Velsipity

Każda tabletka powlekana zawiera etrasymod z argininą w ilości odpowiadającej 2 mg etrasymodu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 0,0156 mg tartrazyny (E102), będącej barwnikiem.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

Zielona, okrągła tabletka powlekana o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „ETR” po jednej stronie i „2” po drugiej stronie.

Produkt leczniczy Velsipity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 16 lat i starszych chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego (ang. ulcerative colitis, UC) o umiarkowanej lub ciężkiej aktywności, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie, utrata odpowiedzi albo nietolerancja leczenia konwencjonalnego lub lekiem biologicznym.

Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 2 mg etrasymodu przyjmowane raz na dobę.

Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki, przepisaną dawkę należy przyjąć o następnej zaplanowanej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej.

Przerwanie dawkowania Jeśli leczenie zostanie przerwane na 7 lub więcej kolejnych dni, przy jego wznowieniu zaleca się przyjmowanie pierwszych 3 dawek z posiłkiem.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania etrasymodu u pacjentów w podeszłym wieku powyżej 65 lat, z powodu dostępności ograniczonych danych i możliwości zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w tej populacji.

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy stosować etrasymodu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności etrasymodu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat. Dane nie są dostępne.

Biorąc pod uwagę, że istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania etrasymodu u młodzieży w wieku 16 lat i starszej, etrasymod należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób o masie ciała poniżej 40 kg, ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Zaleca się podawanie etrasymodu z posiłkiem przez pierwsze 3 dni, aby złagodzić związane z początkiem leczenia potencjalne przejściowe działanie zmniejszające częstość akcji serca (patrz punkt 4.4). Etrasymod można następnie przyjmować niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2).

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich dzielić, kruszyć ani żuć, gdyż te sposoby podawania nie były badane w badaniach klinicznych.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Stan niedoboru odporności (patrz punkt 4.4).
• W ciągu ostatnich 6 miesięcy: zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar, przemijający napad niedokrwienny, niewyrównana niewydolność serca wymagająca hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA).
• W wywiadzie lub obecnie: blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia typu Mobitz II, zespół chorej zatoki lub blok zatokowo-przedsionkowy. chyba że pacjent ma wszczepiony działający rozrusznik serca.
• Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia, na przykład zapalenie wątroby lub gruźlica (patrz punkt 4.4).
• Aktywne nowotwory złośliwe.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
• W okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Bradyarytmia i opóźnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego

Rozpoczęcie leczenia etrasymodem Przed rozpoczęciem leczenia etrasymodem u wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG w celu oceny już istniejących zaburzeń czynności serca. Pacjentów z określonymi rozpoznanymi wcześniej schorzeniami należy monitorować po podaniu pierwszej dawki (patrz poniżej). W przypadku ponownego rozpoczęcia leczenia po przerwie trwającej co najmniej 7 kolejnych dni można rozważyć powtórzenie wyjściowego badania EKG i (lub) monitorowanie pacjenta, w zależności od wyników pierwszej oceny, zmiany stanu zdrowia pacjenta oraz czasu trwania przerwy w leczeniu.

Rozpoczęcie leczenia etrasymodem może prowadzić do przejściowego zmniejszenia częstości akcji serca oraz opóźnień przewodzenia przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Rozpoczynając stosowanie etrasymodu u pacjentów leczonych lekiem beta-adrenolitycznym, należy zachować ostrożność ze względu na potencjalne działanie addycyjne zmniejszające częstość akcji serca. Podobną ostrożność należy zachować u pacjentów leczonych antagonistami kanału wapniowego, produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT oraz lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i III (patrz punkt 4.5), gdyż jednoczesne stosowanie tych substancji z etrasymodem może prowadzić do działania addycyjnego.

Przed rozpoczęciem stosowania etrasymodu może być konieczne tymczasowe przerwanie leczenia lekiem beta-adrenolitycznym, zależnie od spoczynkowej częstości akcji serca przed rozpoczęciem leczenia etrasymodem (patrz też punkt poniżej i punkt 4.5). Jeżeli przerwanie stosowania leku beta adrenolitycznego zostanie uznane za konieczne, jego wznowienie będzie mogło nastąpić w zależności od czasu uzyskania wyjściowej częstości akcji serca. Leczenie lekiem beta-adrenolitycznym można rozpocząć u pacjentów otrzymujących stałe dawki etrasymodu.

Przed rozpoczęciem stosowania etrasymodu należy zasięgnąć porady kardiologa w celu oszacowania ogólnego stosunku korzyści do ryzyka oraz ustalenia najbardziej odpowiedniej strategii monitorowania u pacjentów z następującymi schorzeniami:

• znaczące wydłużenie odstępu QT (QTcF ≥ 450 ms u mężczyzn, ≥ 470 ms u kobiet)
• zaburzenia rytmu serca wymagające stosowania leków przeciwarytmicznych klasy Ia lub III
• niestabilna choroba niedokrwienna serca, zatrzymanie akcji serca w wywiadzie, choroba naczyń mózgowych (występująca wcześniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia) lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze
• objawowa bradykardia w wywiadzie, nawracające omdlenia kardiogenne lub ciężki, nieleczony bezdech senny.

Monitorowanie po podaniu pierwszej dawki u pacjentów z niektórymi towarzyszącymi chorobami serca Ze względu na ryzyko przejściowego obniżenia częstości akcji serca po rozpoczęciu stosowania etrasymodu, u pacjentów ze spoczynkową częstością akcji serca < 50 uderzeń na minutę, blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia [typu Mobitz I] albo zawałem mięśnia sercowego lub niewydolnością serca w wywiadzie zaleca się 4-godzinne monitorowanie pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów bradykardii po pierwszej dawce (patrz punkt 4.3).

W ciągu tych 4 godzin pacjentów należy monitorować, wykonując cogodzinny pomiar tętna i ciśnienia tętniczego. Przed rozpoczęciem i na koniec tego 4-godzinnego okresu zaleca się wykonanie badania EKG.

Zaleca się dodatkowe monitorowanie pacjentów, jeśli na końcu okresu 4-godzinnego:

• Częstość akcji serca wynosi < 45 uderzeń na minutę.

• Częstość akcji serca osiąga najniższą wartość po podaniu dawki, co wskazuje, że maksymalny spadek częstości akcji serca mógł jeszcze nie nastąpić.

• EKG wskazuje na nowy blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia lub wyższego.

• Odstęp QTc wynosi ≥ 500 ms.

W takich przypadkach należy podjąć odpowiednie postępowanie i kontynuować obserwację do czasu ustąpienia objawów/zmian. Jeśli konieczne jest wdrożenie leczenia, monitorowanie należy kontynuować przez noc, a po podaniu drugiej dawki etrasymodu należy powtórzyć 4-godzinny okres monitorowania.

Zakażenia

Ryzyko zakażeń Etrasymod powoduje średnie zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej w przedziale od 43% do 55% wartości wyjściowych w ciągu 52 tygodni, z powodu odwracalnej sekwestracji limfocytów w tkankach limfoidalnych (patrz punkt 5.1). W związku z tym etrasymod może zwiększać podatność na zakażenia (patrz punkt 4.8).

Przed rozpoczęciem leczenia od pacjenta należy uzyskać aktualne (to znaczy z ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) wyniki pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenie liczby limfocytów.

W trakcie leczenia zaleca się również okresowe wykonywanie pełnej morfologii krwi. Jeśli zostanie potwierdzone, że bezwzględna liczba limfocytów wynosi < 0,2×109/l, leczenie etrasymodem należy przerwać do momentu, aż wartość ta wzrośnie do > 0,5×109/l, kiedy to można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia etrasymodem (patrz punkt 4.2).

Rozpoczęcie stosowania etrasymodu u pacjentów z jakimkolwiek czynnym zakażeniem należy opóźnić do czasu ustąpienia tej infekcji (patrz punkt 4.3).

Pacjentów należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali lekarzowi objawy zakażenia. U pacjentów, którzy w trakcie leczenia mają objawy zakażenia, należy wdrożyć skuteczne strategie diagnostyczne i terapeutyczne.

Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, należy rozważyć przerwanie stosowania etrasymodu.

Ponieważ resztkowe działanie farmakodynamiczne, w tym zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych, może utrzymywać się do 2 tygodni po zaprzestaniu stosowania etrasymodu, przez cały ten okres należy kontrolować czy u pacjenta nie wystąpią zakażenia (patrz punkt 5.1).

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) PML to oportunistyczne wirusowe zakażenie mózgu wywoływane wirusem Johna Cunninghama, które zwykle występuje u pacjentów z obniżoną odpornością i może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Typowe objawy PML są zróżnicowane; nasilają się w ciągu kilku dni lub tygodni i obejmują postępujące osłabienie jednej strony ciała lub niezdarność kończyn, zaburzenia widzenia oraz zmiany w myśleniu, pamięci i orientacji prowadzące do splątania i zmian osobowości.

PML zgłaszano u pacjentów chorych na stwardnienie rozsiane, leczonych modulatorami receptorów sfingozyno-1-fosforanu (ang. sphingosine-1-phosphate, S1P), co powiązano z pewnymi czynnikami ryzyka (np. obniżoną odpornością, politerapią lekami immunosupresyjnymi). Lekarze powinni zachować czujność co do objawów klinicznych lub niewyjaśnionych objawów neurologicznych, które mogą wskazywać na PML. Jeśli istnieje podejrzenie PML, leczenie etrasymodem należy wstrzymać do czasu wykluczenia PML za pomocą odpowiedniej oceny diagnostycznej.

W przypadku potwierdzenia PML etrasymod należy odstawić.

Lek przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub niesteroidowe leki immunosupresyjne stosowane przed rozpoczęciem leczenia etrasymodem lub jednocześnie W badaniach klinicznych pacjenci otrzymujący etrasymod nie mogli być jednocześnie leczeni lekami przeciwnowotworowymi, immunomodulującymi ani niesteroidowymi lekami immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu UC. W badaniach klinicznych jednoczesne stosowanie kortykosteroidów było dozwolone, jednak długoterminowe dane dotyczące stosowania jednocześnie etrasymodu i kortykosteroidów są ograniczone (patrz punkt 5.1).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania etrasymodu z lekami przeciwnowotworowymi, immunomodulującymi lub immunosupresyjnymi (w tym kortykosteroidami) ze względu na ryzyko addytywnego działania na układ odpornościowy podczas takiego leczenia (patrz punkt 4.5).

Przechodząc z leków immunosupresyjnych na etrasymod, należy wziąć pod uwagę czas trwania efektów oraz mechanizm działania, by uniknąć niezamierzonego addytywnego wpływu na układ odpornościowy. Konieczny może być odpowiedni okres wypłukiwania leku z organizmu.

Szczepienia Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności szczepionek u pacjentów przyjmujących etrasymod. Skuteczność szczepień podczas leczenia etrasymodem może być obniżona. Jeśli wymagane są szczepienia żywymi atenuowanymi szczepionkami, należy je podać co najmniej 4 tygodnie przed wdrożeniem etrasymodu. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe atenuowane drobnoustroje podczas leczenia etrasymodem i przez co najmniej 2 tygodnie po jego zakończeniu (patrz punkt 5.1).

Przed rozpoczęciem leczenia etrasymodem zaleca się uzupełnienie szczepień zgodnie z aktualnymi wytycznymi w tym względzie.

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów otrzymujących etrasymod może nastąpić zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia etrasymodem od pacjenta należy uzyskać aktualne (to znaczy z ostatnich 6 miesięcy) wyniki badania krwi z oznaczeniem aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny.

Przy braku objawów klinicznych należy kontrolować aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w 1, 3, 6, 9 i 12 miesiącu leczenia, a następnie okresowo.

U pacjentów, u których wystąpią objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby, w tym nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak łaknienia albo żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu o niewyjaśnionej etiologii, należy wykonać badanie enzymów wątrobowych. W przypadku potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby [na przykład 3-krotne przekroczenie górnej granicy normy (GGN) aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) oraz 2-krotne przekroczenie GGN stężenia bilirubiny całkowitej] stosowanie etrasymodu należy przerwać.

Wznowienie leczenia będzie zależało od tego, czy zostanie ustalona inna przyczyna uszkodzenia wątroby, oraz od korzyści wynikających ze wznowienia leczenia etrasymodem w porównaniu z ryzykiem nawrotu zaburzeń czynności wątroby. Chociaż nie ma danych, które pozwalałyby ustalić, że u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby występuje zwiększone ryzyko podwyższonych parametrów dotyczących czynności wątroby podczas stosowania etrasymodu, u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie należy zachować ostrożność.

Podwyższone ciśnienie tętnicze

W badaniach klinicznych nadciśnienie tętnicze częściej zgłaszano u pacjentów leczonych etrasymodem niż u otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia etrasymodem należy monitorować ciśnienie tętnicze i odpowiednio je leczyć.

Kobiety w wieku rozrodczym

Badania na zwierzętach wykazały, że etrasymod może powodować uszkodzenie płodu (patrz punkty 4.6 i 5.3). Ze względu na ryzyko dla płodu etrasymod jest przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 14 dni po jego zakończeniu (patrz punkt 4.6).

Obrzęk plamki żółtej

Modulatory receptora S1P, w tym etrasymod, są powiązane ze zwiększonym ryzykiem obrzęku plamki żółtej. U 0,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym Velsipity zgłaszano przypadki obrzęku plamki żółtej z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności narządu wzroku.

U pacjentów z cukrzycą, zapaleniem błony naczyniowej oka i (lub) współistniejącą chorobą siatkówki w wywiadzie istnieje zwiększone ryzyko obrzęku plamki żółtej podczas leczenia etrasymodem (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby u tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etrasymodem przeprowadzić badanie okulistyczne, a w trakcie leczenia wykonywać badania kontrolne.

U pacjentów bez powyższych czynników ryzyka przeprowadzenie badania dna oka, w tym plamki żółtej, zaleca się w ciągu od 3 do 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia etrasymodem (przypadki zgłaszane podczas stosowania etrasymodu wystąpiły w tym przedziale czasowym) oraz w dowolnym momencie, jeśli podczas stosowania etrasymodu wystąpi zaburzenie widzenia.

Pacjentów z objawami wzrokowymi obrzęku plamki żółtej należy poddać badaniom, a w przypadku potwierdzenia należy przerwać leczenie etrasymodem. Podejmując decyzję dotyczącą ponownego rozpoczęcia leczenia etrasymodem po ustąpieniu objawów, należy uwzględnić potencjalne korzyści z leczenia i ryzyko dla danego pacjenta.

Nowotwory złośliwe

U pacjentów leczonych modulatorami receptora S1P zgłaszano przypadki nowotworów złośliwych (w tym nowotworów złośliwych skóry). W razie zaobserwowania podejrzanej zmiany skórnej należy ją niezwłocznie poddać ocenie.

Ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych etrasymodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni być poddawani jednoczesnej terapii promieniowaniem UV-B ani fotochemioterapii PUVA.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

U pacjentów otrzymujących modulatory receptora S1P obserwowano rzadkie przypadki PRES. Jeśli u pacjenta leczonego etrasymodem wystąpią objawy neurologiczne lub psychiczne (np. deficyty poznawcze, zmiany w zachowaniu, korowe zaburzenia widzenia lub inne korowe objawy neurologiczne), objawy wskazujące na wzrost ciśnienia śródczaszkowego lub nagłe pogorszenie stanu neurologicznego, lekarz powinien niezwłocznie zlecić pełne badanie fizykalne i neurologiczne, jak również rozważyć obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego. Objawy zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii są zwykle odwracalne, ale mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwawienia mózgowego. Opóźnienie w rozpoznaniu i leczeniu może skutkować trwałymi następstwami neurologicznymi. W przypadku podejrzenia PRES należy wstrzymać leczenie etrasymodem.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi, polimorfizm CYP2C9

Nie należy stosować etrasymodu jednocześnie z produktem leczniczym lub skojarzeniem produktów leczniczych, które są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami co najmniej dwóch spośród następujących enzymów CYP (CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4), ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na etrasymod (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się stosowania etrasymodu jednocześnie z produktem leczniczym lub skojarzeniem produktów leczniczych, które są umiarkowanymi lub silnymi induktorami co najmniej dwóch spośród następujących enzymów CYP (CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4), ze względu na ryzyko zmniejszonej ekspozycji na etrasymod (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się stosowania etrasymodu u pacjentów, u których wiadomo lub podejrzewa się, że występuje wolny metabolizm CYP2C9 (< 5% populacji), oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP2C8 i (lub) CYP3A4 ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na etrasymod (patrz punkt 4.5).

Wpływ na układ oddechowy

U pacjentów leczonych modulatorami receptora S1P, w tym etrasymodem, obserwowano zmniejszenie bezwzględnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. forced expiratory volume in 1 second, FEV1) i natężonej pojemności życiowej (ang. forced vital capacity, FVC). U pacjentów z ciężkimi chorobami układu oddechowego (np. zwłóknieniem płuc, astmą i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc) etrasymod należy stosować z zachowaniem ostrożności.

Substancje pomocnicze

Tartrazyna Ten produkt leczniczy zawiera tartrazynę (E102), mogącą powodować reakcje alergiczne.

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ inhibitorów CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4 na etrasymod

Jednoczesne stosowanie etrasymodu z flukonazolem w stanie stacjonarnym (umiarkowany inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) zwiększało ekspozycję (AUC) na etrasymod o 84%. Jednoczesne stosowanie etrasymodu z produktem leczniczym lub skojarzeniem produktów leczniczych, które są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami co najmniej dwóch spośród następujących enzymów CYP (CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4) (np. flukonazolem), zwiększa ekspozycję na etrasymod i nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Wpływ induktorów CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4 na etrasymod

Jednoczesne stosowanie etrasymodu z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A4, umiarkowanym induktorem CYP2C8 i CYP2C9) zmniejszało ekspozycję (AUC) na etrasymod o 49%. Jednoczesne stosowanie etrasymodu z produktem leczniczym lub skojarzeniem produktów leczniczych, które są umiarkowanymi lub silnymi induktorami co najmniej dwóch spośród następujących izoenzymów CYP (CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4) (np. ryfampicyną, enzalutamidem), zmniejsza ekspozycję na etrasymod i nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Wpływ polimorfizmu izoenzymu CYP2C9

Ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji na etrasymod nie zaleca się jednoczesnego stosowania etrasymodu u pacjentów, u których wiadomo lub podejrzewa się, że występuje wolny metabolizm CYP2C9 (< 5% populacji), oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP2C8 i (lub) CYP3A4 (patrz punkt 4.4).

Beta-adrenolityki i antagoniści kanału wapniowego

Nie badano wpływu rozpoczęcia terapii beta-adrenolitykami podczas leczenia etrasymodem w stałej dawce.

Nie badano wpływu jednoczesnego stosowania etrasymodu i antagonisty kanału wapniowego.

U pacjentów otrzymujących produkty lecznicze zmniejszające częstość akcji serca lub przewodzenie przedsionkowo-komorowe zaleca się ostrożność ze względu na potencjalny addytywny wpływ na zmniejszenie częstości akcji serca (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze przeciwarytmiczne, produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, produkty lecznicze mogące zmniejszać częstość akcji serca

Nie badano etrasymodu u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT.

Stosowanie przeciwarytmicznych produktów leczniczych klasy Ia (np. chinidyny, prokainamidu) i klasy III (np. amiodaronu, sotalolu) było powiązane z częstoskurczem typu torsades de pointes u pacjentów z bradykardią. Jeśli leczenie etrasymodem jest rozważane u pacjentów przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy Ia lub III, należy zasięgnąć porady kardiologa (patrz punkt 4.4).

Ze względu na potencjalny addytywny wpływ na częstość akcji serca, jeżeli rozważa się rozpoczęcie leczenia etrasymodem u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, należy zasięgnąć porady kardiologa (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub niesteroidowe leki immunosupresyjne

Nie badano etrasymodu w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi, immunomodulującymi lub niesteroidowymi lekami immunosupresyjnymi. Należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania, ze względu na ryzyko addytywnego wpływu na układ odpornościowy podczas leczenia i w ciągu kilku tygodni po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4).

Szczepienia

Skuteczność szczepień może być obniżona, jeśli zostaną one wykonane w trakcie leczenia etrasymodem lub w okresie do 2 tygodni po jego zakończeniu. Stosowanie szczepionek zawierających żywe atenuowane drobnoustroje może wiązać się z ryzykiem zakażenia i dlatego nie należy ich podawać w czasie leczenia etrasymodem i przez co najmniej 2 tygodnie po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

Doustne środki antykoncepcyjne

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przy jednoczesnym stosowaniu z etrasymodem. Stosowanie etrasymodu wraz z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o około 24% i 32%.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet

Produkt leczniczy Velsipity jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym konieczne jest zatem uzyskanie ujemnego wyniku testu ciążowego oraz zapewnienie poradnictwa dotyczącego poważnego ryzyka dla płodu. Ze względu na czas potrzebny na eliminację etrasymodu z organizmu, po zakończeniu leczenia ryzyko dla płodu może się utrzymywać, dlatego kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia etrasymodem oraz przez co najmniej 14 dni po okresie leczenia (patrz punkt 4.4).

Konkretne działania zamieszczono również na liście kontrolnej dla fachowego personelu medycznego. Działania te należy wdrożyć przed przepisaniem etrasymodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia.

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania etrasymodu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Doświadczenie kliniczne z innym modulatorem receptorów sfingozyno-1-fosforanu wskazuje na dwukrotnie większe ryzyko poważnych wad wrodzonych przy stosowaniu leku w okresie ciąży, w porównaniu z częstością obserwowaną w populacji ogólnej. Na podstawie doświadczeń u ludzi etrasymod podawany w pierwszym trymestrze ciąży może powodować wady wrodzone. Ograniczone dane dotyczące stosowania etrasymodu u ludzi wskazują również na zwiększone ryzyko nieprawidłowego przebiegu ciąży. W związku z tym produkt leczniczy Velsipity jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Stosowanie etrasymodu należy przerwać co najmniej 14 dni przed planowanym zajściem w ciążę (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy natychmiast odstawić etrasymod. Należy udzielić porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na płód oraz przeprowadzić badania kontrolne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy etrasymod przenika do mleka ludzkiego. Badanie na szczurach w okresie laktacji wykazało przenikanie etrasymodu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Etrasymod nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie oceniano wpływu etrasymodu na płodność ludzi. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

Etrasymod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Pacjenci, u których po przyjęciu etrasymodu wystąpią zawroty głowy, powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia zawrotów (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęstsze działania niepożądane to limfopenia (11%) i ból głowy (7%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych etrasymodem zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów (ang. system organ class, SOC) oraz kategorii częstości występowania. W obrębie każdej grupy SOC i określonej częstości, działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Kategorie częstości występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

Tabela 1. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (SOC)	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zakażenie dróg moczowycha, zakażenie dolnych dróg oddechowychb
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Limfopeniac	Neutropenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Hipercholesterolemiad
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia oka		Pogorszenie wzroku	Obrzęk plamki żółtej
Zaburzenia serca		Bradykardiae	Blok przedsionkowo komorowyf
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia wątroby		Zwiększenie aktywności
i dróg żółciowych		enzymów wątrobowych

a Zakażenie układu moczowego obejmuje zakażenie układu moczowego i zapalenie pęcherza moczowego. b Zakażenie dolnych dróg oddechowych obejmuje zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc. c Limfopenia obejmuje limfopenię, zmniejszenie liczby limfocytów i zmniejszenie odsetka limfocytów. d Hipercholesterolemia obejmuje hipercholesterolemię i podwyższone stężenie cholesterolu we krwi. e Bradykardia obejmuje bradykardię i bradykardię zatokową. Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. f Blok przedsionkowo-komorowy obejmuje blok typu Mobitz I pierwszego lub drugiego stopnia. Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Bradyarytmia W badaniach ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 w dniu rozpoczęcia leczenia u 1,5% pacjentów leczonych etrasymodem zgłoszono bradykardię jako działanie niepożądane. W 2. dniu bradykardię jako działanie niepożądane zgłoszono u 0,4% pacjentów leczonych etrasymodem. Bradykardię rejestrowano częściej w monitorowaniu EKG (patrz punkt 5.1).

W badaniach ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 w dniu rozpoczęcia leczenia u 0,6% pacjentów leczonych etrasymodem zgłoszono blok AV pierwszego lub drugiego stopnia typu Mobitz I jako działanie niepożądane. Przypadki bloku AV były w większości przemijające i bezobjawowe. Wydłużenie odstępu PR było częściej rejestrowane w monitorowaniu EKG (patrz punkt 5.1).

Zakażenia W badaniach ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 ogólna częstość zakażeń oraz częstość ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych etrasymodem była porównywalna z tą u pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 18,8% wobec 17,7% oraz 0,6% wobec 1,9%). Etrasymod zwiększał ryzyko wystąpienia zakażeń dróg moczowych i zakażeń dolnych dróg oddechowych (patrz Tabela 1).

Zmniejszenie liczby limfocytów i neutrofili we krwi Etrasymod częściowo i odwracalnie blokuje zdolność limfocytów do opuszczania narządów limfatycznych, zmniejszając liczbę limfocytów we krwi obwodowej (patrz punkt 5.1). W badaniach ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 odsetek pacjentów leczonych etrasymodem, u których liczba limfocytów była mniejsza niż 0,2 x 109/l, wynosił 3,5%. Zdarzenia te nie doprowadziły do przerwania leczenia. Etrasymod powodował odwracalne zmniejszenie liczby neutrofili; w badaniach ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 odsetek pacjentów leczonych etrasymodem, u których liczba neutrofili była mniejsza niż 0,5 x 109/l, wynosił 0,2%. Zdarzenia te nie doprowadziły do przerwania leczenia.

Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych W badaniach ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 zwiększenie aktywności AlAT do wartości 5-krotnie i 3-krotnie wyższych niż górna granica normy (GGN) wystąpiło odpowiednio u 0,9% i 4,0% pacjentów leczonych etrasymodem.

U większości (75%) pacjentów z aktywnością AlAT większą niż 3-krotność GGN kontynuowano leczenie etrasymodem, a wartości AlAT wróciły do poziomu niższego niż 3-krotność GGN w trakcie leczenia.

Ogółem odsetek pacjentów leczonych etrasymodem, u których przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, wyniósł 0,4%.

Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych obejmuje zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłową czynność wątroby, zaburzenia czynności wątroby, nieprawidłowy wynik badania czynnościowego wątroby oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz Tabela 1).

Podwyższone ciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 u pacjentów leczonych etrasymodem zaobserwowano średni wzrost skurczowego ciśnienia krwi od około 1 do 4 mm Hg i rozkurczowego ciśnienia krwi od około 1 do 2 mm Hg. Ten wzrost po raz pierwszy wykryto po 2 tygodniach leczenia i pozostawał on w podanym średnim zakresie wzrostów ciśnienia krwi przez cały okres leczenia. Nadciśnienie tętnicze zgłoszono jako działanie niepożądane u 2,1% pacjentów leczonych etrasymodem. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

Obrzęk plamki żółtej W badaniach klinicznych ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12 obrzęk plamki żółtej zgłoszono u 0,4% pacjentów leczonych etrasymodem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Pacjentów, u których nastąpiło przedawkowanie etrasymodu, należy monitorować pod kątem objawów bradykardii, co może obejmować monitoring całonocny. Należy regularnie mierzyć częstość akcji serca i ciśnienie krwi oraz wykonywać badania EKG. Nie ma swoistej odtrutki na etrasymod. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane etrasymodem można odwrócić przez pozajelitowe podanie atropiny.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P), etrasymod; kod ATC: L04AE05

Mechanizm działania

Etrasymod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P), który wiąże się z receptorami S1P 1, 4 i 5 (S1P1,4,5) i jest zrównoważonym agonistą białka G i beta-arestyny w receptorze S1P1. Etrasymod wykazuje niewielką aktywność wobec S1P3 i nie wykazuje aktywności wobec S1P2. Etrasymod częściowo i odwracalnie blokuje zdolność limfocytów do opuszczania narządów limfatycznych, zmniejszając liczbę limfocytów we krwi obwodowej i tym samym obniżając liczbę aktywowanych limfocytów w tkance.

Mechanizm działania etrasymodu w leczeniu UC jest nieznany, ale może obejmować zmniejszenie migracji limfocytów do miejsc zapalenia. Wywołane etrasymodem zmniejszenie liczby limfocytów w krążeniu obwodowym ma zróżnicowany wpływ na subpopulacje leukocytów, przy czym obserwuje się większy spadek liczby komórek zaangażowanych w adaptacyjną odpowiedź immunologiczną, o których wiadomo, że mają związek z patologią UC. Etrasymod ma minimalny wpływ na komórki zaangażowane we wrodzoną odpowiedź immunologiczną, które przyczyniają się do nadzoru immunologicznego.

Działanie farmakodynamiczne

Tętno i rytm serca Etrasymod może powodować czasowe zmniejszenie częstości akcji serca i przewodzenia przedsionkowo-komorowego po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). W 1. dniu u pacjentów z UC, którzy brali udział w badaniach ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12, 33% badanych miało bradykardię (nadir HR poniżej 60 uderzeń na minutę w ciągu pierwszych 4 godzin), natomiast 2,5% badanych miało znaczną bradykardię (nadir HR poniżej 50 uderzeń na minutę). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono tętna < 40 uderzeń na minutę po podaniu pierwszej dawki. Największy średni spadek częstości akcji serca obserwowano w 2. lub 3. godzinie po podaniu dawki. W 1. dniu średnia (SD) zmiana odstępu PR od stanu sprzed dawki do 4 godzin po podaniu etrasymodu wyniosła 5,5 ms (18,84). Wydłużenie odstępu PR > 200 ms zarejestrowano w EKG u 5,1% badanych, a wydłużenie wyższego stopnia (> 230 ms) u 1,8% badanych.

Zmniejszenie liczby limfocytów i neutrofili we krwi W kontrolowanych badaniach klinicznych średnia liczba limfocytów uległa zmniejszeniu do około 50% wartości wyjściowej po 2 tygodniach (przybliżona średnia liczba limfocytów we krwi wyniosła 0,9×109/l), zgodnie z mechanizmem działania, a zmniejszona liczba limfocytów utrzymywała się podczas leczenia etrasymodem podawanym raz na dobę. W kontrolowanych badaniach klinicznych obserwowano zmniejszenie liczby neutrofili, średnia liczba neutrofili mieściła się na ogół w zakresie normy podczas leczenia etrasymodem. Zmniejszona liczba neutrofili utrzymywała się podczas leczenia etrasymodem i była odwracalna po przerwaniu leczenia.

We krwi obwodowej liczba komórek B [CD19+] i limfocytów T [CD3+], limfocytów T pomocniczych [CD3+CD4+] i limfocytów T cytotoksycznych [CD3+CD8+] się zmniejszyła, we wszystkich tych podzbiorach, natomiast liczba komórek NK (ang. natural killer) i monocytów pozostała bez zmian. Limfocyty T pomocnicze były bardziej wrażliwe na działanie etrasymodu niż limfocyty T cytotoksyczne.

Bezwzględna liczba limfocytów we krwi obwodowej wróciła do prawidłowego zakresu u 90% pacjentów w ciągu od 1 do 2 tygodni od zaprzestania leczenia, co ustalono na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego/farmakodynamicznego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność etrasymodu oceniano w 2 badaniach klinicznych z randomizacją (ELEVATE UC 52 i ELEVATE UC 12), prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem pacjentów w wieku od 16 do 80 lat chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.

W obu badaniach brali udział pacjenci, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja na co najmniej jedną z następujących metod leczenia: doustne aminosalicylany, kortykosteroidy, tiopuryny, inhibitory kinaz janusowych (JAK) lub leki biologiczne (np. inhibitory TNF, antyintegryny, anty-IL12/23). U pacjentów włączonych do tych badań istniało potwierdzone endoskopowo i histopatologicznie UC, przy czym zasięg zmian chorobowych wynosił ≥ 10 cm od brzegu odbytu. Do badań tych włączono również pacjentów, u których choroba ograniczała się do zapalenia odbytnicy, pod warunkiem że spełniali oni wszystkie pozostałe kryteria włączenia.

Pacjenci zakwalifikowani do tych badań mieli wynik w zmodyfikowanej skali Mayo (ang. modified Mayo score, mMS) wynoszący od 4 do 9, przy czym wynik cząstkowy oceny endoskopowej (ang. endoscopic subscore, ES) wynosił co najmniej 2, a wynik cząstkowy obecności krwawienia z odbytu (ang. rectal bleeding, RB) co najmniej 1. Główna ocena opierała się na populacji z wynikiem w mMS od 5 do 9. Średni wiek pacjentów włączonych do obu badań wynosił 40 lat, przy czym 3 (0,4%) pacjentów było w wieku poniżej 18 lat, a 45 (6%) było w wieku 65 lat lub starszych; 57% stanowili mężczyźni, 82% osoby rasy białej, a 13% Azjaci.

Pacjenci biorący udział w tych badaniach mogli otrzymywać jednocześnie następujące leki stosowane w leczeniu UC: aminosalicylany podawane doustnie i (lub) kortykosteroidy podawane doustnie w stałych dawkach dobowych (prednizon ≤ 20 mg, budezonid ≤ 9 mg lub równoważną dawkę innego steroidu). Jednoczesne leczenie immunomodulatorami, lekami biologicznymi, 5-ASA podawanym doodbytniczo lub kortykosteroidami podawanymi doodbytniczo nie było dozwolone.

ELEVATE UC 52 ELEVATE UC 52 było badaniem typu „treat-through” (pacjenci kontynuowali leczenie przez cały okres badania, niezależnie od wyników terapii), w którym łącznie 433 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy leczonej etrasymodem w dawce 2 mg albo do grupy otrzymującej placebo doustnie raz na dobę. Pacjenci kontynuowali przypisane im leczenie przez cały czas trwania badania.

Na początku mediana wyniku w skali mMS u pacjentów włączonych do badania wynosiła 7, a u 8% pacjentów choroba ograniczała się do zapalenia odbytnicy. Łącznie 30% pacjentów było wcześniej leczonych lekami biologicznymi lub inhibitorami JAK; 14% pacjentów było wcześniej leczonych > 1 lekiem biologicznym lub inhibitorem JAK, a 11% pacjentów antyintegrynami. Na początku badania 77% pacjentów otrzymywało doustne aminosalicylany, a 31% doustne kortykosteroidy.

Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów, u których uzyskano remisję kliniczną w 12. i 52. tygodniu, przy czym remisję kliniczną zdefiniowano jako wynik cząstkowy częstości oddawania stolca (ang. stool frequency, SF) wynoszący 0 (lub 1 z ≥ 1-punktowym spadkiem w stosunku do wartości wyjściowej), wynik cząstkowy RB wynoszący 0 oraz wynik cząstkowy ES ≤ 1 (z wyłączeniem kruchości błony śluzowej). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek pacjentów uzyskujących poprawę w ocenie endoskopowej, remisję objawową, wygojenie błony śluzowej, odpowiedź kliniczną, remisję kliniczną bez kortykosteroidów i trwałą remisję kliniczną. Analizę pierwszorzędowych punktów końcowych przeprowadzono w 12. i 52. tygodniu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką postacią aktywnej choroby, zdefiniowaną jako wynik w skali mMS od 5 do 9 (patrz Tabela 2).

Spośród 433 pacjentów poddanych randomizacji 91,7% i 86,1% ukończyło 12. tydzień badania odpowiednio w grupie leczonej etrasymodem i w grupie przyjmującej placebo. Począwszy od 12. tygodnia pacjenci, u których nie nastąpiła poprawa w stosunku do wartości wyjściowych lub którzy spełnili kryteria progresji choroby, mogli przerwać leczenie według uznania badacza i wziąć udział w otwartym badaniu kontynuacyjnym. W tym badaniu typu treat-through 55,7% i 31,9% pacjentów ukończyło 52. tydzień odpowiednio w grupie leczonej etrasymodem i w grupie przyjmującej placebo.

U znacznie większego odsetka pacjentów w grupie leczonej etrasymodem uzyskano remisję kliniczną, poprawę w ocenie endoskopowej, remisję objawową i wygojenie błony śluzowej w 12. i 52. tygodniu, jak również remisję kliniczną bez kortykosteroidów i trwałą remisję kliniczną w 52 tygodniu, w porównaniu z placebo (patrz Tabela 2).

Tabela 2. Odsetek pacjentów, u których uzyskano punkty końcowe dotyczące skuteczności w 12. i 52. tygodniu badania ELEVATE UC 52

	Placebo N = 135		Etrasymod 2 mg N = 274		Różnica w leczeniu (95% CI)a
	n	%	n	%
Punkty końcowe w 12 tygodniu
Remisja klinicznab	10	7%	74	27%	20% (13%, 27%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani inhibitorów JAK	9/93	10%	60/194	31%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	1/42	2%	14/80	18%
Poprawa w ocenie endoskopowejc	19	14%	96	35%	21% (13%, 29%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani inhibitorów JAK	17/93	18%	76/194	39%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	2/42	5%	20/80	25%
Remisja objawowad	29	22%	126	46%	25% (15%, 34%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani inhibitorów JAK	22/93	24%	101/194	52%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	7/42	17%	25/80	31%
Wygojenie błony śluzoweje	6	4%	58	21%	17% (11%, 23%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani	6/93	7%	47/194	24%
	Placebo N = 135		Etrasymod 2 mg N = 274		Różnica w leczeniu (95% CI)a
	n	%	n	%
inhibitorów JAK
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	0/42	0%	11/80	14%
Odpowiedź klinicznaf	46	34%	171	62%	28% (19%, 38%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani inhibitorów JAK	35/93	38%	132/194	68%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	11/42	26%	39/80	49%
Punkty końcowe w 52 tygodniu
Remisja klinicznab	9	7%	88	32%	25% (18%, 32%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani inhibitorów JAK	7/93	8%	71/194	37%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	2/42	5%	17/80	21%
Poprawa w ocenie endoskopowejc	14	10%	102	37%	27% (19%, 34%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani inhibitorów JAK	12/93	13%	78/194	40%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	2/42	5%	24/80	30%
Remisja objawowad	25	19%	119	43%	25% (16%, 34%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani inhibitorów JAK	19/93	20%	97/194	50%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	6/42	14%	22/80	28%
Wygojenie błony śluzoweje	11	8%	73	27%	18% (11%, 25%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani inhibitorów JAK	10/93	11%	55/194	28%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	1/42	2%	18/80	23%
Odpowiedź klinicznaf	31	23%	132	48%	25% (16%, 34%)l
	Placebo N = 135		Etrasymod 2 mg N = 274		Różnica w leczeniu (95% CI)a
	n	%	n	%
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani inhibitorów JAK	25/93	27%	103/194	53%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	6/42	14%	29/80	36%
Trwała remisja klinicznag	3	2%	49	18%	16% (11%, 21%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani inhibitorów JAK	2/93	2%	41/194	21%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	1/42	2%	8/80	10%
Remisja kliniczna bez kortykosteroidówh	9	7%	88	32%	25% (18%, 32%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani inhibitorów JAK	7/93	8%	71/194	37%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	2/42	5%	17/80	21%
Kliniczna remisja bez kortykosteroidów u pacjentów leczonych kortykosteroidami na początku badaniai	3/40	8%	27/87	31%	23% (10%, 36%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani inhibitorów JAK	2/26	8%	22/59	37%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	1/14	7%	5/28	18%
Remisja objawowa bez kortykosteroidówj	25	19%	119	43%	25% (16%, 34%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani inhibitorów JAK	19/93	20%	97/194	50%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	6/42	14%	22/80	28%
Poprawa w ocenie endoskopowej bez kortykosteroidówk	14	10%	101	37%	26% (19%, 34%)l
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani inhibitorów JAK	12/93	13%	78/194	40%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	2/42	5%	23/80	29%

a Różnica w leczeniu (skorygowana o czynniki stratyfikacji: wcześniejsza ekspozycja na leki biologiczne lub inhibitory JAK, stosowanie kortykosteroidów na początku badania oraz wyjściowa grupa mMS). b Remisję kliniczną zdefiniowano jako wynik cząstkowy SF równy 0 (lub 1 przy spadku o ≥ 1 punkt w stosunku do wartości wyjściowej), wynik cząstkowy RB równy 0 oraz ES ≤ 1 (z wyłączeniem kruchości błony śluzowej). c Poprawę w ocenie endoskopowej zdefiniowano jako ES ≤ 1 (z wyłączeniem kruchości błony śluzowej). d Remisję objawową zdefiniowano jako wynik cząstkowy SF równy 0 (lub 1 przy spadku o ≥ 1 punkt w stosunku do wartości wyjściowej) i wynik cząstkowy RB równy 0. e Wygojenie błony śluzowej zdefiniowano jako ES ≤ 1 (z wyłączeniem kruchości błony śluzowej) z remisją histologiczną (wynik w skali Geboesa < 2,0, wskazujący na brak neutrofili w kryptach nabłonka lub blaszce właściwej, brak wzrostu liczby eozynofili, brak zniszczenia krypt, brak nadżerek, owrzodzeń i tkanki ziarninowej). f Odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako zmniejszenie wyniku w skali mMS o ≥ 2 punkty i ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej oraz zmniejszenie wyniku cząstkowego RB o ≥ 1 punkt w stosunku do wartości wyjściowej lub uzyskanie wyniku cząstkowego RB ≤ 1. g Trwałą remisję kliniczną zdefiniowano jako remisję kliniczną zarówno w 12. tygodniu, jak i w 52. tygodniu. h Remisję kliniczną bez kortykosteroidów zdefiniowano jako remisję kliniczną w 52. tygodniu bez stosowania kortykosteroidów przez co najmniej 12 tygodni bezpośrednio przed 52 tygodniem. i Remisję kliniczną bez kortykosteroidów wśród pacjentów leczonych kortykosteroidami na początku badania zdefiniowano jako remisję kliniczną w 52. tygodniu bez stosowania kortykosteroidów przez co najmniej 12 tygodni bezpośrednio przed 52 tygodniem wśród pacjentów leczonych kortykosteroidami na początku badania. j Remisję objawową bez kortykosteroidów zdefiniowano jako wynik cząstkowy SF równy 0 (lub 1 przy spadku o ≥ 1 punkt w stosunku do wartości wyjściowej) oraz wynik cząstkowy RB równy 0 przez co najmniej 12 tygodni bezpośrednio przed tygodniem 52. k Poprawę w ocenie endoskopowej bez kortykosteroidów zdefiniowano jako ES ≤ 1 (z wyłączeniem kruchości błony śluzowej) przez co najmniej 12 tygodni bezpośrednio przed tygodniem 52. l p < 0,001

Dodatkowa analiza u pacjentów z wynikiem w skali mMS wynoszącym 4 Wyniki skuteczności leczenia pacjentów z wynikiem w skali mMS wynoszącym 4 (w tym wynikiem cząstkowym ES ≥ 2 i RB ≥ 1) były spójne z wynikami analizy pierwszorzędowych punktów końcowych.

Choroba ograniczona do zapalenia odbytnicy U większego odsetka pacjentów, u których na początku badania choroba ograniczała się do zapalenia odbytnicy, leczonych etrasymodem uzyskano remisję kliniczną, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, w 12. tygodniu (46% wobec 29%) i w 52. tygodniu (42% wobec 14%).

Poprawa objawowa we wczesnym okresie leczenia W 2. tygodniu (podczas pierwszej wizyty w ramach badania) u większego odsetka pacjentów leczonych etrasymodem, w porównaniu z placebo, uzyskano remisję objawową (16% wobec 11%). W 4. tygodniu u większego odsetka pacjentów leczonych etrasymodem, w porównaniu z placebo, uzyskano całkowitą remisję objawową (11% wobec 4%), zdefiniowaną jako wynik cząstkowy SF równy 0 oraz wynik cząstkowy RB równy 0.

Ocena endoskopowa i histopatologiczna Normalizację endoskopowego wyglądu błony śluzowej (remisję w ocenie endoskopowej) zdefiniowano jako wynik cząstkowy ES wynoszący 0. U większego, w porównaniu z placebo, odsetka pacjentów leczonych etrasymodem uzyskano remisję w ocenie endoskopowej w 12. tygodniu (15% wobec 4%), 52. tygodniu (26% wobec 6%) oraz zarówno w 12. tygodniu, jak i 52. tygodniu (11% wobec 2%).

Remisję w ocenie endoskopowej oraz wynik badania histopatologicznego w skali Geboesa wynoszący < 2,0 (który wskazuje na brak neutrofili w kryptach lub blaszce właściwej i brak zwiększenia liczby eozynofili, brak zniszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń i tkanki ziarninowej) uzyskano u większego odsetka pacjentów leczonych etrasymodem w porównaniu z placebo w 12. tygodniu (11% wobec 2%) i 52. tygodniu (18% wobec 5%).

Ból brzucha i parcie na stolec W 12. tygodniu u większego odsetka pacjentów leczonych etrasymodem, w porównaniu z placebo, ustąpił ból brzucha (27% wobec 13%) i parcie na stolec (19% wobec 7%). W 52. tygodniu u większego odsetka pacjentów leczonych etrasymodem, w porównaniu z placebo, ustąpił ból brzucha (22% wobec 7%) i parcie na stolec (19% wobec 8%).

Kwestionariusz choroby zapalnej jelit (ang. inflammatory bowel disease questionnaire, IBDQ) Pacjenci leczeni etrasymodem wykazali większą poprawę w zakresie całkowitego wyniku IBDQ w stosunku do wartości wyjściowej, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Zmiany całkowitego wyniku IBDQ w 12. tygodniu, w stosunku do wartości wyjściowej, u pacjentów leczonych etrasymodem w porównaniu z placebo wyniosły odpowiednio 42,8 i 27,4, a zmiany całkowitego wyniku IBDQ w 52. tygodniu, w stosunku do wartości wyjściowej, w grupie leczonej etrasymodem w porównaniu z placebo wyniosły odpowiednio 55,8 i 38,1.

ELEVATE UC 12

W badaniu ELEVATE UC 12, 354 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy leczonej etrasymodem w dawce 2 mg albo do grupy otrzymującej placebo doustnie raz na dobę.

Na początku mediana wyniku w skali mMS u pacjentów włączonych do badania wynosiła 7, przy czym u 5,6% pacjentów wynik w skali mMS wynosił 4, u 67% zawierał się w zakresie od 5 do 7 (umiarkowana postać czynnej choroby), a u 27,4% wynik w skali mMS wynosił > 7 (ciężka postać czynnej choroby). U 8% pacjentów włączonych do badania choroba ograniczała się do zapalenia odbytnicy. Łącznie 33% pacjentów było wcześniej leczonych lekami biologicznymi lub inhibitorami JAK; łącznie 18% pacjentów było wcześniej leczonych > 1 lekiem biologicznym lub inhibitorem JAK, a 12% antyintegrynami. Na początku badania 83% pacjentów otrzymywało doustne aminosalicylany, a 28% pacjentów doustne kortykosteroidy.

Spośród 354 pacjentów poddanych randomizacji 89,5% i 88,8% ukończyło 12. tydzień badania odpowiednio w grupie leczonej etrasymodem i w grupie przyjmującej placebo.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano remisję kliniczną w 12. tygodniu. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek pacjentów, u których w 12. tygodniu uzyskano poprawę w ocenie endoskopowej, remisję objawową, wygojenie błony śluzowej i odpowiedź kliniczną. Analizę pierwszorzędowych punktów końcowych przeprowadzono w 12. tygodniu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką postacią czynnej choroby, zdefiniowaną jako wynik w skali mMS wynoszący od 5 do 9 (patrz tabela 3).

U znacznie większego odsetka pacjentów w grupie leczonej etrasymodem uzyskano remisję kliniczną, poprawę w ocenie endoskopowej, remisję objawową i wygojenie błony śluzowej w 12. tygodniu, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (patrz tabela 3).

Tabela 3. Odsetek pacjentów, u których uzyskano punkty końcowe dotyczące skuteczności w 12 tygodniu w badaniu ELEVATE UC 12

Punkty końcowe	Placebo N = 112		Etrasymod 2 mg N = 222		Różnica w leczeniu (95% CI)a
	n	%	n	%
Remisja klinicznab	17	15%	55	25%	10% (1%, 18%)g
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani inhibitorów JAK	12/74	16%	41/148	28%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	5/38	13%	14/74	19%
Poprawa w ocenie	21	19%	68	31%	12%
endoskopowejc					(3%, 21%)g
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani inhibitorów JAK	14/74	19%	51/148	35%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	7/38	18%	17/74	23%
Remisja objawowad	33	30%	104	47%	17% (7%, 28%)g
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani inhibitorów JAK	23/74	31%	73/148	49%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	10/38	26%	31/74	42%
Wygojenie błony śluzoweje	10	9%	36	16%	7% (1%, 14%)g
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani inhibitorów JAK	8/74	11%	28/148	19%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	2/38	5%	8/74	11%
Odpowiedź klinicznaf	46	41%	138	62%	21% (10%, 32%)h
Nie stosowano wcześniej leków biologicznych ani inhibitorów JAK	32/74	43%	97/148	66%
Stosowano wcześniej leki biologiczne lub inhibitory JAK	14/38	37%	41/74	55%

a Różnica w leczeniu (skorygowana o czynniki stratyfikacji: wcześniejsza ekspozycja na leki biologiczne lub inhibitory JAK, stosowanie kortykosteroidów na początku badania oraz wyjściowa grupa mMS). b Remisję kliniczną zdefiniowano jako wynik cząstkowy SF równy 0 (lub 1 przy spadku o ≥ 1 punkt w stosunku do wartości wyjściowej), wynik cząstkowy RB równy 0 oraz ES ≤ 1 (z wyłączeniem kruchości błony śluzowej). c Poprawę w ocenie endoskopowej zdefiniowano jako ES ≤ 1 (z wyłączeniem kruchości błony śluzowej). d Remisję objawową zdefiniowano jako wynik cząstkowy SF równy 0 (lub 1 przy spadku o ≥ 1 punkt w stosunku do wartości wyjściowej) i wynik cząstkowy RB równy 0. e Wygojenie błony śluzowej zdefiniowano jako ES ≤ 1 (z wyłączeniem kruchości błony śluzowej) z remisją histologiczną (wynik w skali Geboesa < 2,0, wskazujący na brak neutrofili w kryptach nabłonka lub blaszce właściwej, brak wzrostu liczby eozynofili, brak zniszczenia krypt, brak nadżerek, owrzodzeń i tkanki ziarninowej). f Odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako zmniejszenie wyniku w skali mMS o ≥ 2 punkty i ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej oraz zmniejszenie wyniku cząstkowego RB o ≥ 1 punkt w stosunku do wartości wyjściowej lub uzyskanie wyniku cząstkowego RB ≤ 1. g p < 0,05 h p < 0,001

Dodatkowa analiza u pacjentów z wynikiem w skali mMS wynoszącym 4 Wyniki skuteczności leczenia pacjentów z wynikiem w skali mMS wynoszącym 4 (w tym wynikiem cząstkowym ES ≥ 2 i RB ≥ 1) były spójne z wynikami analizy pierwszorzędowych punktów końcowych.

Choroba ograniczona do zapalenia odbytnicy U większego odsetka pacjentów leczonych etrasymodem, u których na początku badania choroba ograniczała się do zapalenia odbytnicy, uzyskano remisję kliniczną, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, w 12. tygodniu (39% wobec 8%).

Poprawa objawowa we wczesnym okresie leczenia W 4. tygodniu u większego odsetka pacjentów leczonych etrasymodem, w porównaniu z placebo, uzyskano remisję objawową (28% wobec 16%) oraz całkowitą remisję objawową (12% wobec 4%), zdefiniowaną jako wynik cząstkowy SF równy 0 i wynik cząstkowy RB równy 0.

Ocena endoskopowa i histopatologiczna Normalizację endoskopowego wyglądu błony śluzowej (remisję w ocenie endoskopowej) zdefiniowano jako wynik cząstkowy ES wynoszący 0. U większego, w porównaniu z placebo, odsetka pacjentów leczonych etrasymodem uzyskano remisję w ocenie endoskopowej do 12. tygodnia (17% wobec 8%).

Remisję w ocenie endoskopowej oraz wynik badania histopatologicznego w skali Geboesa wynoszący < 2,0 (który wskazuje na brak neutrofili w kryptach lub blaszce właściwej i brak zwiększenia liczby eozynofili, brak zniszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń lub tkanki ziarninowej) uzyskano u większego odsetka pacjentów leczonych etrasymodem w porównaniu z placebo w 12. tygodniu (10% wobec 5%).

Ból brzucha i parcie na stolec W 12. tygodniu u większego odsetka pacjentów leczonych etrasymodem, w porównaniu z placebo, ustąpił ból brzucha (32% wobec 18%) i parcie na stolec (21% wobec 12%).

Kwestionariusz choroby zapalnej jelit (IBDQ, ang. inflammatory bowel disease questionnaire) Pacjenci leczeni etrasymodem wykazali większą poprawę w zakresie całkowitego wyniku IBDQ w stosunku do wartości wyjściowej, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Zmiany całkowitego wyniku IBDQ w 12. tygodniu, w stosunku do wartości wyjściowej, u pacjentów leczonych etrasymodem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo wyniosły odpowiednio 47,5 i 30,2.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań etrasymodu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu UC (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej etrasymodu wartości C i AUC zwiększały się max w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek (od 0,1 mg do 5 mg). Po podaniu wielokrotnym średnie wartości Cmax i AUC wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,7 mg do 2 mg. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przy dawkowaniu 2 mg raz na dobę, ze średnią wartością Cmax wynoszącą 113 ng/ml i AUCtau wynoszącą 2163 h∙ng/ml. Szacowany współczynnik kumulacji etrasymodu w stanie stacjonarnym wynosi mniej więcej od 2 do 3 razy. Farmakokinetyka etrasymodu jest podobna u osób zdrowych i osób z UC.

Wchłanianie

Czas (Tmax) do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) po doustnym podaniu etrasymodu w postaci leku o natychmiastowym uwalnianiu wynosi około 4 godzin (zakres od 2 do 8 godzin). Wchłanianie etrasymodu jest znaczne, co wynika z jego dużej przenikalności i obserwacji stosunkowo niewielkiej ilości niezmienionego etrasymodu wydalanego z kałem (11,2% podanej dawki znakowanej radioaktywnie).

Wpływ pokarmu Spożycie pokarmu może powodować nieznaczne opóźnienie wchłaniania (mediana Tmax wzrastała o 2 godziny). Jedzenie nie ma wpływu na parametry ekspozycji na etrasymod (Cmax i AUC), dlatego etrasymod może być podawany niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Etrasymod ulega dystrybucji do tkanek organizmu przy średniej objętości dystrybucji po podaniu doustnym (Vz/F) wynoszącej 66 l. Etrasymod w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego (97,9%), przede wszystkim z albuminą, i jest dystrybuowany głównie w osoczu krwi (pełnej), przy czym stosunek zawartości we krwi do zawartości w osoczu wynosi 0,7.

Metabolizm

Etrasymod jest w znacznym stopniu metabolizowany przez CYP2C8 (38%), CYP2C9 (37%) i CYP3A4 (22%), z niewielkim udziałem CYP2C19 i CYP2J2. Głównym składnikiem krążącym w osoczu jest etrasymod w postaci niezmienionej oraz główne metabolity M3 i M6. Etrasymod ma przeważający (> 90%) udział w farmakologii receptorów S1P. Etrasymod jest silnie metabolizowany przez utlenianie, dehydrogenację i koniugację za pośrednictwem UDP-glukuronylotransferaz (UGT) i sulfotransferaz.

Etrasymod nie jest substratem transporterów P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3 ani OCT1/2. Istnieje małe prawdopodobieństwo, aby produkty lecznicze będące inhibitorami tych transporterów wpływały na farmakokinetykę etrasymodu.

Eliminacja

Po podaniu doustnym pozorny klirens doustny w stanie stacjonarnym (CL/F) wynosił około 1 l/godz. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) etrasymodu w osoczu wynosi około 30 godzin.

Wydalanie Etrasymod jest wydalany głównie przez wątrobę, przy czym 82% całkowitej dawki znakowanej radioaktywnie odzyskuje się z kałem, a 4,89% z moczem. Etrasymod w postaci niezmienionej był wykrywany wyłącznie w kale (ale nie w moczu).

Wpływ etrasymodu na inne produkty lecznicze

Badania in vitro wskazują, że przy zalecanej dawce 2 mg raz na dobę istnieje małe prawdopodobieństwo, aby etrasymod wykazywał klinicznie istotny potencjał interakcji z CYP lub transporterami błonowymi.

Farmakokinetyka w przypadku szczególnych grup pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdyż wartości Cmax i AUC były porównywalne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Kohorta z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obejmowała 2 pacjentów z eGFR ≤ 29 ml/min (nie poddawanych hemodializie) oraz 6 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy przeszli hemodializę przed podaniem etrasymodu. Nie oceniano wpływu hemodializy wykonanej po podaniu etrasymodu.

Zaburzenia czynności wątroby Etrasymod jest przeciwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Całkowite wartości AUC etrasymodu w przypadku badanej pojedynczej dawki wynoszącej 2 mg są odpowiednio o 13%, 29% i 57% wyższe u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby niż u osób z prawidłową czynnością wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę etrasymodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat [40 (3,7%) pacjentów było w wieku ≥ 65]. Nie ma znaczącej różnicy w farmakokinetyce u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami.

Masa ciała U pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg różnice w masie ciała nie zmieniają ekspozycji ogólnoustrojowej na etrasymod podawany w dawce 2 mg w stopniu znaczącym klinicznie. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg przewiduje się około 1,5-krotne zwiększenie ekspozycji (patrz punkt 4.2).

Płeć, rasa i pochodzenie etniczne Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że płeć, rasa i pochodzenie etniczne nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etrasymodu.

Dzieci i młodzież Analiza farmakokinetyki populacyjnej przewidywała podobną ekspozycję na etrasymod u osób dorosłych i starszych nastolatków (w wieku od 16 do < 18 lat) z UC.

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania etrasymodu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne nie ujawniają szczególnego zagrożenia związanego ze stosowaniem etrasymodu u ludzi, z następującym wyjątkiem: w trwających 3 i 9 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów, przy ekspozycji stanowiącej ≥ 24-krotność ekspozycji u człowieka po dawce zalecanej dla ludzi (ang. recommended human dose, RHD), w oparciu o AUC, obserwowano zmiany w tętnicach lewej komory (hipertrofia/hiperplazja błony środkowej). Znaczenie tej obserwacji dla ludzi jest nieznane. Ponadto ekspozycję na najliczniej występujące metabolity ludzkie (M3 i M6) badano wyłącznie u szczurów. Znaczenie dla ludzi jest niepewne.

Szkodliwy wpływ na płodność i reprodukcję

Etrasymod nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów aż do najwyższej badanej dawki, co stanowi w przybliżeniu 467-krotność marginesu ekspozycji w oparciu o ekspozycję ogólnoustrojową u ludzi przy RHD w przypadku samców i 21-krotność w przypadku samic.

Codzienne podawanie etrasymodu ciężarnym samicom szczura i królika w okresie organogenezy powodowało utratę zarodka po implantacji, co skutkowało odpowiednio mniejszą liczbą żywych płodów, oraz powodowało wady rozwojowe i zmiany patologiczne narządów zewnętrznych, trzewnych i (lub) szkieletowych płodu przy braku toksycznego działania na organizm matki. Wady rozwojowe obserwowano przy najniższej badanej dawce u szczurów, przy czym wartość AUC w osoczu matki była około 5 razy większa niż u ludzi przy RHD. Ekspozycja przy dawce niepowodującej działań niepożądanych (2 mg/kg/dobę) u królików była około 0,8 razy większa niż u ludzi przy RHD wynoszącej 2 mg/dobę.

Po codziennym doustnym podawaniu etrasymodu samicom szczura w okresie ciąży i laktacji zaobserwowano zmniejszenie średniej masy ciała potomstwa, niższą żywotność potomstwa oraz zmniejszoną płodność i zdolności reprodukcyjne (mniejszą liczbę zagnieżdżeń oraz większą utratę zarodków przed implantacją) u potomstwa F1. Ekspozycja w osoczu (AUC) u matek przy najmniejszej badanej dawce była równoważna (1,1-krotność) ekspozycji u ludzi przy RHD. Etrasymod wykryto w osoczu potomstwa F1, co wskazuje na ekspozycję poprzez mleko karmiącej matki.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Magnezu stearynian (E470b) Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Otoczka tabletki

Lak glinowy błękitu brylantowego FCF (E133) Lak glinowy indygokarminy (E132) Lak glinowy tartrazyny (E102) Makrogol 4000 (E1521) Alkohol poliwinylowy (E1203) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) zamknięta polipropylenową nakrętką, ze środkiem osuszającym zintegrowanym bezpośrednio z nakrętką. Opakowanie zawiera 30 tabletek powlekanych.

Blistry aluminiowe laminowane folią z orientowanego poliamidu (oPA) i ze zintegrowaną warstwą osuszającą (HDPE/LDPE), z podkładem aluminium/LDPE. Opakowanie zawiera 28 lub 98 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17

1050 Brussels

Belgia

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1790/001 EU/1/23/1790/002 EU/1/23/1790/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 lutego 2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.