stadiami zaburzenia czynności nerek.

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Z udziału w badaniach klinicznych dotyczących cukrożelazowego tlenowodorotlenku wykluczano pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. W badaniach klinicznych cukrożelazowego tlenowodorotlenku nie obserwowano jednak przypadków zaburzeń czynności wątroby ani znacznych zmian aktywności enzymów wątrobowych. Dalsze informacje, patrz punkt 4.4.

Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Produkt leczniczy Velphoro podawano zgodnie z zatwierdzonym schematem dawkowania ponad 248 osobom w podeszłym wieku (≥65 lat). Spośród całkowitej liczby uczestników badań klinicznych dotyczących cukrożelazowego tlenowodorotlenku 29,7% stanowili pacjenci w wieku co najmniej 65 lat, natomiast 8,7% pacjentów miało co najmniej 75 lat. W badaniach tych nie stosowano specjalnych wytycznych dotyczących dawki i sposobu podawania osobom w podeszłym wieku, a schematy dawkowania nie wiązały się z występowaniem istotnych problemów.

Sposób podawania

Podanie doustne. Produkt leczniczy Velphoro ma postać tabletek do rozgryzania i żucia, które należy przyjmować w trakcie posiłków. W celu zmaksymalizowania wchłaniania fosforanów z diety całkowitą dawkę dobową należy podzielić pomiędzy poszczególne posiłki przyjmowane w ciągu dnia. Od pacjentów nie wymaga się przyjmowania większych niż zwykle ilości płynów, ale przestrzegania zwykłej zaleconej diety. Tabletki należy żuć lub rozgnieść. Nie wolno połykać tabletek w całości.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Hemochromatoza lub wszelkie inne zaburzenia akumulacji żelaza.

Zapalenie otrzewnej, zaburzenia żołądka i wątroby oraz zabiegi chirurgiczne w obrębie przewodu pokarmowego

Do badań klinicznych produktu leczniczego Velphoro nie włączano pacjentów po niedawno przebytym zapaleniu otrzewnej (w okresie ostatnich 3 miesięcy), z ciężkimi zaburzeniami żołądka lub wątroby, ani pacjentów po dużych zabiegach chirurgicznych w obrębie układu pokarmowego. U pacjentów z tej grupy leczenie produktem leczniczym Velphoro można stosować wyłącznie po przeprowadzeniu dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Zmiana barwy stolca

Cukrożelazowy tlenowodorotlenek może powodować zmianę barwy (zaczernienie) stolca. Zabarwiony (czarny) stolec może maskować widoczne oznaki krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.5).

Informacje dotyczące sacharozy i skrobi (węglowodany)

Produkt leczniczy Velphoro zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt może mieć szkodliwy wpływ na zęby.

Produkt leczniczy Velphoro zawiera skrobię ziemniaczaną i skrobię żelowaną kukurydzianą. Pacjenci z cukrzycą powinni pamiętać o tym, że jedna tabletka produktu leczniczego Velphoro zawiera około 1,4 g węglowodanów (odpowiednik 0,116 jednostki chlebowej).

Velphoro prawie nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Chociaż potencjalne ryzyko występowania interakcji z innymi produktami leczniczymi wydaje się być małe, to jednak w przypadku równoczesnego podawania Velphoro z produktami leczniczymi o wąskim oknie terapeutycznym, w trakcie rozpoczynania leczenia lub dostosowywania dawki produktu leczniczego Velphoro lub jednocześnie podawanego produktu leczniczego, należy monitorować skuteczność kliniczną leczenia i ewentualne działania niepożądane, bądź też lekarz powinien rozważyć oznaczenie stężeń we krwi. W przypadku stosowania jakiegokolwiek produktu leczniczego o znanych interakcjach z żelazem (jak alendronian i doksycyklina) lub potencjalnych interakcjach z cukrożelazowym tlenowodorotlenkiem stwierdzanych wyłącznie na podstawie wyników badań in vitro (jak lewotyroksyna), produkt ten należy podawać co najmniej godzinę przed przyjęciem lub dwie godziny po przyjęciu Velphoro.

Badania in vitro i in vivo sugerują, że biodostępność wadadustatu i roksadustatu może być zmniejszona w przypadku jednoczesnego stosowania z lekami wiążącymi fosforany, w tym z produktem leczniczym Velphoro. Aby zminimalizować potencjalne interakcje z Velphoro, wadadustat i roksadustat należy podawać co najmniej godzinę przed lub dwie godziny po podaniu produktu leczniczego Velphoro.

W badaniach in vitro nie stwierdzono istotnych interakcji z następującymi substancjami czynnymi: kwas acetylosalicylowy, cefaleksyna, cynakalcet, cyprofloksacyna, klopidogrel, enalapryl, hydrochlorotiazyd, metformina, metoprolol, nifedypina, pioglitazon i chinidyna.

Badania interakcji prowadzono wyłącznie z udziałem zdrowych ochotników. Dotyczyły one zdrowych dorosłych mężczyzn i kobiet przyjmujących losartan, furosemid, digoksynę, warfarynę i omeprazol. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Velphoro nie miało wpływu na dostępność biologiczną wyżej wymienionych produktów leczniczych mierzoną jako pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC).

Dane uzyskane w badaniach klinicznych wykazały, że cukrożelazowy tlenowodorotlenek nie wpływa na obniżające stężenie lipidów działanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny i symwastatyny). Ponadto analizy post-hoc (po fakcie) danych z badań klinicznych wykazały brak wpływu produktu leczniczego Velphoro na obniżenie stężenia iPTH wywołane przez analogi witaminy D przyjmowane doustnie. Stężenia witaminy D i 1,25-dihydroksywitaminy D pozostawały bez zmian.

Produkt leczniczy Velphoro nie wpływa na wyniki testów na obecność krwi utajonej w kale wykonywanych metodą gwajakolową (Haemoccult) lub immunologiczną (iColo Rectal i Hexagon Obti).

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania cukrożelazowego tlenowodorotlenku u kobiet w okresie ciąży.

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój u zwierząt nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Cukrożelazowy tlenowodorotlenek można stosować u kobiet w ciąży wyłącznie w razie wyraźnej potrzeby, po dokonaniu dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Karmienie piersią

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Velphoro u kobiet karmiących piersią. Ponieważ wchłanianie żelaza z tego produktu leczniczego zachodzi w minimalnym stopniu

(patrz punkt 5.2), przenikanie cukrożelazowego tlenowodorotlenku do mleka kobiecego jest mało prawdopodobne. Decyzję o kontynuowaniu karmienia piersią lub kontynuowaniu leczenia cukrożelazowym tlenowodorotlenkiem należy podjąć po rozważeniu korzyści płynących z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia produktem leczniczym Velphoro dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Velphoro na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu podawania cukrożelazowego tlenowodorotlenku na parzenie, płodność ani na parametry potomstwa (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Velphoro nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Aktualny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Velphoro oparto na wynikach badań klinicznych obejmujących 778 pacjentów poddawanych hemodializie i 57 pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej, którym podawano cukrożelazowy tlenowodorotlenek przez okres maksymalnie 55 tygodni.

We wspomnianych badaniach klinicznych u około 43% pacjentów przyjmujących Velphoro zaobserwowano przynajmniej jedno działanie niepożądane, przy czym 0,36% z tych działań niepożądanych zgłoszono jako ciężkie. Większość działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych stanowiły zaburzenia żołądka i jelit, wśród których najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka oraz zmiana barwy stolca (bardzo często). Większość wspomnianych zaburzeń żołądkowo-jelitowych występowała na początku leczenia, ulegając złagodzeniu w trakcie kontynuowania dawkowania. W profilu działań niepożądanych produktu leczniczego Velphoro nie zaobserwowano żadnych trendów zależnych od wielkości dawki leku.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane u ww. pacjentów podczas stosowania produktu leczniczego Velphoro w dawkach od 250 mg żelaza/dobę do 3000 mg żelaza/dobę (n = 835) wyszczególniono w tabeli 2. Częstość zgłoszeń określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100).

Tabela 2 Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperkalcemia Hipokalcemia
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność

Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka* Zmiana barwy stolca	Nudności Zaparcie Wymioty Niestrawność Ból brzucha Wzdęcia Zabarwienie zębów	Rozdęcie brzucha Zapalenie żołądka Uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej Utrudnione przełykanie (dysfagia) Refluks żołądkowo przełykowy Zabarwienie języka

Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Świąd Wysypka

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Nieprawidłowe odczuwanie smaku produktu	Zmęczenie

Opis wybranych działań niepożądanych *Biegunka Biegunka wystąpiła u 11,6% pacjentów w badaniach klinicznych. W trwających 55 tygodni badaniach długookresowych większość przypadków biegunki miała charakter przejściowy, występowała we wczesnym okresie po rozpoczęciu leczenia i prowadziła do odstawienia leku u 3,1% pacjentów.

Dzieci i młodzież

Ogólnie, profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Velphoro u dzieci (w wieku od 2 lat do <18 lat) i dorosłych pacjentów był porównywalny. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zaburzenia żołądka i jelit, w tym biegunka (bardzo często; 16,7%), wymioty (często; 6,1%), zapalenie żołądka (często; 3,0%) i zmiana barwy stolca (często; 3,0%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Wszelkie przypadki przedawkowania produktu leczniczego Velphoro (np. przypadki hipofosfatemii) należy leczyć zgodnie ze standardową praktyką kliniczną.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: wszystkie pozostałe produkty lecznicze; leki stosowane w leczeniu hiperkaliemii i hiperfosfatemii; kod ATC: V03AE05

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Velphoro zawiera cukrożelazowy tlenowodorotlenek, który składa się z polinuklearnego tlenowodorotlenku żelaza(III) (pn-FeOOH), sacharozy i skrobi. Wiązanie fosforanów następuje na drodze wymiany ligandów pomiędzy grupami hydroksylowymi i (lub) wodą a jonami fosforanowymi w całym fizjologicznym zakresie wartości pH w przewodzie pokarmowym.

Stężenie fosforu w surowicy zmniejsza się w wyniku zmniejszenia wchłaniania fosforanu z diety.

Skuteczność kliniczna

Przeprowadzono jedno badanie kliniczne III fazy z udziałem poddawanych dializie pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Velphoro w tej populacji. Było to randomizowane badanie prowadzone metodą otwartej próby w grupach równoległych, z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (węglan sewelameru), trwające do 55 tygodni. Dorosłym pacjentom z hiperfosfatemią (stężenie fosforu w surowicy ≥1,94 mmol/l) podawano cukrożelazowy tlenowodorotlenek w początkowej dawce 1000 mg żelaza na dobę, po czym następował 8-tygodniowy okres dostosowania dawki. Po upływie 12 tygodni stwierdzono skuteczność nie mniejszą od węglanu sewelameru. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie leku od tygodnia 12. do tygodnia 55. Od tygodnia 12. do tygodnia 24. dozwolone było dostosowanie dawki z przyczyn związanych zarówno z tolerancją, jak i skutecznością produktu leczniczego. Leczenie od tygodnia 24. do tygodnia 27. w podgrupach populacji ogólnej z użyciem dawek podtrzymujących cukrożelazowego tlenowodorotlenku (1000–3000 mg żelaza/dobę) lub małych dawek cukrożelazowego tlenowodorotlenku (250 mg żelaza/dobę) wykazało większą skuteczność dawek podtrzymujących.

W badaniu 05A uczestniczyło 1055 pacjentów leczonych hemodializą (n = 968) lub dializą otrzewnową (n = 87), ze stężeniem fosforu w surowicy ≥1,94 mmol/l, których, po trwającym 2– 4 tygodnie okresie eliminacji leku wiążącego fosforany, zrandomizowano do grupy przyjmującej cukrożelazowy tlenowodorotlenek w dawce początkowej 1000 mg żelaza na dobę (n = 707) lub do grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną (węglan sewelameru, n = 348) przez 24 tygodnie. Na koniec 24. tygodnia leczenia 93 chorych leczonych hemodializą, u których wyrównano stężenia fosforu w surowicy (<1,78 mmol/l) dzięki leczeniu cukrożelazowym tlenowodorotlenkiem stosowanym w pierwszej części badania, zostało ponownie zrandomizowanych do grupy, w której otrzymywali swoją wcześniej ustaloną (w 24. tygodniu badania) dawkę podtrzymującą (n = 44) lub do grupy przyjmującej nieskuteczną, niską dawkę kontrolną cukrożelazowego tlenowodorotlenku, wynoszącą 250 mg żelaza/dobę (n = 49) przez kolejne 3 tygodnie.

Po ukończeniu badania 05-A 658 pacjentów (597 leczonych hemodializą i 61 dializą otrzewnową) leczono zgodnie z pierwotną randomizacją w 28-tygodniowym badaniu dodatkowym (badanie 05-B) z użyciem cukrożelazowego tlenowodorotlenku (n = 391) lub węglanu sewelameru (n = 267).

Średnie stężenie fosforu w surowicy wynosiło 2,5 mmol/l w punkcie początkowym badania i 1,8 mmol/l po 12 tygodniach leczenia cukrożelazowym tlenowodorotlenkiem (obniżenie o 0,7 mmol/l). Odpowiednie stężenia w przypadku leczenia węglanem sewelameru wynosiły 2,4 mmol/l w punkcie początkowym badania i 1,7 mmol/l po 12 tygodniach leczenia (obniżenie o 0,7 mmol/l).

Obniżenie stężenia fosforu w surowicy utrzymywało się przez okres 55 tygodni. Stężenia fosforu oraz wartości iloczynu Ca × P w surowicy ulegały obniżeniu w wyniku zmniejszonego wchłaniania fosforanów z pożywienia.

Wskaźniki odpowiedzi, definiowane jako odsetek pacjentów osiągających stężenia fosforu w surowicy w zalecanym przez inicjatywę poświęconą badaniu skutków choroby nerek (ang. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI) przedziale wartości, wyniosły 45,3% i 59,1% po 12. tygodniu leczenia oraz 51,9 i 55,2% po 52. tygodniu leczenia, odpowiednio w grupie leczonej cukrożelazowym tlenowodorotlenkiem i w grupie leczonej węglanem sewelameru.

Średnia dobowa dawka produktu leczniczego Velphoro przyjmowana w okresie 55 tygodni leczenia wynosiła 1650 mg żelaza, natomiast średnia dobowa dawka węglanu sewelameru wynosiła 6960 mg.

Dane zebrane po wprowadzeniu do obrotu

Przeprowadzono prospektywne, nieinterwencyjne badanie bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu (badanie VERIFIE) oceniające krótko- i długoterminowe (do 36 miesięcy) bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Velphoro u dorosłych pacjentów leczonych hemodializą (n = 1198) lub dializą otrzewnową (n = 160), którzy byli poddawani kontroli w ramach rutynowej praktyki klinicznej przez okres od 12 do 36 miesięcy (grupa poddana analizie pod kątem bezpieczeństwa; n = 1365). W trakcie badania 45% (n = 618) spośród tych pacjentów było równocześnie leczonych lekiem(-ami) wiążącym(-ymi) fosforany innym(-ymi) niż Velphoro.

W grupie poddanej analizie pod kątem bezpieczeństwa najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi na lek (ang. adverse drug reaction, ADR), zgłoszonymi odpowiednio przez 14% (n = 194) oraz 9% (n = 128) pacjentów, były biegunka oraz stolec o zmienionej barwie. Częstość występowania biegunki była największa w pierwszym tygodniu i zmniejszała się w trakcie stosowania. W większości przypadków miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustępowała u większości pacjentów w ciągu 2 tygodni. Występowanie stolca o zmienionej (czarnej) barwie jest oczekiwanym działaniem niepożądanym wynikającym z doustnego stosowania związków zawierających żelazo i może maskować widoczne objawy krwawienia z przewodu pokarmowego. W przypadku 4 z 40 udokumentowanych towarzyszących zdarzeń krwawienia z przewodu pokarmowego zgłoszono, że zmiana barwy stolca, wynikająca z podania produktu leczniczego Velphoro, spowodowała nieznaczące (bez wpływu na zdrowie pacjenta) opóźnienie rozpoznania krwawienia. W pozostałych przypadkach nie zgłoszono opóźnienia rozpoznania krwawienia z przewodu pokarmowego.

Wyniki tego badania potwierdziły skuteczność produktu leczniczego Velphoro w rzeczywistej populacji pacjentów (w tym przy równoczesnym stosowaniu innych leków wiążących fosforany u 45% pacjentów), co było zgodne z obserwacjami z badania klinicznego III fazy.

Dzieci i młodzież

W otwartym badaniu klinicznym zbadano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Velphoro u dzieci w wieku 2 lat i starszych z PChN (w stadiach 4–5 (zdefiniowanych przez współczynnik filtracji kłębuszkowej <30 ml/min/1,73 m²) lub z PChN poddawanych dializie) i hiperfosfatemią. Osiemdziesięciu pięciu pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej produkt leczniczy Velphoro (n = 66) lub grupy kontrolnej przyjmującej substancję czynną — octan wapnia (n = 19). Badanie obejmowało 10-tygodniowy okres dostosowania dawki (etap 1), a następnie 24-tygodniowy okres oceny bezpieczeństwa (etap 2). Większość pacjentów była w wieku ≥12 lat (66%). Osiemdziesiąt procent pacjentów stanowili pacjenci z PChN poddawani dializie (67% z nich było poddawanych hemodializie, a 13% — dializie otrzewnowej), natomiast 20% stanowili pacjenci z PChN niepoddawani dializie.

Ograniczona różnica obniżenia średniego stężenia fosforu w surowicy od punktu początkowego badania do zakończenia etapu 1 w grupie przyjmującej produkt leczniczy Velphoro (n = 65) była nieistotna statystycznie i wyniosła − 0,120 (0,081) mmol/l (95% CI: − 0,282; 0,043) na podstawie obliczeń za pomocą modelu mieszanego, przy czym rzeczywiste dane wskazały średnią wartość 2,08 mmol/l w punkcie początkowym badania i 1,91 mmol/l na koniec etapu 1 (obniżenie o 0,17 mmol/l). Efekt ten został utrzymany podczas etapu 2, chociaż z upływem czasu odnotowano pewne wahania średniej (0,099 (0,198) mmol/l (95% CI: − 0,306; 0,504)).

Odsetek pacjentów ze stężeniem fosforu w surowicy w prawidłowym zakresie zwiększył się z 37% w punkcie początkowym badania do 61% na koniec etapu 1, a na koniec etapu 2 wyniósł 58%, co wskazuje na trwały efekt obniżenia stężenia fosforu przez cukrożelazowy tlenowodorotlenek. Wśród pacjentów, u których stężenie fosforu w surowicy przekraczało zakres prawidłowy dla danej grupy wiekowej w punkcie początkowym badania (n = 40), nastąpił istotny statystycznie spadek tego stężenia od punktu początkowego badania do końca etapu 1, przy czym zmiana (błąd standardowy) średniej obliczona metodą najmniejszych kwadratów wyniosła −0,87 (0,30) mg/dl (95% CI: −1,47;

• 0,27; p = 0,006).

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Velphoro u dzieci był zasadniczo porównywalny z obserwowanym wcześniej u dorosłych pacjentów.

5.2 Farmakokinetyka

Działanie produktu leczniczego Velphoro polega na wiązaniu fosforanu w przewodzie pokarmowym, w związku z czym stężenie w surowicy nie ma znaczenia dla jego skuteczności. Ze względu na nierozpuszczalność i parametry degradacji produktu leczniczego Velphoro nie ma możliwości przeprowadzenia klasycznych badań farmakokinetycznych, np. oznaczenia objętości dystrybucji, pola powierzchni pod krzywą, średniego czasu przebywania w organizmie itp.

W dwóch badaniach klinicznych I fazy stwierdzono, że potencjalne ryzyko wystąpienia przeładowania żelazem jest minimalne. U zdrowych ochotników nie stwierdzono wystąpienia działań zależnych od wielkości dawki.

Wchłanianie

Składnik czynny produktu leczniczego Velphoro, pn-FeOOH, jest praktycznie nierozpuszczalny, a tym samym niewchłanialny. Z powierzchni pn-FeOOH mogą być jednak uwalniane, a następnie wchłaniane, produkty jego degradacji, tj. mononuklearne związki żelaza.

Nie przeprowadzono badań bezwzględnego wchłaniania u ludzi. W badaniach nieklinicznych u kilku gatunków zwierząt (szczury i psy) stwierdzono bardzo niskie ogólnoustrojowe wchłanianie (≤1% podanej dawki produktu leczniczego).

Wychwyt żelaza ze znakowanej radioaktywnym izotopem substancji czynnej produktu Velphoro podawanego w dawce 2000 mg żelaza na dobę badano u 16 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (8 pacjentów przed rozpoczęciem dializ i 8 pacjentów poddawanych hemodializie) oraz u 8 zdrowych ochotników z niskim zapasem żelaza (stężenie ferrytyny w surowicy <100 µg/l). W 21. dniu badania mediana wychwytu we krwi znakowanego radioaktywnie żelaza u zdrowych ochotników wynosiła 0,43% (zakres 0,16–1,25%), u pacjentów przed leczeniem dializacyjnym 0,06% (zakres 0,008–0,44%), a u chorych leczonych hemodializą 0,02% (zakres 0–0,04%). Zawartość znakowanego radioaktywnie żelaza we krwi była bardzo niska i ograniczona do erytrocytów.

Dystrybucja

Nie przeprowadzono badań dystrybucji u ludzi. W badaniach nieklinicznych przeprowadzonych u kilku gatunków zwierząt (szczury i psy) wykazano, że pn-FeOOH jest rozprowadzany z osocza do wątroby, śledziony i szpiku kostnego oraz wykorzystywany poprzez wbudowywanie do krwinek czerwonych.

Oczekuje się, że u ludzi wchłonięte żelazo będzie także rozprowadzane do narządów docelowych — wątroby, śledziony i szpiku kostnego — oraz wykorzystywane poprzez wbudowanie do krwinek czerwonych.

Metabolizm

Aktywna część składowa produktu leczniczego Velphoro, pn-FeOOH, nie jest metabolizowana. Z powierzchni polinuklearnego tlenowodorotlenku żelaza(III) mogą być jednak uwalniane, a następnie wchłaniane, produkty jego degradacji, tj. mononuklearne związki żelaza. Badania kliniczne wykazały, że wchłanianie ogólnoustrojowe żelaza z produktu leczniczego Velphoro jest małe.

Wyniki badań in vitro wskazują, że sacharoza i skrobia stanowiące części składowe substancji czynnej mogą ulegać trawieniu z powstawaniem odpowiednio glukozy i fruktozy oraz maltozy i glukozy. Związki te mogą być wchłaniane do krwi.

Eliminacja

W badaniach na zwierzętach, w których szczurom i psom podawano doustnie substancję czynną produktu leczniczego Velphoro znakowaną Fe59, radioaktywny izotop żelaza odzyskiwany był w stolcu, natomiast nie był stwierdzany w moczu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Obserwowany w badaniu toksyczności wpływ na rozwój zarodkowy/płodowy u królików (zmiany szkieletowe i niekompletne kostnienie) ma związek z nadmiernym oddziaływaniem farmakologicznym i prawdopodobnie nie będzie dotyczył pacjentów. W innych badaniach szkodliwego wpływu na reprodukcję nie stwierdzono działań niepożądanych.

Przeprowadzono badania rakotwórczości u myszy i szczurów. U myszy nie stwierdzono wyraźnego działania rakotwórczego. U myszy, po dwóch latach podawania, obserwowano hiperplazję błony śluzowej okrężnicy i kątnicy z tworzeniem uchyłków/torbieli. Wspomniane działanie uznaje się za właściwe dla gatunku. W długoterminowych badaniach prowadzonych u szczurów lub psów nie zaobserwowano żadnego przypadku uchyłków/torbieli w przewodzie pokarmowym. U samców szczurów, którym podawano największą dawkę cukrożelazowego tlenowodorotlenku, obserwowano nieznacznie wyższą częstość występowania łagodnego gruczolaka komórek C tarczycy. Za najbardziej prawdopodobną uznaje się w tym przypadku odpowiedź adaptacyjną na działanie farmakologiczne produktu leczniczego, która jest klinicznie nieistotna.

6.1 Substancje pomocnicze

Substancja poprawiająca smak i zapach (owoce leśne) Neohesperydyny dihydrochalkon Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 90 dni

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu zabezpieczającym przed dziećmi i foliową plombą, zawierająca środek suszący w postaci sita molekularnego oraz watę. Opakowania po 30 lub 90 tabletek do rozgryzania i żucia.

Blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze z folii aluminium/aluminium, zabezpieczony przed dziećmi. Każdy blister zawiera 6 tabletek do rozgryzania i żucia. Opakowania po 30 × 1 lub opakowanie zbiorcze po 90 (3 opakowania po 30 × 1) tabletek do rozgryzania i żucia.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8

92042 Paris la Défense Cedex

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/14/943/001 EU/1/14/943/002 EU/1/14/943/003 EU/1/14/943/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26. sierpnia 2014 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25. marca 2019 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.