Veltassa

Veltassa 1 g proszek do sporządzania zawiesiny doustnej

Każda saszetka zawiera 1 g patiromeru (w postaci patiromeru wapniowego z sorbitolem)

Veltassa 8,4 g proszek do sporządzania zawiesiny doustnej

Każda saszetka zawiera 8,4 g patiromeru (w postaci patiromeru wapniowego z sorbitolem).

Veltassa 16,8 g proszek do sporządzania zawiesiny doustnej

Każda saszetka zawiera 16,8 g patiromeru (w postaci patiromeru wapniowego z sorbitolem).

Veltassa 25,2 g proszek do sporządzania zawiesiny doustnej

Każda saszetka zawiera 25,2 g patiromeru (w postaci patiromeru wapniowego z sorbitolem).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Proszek prawie biały do jasnobrązowego ze sporadycznie występującymi białymi cząstkami.

Produkt leczniczy Veltassa jest wskazany w leczeniu hiperkaliemii u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat.

Produkt leczniczy Veltassa zaczyna działać po 4–7 godzinach od podania. Nie powinien on zastępować leczenia ratunkowego w hiperkaliemii zagrażającej życiu (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Produkt leczniczy Veltassa podaje się raz na dobę. Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Veltassa zmienia się w zależności od wieku. Aby uzyskać pożądaną dawkę, można zastosować wiele saszetek.

Dawkę dobową można dostosowywać w odstępach jednotygodniowych lub dłuższych w oparciu o stężenie potasu w surowicy krwi i żądany zakres docelowy. Jeśli jest to wskazane klinicznie, należy monitorować stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Czas trwania leczenia powinien być indywidualnie ustalany przez lekarza prowadzącego w zależności od konieczności kontrolowania stężenia potasu w surowicy. W przypadku spadku stężenia potasu w surowicy krwi poniżej żądanego zakresu należy zmniejszyć podawaną dawkę lub zaprzestać jej podawania.

Produkt leczniczy Veltassa należy podawać w 3-godzinnych odstępach od innych doustnych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5).

Dorośli Zalecana dawka początkowa to 8,4 g patiromeru raz na dobę. Aby uzyskać pożądany zakres docelowy, dawkę dobową można stosownie do potrzeb zwiększyć lub zmniejszyć o 8,4 g do maksymalnej dawki wynoszącej 25,2 g na dobę.

Młodzież w wieku 12 do 17 lat Zalecana dawka początkowa to 4 g patiromeru raz na dobę. Należy dostosować dawkę dobową patiromeru w oparciu o stężenie potasu w surowicy i pożądany zakres docelowy, do maksymalnej dawki wynoszącej 25,2 g na dobę. Jeśli potrzebne są dawki powyżej 7 g, zaleca się przejście na stosowanie saszetek patiromeru po 8,4 g.

Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki należy jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę tego samego dnia. Pominiętej dawki nie powinno się przyjmować razem z kolejną dawką.

Populacje szczególne

Pacjenci w podeszłym wieku Brak specjalnych zaleceń dotyczących dawki i podawania dla tej populacji pacjentów.

Pacjenci poddawani dializie Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania patiromeru u pacjentów poddawanych dializie. W badaniach klinicznych nie zastosowano u tych pacjentów żadnych specjalnych wskazówek dotyczących dawki i podawania. Żaden pacjent pediatryczny poddawany dializie nie był leczony patiromerem.

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek (schyłkowa PChN) Patiromer badano wyłącznie u ograniczonej liczby pacjentów z szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynoszącym <15 ml/min/1,73 m².

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności patiromeru u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Dane dotyczące młodzieży w wieku od 12 do 17 lat ograniczają się do ekspozycji trwającej 6 miesięcy. Dlatego też u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat należy zachować ostrożność podczas leczenia trwającego dłużej niż 6 miesięcy (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Veltassa należy dodać do wody i wymieszać do uzyskania zawiesiny o jednolitej konsystencji. Zalecane całkowite objętości do przygotowania zawiesiny zależą od dawki:

• 1 g patiromeru: 10 ml
• 2 g patiromeru: 20 ml
• 3 g patiromeru: 30 ml
• 4 g patiromeru: 40 ml

• 4 g patiromeru: 80 ml

Zawiesinę należy przygotować postępując zgodnie z poniższą instrukcją:

• Pierwszą połowę zalecanej objętości dla wymaganej dawki należy wlać do szklanki i dodać pełną dawkę patiromeru, a następnie wymieszać
• Następnie należy dodać drugą połowę zalecanej objętości i ponownie dobrze wymieszać zawiesinę.

Proszek się nie rozpuści. W razie potrzeby do mieszaniny można dodać więcej wody w celu uzyskania żądanej konsystencji. Jednakże większe objętości mogą prowadzić do przyspieszonej sedymentacji proszku.

Mieszaninę należy przyjąć w ciągu 1 godziny od przygotowania zawiesiny. Jeśli po wypiciu w szklance pozostanie proszek, należy dodać więcej wody, wymieszać zawiesinę i niezwłocznie przyjąć. W razie potrzeby procedurę tę można powtarzać aż do przyjęcia pełnej dawki.

W zależności od osobistych preferencji, zamiast wody do przygotowania mieszaniny można użyć następujących płynów lub potraw o półpłynnej konsystencji, postępując zgodnie z powyższym opisem: sok jabłkowy, sok żurawinowy, sok ananasowy, sok pomarańczowy, sok winogronowy, sok gruszkowy, przecier morelowy, przecier brzoskwiniowy, jogurt, mleko, zagęszczacz (na przykład skrobia kukurydziana), sos jabłkowy, budyń waniliowy lub czekoladowy.

Zawartość potasu w płynach lub potrawach o półpłynnej konsystencji użytych do przygotowania mieszaniny należy uwzględnić w zaleceniach dietetycznych dotyczących spożycia potasu u poszczególnych pacjentów. Zasadniczo sok żurawinowy należy spożywać w umiarkowanych ilościach (tj. mniej niż 400 ml na dobę) ze względu na możliwe interakcje z innymi produktami leczniczymi.

Ten produkt można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od nich. Nie należy go podgrzewać (np. w kuchence mikrofalowej) ani dodawać do podgrzanej żywności i płynów. Nie należy go przyjmować w suchej postaci.

Podawanie przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (NG) lub przezskórną gastrostomię endoskopową (PEG): W przypadku dawek do 8,4 g patiromeru zawiesinę należy przygotować w sposób opisany powyżej, w punkcie dotyczącym podania doustnego. W przypadku dawki powyżej 8,4 g, do 16,8 g patiromeru należy zastosować całkowitą objętość 160 ml, a w przypadku dawki powyżej 16,8 g, do 25,2 g patiromeru całkowitą objętość 240 ml. Objętości te zapewniają łatwy przepływ zawiesiny przez rurki. Wykazano zgodność z rurkami wykonanymi z poliuretanu, silikonu i polichlorku winylu. Zalecana średnica rurek wynosi 2,17 mm (6,5F) lub więcej. Po podaniu rurkę należy przepłukać wodą. Instrukcje dotyczące usuwania znajdują się w punkcie 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Niskie stężenie magnezu

W badaniach klinicznych u 7,1% dorosłych pacjentów leczonych patiromerem stężenie magnezu w surowicy wynosiło < 1,4 mg/dl (0,58 mmol/l), przy czym u 0,3% pacjentów stężenie magnezu w surowicy osiągnęło < 1,0 mg/dl (0,4 mmol/l). Średnie zmniejszenie stężenia magnezu w surowicy wynosiło 0,137 mg/dl (0,0564 mmol/l) lub mniej. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży średnie zmniejszenie stężenia magnezu w surowicy w 26. tygodniu wynosiło 0,35 mg/dl (0,1440 mmol/l). Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży żaden pacjent nie osiągnął stężenia magnezu w surowicy <1,4 mg/dl (0,58 mmol/l).

Stężenie magnezu w surowicy powinno być monitorowane przez co najmniej 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w trakcie leczenia, a u pacjentów, u których wystąpiło niskie stężenie magnezu w surowicy, należy rozważyć suplementację magnezu (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia żołądka i jelit

Pacjenci, u których w wywiadzie stwierdzono występowanie niedrożności jelit lub przejście poważnego zabiegu chirurgicznego przewodu pokarmowego, ciężkie zaburzenia żołądka i jelit lub zaburzenia połykania, nie zostali włączeni do badań klinicznych. W przypadku stosowania innych preparatów wiążących potas zgłaszano występowanie niedokrwienia jelit, martwicy i (lub) perforacji jelit. U pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit występującymi obecnie lub w wywiadzie należy dokładnie ocenić korzyści i zagrożenia dotyczące podawania patiromeru zarówno przed leczeniem, jak i w trakcie leczenia.

Przerwanie leczenia patiromerem

Po przerwaniu leczenia patiromerem może wzrosnąć stężenie potasu w surowicy, co może prowadzić do nawracającej hiperkaliemii, w szczególności w przypadku kontynuacji leczenia inhibitorem układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Należy poinstruować pacjentów, aby nie przerywali leczenia bez porozumienia z lekarzem prowadzącym. Do zwiększenia stężenia potasu w surowicy może dojść już po 2 dniach od przyjęcia ostatniej dawki patiromeru. Dane dotyczące stężenia potasu w surowicy u dzieci i młodzieży po odstawieniu patiromeru są ograniczone.

Stężenie potasu w surowicy

Gdy jest to wskazane klinicznie, należy monitorować stężenie potasu w surowicy zgodnie ze standardową praktyką, m.in. po zmianach dotyczących produktów leczniczych, które wpływają na stężenie potasu w surowicy (np. inhibitorów RAA lub leków moczopędnych), i po dostosowaniu dawki lub odstawieniu patiromeru.

Ograniczenia dotyczące danych z badań klinicznych

Ciężka postać hiperkaliemii Dostępna jest ograniczona ilość danych dotyczących stosowania u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy wynoszącym ponad 6,5 mmol/l. W populacji pediatrycznej doświadczenie ogranicza się do pacjentów z maksymalnym stężeniem potasu w osoczu wynoszącym 6,2 mmol/l. Produktu leczniczego Veltassa nie należy stosować w leczeniu doraźnym hiperkaliemii zagrażającej życiu ze względu na opóźniony początek działania (patrz punkt 4.2).

Długotrwała ekspozycja Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych obejmujących dorosłych z ekspozycją trwającą rok i dłużej. Badania kliniczne u dzieci i młodzieży nie obejmowały ekspozycji dłuższej niż 6 miesięcy. Dlatego też u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat należy zachować ostrożność podczas leczenia trwającego dłużej niż 6 miesięcy.

Informacje dotyczące sorbitolu

Kompleks wiążący jony Veltassa zawiera sorbitol. Zawartość sorbitolu w 8,4 g patiromeru wynosi około 4 g (10,4 kcal) a w 1 g patiromeru około 0,5 g (1,2 kcal). Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Informacje dotyczące wapnia

Kompleks wiążący jony Veltassa zawiera wapń. Wapń jest częściowo uwalniany i może częściowo się wchłaniać (patrz punkt 5.1). Należy dokładnie ocenić korzyści i zagrożenia wynikające z podawania tego produktu leczniczego u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży z ryzykiem wystąpienia hiperkalcemii. Należy monitorować stężenie wapnia w surowicy przez co najmniej 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w trakcie leczenia.

Wpływ patiromeru na inne produkty lecznicze

Patiromer może wiązać niektóre jednocześnie przyjmowane doustne produkty lecznicze, co może zmniejszać ich wchłanianie w przewodzie pokarmowym. W przeprowadzonych badaniach dotyczących interakcji międzylekowych nie zaobserwowano zwiększonej biodostępności jednocześnie podawanych produktów leczniczych. Ponieważ patiromer nie jest wchłaniany ani metabolizowany przez organizm, jego wpływ na działanie innych produktów leczniczych jest ograniczony.

W celu zachowania ostrożności oraz w oparciu o poniższe podsumowanie danych, patiromer należy podawać w co najmniej 3-godzinnych odstępach od innych doustnych produktów leczniczych.

Badania in vivo

Jednoczesne podawanie patiromeru nie miało wpływu na biodostępność mierzoną jako wartość pola powierzchni pod krzywą (AUC) amlodypiny, cynakalcetu, klopidogrelu, furosemidu, litu, metoprololu, trimetoprymu, werapamilu i warfaryny. W przypadku tych produktów leczniczych nie ma potrzeby podawania ich oddzielnie.

Wykazano, że jednoczesne podawanie patiromeru z cyprofloksacyną, lewotyroksyną i metforminą zmniejsza ich biodostępność. Jednak nie wykazano żadnych interakcji w przypadku przyjmowania patiromeru i wymienionych produktów leczniczych w 3-godzinnych odstępach.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Badania in vitro

Badania in vitro nie wykazały interakcji patiromeru z następującymi substancjami: allopurynol, amoksycylina, apiksaban, kwas acetylosalicylowy, atorwastatyna, azylsartan, benazepryl, bumetanid, kanagliflozyna, kandesartan, kaptopryl, cefaleksyna, dapagliflozyna, digoksyna, empagliflozyna, enalapryl, eplerenon, finerenon, fozynopryl, glipizyd, irbesartan, lizynopryl, losartan, olmesartan, peryndopryl, fenytoina, chinapryl, ramipryl, ryboflawina, rywaroksaban, sakubitryl, sewelamer, spironolakton, takrolimus, torasemid, trandolapryl i walsartan.

Badania in vitro wykazały możliwe interakcje patiromeru z bisoprololem, karwedylolem, mykofenolanem mofetylu, nebiwololem, chinidyną i telmisartanem.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania patiromeru u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania patiromeru w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie należy się spodziewać wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na patiromer u kobiet karmiących piersią jest minimalna. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią lub czy przerwać podawanie patiromeru, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu patiromeru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na funkcje rozrodcze ani płodność (patrz punkt 5.3).

Patiromer nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach u pacjentów dorosłych dotyczyła hipomagnezemii (1,8%) i zaburzeń żołądka i jelit, a do najczęściej zgłaszanych należały: zaparcie (3,7%), biegunka (3%), ból brzucha (1,4%) mdłości (1,3%) i wzdęcia (1%). Reakcje związane z zaburzeniami żołądka i jelit miały z reguły nasilenie od łagodnego do umiarkowanego, nie wydawały się być związane z dawką, zasadniczo ustępowały samoistnie lub w wyniku leczenia i żadne z nich nie były ciężkie. Hipomagnezemia miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego, a u 0,3% pacjentów stężenie magnezu w surowicy wynosiło < 1 mg/dl (0,4 mmol/l) (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych pogrupowane według klasyfikacji układów i narządów (ang. System Organ Class, SOC) oraz według częstości występowania. Częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane uszeregowano w ramach każdej częstości w kolejności od najpoważniejszych.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia układu odpornościowego			Nadwrażliwość(1,2)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipomagnezemia
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcie(3)G= Biegunka(4)* Ból brzucha(5) Nudności Wzdęcia*=	Wymioty=	=

*Działania niepożądane zgłaszane także w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży

1 Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu.

2 Reakcje nadwrażliwości obejmowały wysypkę, pokrzywkę, obrzęk jamy ustnej i warg i miały nasilenie od

łagodnego do umiarkowanego .

3 Zaparcie to zbiorczy termin łączący preferowane terminy: zaparcia i twardy stolec.

4 Biegunka to zbiorcze określenie biegunki i częstych wypróżnień.

5 Ból brzucha to zbiorczy termin łączący preferowane terminy: dyskomfort w jamie brzusznej, ból w jamie

brzusznej, ból w górnej części jamy brzusznej i ból w dolnej części jamy brzusznej.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania patiromeru w leczeniu hiperkaliemii badano jednorazowo u 23 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. Profil działań niepożądanych obserwowany u dzieci i młodzieży był generalnie zgodny z profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych. Nie badano bezpieczeństwa stosowania patiromeru u pacjentów w wieku poniżej 6 lat.

Działania niepożądane zgłoszono ogółem u 4 pacjentów; 3 w grupie wiekowej od 12 do <18 lat i 1 w grupie wiekowej od 6 do <12 lat. U 2 z tych pacjentów działania niepożądane należały do zaburzeń żołądkowo-jelitowych wg. SOC, tj. biegunka, zaparcia, częste wypróżnienia i wzdęcia. Pozostałe działania niepożądane leku obejmowały zwiększenie stężenia wapnia we krwi i hipokaliemię. Wszystkie te działania niepożądane nie były poważne i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ponieważ zbyt duże dawki patiromeru mogą prowadzić do hipokaliemii, należy monitorować stężenie potasu w surowicy. W zależności od średniego czasu przejścia przez układ pokarmowy patiromer jest wydalany po upływie około 24 do 48 godzin. W przypadku stwierdzenia konieczności interwencji medycznej można rozważyć podjęcie odpowiednich środków mających na celu przywrócenie prawidłowego stężenia potasu w surowicy.

Dzieci i młodzież

Nie badano dawek większych niż 25,2 g patiromeru na dobę u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat ani większych niż 12 g dla dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Ponieważ nadmierne dawki patiromeru mogą prowadzić do hipokaliemii, należy monitorować stężenie potasu w surowicy. W przypadku stwierdzenia konieczności interwencji medycznej można rozważyć podjęcie odpowiednich środków mających na celu przywrócenie prawidłowego stężenia potasu w surowicy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu hiperkaliemii i hiperfosfatemii, kod ATC: V03AE09

Mechanizm działania

Patiromer to niewchłanialny polimer ze zdolnością wymiany kationów, który jako przeciwjon zawiera kompleks wapń-sorbitol.

Patiromer zwiększa wydalanie potasu w kale poprzez wiązanie potasu w świetle przewodu pokarmowego. Wiązanie potasu powoduje zmniejszenie stężenia wolnego potasu w świetle przewodu pokarmowego, co skutkuje zmniejszeniem stężenia potasu w surowicy.

Działanie farmakodynamiczne

U zdrowych dorosłych osób patiromer spowodował zależne od dawki zwiększenie ilości potasu wydalanego w kale oraz odpowiednie zmniejszenie ilości potasu wydalanego w moczu, bez zmiany stężenia potasu w surowicy. 25,2 g patiromeru podawanego raz na dobę przez 6 dni skutkowało średnim zwiększeniem ilości potasu wydalanego w kale o 1283 mg/dobę oraz średnim zmniejszeniem ilości potasu wydalanego w moczu o 1438 mg/dobę. Ilość wapnia wydalanego w moczu na dobę zwiększyła się o 53 mg/dobę względem wartości wyjściowej.

W badaniu otwartym oceniającym czas rozpoczęcia działania zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie stężenia potasu w surowicy u pacjentów z hiperkaliemią po 7 godzinach od przyjęcia pierwszej dawki. Po przerwaniu przyjmowania patiromeru stężenie potasu pozostało na stałym poziomie przez 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki, a następnie ponownie wzrosło w czasie 4-dniowego okresu obserwacji.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ogółem w badaniach klinicznych fazy II i III 99,5% pacjentów przyjmowało inhibitor RAA w punkcie wyjściowym, u 87,0% występowała przewlekła choroba nerek z eGFR wynoszącym < 60 ml/min/1,73 m2, u 65,6% występowała cukrzyca, a u 47,5% niewydolność serca.

Badanie 1 (OPAL-HK)

Bezpieczeństwo i skuteczność patiromeru wykazano w dwuczęściowym, pojedynczo zaślepionym, randomizowanym badaniu dotyczącym przerwania przyjmowania produktu, oceniającym działanie tego leczenia u pacjentów dorosłych z hiperkaliemią i przewlekłą chorobą nerek (PChN) przyjmujących stałą dawkę przynajmniej jednego z inhibitorów RAA (tj. inhibitora konwertazy angiotensyny [ACEI], blokera receptora angiotensyny II [ARB] lub antagonisty receptora mineralokortykoidów [MRA]).

W części A, 243 pacjentów było poddanych leczeniu patiromerem przez 4 tygodnie. Pacjenci z wartością wyjściową stężenia potasu w surowicy wynoszącą od 5,1 mEq/l do < 5,5 mEq/l (mmol/l) otrzymali dawkę początkową wynoszącą 8,4 g patiromeru na dobę (jako dawkę podzieloną), a pacjenci z wartością wyjściową stężenia potasu w surowicy wynoszącą od 5,5 mEq/l do < 6,5 mEq/l otrzymali dawkę początkową wynoszącą 16,8 g patiromeru na dobę (jako dawkę podzieloną). Dawka była dostosowywana do potrzeb w oparciu o stężenie potasu w surowicy mierzone w dniu 3, a następnie podczas cotygodniowych wizyt do końca 4-tygodniowego okresu leczenia, w celu utrzymania stężenia potasu w surowicy w zakresie docelowym (od 3,8 mEq/l do < 5,1 mEq/l). Średnie dawki dobowe patiromeru wynosiły 13 g i 21 g w przypadku pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy wynoszącym odpowiednio od 5,1 do < 5,5 mEq/l i od 5,5 do < 6,5 mEq/l.

Średni wiek pacjentów wynosił 64 lata (54% w wieku 65 lat i powyżej, 17% w wieku 75 lat i powyżej), 58% pacjentów stanowili mężczyźni, 98% pacjentów było rasy kaukaskiej. U około 97% pacjentów występowało nadciśnienie tętnicze, u 57% cukrzyca typu 2, a u 42% niewydolność serca.

Średnie stężenia potasu w surowicy oraz zmianę stężenia z wartości wyjściowej w części A do wartości w tygodniu 4 części A przedstawiono w tabeli 1. Wtórne wyniki dla części A prezentowały się następująco: u 76% (95% CI: 70%, 81%) pacjentów stężenie potasu w surowicy mieściło się w zakresie docelowym od 3,8 mEq/l do < 5,1 mEq/L w tygodniu 4 części A.

Tabela 1: Faza leczenia patiromerem (część A): główny punkt końcowy

	Wartość wyjściowa stężenia potasu		Populacja ogólna (n = 237)
	od 5,1 do < 5,5 mEq/l= (n=90)=	od=R,5=do=<=S,5=mEq/l= (n=Z=147)=
	Stężenie potasu w=surowicy (mEq/l)=
Wartość wyjściowa, wartość średnia (SD)=	5,31 (0,57)=	5,74 (0,40)=	5,58 (0,51)=
Zmiana względem wartości wyjściowej w tygodniu 4, wartość średnia ± SE (95% CI)	−0,65 ±0,05 (−0,74, −0,55)	−1,23 ±0,04= (−1,31, −1,16)	−1,01 ±0,03= (−1,07, −0,95)
Wartość p			< 0,001=

W części B, 107 pacjentów z wartością wyjściową stężenia potasu z części A wynoszącą od 5,5 mEq/l do < 6,5 mEq/l, u których stężenie potasu w surowicy znajdowało się w zakresie docelowym (od 3,8 mEq/l do < 5,1 mEq/l) w tygodniu 4 części A i którzy wciąż byli leczeni inhibitorem RAA, zostało zrandomizowanych do grupy kontynuującej przyjmowanie patiromeru lub do grupy przyjmującej placebo przez 8 tygodni, w celu oceny wpływu przerwania przyjmowania patiromeru na stężenie potasu w surowicy. U pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej patiromer średnia dawka dobowa wynosiła 21 g na początku i w czasie trwania części B badania.

Głównym punktem końcowym części B była zmiana stężenia potasu w surowicy z wartości wyjściowej w części B do najwcześniejszej wizyty, podczas której zmierzone stężenie potasu w surowicy po raz pierwszy znalazło się poza zakresem od 3,8 do < 5,5 mEq/l lub do tygodnia 4 części B, jeśli stężenie potasu w surowicy pozostało w tym zakresie. W części B stężenie potasu w surowicy u pacjentów przyjmujących placebo znacznie wzrosło w porównaniu z jego stężeniem u pacjentów, którzy nadal przyjmowali patiromer (p < 0,001).

Stężenie potasu w surowicy osiągnęło wartość ≥ 5,1 mEq/l w dowolnym momencie podczas części B u większej liczby pacjentów przyjmujących placebo (91% [95% CI: 83%, 99%]) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi patiromer (43% [95% CI: 30%, 56%]), p < 0,001. Stężenie potasu w surowicy osiągnęło wartość ≥ 5,5 mEq/l w dowolnym momencie podczas części B u większej liczby pacjentów przyjmujących placebo (60% [95% CI: 47%, 74%]) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi patiromer (15% [95% CI: 6%, 24%]), p < 0,001.

W części B oceniano również możliwość jednoczesnego stosowania patiromeru i inhibitora RAA: pięćdziesiąt dwa procent (52%) uczestników przyjmujących placebo przerwało leczenie inhibitorem RAA z powodu nawracającej hiperkaliemii, w porównaniu z 5% uczestników leczonych patiromerem.

Badanie 2 (AMETHYST-DN)

Skuteczność leczenia patiromerem przez 52 tygodnie oceniono w badaniu otwartym z udziałem 304 pacjentów z hiperkaliemią, przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2, przyjmujących stałe dawki inhibitora RAA. Średni wiek pacjentów wynosił 66 lat (59,9% w wieku 65 lat i powyżej, 19,7% w wieku 75 lat i powyżej), 63% pacjentów stanowili mężczyźni, wszyscy pacjenci byli rasy kaukaskiej. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy związane z leczeniem patiromerem utrzymywało się przez 1 rok długotrwałego leczenia, jak pokazano na rysunku 1, przy czym hipokaliemia występowała rzadko (2,3%), a u większości uczestników stężenie potasu w surowicy osiągnęło (97,7%) i utrzymało wartość docelową (ogólnie w okresie podawania dawki podtrzymującej stężenie potasu w surowicy znajdowało się w zakresie docelowym przez około 80% czasu). U pacjentów z wartością wyjściową stężenia potasu w surowicy w zakresie od > 5,0 do 5,5 mEq/l, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą 8,4 g patiromeru na dobę, średnia dawka dobowa wynosiła 14 g. U pacjentów z wartością wyjściową stężenia potasu w surowicy w zakresie od > 5,5 do < 6,0 mEq/l, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą 16,8 g patiromeru na dobę, średnia dawka dobowa wynosiła 20 g podczas całego badania.

Rysunek 1: Średnie (95% CI) stężenie potasu w surowicy w funkcji czasu

	Wartość wyjściowa stężenia K+ w surowicy od > 5,0 do 5,5 mEq/l
)l/qEm(yicworuswusatopeineżętsl)C%59(einderŚ	Wartość wyjściowa stężenia K+w surowicy od >5,5 do <6,0 mbq/l
		Wizyta w ramach badania (tydzień)	Okres obserwacji (dzień)
Liczba uczestników:
Podgrupa z niższym stężeniem K+: O18 199 192 175 168 161 161 163 158 156 151 148 149 145 131 126
Podgrupa z wyższym stężeniem K+: UP 7P 70 65 6O 6O 6O 61 5P 5P 5P 5O 49 49 4U 47

Badanie 3 (PEARL-HF)

Możliwość jednoczesnego stosowania patiromeru i spironolaktonu oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą placebo, u pacjentów z niewydolnością serca, u których występowały kliniczne wskazania do stosowania MRA. Pacjenci rozpoczęli przyjmowanie spironolaktonu w dawce 25 mg/dobę w momencie rozpoczęcia terapii randomizowanej (12,6 g patiromeru lub placebo dwa razy na dobę), po czym po dniu 14 dawkę zwiększono do 50 mg/dobę u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy wynoszącym od > 3,5 do ≤ 5,1 mEq/l. Średnia wieku 105 pacjentów, których zrandomizowano i poddano leczeniu w ramach badania (patiromer: 56 osób, placebo: 49 osób), wynosiła 68,3 lat. 60,6% pacjentów stanowili mężczyźni, 97,1% było rasy kaukaskiej, a średnia wartość eGFR wynosiła 81,3 ml/min. Średnie wartości wyjściowe stężenia potasu w surowicy wynosiły 4,71 mEq/l w przypadku patiromeru i 4,68 mEq/l w przypadku placebo.

Głównym punktem końcowym w ocenie skuteczności była zmiana stężenia potasu w surowicy z wartości wyjściowej do odnotowywanej po zakończeniu 28-dniowego okresu leczenia. Była ona znacznie niższa (p < 0,001) w grupie przyjmującej patiromer (średnia uzyskana metodą najmniejszych kwadratów [SEM]: −0,21 [0,07] mEq/l) niż w grupie przyjmującej placebo (średnia uzyskana metodą najmniejszych kwadratów [SEM]: +0,23 [0,07] mEq/l). W grupie przyjmującej patiromer było przy tym mniej pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy wynoszącym > 5,5 mEq/l (7,3% w porównaniu z 24,5%; p = 0,027), a więcej w grupie przyjmującej spironolakton w dawce 50 mg/dobę (90,9% w porównaniu z 73,5%, p = 0,022).

Badanie 4 (AMBER)

Możliwość jednoczesnego stosowania patiromeru i spironolaktonu u pacjentów z opornym na leczenie nadciśnieniem tętniczym oraz przewlekłą chorobą nerek oceniano ponadto w trwającym 12 tygodni randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą placebo. Pacjenci z prawidłowym stężeniem potasu w surowicy rozpoczęli leczenie skojarzone spironolaktonem w dawce 25 mg na dobę oraz produktem przydzielonym zgodnie z randomizacją (tj. patiromerem w dawce 8,4 g lub placebo na dobę). Dawkę patiromeru/placebo zwiększano co tydzień (do wartości 25,2 g na dobę), aby utrzymać stężenie potasu w surowicy w zakresie ≥ 4,0 mEq/l oraz ≤ 5,1 mEq/l. W tygodniu 3 lub później u uczestników ze skurczowym ciśnieniem tętniczym ≥ 120 mmHg oraz stężeniem potasu w surowicy ≤ 5,1 mEq/l dawkę spironolaktonu zwiększono do 50 mg na dobę.

Wśród 295 zrandomizowanych pacjentów otrzymujących leczenie w ramach badania (147 pacjentów otrzymywało patiromer; 148 pacjentów otrzymywało placebo) średni wiek wynosił 68,1 roku; 51,9% stanowili mężczyźni; 98,3% było rasy kaukaskiej, a średnia wartość eGFR wynosiła 35,73 ml/min/1,73 m². W momencie randomizacji średnie wyjściowe stężenie potasu w surowicy wynosiło 4,74 mEq/l w grupie przyjmującej patiromer oraz 4,69 mEq/l w grupie przyjmującej placebo. Główny punkt końcowy oceny skuteczności, tj. odsetek uczestników, którzy kontynuowali leczenie spironolaktonem w tygodniu 12, był znacząco wyższy (p < 0,0001) w grupie przyjmującej patiromer (85,7%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (66,2%). Znacząco większa liczba pacjentów przyjmowała spironolakton w dawce 50 mg na dobę (69,4% w porównaniu do 51,4%).

Podsumowując, pacjenci z grupy przyjmującej patiromer kontynuowali leczenie spironolaktonem o 7,1 dnia dłużej (95% CI: 2,2–12,0; p = 0,0045) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo oraz otrzymali znacząco wyższe skumulowane dawki spironolaktonu (2942,3 mg [SE: 80,1 mg] w porównaniu do 2580,7 mg [SE: 95,8 mg], p = 0,0021).

Ponadto w grupie przyjmującej patiromer było znacząco mniej pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy ≥ 5,5 mEq/l (35,4% w porównaniu do 64,2%, p < 0,001).

W tygodniu 12 średnie skurczowe ciśnienie tętnicze zmniejszyło się o 11,0 mmHg (SD: 15,34 mmHg) w grupie przyjmującej spironolakton i placebo oraz o 11,3 mmHg (SD: 14,11 mmHg) w grupie przyjmującej spironolakton i patiromer. Spadki ciśnienia tętniczego w stosunku do wartości wyjściowych były znaczące statystycznie w każdej grupie leczenia (p < 0,0001), ale nie między grupami leczenia.

Wpływ pożywienia

W badaniu otwartym 114 pacjentów z hiperkaliemią zostało zrandomizowanych do grup przyjmujących patiromer raz na dobę podczas posiłków lub niezależnie od nich. Stężenie potasu w surowicy po zakończeniu leczenia, zmiana w stosunku do wartości wyjściowej stężenia potasu w surowicy oraz średnia dawka patiromeru były podobne między grupami.

Dzieci i młodzież

W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z zastosowaniem wielokrotnych dawek oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i tolerancję patiromeru w postaci zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do <18 lat z PChN nieleczoną dializoterapią i hiperkaliemią. Wykluczono pacjentów ze zdiagnozowanym ciężkim schorzeniem przewodu pokarmowego lub po zabiegu operacyjnym. Badanie obejmowało 2 fazy leczenia; początkową 14-dniową fazę ustalania dawki, po której następowała trwająca do 24 tygodni długoterminowa faza leczenia (LT), obejmująca łącznie do 26 tygodni leczenia. Badanie obejmowało dwie grupy wiekowe: od 12 do <18 lat i od 6 do <12 lat, a dawki początkowe patiromeru w każdej grupie wiekowej zostały wybrane na podstawie mediany mas ciała. Patiromer podawano raz na dobę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.

Ogółem 23 pacjentów (14 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat i 9 pacjentów w wieku od 6 do <12 lat) ukończyło fazę ustalania dawki, a 21 pacjentów (12 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat i 9 pacjentów w wieku od 6 do <12 lat) ) zakończyło fazę leczenia LT. Żaden uczestnik nie przerwał badania ze względów bezpieczeństwa. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w tym badaniu była zmiana stężenia potasu w surowicy w 14. dniu w stosunku do wartości wyjściowych. W obu grupach wiekowych od 14. dnia zaobserwowano zmniejszenie stężenia potasu: średnia (SD) zmiana stężenia potasu w stosunku do wartości wyjściowych wyniosła -0,50 (0,542) mEq/l w wieku od 12 do <18 lat oraz -0,14 (0,553) mEq/l w wieku od 6 do <12 lat) i utrzymywała się przez cały okres leczenia (Rys. 2).

Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności był odsetek pacjentów, u których stężenie potasu w surowicy mieściło się w docelowym zakresie (3,8 do 5,0 mEq/l) w 14. dniu (faza ustalania dawki) oraz podczas wizyty w dowolnym momencie do 6. miesiąca (faza leczenia LT). W grupie wiekowej od 12 do <18 lat 50,0% i 81,8% pacjentów osiągnęło stężenia potasu w surowicy w zakresie docelowym w, odpowiednio, 14. dniu i 26. tygodniu. Dawka patiromeru wynosząca 4,2 g/dobę wydaje się odpowiednią dawką początkową dla tej grupy pacjentów. W grupie wiekowej od 6 do <12 lat tylko 12,5% i 22,2% pacjentów osiągnęło stężenia potasu w surowicy w zakresie docelowym w, odpowiednio, 14. dniu i 26. tygodniu.

Rysunek. 2 Średnie (±95% CI) stężenie potasu w surowicy (populacja oceny bezpieczeństwa stosowania, N=23)

)= l q/) E/L mq (E ym wic( m surosiu as t wo P usm tau ore pS eine żę St	7 6 5 4
BLᵃ D7 D14 W3 W5 W7 W10 W14 W18 W22 W26 FU1 FU2ᵇ WVizyistiat= GCrouhpoar1t(1W(iAekge1s21d2o <to18<)1: D8)a:wSktaarptoincgząDtkooswea44.,22gg//dda=y GCruophao2rt(W2i(eAkg6edso6<t1o2)<:1D2a)w:kSataprotcinzgątDkoowsae22gg//dd=ay

Uwagi: a Wartość wyjściowa była ostatnią niebrakującą wartością oznaczoną w laboratorium centralnym z próbki pobranej przed datą i godziną podania pierwszej dawki patiromeru. b Wizyta kontrolna 2 stanowiła opcjonalną wizytę w ośrodku i mogła mieć postać rozmowy telefonicznej.

Wykluczono dane dotyczące stężenia potasu w surowicy w dniu rozpoczęcia dializy lub później. BL=wartość wyjściowa; CI=przedział ufności; D=Dzień; FU = wizyta kontrolna; W=tydzień.

W grupie wiekowej od 12 do <18 lat, w 14. dniu i na koniec leczenia, mediana przepisanej dawki patiromeru wynosiła, odpowiednio, 4,2 i 8,4 g/dobę, a średnia zmiana stężenia potasu w surowicy w porównaniu z wartością wyjściową wynosiła, odpowiednio, -0,50 i -1,08 mEq/l. W grupie wiekowej od 6 do <12 lat, w 14. dniu i na koniec leczenia, mediana przepisanej dawki patiromeru wynosiła, odpowiednio, 6,0 i 8,0 g/dobę, a średnia zmiana stężenia potasu w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła, odpowiednio, -0,14 i -0,50 mEq/l. U pacjentów w wieku od 12 do 17 lat wyniki jakościowe zależności dawka-odpowiedź wskazywały, że większa dawka patiromeru była związana z większym zmniejszeniem stężenia potasu w surowicy w odstępie czasu pomiędzy leczeniem. W grupie wiekowej od 6 do <12 lat wyniki ustalania dawki nie były jednak rozstrzygające. W celu określenia stosunku korzyści do ryzyka konieczna jest zatem dalsza ocena zastosowania patiromeru u dzieci w wieku od 6 do <12 lat.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Veltassa u dzieci w wieku poniżej 6 lat w leczeniu hiperkaliemii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Działanie patiromeru polega na wiązaniu potasu w przewodzie pokarmowym, w związku z czym stężenie w surowicy nie ma znaczenia dla jego skuteczności. Ze względu na nierozpuszczalność i brak wchłaniania tego produktu leczniczego, nie ma możliwości przeprowadzenia wielu klasycznych badań farmakokinetycznych.

W zależności od średniego czasu przejścia przez układ pokarmowy przyjęty patiromer jest wydalany po upływie około 24 do 48 godzin.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach z użyciem radioznaczników u szczurów i psów patiromer nie ulegał wchłanianiu układowemu i był wydalany z kałem. Analiza ilościowej autoradiografii całego ciała wykonanej u szczurów wykazała, że promieniotwórczość dotyczyła wyłącznie przewodu pokarmowego. Żadne inne tkanki ani narządy nie wykazywały możliwego do wykrycia stopnia promieniotwórczości.

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie wykazano toksyczności patiromeru w badaniu mutacji powrotnych (teście Amesa), teście aberracji chromosomowych ani teście mikrojądrowym u szczurów.

Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego.

6.1 Substancje pomocnicze

Guma ksantanowa (informacje o sorbitolu, patrz punkt 4.4)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C – 8°C).

W przypadku przechowywania w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) produkt leczniczy Veltassa należy zużyć w ciągu 6 miesięcy od wyjęcia z lodówki.

Niezależnie od warunków przechowywania nie powinno się stosować produktu leczniczego Veltassa po upływie terminu ważności nadrukowanego na saszetce.

Mieszaninę należy przyjąć w ciągu 1 godziny od przygotowania zawiesiny.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Veltassa 1 g proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 1 g patiromeru w postaci proszku w saszetkach składających się z pięciu warstw: polietylen, aluminium, polietylen, poliester i papier.

Wielkości opakowań: pudełka zawierające 60 saszetek.

Veltassa 8,4 g proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 8,4 g patiromeru w postaci proszku w saszetkach składających się z pięciu warstw: polietylen, aluminium, polietylen, poliester i papier.

Wielkości opakowań: pudełka zawierające 30, 60 lub 90 saszetek i opakowania zbiorcze składające się z 3 opakowań tekturowych, z których każde zawiera 30 saszetek.

Veltassa 16,8 g proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 16,8 g patiromeru w postaci proszku w saszetkach składających się z pięciu warstw: polietylen, aluminium, polietylen, poliester i papier.

Wielkości opakowań: pudełka zawierające 30, 60 lub 90 saszetek.

Veltassa 25,2 g proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 25,2 g patiromeru w postaci proszku w saszetkach składających się z pięciu warstw: polietylen, aluminium, polietylen, poliester i papier.

Wielkości opakowań: pudełka zawierające 30, 60 lub 90 saszetek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8

92042 Paris La Défense Cedex

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/17/1179/001 EU/1/17/1179/002 EU/1/17/1179/003 EU/1/17/1179/004 EU/1/17/1179/005 EU/1/17/1179/006 EU/1/17/1179/007 EU/1/17/1179/008 EU/1/17/1179/009 EU/1/17/1179/010 EU/1/17/1179/011

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 lipca 2017 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24 marca 2022

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.