Podmiot odpowiedzialny: Abbvie deutschland gmbh & co. kg

Venclyxto

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Dawka 10 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 10 mg
Opakowanie
10 tabl.	Pełna odpłatność
14 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 50 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 50 mg
Opakowanie
5 tabl.	Pełna odpłatność
7 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 100 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 100 mg
Opakowanie
7 tabl.	Pełna odpłatność
14 tabl.	Pełna odpłatność
112 tabl.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Z posiłkiem Rano

Połykać tabletki w całości, nie rozgryzać, kruszyć ani łamać, popijając wodą, codziennie o tej samej porze.

Dorośli

Przewlekła białaczka limfocytowa: dawka początkowa 20 mg raz na dobę doustnie przez 7 dni, następnie stopniowe zwiększanie przez 5 tygodni (20, 50, 100, 200 mg) aż do docelowej dawki 400 mg raz na dobę. Tabletki należy przyjmować w całości podczas posiłku, popijając wodą.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczeniewenetoklaksempowinien rozpocząć i nadzorować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowychU. pacjentów leczonych wenetoklaksem może pojawić się zespół rozpadu guza (ang.tumor lysis syndro,meTLS). Aby zapobiegać i zmniejszać ryzyko wystąpienia TLS, należy postępować zgodnie z informacjami zawartymi w tym punkcie, w tym dotyczącymi oceny ryzyka, środków profilaktycznych, schematu miareczkowania dawki, wykonywania kontrolnych badań laboratoryjnych i interakcji z lekami.

Dawkowanie

Przewlekła białaczka limfocytowa

Schemat miareczkowania dawki

Dawka początkowa wynosi 20 mg wenetoklaksuraz na dobę przez 7 dn.iDawkę należy stopniowo zwiększać przez okres 5 tygodni aż do osiągnięcia dawki dobowej 400mg, jak to pokazano w Tabeli 1.

Tabela 1: Schemat zwiększania dawki u pacjent z PBL

Tydzień Dawka dobowa wenetoklaksu 1. 20 mg 2. 50 mg 3. 100mg 4. 200mg 5. 400mg 5-tygodniowy schematmiareczkowaniadawkima na celu stopniowe zmniejszanie masy guza (ang. debulking) oraz zmniejszenieryzyka wystąpienia TLS.

Wenetoklaks w skojarzeniu z obinutuzumabem

Wenetoklaks podaje się przez łącznie 12 cykli, każdy cykl trwa 28 dni: 6 cykli wskojarzeniu z obinutuzumabem, a następnie 6 cykli stosowania wenetoklaksuw monoterapii.

Należy podać obinutuzumab w dawce 100mg w 1.dniu pierwszegocykluⰠanastępnie 900 mg , które można podać w 1.lub 2.dniu.Należy podać dawkę 1000 mg w dniach 8.i 15⸀pierwszegocyklu oraz w 1.dniu każdego kolejnego 28-dniowego cyklu, przez łącznie 6 cykli.

Należy rozpocząć 5-tygodniowy schemat miareczkowania dawki wenetoklak(supatrz Tabela 1) w 22⸀dniu pierwszegocyklu i kontynuować do 28⸀dniadrugiego cyklu włącznie.

Po zakończeniu schematu miareczkowania dawki, zalecana dawka wenetoklaksu wynosi 400 mg raz na dobę począwszy od 1.dnia trzeciego cyklu stosowania obinutuzumabu ostdoatniego dnia dwunastego cyklu.

Dawka wenetoklaksu podawanego w skojarzeniu z rytukpsyomzaabkoeńcmzeniu miareczkowania dawki

Zalecana dawka wenetoklaksu podawanego w skojarzeniu z rytuksymabem wynomsig40ra0z na dobę (szczegółowe informacje o schemacie leczenia skojarzonego, patrz punkt 5.1).

Należy rozpocząć podawanie rytuksymabu, gdy pacjent zakończył schemat miareczkowania dawki i przyjmował wenetoklaks w zalecanej dawce dobowej 400 mg przez 7dni.

Wenetoklakjs est przyjmowanyprzez 24 miesiące począwszy od 1. dnia pierwszego cyklu stosowania rytuksymabu (patrz punkt 5.1).

Dawka wenetoklaksu podawanewgomonoterapipi o zakończeniu miareczkowania dawki

Zalecana dawka wenetoklaksu wynosim40g0raz na dobę. Leczenie jest kontynuowanedo czasu stwierdzeniaprogresjichoroby lub do czasu, gdy pacjent już go nie toleruje.

Ostra białaczka szpikowa

Zalecany schemat dawkowania wenetoklaksutym(wmiareczkowania dawki) przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2: Schemat zwiększania dawki u pacjent z OBS

Dzień Dawka dobowa wenetoklaksu 1 100mg 2 200mg 3 ikolejne 400mg

Azacytydynę należy podawać w dawce 75 mg/m2 powierzchni ciała (pc.⤠dożylnie lub podskórnie w dniach1-7 każdego 28-dniowego cyklu począwszy od 1. dnia cyklu1.

Decytabinę należy podawać w dawce 20 mg/m2 pc. dożylnie w dniach1-5 każdego 28-dniowego cyklu począwszy od 1. dnia cyklu1.

W razie potrzeby dawkowanie wenetoklaksu można przerwać w celu leczenia toksyczności hematologiczneji przywrócenia prawidłowej mo rfologii krw(pai trz Tabela 6⤮

Stosowanie wenetoklaksuskojwarzeniu lzekiem hipometylującym należy kontynuować do czasu zaobserwowania progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Zapobieganiweystąpieniu zespołu rozpadu guza(TLS)

U pacjentów leczonych wenetoklaksem może wystąpić TLS. Należy zapoznać się z odpowiednim punktem poniżej, w celu uzyskaniaszczegółowych informacji o postępowaniu w zależności od wskazania.

Przewlekła białaczka limfocytowa

Wenetoklakms oże spowodować szybką redukcję guza i dlatego stwarza ryzyko wystąpienia TLS w początkowej, trwającej 5 tygodni fazime iareczkowaniadawki u wszystkich pacjent z PBL, niezależnie od masy guza i innych parametrów charakterystyki pacjenta. Zmiany w stężeniach elektrolitów wskazujące na TLS, które wymagają natychmiastowego postępowania, mogą wystąpić już 6 do 8 godzin po podaniu pierwszej dawwkienetoklkasu i po każdym zwiększeniu dawki. Przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu należy ocenić czynniki specyficzne dla pacjentaw celu 4 oceny ryzyka wystąpienia TLS i zapewnić pacjentom profilaktyczne nawodnienie i leki przeciw hiperurykemii w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia TLS.

Ryzyko wystąpienia TLS stanowi kontinuum z udziałem wielu czynników, w tym współistniejących chorób, a w szczególności zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] <80ml/min) i masy guza. Splenomegalia może przyczynić się do zwiększenia ogólnego ryzyka wystąpienia TLS. Ryzyko może się zmniejszać wraz ze zmniejszaniem się masy guza podczas leczeniawenetoklkasem (patrz punkt 4.4).

Przed rozpoczęciem leczenia wenetoklaksem, u wszystkich pacjentów należy dokonać oceny masy guza, w tym badań obrazowych (np. tomografia komputerowa). Należy wykonać badania biochemiczne krwi (potas,kwas moczowy,fosfor, wapń i kreatynin)ai dokonać korekty występujących już nieprawidłowości.

W Tabeli 3, poniżej, opisano zalecaną profilaktykę i monitorowanie TLS podczas leczenia wenetoklaksem w zależności od masy guza na podstawie danych z badań klinicznych (patrz punkt 4.4). Dodatkowo wszystkie choroby współistniejące u pacjenta powinny być uwzględnione w profilaktyce i monitorowaniu dostosowanym do ryzyka, w warunkach ambulatoryjnych lub szpitalnych.

Tabela 3: Zalecana profilaktyka TLS w zależności od masy guza u pacjent z PBL

Masa guza		Profilÿýtyka		Monitÿýÿýÿýie pÿýÿýetrÿý biÿýhemicznych krwic, d
		Nawodnieniae	Leki przeciw hiperurykemibi	Warunki i częstość oceny
Niska	Wszystkie LN <5 cm ORAZ ALC <25x 109/l	Doustne (1,5–2 l)	Allopurynol	Pacjent ambulatoryjny • W przypadku pierwszej dawki 20 mg i 50 mg: przed podaniem dawki, 6 8 godzin, 24 godziny • W przypadku kolejnych zwiększeń dawki: przed podaniem dawki
Średnia	Jakikolwiek LN od 5 cm do <10cm LUB ALC ≥25 x109/l	Doustne (1,5–2 l) oraz rozważyć dodatkowo dożylne	Allopurynol	Pacjent ambulatoryjny • W przypadku pierwszej dawki 20 mg i 50 mg: przed podaniem dawki, 6 8 godzin, 24 godziny • W przypadku kolejnych zwiększeń dawki: przed podaniem dawki • W przypadku pierwszej dawki 20 mg i 50 mg: rozważyć hospitalizację pacjent z CrCl

do do 5

				<80ml/min; patrz poniżej w przypadku monitorowania w szpitalu
Wysoka	Jakikolwiek LN ≥10 cm LUB ALC ≥25 x109/l ORAZ jakikolwiek LN ≥5 cm	Doustne (1,–2 5 l) oraz dożylne (150–200ml/godz. zależnie od tolerancji)	Allopurynol; rozważyć zastosowanie rasburykazy, jeśli wyjściowy poziom kwasu moczowego jest podwyższony	W szpitalu • W przypadku pierwszej dawki 20 mg i 50 mg: przed podaniem dawki, 4, 12 i 24godziny Pacjent ambulatoryjny • W przypadku kolejnych zwiększeń dawki: przed podaniem dawki, 6 8 godzin, 24 godziny
ALC = bezwzględna liczba limfocyt ; CrCl = klirens kreatyniny; LN = węzeł chłonny. aNależy poinstruować pacjentów, aby codziennie pili wodę, zaczynając od 2 dni przed rozpoczęciem fazy miareczkowania dawki i przez cały czas jej trwania, szczególnie przed i w dniach przyjmowania dawki inicjującej oraz przy każdym kolejnym zwiększeniu dawki. Nawodnienie dożylne należy podać każdemu pacjentowi, który nie toleruje nawodniiaendoustnego. bNależy rozpocząć podawanie allopurynolu lub inhibitora oksydazy ksantynowej od 2 do 3 dni przed rozpoczęciem stosowania wenetoklaksu. cNależy ocenić parametry biochemiczne krwi (potas, kwas moczowy, fosfor, wapń i kreatynina); dokonać oceny w czasie rzeczywistym. dPrzy kolejnych zwiększeniach dawki należy monitorować parametry biochemiczne krwi po 6 do 8 godzinach oraz po 24 godzinach u pacjentów, u których nadal istnieje ryzyko wystąpienia TLS.

8, do

Modyfikacja dawwkiprzypadku wystąpienia zespołu rozpadu guza i innych objawów toksyczności

Przewlekła białaczka limfocytowa

W razie wystąpienia objawów toksyczności może być konieczan przerwaw dawkowaniui (lub⤀ zmniejszenie dawki. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objaw toksyczności związanych z wenetoklaksem, patrz Tabela 4 i Tabela5.

Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawki wenetoklaksu w przypadku wystąpienia objaw toksyczonścia w PBL

Zdarzenie	Liczba wystąpień	Postępowanie
Zespół rozpadu guza
Zmiany w badaniach biochemicznych krwi lub objawy sugerujące TLS	Dowolna	Wstrzymać podawanie dawki następnego dnia. Jeśli zmiany ustąpią w ciągu 24 do 48 godzin od podania ostatnideaj wki, wznowić leczenie w tej samej dawce.
		W przypadku jakichkolwiek zmian w badaniac biochemicznych krwi, których ustąpienie trwa dłużej niż 48 godzin, należy wznowić leczenie podając zmniejszoną dawkę (patrz Tabela 5⤮
		W razie wystąpienia jakichkolwiek przypadków klinicznegoTLS bⰠpo ustąpieniu objawów

h 6

		wznowić leczenie podając zmniejszoną dawkę (patrz Tabela 5⤮
Toksyczność niehematologiczna
Toksyczność niehematologiczna stopni3.a lub 4.	Pierwsze wystąpienie	Przerwać podawanie wenetoklaksu⸀ Po ustąpieniu toksyczności do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego można wznowić leczenie wenetoklaksem w tej samej dawceN.ie jest wymagana modyfikacja dawki.
	Drugie wystąpienie i kolejne	Przerwać podawanie wenetoklaksu. W przypadku wznowienia leczenia wenetoklaksem po ustąpieniu zmian należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi zmniejszenia dawki przedstawionymi w Tabe5⸠li Lekarz może podjąć decyzję o większej redukcji dawki.
Toksyczność hematologiczna
Neutropeniastopnia 3. z zakażeniem lub gorączką lub toksyczność hematologiczna stopni 4. (oprócz limfopenii)	Pierwsze wystąpienie a	Przerwać podawanie wenetoklaksu. W celu zmniejszenia ryzyka zakażeń związanych z neutropenią z wenetoklaksem można podawać czynnik wzrostu kolonii granulocyt (ang. ÿýÿýÿýÿýyte-cÿýÿýÿý ÿýimÿýÿýiÿýÿýfⰠÿýGt-ÿý CSF), jeśli jest to wskazane klinicznie. Po ustąpieniu toksyczności do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego można wznowić leczenie wenetoklaksem w tej samej dawce.
	Drugie wystąpienie i kolejne	Przerwać podawanie wenetoklaksu. Należy rozważyć podanie G-CSF zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wznowienia leczenia wenetoklaksem po ustąpieniu zmian należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi zmniejszenia dawki przedstawoni ymi w Tabeli 5. Lekarz może podjąć decyzję o większej redukcji dawki.
U pacjentów, u których konieczne jest zmniejszenie dawki do poniżej 100 mg przez ponad 2 tygodnie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia wenetoklaksem. aDziałania niepożądane oceniano przy użyciu kryteriów NCI CTCAE w wersji 4.0. bKliniczny TLS był definiowany jako laboratoryjny TLS z klinicznymi konsekwencjami, takimi jak ostra niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca lub drgawki i (lub) nagły zgon (patrz punkt 4.8).

Tabela 5: Modyfikacja dawki z powodu TLS i innego rodzaju toksyczności u pacjent z PBL

	Dawka wznawiająca leczenie (mg a)
	300
	200
	100
	50
	20
	10
aPrzed zwiększeniem dawki podawanie zmodyfikowanej dawki należy kontynuować przez jeden tydzień.

Dawka w momencie przerwania leczenia (mg ) 400 300 200 100 50 20 7

U pacjentów, u których przerwa w podawaniu leku trwała dłużej niż 1 tydzień w ciągu pierwszych 5 tygodni miareczkowaniadawki lub dłużej niż 2 tygodnie po zakończeniu fazy miareczkowania dawkinależy powtórnie ocenić ryzyko TLS, aby ustalić czy konieczne jest wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki (np. na wszystkich lub niektórych podoziombiearcahnia dawki, patrz Tabela 5⤮

Ostra białaczka szpikowa

Miareczkowanie dawki dobowej wenetoklaksuskwojarzeniu azzacytydyną albo decytabiną trwa 3 dni (patrz Tabela2).

Należy zastosować wymienione poniżej działania profilaktyczne: Przed rozpoczęciem stosowania wenetoklaksu liczba białych krwinek u wszystkich pacjent powinna wynosić <25 × 10 9/l, a przed leczeniem może być konieczne przeprowadzenie cytoredukcji.

Przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu i w trakcie fazy miareczkowania dawki wszyscy pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni i przyjmować leki przeciw hiperurykemii.

Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem wenetoklaksu należy wykonać badanie biochemiczne krwi (oznaczenie stężenia potasu, kwasu moczowego, fosforu, wapnia i kreatyniny)diokonać korekty już występujących nieprawidłowości.

Badanie biochemiczne krwi wramach monitorowania w celu wykrycia TLS należy wykonać przed podaniem dawki, 6 dog8odzin po podaniu każdej nowej dawki w trakcie fazy miareczkowania oraz 24 godziny po osiągnięciu dawkidocelowej .

U pacjent z czynnikami ryzyka wystąpienia TLS (np. komórki blastyczne krążące we krwi, duża masa nowotworu zzajęciem szpiku kostnego, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej [ang. lactate dehydrogena,seLDH] przed rozpoczęciem leczenia lub zaburzenie czynności nerek) należy rozważyć podjęcie dodatkowych działań, w tym zwiększone monitorowanie wyników badań laboratoryjnych i zmniejszenie dawki początkowej wenetoklaksu.

Do momentu ustąpienia cytopenii należy często monitorować morfologię krwi. Modyfikacja dawki i przerwa w leczeniu z powodu cytopenii zależą od statusu remisji. Modyfikacje dawki wenetoklaksu w razie wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 6.

Tabela 6: Zalecane modyfikacje dawki wrazie działań niepożądanych w OBS

Działania niepożądane	Wystąpienie	Modyfikacja dawkowania
Hematologiczne działania niepożądane
Neutropenia stopni4.a (ANC < 500/mikrolitr) z gorączką lub bez gorączki, lub zakażenie; lub małopłytkowość stopni4a. (liczba płytek krwi <25× 103/mikrolitr)	Wystąpienie przed osiągnięciem remisjia	W większości przypadków nie przerywać leczenia z zastosowaniem wenetoklaksu w skojarzeniu azzacytydyną lub decytabiną z powodu cytopenii przed osiągnięciem remisji.
	Pierwsze wystąpienie po osiągnięciu remisji i utrzymujące się co najmniej 7 dni	Należy opóźnić kolejny cykl leczenia z zastosowaniem wenetoklaksu w skojarzeniu azzacytydyną lub decytabiną i monitorować parametry morfologii krwi⸠ W przypadku wystąpienia neutropenii, jeżeli będzie to klinicznie wskazane, podać czynnik wzrostu kolonii granulocyt (-GCSF). Po ustąpieniu objawów do stopnia .1albo 2. wznowić podawanie wenetoklaksu w tej samej dawce wskojarzeniu azzacytydyną lub decytabiną.
	Kolejne przypadki wystąpienia w cyklach po osiągnięciu remisji i trwające co najmniej7 dni lub dłużej	Należy opóźnić kolejny cykl leczenia z zastosowaniem wenetoklaksu w skojarzeniu azzacytydyną lub decytabiną i monitorować parametry morfologii krwi. W przypadku wystąpienia neutropenii, jeżeli będzie to klinicznie wskazane, podać G-CSF. Po ustąpieniu objaw do stopnia 1. albo 2. wznowić podawanie wenetoklaksu w tej samej dawce wskojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną oraz skrócić okres podawania wenetoklaksu 7 dno i wtrakcie każdego kolejnego cyklu,dotj21. dni zamiast 28 Dodatkowe informacje znajdują się w CharakterystyceProduktu Leczniczego azacytydyny.
Niehematologiczne działania niepożądane
Toksyczność niehematologiczna stopnia. a3lbo 4.	Każdy przypadekwystąpienia	Przerwać podawaniwe enetoklaksu, jeśli leczeniepodtrzymujące niedoprowadziło do ustąpienia objaw . Po ustąpieniu objaw do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego wznowić podawanie wenetoklaksu w tej samej dawce.
aNależy rozważyć ocenę szpiku kostnego.

dni.

Mÿýÿýfikÿýjÿýÿýÿýki ÿýÿýÿýÿýÿýÿýÿýÿýÿýiÿýÿýÿýtÿýÿýÿý CYPÿý

Jednoczesne stosowaniweenetoklaksuz silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zwiększa ekspozycję na wenetoklaks (np. Cmax i AUC) i może zwiększać ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczeniawi fazie miareczkowaniadawkioraz innych działań toksycznych (patrz punkt 4.5).

U pacjent z PBL jednoczesne stosowanie wenetoklaksu z silnymi inhibitorami CYP3A jest przeciwwskazane w momencie rozpoczęcia leczenia i w trakcie fazy miareczkowania dawki (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

U wszystkich pacjent j,eśli konieczne jest stosowanie inhibitora CYP3A, należy postępować zgodnie z przedstawionymi w Tabe7lizaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku wystąpienia interakcji między lekami. Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności i może być koniecznedalsze dostosowanie dawki⸠ Podawaniewenetoklaksuw dawce, jaką stosowano przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A , należy wznowić 2 do 3 dni pozaprzestaniu stosowaniinha ibitora (patrz punk4.ty3,4.4 i 4.5).

Tabela 7: Postępowanie w przypadku możliwych interakcji wenetoklaksuz inhibitorami CYP3A.

ÿýhibitÿý	ÿýÿýa	PBL	OBS
Silnÿýinhibitÿý CYPÿý	Rozpoczynanie leczenia oraz faza miareczkowania dawki	Przeciwwskazane	Dzień 1 – 10 mg Dzień 2 – 20 mg Dzień 3 – 50 mg Dzień 4 – 100 mg albo mniej
	Stała dawka dobowa (po fazie miareczkowania dawki)	Zmniejszyć dawkę wenetoklaksudo 100mg lub mniej (lub o co najmniej 75%, jeśli została już zmodyfikowana iznnych przyczyn)
Umiarkÿýÿýÿý inhibitÿý CYPÿý a	Wszystkie	Zmniejszyć dawkę wenetoklaksuo co najmniej 50─
aU pacjent z PBL należy unikać jednoczesnego stosowania wenetoklaksuz umiarkowanymi inhibitorami CYP3A w momencie rozpoczęcia leczenia i w trakcie fazy miareczkowania dawki. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produkt leczniczychlub zmniejszenie dawki wenetoklaksuw sposób opisany w tej tabeli.

Pominięcie przyjęcia dawki

W przypadku pominięcia dawki wenetoklaksu, jeśli od czasuⰀ w którym jest zwykle przyjmowana upłynęło mniej niż 8 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Jeśli upłynęło więcej niż 8 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i wznowić przyjmowanie leku następnego dnia zgodnie z ustalonym schematem dawkowania.

Jeśli po przyjęciu dawkiu pacjentawystąpią wymioty, tego dnia nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia.

Specjalne grupy pacjent

Osobyw podeszłym wieku

Nie jest konieczne specjalne dostosowanideawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjent z zaburzeniami czynności nerek (CrCl <80 ml/min) może być konieczna bardziej intensywna profilaktyka i monitorowaniwe celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia TLS podczas rozpoczynania leczeniiaw fazie miareczkowaniadawki(patrz „Zapobieganiewystąpieniu zespołu rozpadu guza(TLS) ”, powyżej⤮Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥15 ml/min oraz <30ml/min) lub pacjentom ze schyłkową niewydolnością czynności nerek (ang. end stage renal diseⰠESasReD) , u których konieczna jest dializa(CrCl <15 ml/min)wenetoklaknsależy podawać tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Pacjentów należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności z powodu zwiększonego ryzyka TLS (patrz punkt 4.4).

Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjent łazgodnymi, umiarkowanymi, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością czynności nerek, u których koniecznajestdializa (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby⸠Należy dokładnie obserwować pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności podczas rozpoczynania leczenia i fwazie miareczkowaniadawki (patrz punkt 4.8).

U pacjent z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki o co najmniej 50─przez cały okres leczenia(patrz punkt 5.2)N.ależy starannieobserwować tych pacjent czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności wenetoklaksuu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Produkt Venclyxtotabletki powlekane przeznaczony jestdo podawania doustnegoNa.leży poinformować pacjentów, aby połykali tabletki w całości popijając wodą, codziennie o mniej więcej tej samej porze. Tabletki należy przyjmować podczas opsiłku, aby uniknąć ryzyka braku skuteczności (patrz punkt 5.2)T.abletek nie należy rozgryzać, kruszyć lub łamać przed połknięciem.

W trakcie fazy miareczkowaniadawki, wenetoklaknsależy przyjmować rano, aby ułatwić wykonywanie kontrolnych badań laboratoryjnych.

Podczas leczeniawenetoklaksem należy unikać spożywania grejpfrutów, pomarańczy sewilskich (gorzkich) i karamboli(oskomian pospolity)oraz ich przetwor (patrz punkt 4.5).

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza, w tym przypadki zgonów i niewydolności nerek wymagającej dializyⰠ występował u pacjentów, gdy leczono icwhenetoklaksem(patrz punkt 4.8).

Wenetoklakms oże spowodować szybką redukcję masy guza i dlatego stwarza ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczenia oraz wfazie miareczkowaniadawki. Zmiany w stężeniach elektrolitów wskazujące na TLS, które wymagają natychmiastowego postępowania, mogą wystąpić już 6 do 8 godzin po podaniu pierwszej dawwkienetoklaksui po każdym zwiększeniu dawki. Podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano TLS, w tym przypadki zgonów, po podaniu pojedynczej dawki wenetoklaksu wynoszącej 20 mg. Aby zapobiec i zmniejszyć ryzyko wystąpienia TLS, należy postępować zgodnie z informacjami zawartymi w punkcie 4.2, w tym dotyczącymi oceny ryzyka, środków profilaktycznych, schematu miareczkowania i modyfikacji dawki,wykonywania kontrolnych badań laboratoryjnych i interakcji z lekami.

Ryzyko wystąpienia TLS stanowi kontinuum z udziałem wielu czynników, w tym współistniejących chorób (w szczególności zaburzeń czynności nerek), masy guza i splenomegau lii pacjent z PBL.

U wszystkich pacjent anleży ocenić, czy występuje ryzyko i zastosować odpowiednią profilaktykę TLS, w tym nawodnienie i leki przeciw hiperurykemii. Należy wykonywać badania biochemiczne krwi i w przypadku nieprawidłowości natychmiast zastosować odpowiednie postępowanie. W przypadku zwiększania się ogólnego ryzyka należy zastosować bardziej intensywne postępowanie (nawadnianie dożylne, częste badania kontrolne, hospitalizacja). Jeśli to konieczne, należy przerwać podawanie leku; w przaydpku wznowienia leczenia wenetoklaksem należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki (patrz Tabela 4 i Tabela5).Należy postępować zgodnie z instrukcjami w części „Zapobieganie wystąpieniu zespołu rozpadu guza (TLS) ” (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowaniteego produktu leczniczegoz silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zwiększa ekspozycję na wenetoklaks i może zwiększać ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczeniawi fazie miareczkowania dawki (patrz punkty 2 4.i 4.3)R. ównież inhibitory P-gp lub BCRP mogą zwiększać ekspozycję na wenetoklaks (patrz punkt 4.5).

Neutropeniai zakażenia

U pacjent z PBL leczonychwenetoklaksemw badaniach stosowania w skojarzeniu z rytuksymabemlub obinutuzumabeomraz w badaniach stosowania w monoterapi(paitrz punkt 4.8) była zgłaszana neutropenia stopnia. l3ub 4.

U pacjent z OBS przed rozpoczęciem leczenia często występuje neutropenia stopnia 3. lub ⸠4 Liczba neutrofili może ulec pogorszeniu w przypadku leczenia z zastosowaniem wenetoklaksu w skojarzeniu z lekiem hipometylującym. Neutropenia może nawracać w kolejnych cyklach leczenia.

Przez cały okres leczenia należy wykonywać badania morfologiczne krwi. Zaleca się czasowe przerwy w dawkowaniuleku lub zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (patrz punkt 4.2⤮

Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, w tym posocznicy prowadzącej do zgonu (patrz punkt 4.8). Wymagane jest monitorowa nie wszelkichobjaw podmiotow ych i przedmiotow ych zakażenia. W przypadku podejrzenia zakażenia należy natychmiast zastosować leczenie, w tym lek i przeciwdrobnoustrojowe, czasową przerwę w dawkowaniuleku lub zmniejszenie dawokriaz zastosowanie czynnika wzrostu granulocyt (n-p.CSGF) stosownie doprzypadku(patrz punkt 4.2).

Immunizacja

Nie badano bezpieczeństwa stosowaniaani skuteczności immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami podczas leczenia i po leczeniweu netoklakse.mŻywych szczepionek nie należy podawać podczas leczenia i po jego zakończeniu aż do czasu odbudowy komórek B.

Induktory CYP3A

Podawaniew skojarzeniu induktor CYP3A4 może doprowadzić do zmniejszenia ekspozycji na wenetoklakisw konsekwencji ryzyka braku skuteczności. Należy unikać stosowania wenetoklaksu jednocześnie z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A 4 (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą podczas przyjmowania wenetoklaksustosować wysoce skuteczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

ÿý5 ÿýterÿýcje z innymi prÿýuktÿýi leczniczymi i inne rÿýzaje interÿýcji

Wenetoklaks jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A.

Leki, które mogą zmieniać stężenia wenetoklaksu w osoczu

Iÿýÿýÿýtÿýÿý CYPÿý

Podawanie w skojarzeniu 40m0g ketokonazoluraz na dobę, silnego inhibitora CYP3A,-Pgp i BCRP przez 7 dn,i11 pacjentomzwiększyło Cmax wenetoklaksdou 2,3-krotnie, a AUC do 6,4-krotnie. Podawaniew skojarzeniu 50 mg rytonawiru raz na dobę, silnego inhibitora CYP3A i P-gp przez 14 dni, 6zdrowym uczestnikom badania, zwiększyło Cmax wenetoklaksudo 2,4-krotnie, a AUC o 7,9-krotnie. W por naniu z wenetoklaksem 400mg podawanym w monoterapieidn, joczesne podawanie 300mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A-gip,P w skojarzeniu z wenetoklaksem 50 mg i 100mg przez7 dni u 12 pacjent zwiększyło Cmax wenetoklaksuodpowiednio do 1,6 krotnie i 1,9-krotnieⰠaAUC odpowiednidoo 1,9-krotnie i 2,4-krotnie. Przewiduje się, że podawanie wenetoklaksu skwojarzeniu iznnymi silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększy AUC wenetoklaksu średnio o 5,8- do 7,8-krotnie.

U pacjentów wymagających jednoczesnego stosowaniawenetoklaksu z silnymi inhibitorami CYP3A (np.itrakonazolem,ketokonazolem , pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, rytonawirem ) lub z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np.z cyprofloksacyną, diltiazemem Ⱐerytromycyną, flukonazolem , werapamilem ) dawkę wenetoklaksunależy określić zgodnie z zaleceniami znajdującymi się w Tabeli 7. Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności i może być koniecznedalsze dostosowanie dawkiP. odawanie wenetoklaksuw dawce, jaką stosowano przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A należy wznowić 2 do 3 dni po zaprzestaniu stosowania inhibitora (patrz punkt 4.2).

Podczas leczenia wenetoklaksem należy unikać spożywania grejpfrutów, pomarańczy sewilskich (gorzkich) i karamboli (oskomian pospolity) oraz ich przetworów, ponieważ zawierają one inhibitory CYP3A.

IÿýÿýÿýtÿýPÿý-ÿýÿýi ÿýÿý

Wenetoklaks jest substrate-mgp P i BCRP. Podanie w skojarzeniu pojedynczej dawki 600mg ryfampicyny, inhibitora P-gp, 11 zdrowym uczestnikom badania zwiększyło Cmax wenetoklaksu o 106% i AUC o 78─.Należy unikać podawaniawenetoklaksu jednocześnie z inhibitorami P-gp i BCRP w czasie rozpoczynania leczenia i w fazime iareczkowaniadawki. Jeśli konieczne jest zastosowanie inhibito-rgap P i BCRP, należy dokładnie kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności (patrz punkt 4.4).

Iÿýÿýtÿýÿý CYPÿý

Podawanie w skojarzeniu 60m0g ryfampicyny raz na dobę, silnego induktora CYP3A, przez 13 dni 10 zdrowym uczestnikom badanizamniejszyło C wenetoklaksu o 42─ i AUC o 71N─ale. ży max unikać jednoczesnego stosowaniawenetoklaksuz silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna) lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina). Należy rozważyć zastosowanie innych leków w mniejszym stopniu indukujących CYP3A. Preparaty zawierające dziurawiec zwyczajny są przeciwwskazane podczas leczeniawe netoklakse,mponieważ może to zmniejszać jego skuteczność (patrz punkt 4.3).

Azytromycyna

W badaniu interakcji lekówprzeprowadzonym na 12 zdrowych uczestnikach, skojarzone podawanie azytromycynyw dawce 500mg w pierwszym dniuⰠanastępnie azytromycyny w dawce 250mg raz na dobę przez 4 dni zmniejyszło Cmax wenetoklaksu o 25, a─AUC o 35─. Podczas krótkotrwałego stosowanaiazytromycynypodawanej jednocześnie z wenetoklaksem, dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznestwj ierdzono, że leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, leki zobojętniające sok żołądkowy) nie wpływają na biodostępność wenetoklaksu⸀

Sekwestranty kwasu żółciowego

Nie zaleca się podawania sekwestrantów kwasów żółciowych w skojarzeniu z wenetoklaksem, ponieważ może to zmniejszać wchłanianie wenetoklaksu. Jeśli sekwestrant kwasów żółciowych ma być podawany w skojarzeniu z wenetoklaksem, należy postępować zgodnie z ChPL sekwestranta kwasów żółciowych, aby zmniejszyć ryzyko interakcji, a wenetoklaks należy podawać po upływie co najmniej 4-6 godzin od przyjęcia sekwestranta kwasów żółciowych.

Leki, których stężenia w osoczu może zmieniać wenetoklaks

Warfaryna

W badaniu interakcji leków przeprowadzonym u trzech zdrowych ochotników, podawnienee toklaksu w pojedynczjedawce 400mg z warfaryną w dawce 5 mg spowodowało zwiększenie o 18% do 28% Cmax i AUC R-warfaryny i S-warfaryny. Ponieważ wenetoklaksu nie podawano do osiągnięcia stanu stacjonarnego,u pacjentów otrzymujących warfarynę zaleca się dokładne kontrolowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalized ra, tIiNo R).

Substrat-gpy PⰀ BCRPi OATP1B1

Wenetoklaks jest inhibitor-egpmⰠPBCRP i OATP1B1 in vitro. W badaniu interakcji leków, podanie wenetoklaksu powjedynczej dceaw100mg z 0,5mg digoksyny, substratu -gPp,spowodowało zwiększenie o 35─ Cmax digoksynyziwiększenie o 9% AUC digoksyny. Należy unikać podawania substrat P-gp lub BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny, dabigatranuⰠ ewerolimusu i syrolimusu) w skojarzeniu wz enetoklakse⸠m

Jeśli konieczne jest zastosowanie substratu P-gp lub BCRPo wąskim indeksie terapeutycznym,należy go stosować z zachowaniem ostrożności. W przypadku podawanych doustnie substratówP-gp lub BCRP, wrażliwych na hamowanie w przewodzie pokarmowym (np. eteksylan dabigatranu), należy zachować możliwie największy odstęp czasu od podaniwa enetoklaksuⰀ aobygraniczyć do minimum możliwość interakcji.

Jeśli lek z grupy statyn (substrat OATP) stosowany jest jednocześnie z wenetoklaksem, zaleca się dokładne monitorowanie toksyczności związanej ze stosowaniem statyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Przewlekła białaczka limfocytowa

Ogólynprofilbezpieczeństwa stosowania produktu Venclyxtooparty jest nadanych uzyskanych w badaniach klinicznycodh 758pacjent z PBL leczonychwenetoklaksem stosowanym w skojarzeniu ozbinutuzumabemlub rytuksymabem lub w monoterapii. Analizą bezpieczeństwa stosowania objęto pacjentów z dwóch badań III fazy (CLL14 Mi URANO), dwóch badań II fazy (M13-982 i M14-032)i jednego badania I fazy (M12-175⤀. Badanie CLL14 było randomizowanym badaniem kontrolowanym, w którym 212pacjent z uprzednio nieleczoną PBL i chorobami współistniejącymi otrzymywało wenetoklaks w skojarzeniu z obinutuzumabMemU. RANO było randomizowanym badaniem kontrolowanym, w którym 194 wcześniej leczonych pacjent z PBL otrzymywało wenetoklaks w skojarzeniu z rytuksymabem. W badaniachfazy II i I uczestniczyło 352 wcześniej leczonyhc pacjent z PBLⰠw tym 212pacjentów z obecnością delecji w obszarze 17p i 146pacjent , u których niebyło skuteczne leczenieinhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B. Pacjent leczonowenetoklaksemw monoterapi(ipatrz punkt 5.1).

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥20─)o każdym stopniu nasilenia u pacjentów otrzymujących wenetoklakws badaniach leczenia skojarzonegoozbinutuzumabem lub rytuksymabembyły neutropenia, biegunka i zakażenie górnych dróg oddechowych. W badaniach stosowania wmonoterapii najczęstszymi działaniami niepożądanymi były neutropeniaz/mniejszenie liczby neutrofilii,biegunka, nudności, niedokrwistość, uczucie zmęczenia oraz zakażenie górnych dr oddechowych.

Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) u pacjent otrzymujących wenetoklaks w skojarzenoiu binzutuzumabemlub rytuksymabem były zapalenie płuc, posocznica, gorączka neutropeniczna i TLS. W badaniach stosowaniaw monoterapiinajczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były zapalenie płuc i gorączka neutropeniczna.

Ostra białaczka szpikowa

Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Venclyxto oparto na danych uzyskanych od314 pacjent z nowozdiagnozowaąn ostrą białaczką szpikową leczonych w badaniach klinicznych z zastosowaniem wenetoklaksu w skojarzeniu z lekiem hipometylującym (azacytydyną lub decytabiną) (randomizowane badaniefazy III VIALE -A i nierandomizowane badanie fazy I M14-358).

W badaniu VIALE-A najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥20%) o dowolnym stopnuinasilenia upacjent otrzymujących wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną były małopłytkowość, neutropenia, gorączka neutropeniczanⰠnudności, biegunka, wymioty, niedokrwistość, zmęczenie, zapalenie płuc, hipokaliemia i zmniejszenie apetytu.

Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥5%) u pacjent otrzymujących wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną były gorączka neutropeniczna, zapalenie płuc, posocznica i krwotok. W badaniu M14-358 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥20%) o dowolnym stopnu inasilenia u pacjent otrzymujących wenetoklaks w skojarzeniu z decytabiną były małopłytkowość, gorączka neutropeniczan, nudności, krwotok, zapalenie płuc, biegunka, zmęczenie, zawroty głowy/omdlenie, wymioty, neutropenia, niedociśnienie tętnicze, hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, ból głowy, ból brzucha i niedokrwistość. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥5%) były gorączka neutropeniczna, zapalenie płuc, bakteriemia i posocznica.

W badaniu VIALE-A, w którym wenetoklaks stosowano w skojarzeniu z azacytydyną, odsetek śmiertelności30-dniowej wynosił 7,4% (21/283) w ramieniu wenetokalks z azacytydyną oraz 6,3% (9/144) w ramieniu placeboazzacytydyną.

W badaniu M14-358, w którym wenetoklaks stosowanow skojarzeniu z decytabiną, odsetek śmiertelności 30-dniowej wynosił 6,5% (2/31⤀.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania jest określona jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzad≥ko1/10( 000 do <1000), bardzo rzadko (<1/10 00i0)częstość nieznana (nie może być określonana podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawyniepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Przewlekła białaczka limfocytowa

Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych w związku ze stosowaniem produktu Venclyxto w skojarzeniu z obinutuzumabem, rytuksymabemlub w monoterapii u pacjent z PBL zestawiono w Tabe8li.

Tabela 8: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z PBL leczonych wenetoklakse.m

Układ/narząd	Częstość występowania	Wszystkie stopna ie	Stopień ≥3a
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie płuc Zakażenie górnych dróg oddechowych
	Często	Posocznica Zakażenie dróg moczowych	Posocznica Zapalenie płuc Zakażenie dróg moczowych Zakażenie górnych dróg oddechowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Neutropenia Niedokrwistość Limfopenia	Neutropenia Niedokrwistość
	Często	Gorączka neutropeniczna	Gorączka neutropeniczna Limfopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hiperkaliemia Hiperfosfatemia Hipokalcemia
	Często	Zespół rozpadu guza Hiperurykemia	Zespół rozpadu guza Hiperkaliemia Hiperfosfatemia Hipokalcemia Hiperurykemia
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka Wymioty Nudności Zaparcia
	Często		Biegunka Wymioty Nudności
	Niezbyt często		Zaparcia
Zaburzenia og lne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia
	Często		Uczucie zmęczenia
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
	Niezbyt często		Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
a Zgłoszona wyłącznie największa częstość występowania obserwowana w badaniach klinicznych (na podstawie badań CLL14ⰀMURANO, M13 -982, M14-032 i M12-175).

Ostra białaczka szpikowa

Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych w związku ze stosowaniem produktu Venclyxto w skojarzeniu z lekiem hipometylującym u pacjentów z OBS zestawiono w Tabe9li.

Tabela 9: Działania niepożądane związane z lekiem zgłaszane w przypadku pacjentów z OBS leczonych wenetoklaksem

Układ/narząd	Częstość występowania	Wszystkie stopna ie	Stopień ≥3a
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie płucb Posocznicab Zakażenie dróg moczowych	Zapalenie płucb Posocznicab
	Często		Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Neutropeniab Gorączka neutropeniczna Niedokrwistośćb Małopłytkowośćb	Neutropeniab Gorączka neutropeniczna Niedokrwistośćb Małopłytkowośćb
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hipokaliemia Zmniejszenie łaknienia	Hipokaliemia
	Często	Zespół rozpadu guza	Zmniejszenie łaknienia
	Niezbyt często		Zespół rozpadu guza
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy/omdlenieb Ból głowy
	Często		Zawroty głowy/omdlenieb
	Niezbyt często		Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Niedociśnienie tętnicze Krwotokb	Krwotokb
	Często		Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowegoⰀklatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Duszność
	Często		Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności Biegunka Wymioty Zapalenie jamy ustnej B brzucha
	Często		Nudności Biegunka Wymioty
	Niezbyt często		Zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zapalenie pęcherzyka żółciowego/kamica żółciowab	Zapalenie pęcherzyka żółciowego/kamica żółciowab
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	B staw
	Niezbyt często		B staw
Zaburzenia og lne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia Astenia
	Często		Uczucie zmęczenia Astenia
Badÿýia diagnÿýtÿýzne	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
	Często		Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

aZgłoszona wyłącznie największa częstość występowania obserwowana w badaniachklinicznyc(hna podstawibae dań VIALE -A i M14-358).

bObejmuje wiele nazw działań niepożądanych

Zaprzestanie lcezenia i zmniejszenidaewkiz powodu działań niepożądanych

Przewlekła białaczka limfocytowa

Zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 16% pacjent leczonych wenetoklaksem w skojarzeniu z obinutuzumabem lub rytuksymabem, odpowiednio w badaniach CLL14 MUi RANO . W badaniach wenetoklaksu stosowanego w monoⰠt11era%pipai cjent zaprzestało leczenia z powodu działań niepożądanych.

Zmniejszeniedawkowania z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 21─ pacjent otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem i obinutuzumabem w badaniu CLL14Ⰰu 15─ pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem i rytuksymabem w badaniu MURANO i u 14% pacjent leczonych we netoklaksemw badaniachstosowanaiw monoterapii.

Czasowe przerwy w dawkowanui z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 74─ pacjent otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem i obinutuzumabem w badaniu CLL14 oraz u 71─ pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem irytuksymabem w badaniu MURANO ; najczęstszym działaniem niepożądanym, które doprowadziło do czasowejprzerwy w dawkowanui wenetoklaksubyła neutropenia (41─ i43─, odpowiednio w badaniach CLL14 i MURANO). W badaniach wenetoklaksu stosowanego w monoterazpiasoi cwe przerwy w dawkowaniu z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 40─ pacjent ;najczęstszym działaniem niepożądanym, prowadzącym do czasowejprzerwy w dawkowaniu była neutropenia (5%).

Ostra białaczka szpikowa

W badaniu VIALE-A zaprzestanie stosowania wenetoklaksu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 24% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone wenetoklaksem i azacytydyną. Zmniejszeniedawkowania wenetoklaksu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 2% pacjent . Przerwy w dawkowaniu wenetoklaksu z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 72─ pacjent . Spośród pacjentów, u którychosiągnięto klirens białaczki ze szpiku kostnego, u 53z─astosowano czasowe przerwy w dawkowaniu z powodu ANC <500/mikrolitr⸠Na jczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwy w dawkowaniu wenetoklaksu (>10%) były gorączka neutropeniczna, neutropenia, zapalenie płuc i małopłytkowość.

W badaniu M14-358 zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 26─ pacjent leczonych wenetoklaksem w skojarzeniu z decytabiną. Zmniejszeniedawkowania z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 6% pacjent . Czasowe przerwy w dawkowaniu z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 65─ pacjent . Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwy w dawkowaniu wenetoklaksu (≥5%) były gorączka neutropeniczna, neutropenia/obniżenie liczby neutrofili, zapalenie płuc, obniżenie liczby płytek krwi i obniżenie liczby krwinek białych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem podczas rozpoczynania leczenia wenetoklakse⸠m

Przewlekła białaczka limfocytowa

W początkowych badaniach I fazy w celu ustalenia dawki, z krótszą (2 do 3 tygodni) fazą miareczkowaniai większą dawką początkowąⰠodsetek występowania TLS wynosił 13% (10/77; 5 przypadków TLS wykrytego laboratoryjnie; 5 przypadk klinicznego TLS), w tym dwa zgony i trzy przypadki ostrej niewydolności nerek, jeden przypadek wymagający dializowania.

Ryzyko wystąpienia TLS zmniejszyło się po zmianie schematu dawkowania i modyfikacji obejmującej postępowanie profilaktyczne i monitorowanie.W badaniach klinicznych wenetoklaksuⰀ pacjentów z mierzalnym węzłem chłonnym ≥10 cm lub z ALC ≥25 x 109/l i mierzalnym węzłem chłonnym ≥5 cm hospitalizowano, aby umożliwić bardziej intensywne nawadnianie i monitorowanie w pierwszym dniu podawania dawkim20g i 50 mg w fazie miareczkowania(patrz punkt 4.2).

U 168pacjent z PBL rozpoczynających leczenie od dawki dobowej 20 mg, zwiększanej przez okres 5tygodni do dawdokibowej 400mg w badaniach M13-982 i M14-032Ⱐodsetek występowania TLS wynosił 2%. Wszystkie przypadki TLS były wykryte laboratoryjnie (nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych spełniające ≥2 z następujących kryteriów występujących w odstępach do 24 godzin po sobie: potas >6mmo l/l, kwas moczowy >476 μmol/l, wapń <1,75 mmol/l lub fosfor >1Ⰰ5mmol/llub zgłoszonejako zdarzenieTLS ) i wystąpiły u pacjentów z węzłem chłonnym (węzłami) ≥5 cm lub ALC≥25 x 109/l. U pacjent tych nie zaobserwowano TLS z takimi następstwami klinicznymi jak ostra niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca lub nagły zgon i (lub) drgawki. U wszystkich pacjteónw CrCl wynosił ≥50 ml/min.

W otwartym randomizowanym badaniu III fazy (MURANO) odsetek występowania TLS wynosił 3% (6/194) u pacjent leczonych wenetokklseam z rytuksymab em . Po włączeniu do badania 77/389 pacjent w protokolewprowadzono poprawki uwzględniające aktualne postępowanie profilaktyczne i monitorowani e TLS opisane w części „Dawkowani”e (patrz punkt 4.2). We wszystkich przypadkach TLS wystąpił w fazie miareczkowania dawki wenetoklaksu i ustąpił w ciągu dwóch dni. Wszystkich sześciu pacjentów zakończyło fazę miareczkowania dawki i osiągnęło zalecaną dawkę dobową 400mg wenetoklaksu⸀ KlinicznegoTLS nie zaobserwowano u pacjent , u których zastosowano aktualny schemat miareczkowania dawki trwający 5 tygodni, profilaktykę TLS i monitorowanie pacjent (patrz punkt 4.2). Odsetki nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia ≥3 będących cechami TLS to hiperkaliemia 1%, hiperfosfatemia 1% i hiperurykemia 1%.

W otwartym randomizowanym badaniu III fazy (CLL14⤀ odsetekwystępowania TLS wynosił 1,4% (3/212) u pacjent leczonych wenetoklaksem z obinutuzumabem. We wszystkich trzech przypadkachobjawy TLS ustąpiły i nie doszło do wycofania pacjentów z badania. W dwóch przypadkach opóźniono podanie obinutuzumabu z powodu wsytąpienia TLS.

Podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano TLS, w tym przypadki zgonów, po podaniu pojedynczej dawki wenetoklaksu wynoszącej 20 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Ostra białaczka szpikowa

W randomizowanym badaniu fazy II(IVIALE -A) dotyczącym stosowania wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną częstość występowania TLS wynosiła 1,1% (3/283, 1 przypadek klinicznegoTLS). Badanie oprócz standardowych działań profilaktycznych oraz monitorowania (patrz punkt 4.2),wymaga ło redukcji liczby białych krwinek do <25x 109/l przed rozpoczęciem podawania wenetoklaksuoraz fazą miareczkowania dawki. Wszystkie przypadki TLS wąypstiły w fazie miareczkowania dawki.

W badaniu M14-358 nie zgłaszano przypadków laboratoryjnegolub klinicznegoTLS w związku ze stosowanemi wenetoklaksu w skojarzeniu z decytabiną.

Neutropeniai zakażenia

Neutropenia stanowi zidentyfikowane ryzykzowiązane z leczeniem wenetoklaksem.

Przewlekła białaczka limfocytowa

W badaniu CLL14 neutropeni(waszystkie stopnieb)yła zgłaszana u 58% pacjent w ramieniu wenetoklak+s obinutuzumab. U 41─ pacjent leczonych wenetoklaksem z obinutuzumabem wystąpiła czasowa przerwa w dawkowaniu, a u 2% pacjent zaprzestano leczenia wenetoklaksem z powodu neutropenii. Neutropenia stopnibyała3.zgłaszana u 25% pacjentów, a neutropenia stopnia 4. u28% pacjentów. Mediana czasu trwania neutropenii stopnia 3. lub 4. wynosiła 22 dni (zakres: 2 do 363dni). Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 6% pacjentów, zakażenia stopnia ≥3 u 19─i ciężkie zakażenia u 19% pacjentów. Zgony z powodu zakażenia wystąpiły u 1,9% pacjentów pozostających w leczeniu i1,9% pacjent po zaprzestaniu leecniz a.

W badaniu MURANO neutropenia (wszystkie stopnibe)yła zgłaszana u 61% pacjent w ramieniu wenetoklaks ⬠rytuksymab. U 43─ pacjent leczonych wenetoklazksryemtuksymab em wystąpiła czasowa przerwaw dawkowanui , a 3% pacjentów zaprzestało leczenia wenetoklaksem z powodu neutropenii.Neutropenia stopnia. b3yła zgłaszana u 32% pacjent , a neutropenia stopnia 4. u 26─ pacjent . Mediana czasu trwania neutropenii stopni.alub3 .4wynosiła 8 dni (zakres: 1do 712dni). W związku ze stosowaniem leczenia wenetoklaksem z rytuksymabem gorączka neutropenicza n była zgłaszana u 4% pacjentów, zakażenia stopnia ≥3. u 18% i ciężkie zakażenia u 21─ pacjent .

Ostra białaczka szpikowa

W badaniu VIALE-A u 45% pacjentów zgłaszano neutropenię stopnia ≥3. W ramieniu wenetoklak+s azacytydyan w por naniu zramieniemplacebo⬠azacytydyna zgłaszano również odpowie dnio: gorączkę neutropenicząn u 42─versus19%, zakażenia stopnia ≥3 u 64─versus51─ oraz ciężkiezakażenia u 57─versus44─.

W badaniu M14-358 neutropenię zgłaszano u 35% (wszystkiestopnei) i u 35─ (stopnia. a3lbo 4.⤠ pacjent w ramieniuwenetoklak⬠s decytabina.

Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa wenetoklaksu u dzieci i młodzieży ustalono w oparciu o dane z badania fazy I prowadzonego metodą otwartej próby (M13-833) z udziałem 140 dzieci i młodych dorosłych z nawrotowymi lub opornymi na leczenie nowotworami złośliwymi (patrz punkt 5.1). W badaniu nie zidentyfikowano żadnych nowych ryzyk ani zagrożeń dla bezpieczeństwa.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego doroobtu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewanedziałania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego wzałączniku V. ÿý9 Przedÿýkÿýÿýie

Nie ma swoistego antidotum dlawenetoklaksu. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania powinni być dokładnie monitorowanii należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.

W faziemiareczkowaniadawki, należy przerwać leczeniei dokładnie monitorwoać pacjent , czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe TLS (gorączka, dreszcze, nudności, wymioty, splątanie, duszność, drgawki, nieregularny rytm pracyserca, ciemny lub mętny mocz, nietypowe zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, ból i powiększenie obwodu brzucha) oraz inne działania toksyczne (patrz punkt 4.D2)ia.liza nie powoduje usunięcia wenetoklaksu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczan: leki przeciwnowotworowe,inne lekiprzeciwnowotworowe, kod AT: C L01XX52

Mechanizm działania

Wenetoklaks jest silnie działającym, selektywnym inhibitorem białka antyapoptotycznego Bcl-2 (ang. B-cell lymphoma 2). Nadekspresję Bcl-2 wykazano wkomórkachPBL i OBS, gdzie jest mediatoremprzeżycia komórki nowotworowej, co wiązano z opornością na chemioterapeutyki. Wenetoklaks wiąże się bezpośrednio z bruzdą wiążącą BH3 w Bcl-2, wypierając zawierające motyw BH3 białka proapoptotyczne, takie jak BIM, co zapoczątkowuje wzrost przepuszczalności zewnętrznej błony mitochondrialnej (ang. mitochondrial outer membrane permeabili,zaMtOionMP), aktywację kaspaz pirogramowaną śmierć komórki. W badaniach nieklinicznych wenetoklaks wykazał działanie cytotoksyczne w komórkach nowotworowych z nadekspresją Bcl-2.

Działanie farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca

Wpływ wielokrotnych dawek wenetoklaksudo 1200 mg raz na dobę na odstęp QTc oceniano w otwartym badaniu z jednym ramieniem u 176pacjent . Wenetoklaknsie miał wpływu na odstęp QTc i nie było związku między ekspozycją na wenetoklaks i zmianą w odstępie QTc.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przewlekła białaczka limfocytowa

Wenetoklaks w skojarzeniu z obinutuzumabem w leczeniu wpaz ucprjzeentdnóio nieleczoną PBL – badanie BO25323 (CLL14)

Randomizowane (1:1), wieloośrodkowe badanie otwarte III fazy oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania we netoklaksuz obinutuzumabem w por naniu do obinutuzumabu z chlorambucylemu pacjent z uprzednio nieleczoną PBL i współistniejącymi chorobami [łączna wartość punktowa >6 w skali CIRS (ang. Cumulative Illness Rating Sc, aliloeściowa ocena obciążenia pacjenta chorobami współistniejącymi) lub klirens kreatyniny (CrCl)<70 ml/min]. U pacjentów uczestniczących w badaniu oceniano ryzyko wystąpienia TLS oraz stosowano profilaktykę obowiązującą przed podawaniem obinutuzumabu. Wszyscy pacjenci otrzymywali obinutuzumab w dawce 100mg w 1.dniu pierwszego cyklu, następnie dawkę 900 mg, którą można było podać w dniu 1. lub dniu 2., a następnie dawki 1000 mg w dniach 8. i 15. pierwszego cyklu oraz1.wdniu każdego kolejnego cyklu, przez łącznie 6 cykli. W dniu 22⸀ pierwszego cyklu, pacjenci w ramieniu wenetoklak+s obinutuzumab rozpoczynal5i-tygodniowy schemat miareczkowania dawki wenetoklaksuⰀ który kontynuowali do dnia 28⸀ drugiegowcykłąclzunie. Po zakończeniu schematu miareczkowania dawki, pacjenci kontynuowali przyjmowanie wenetoklaksu m40g r0az na dobę od 1.dnia trzeciego cyklu do ostatniego dnia dwunastego cyklKu.ażdy cykl trwał 28 dni. Pacjenci losowo przydzieleni do ramienia obinutuzum+abchlorambucyl otrzymywalidoustni0,e 5mg/kg mc. chlorambucylu wdn1.iu i 15⸀dniu cykli 1.– 12. Po zakończeniu leczenia pacjenci pozostawali w obserwacji w celu ocenyprogresji choroby iczasu całkowitego przeżycia (ang. ÿýeÿýÿýl ÿýÿývⰠivÿý OS).

Wyjściowe dane demograficzne i cechy chaakr terystyczne choroby były podobne w obu ramionach. Mediana wieku wynosiła 72 lata (zakres: 41 do 89lat), 89% było rasy białej, a mężczyźni stanowili 67%; 36% i 43% było odpowiedniow stadium B i C wg klasyfikacji Bineta. Mediana łącznej wartości punktowej w skali CIRS wynosiła 8,0 (zakres: 0 do 28), a 58% pacjentów miało CrCl <70 ml/min. Delecję w obszarze 17p wykryto u 8% pacjentów, mutację TPÿý u 10%, delecję w obszarze 11q u 19─, a niezmutowany genIgVH u 57─. Mediana czasu obserwacji dla cel analizy pierwotnej wynosiła 28 miesięcy (zakres: 0 do 36 miesięcy).

Wyjściowo, mediana liczby limfocytów wynosiła 55 x 109 komórek/l w obydwu ramionach badania. W 15⸀dniu pierwszego cyklu mediana liczby limfocytów zmniejszyła się do 1,03 x 109 komórek/l (zakres: 0,2do 43Ⰰ4x 109 komórek/l) w ramieniu obinutuzumab+ chlorambucyl oraz 1,27x 109 komórek/l (zakres: 0,2 do 83Ⰰ7x 109 komórek/l) w ramieniu wenetoklak+s obinutuzumab.

Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. ÿýÿýÿýeÿýiÿý-fÿýe ÿýÿývivÿýPF, S) oceniali badacze stosuąjc uaktualnione przez International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) wytyczne Grupy Roboczej Narodowego Instytutu Raka (aNngÿý. iÿýÿý CÿýÿýeÿýIÿýÿý-ÿýitÿýÿýeÿýÿýÿýd Wÿýÿýiÿý GÿýÿýⰠNCI-WG) (2008⤀.

W czasie pierwotnej analizy (data graniczna dla zbierania danych: 17 sierpnia 2018 r.) u 14─ (30/216) pacjent w ramieniu wenetokla+ksobinutuzumab wystąpiły zdarzenia kliniczneokreślone w definicji PFS - progresja choroby lub zgo, wnpor naniu z 36─ (77/21p6)acjent w ramieniu obinutuzumab+ chlorambucyl według oceny badaczy [współczynnik ryzyka (ang. ÿýÿýÿýdÿýÿý,ioHR): 0,35(95% przedział ufności (ang. cÿýÿýiÿýÿýe iÿýeÿý, ÿýCI): 0,23, 0,53); p<0,0001, test logarytmicznych rang z uwzględnieniem stratyfikacji]. Mediana PFS nie została osiągnięta w żadnym z ramion badania.

Czas przeżycia wolnego od progresji choroby był również oceniany przez niezależną komisję weryfikacyjną (ang. Iÿýÿýÿýÿýÿýÿý ÿýview CÿýmitteIeR, C) i był zgodny z PFS ocenianym przez badacza.

Całkowity odsetek odpowiedzi (ang. ÿýeÿýÿýl ÿýÿýÿýÿýÿý, OrÿýRRe) w ocenie badacza wynosił 85% (95─ CI: 79Ⰰ, 289,2) i 71─ (95─ CI: 64,8, 77Ⰰ2) odpowiednio w ramionach wenetoklak+s obinutuzumab oraz obinutuzum+abchlorambucyl (p=0,00,07test Cochrana-Mantela - Haenszela). W ocenie badacza całkowita remisja + całkowita remisja z niepełną regeneracją szpiku (CR + CRi) wynosiła 50% i 23% odpowiednio w ramionach wenetoklaks + obinutuzumab oraz obinutuzumab+ chlorambucyl<(p0,0001Ⰰ test Cochra-Manantela -Haenszela).

Minimalną chorobę resztkową (ang. miÿýmÿý ÿýÿýÿýÿý diÿýÿý, MÿýRD) po zakończeniu leczenia oceniano metodą łańcuchowej reakcji polimerazy wykorzystującą hybrydyzację z oligonukleotydem specyficznym względem alleli (ang. ÿýlele-ÿýÿýcific ÿýigÿýÿýleÿýiÿý ÿýÿýymeÿýÿýe cÿýÿýn ,ÿýAÿýSOtiÿý PCR). Negatywizację MRD definiowano jako obecność mniej niż jednejkomórki PBL na 104 leukocyt . Odsetek negatywizacji MRD w e krwi obwodowej wynosił 76% (95% CI: 69,2, 81,1) w ramieniu wenetokla+ksobinutuzumab wpor naniu z 35─ (95─ CI: 28Ⰰ, 428 Ⰰ0) wramieniu obinutuzumab + chlorambucyl (p<0,0001Z⤀go.dnie z protokołem obecność MRD w szpiku kostnym należało oceniać wyłącznie u pacjentów odpowiadających na leczenie (CR/CRi i częściowa remisja [PR]). Odseteknegatywizacji MRD w szpiku kostnym wynosił 57% (95% CI: 50,1, 63,6) w ramieniu wenetoklak+s obinutuzumab oraz 17─ (95─ CI: 12,,224 Ⰰ8) w ramieniu obinutuzumab+ chlorambucyl (p<0,0001⤀.

Okres obserwacji 65miesięcy

Skuteczność oceniano po osiągnięciu mediany czasu obserwacji 65 miesięcy (data graniczna dla zbieraniadanych: 8 listopada 2021r.). Wyniki skuteczności w badaniu CLL14 – okres obserwacji 65 miesięcy przedstawiono w Tabeli 10⸀Krzywą Kaplana-Meiera obrazującą PFS w ocenie badacza przedstawiono na Rycini1.e

Tabela 10: Oceniane przez badacza wyniki skuteczności w badaniu CLL14 (okres obserwacji 65 miesięcy)

Punkt końcowy	Wenetoklaks + obinutuzumab N = 216	Obinutuzumab + chlorambucyl N = 216
Przeżycie wolne od progresji choroby
Liczba zdarzeń (%)	80 (37⤀	150 (69⤀
Mediana, miesiące (95% CI)	NR (64Ⰰ,8NE)	36Ⰰ4 (34,,141,0)
Współczynnik ryzyka, analiza stratyfikowana (95% CI)	0,35 (0,26, 0,46⤀
Całkowite przeżycie
Liczba zdarzeń (%)	40 (19⤀	57 (26⤀
Współczynnik ryzyka, analiza stratyfikowana(95─ CI)	0,72 (0,48, 1,09⤀
CI (ang. confidence interv)al= przedział ufności; NE (ang. not evaluabl) =e niemożliwe do oceny; NR (ang. not reache) d= nie osiągnięto

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca oceniany przez badacza czas przeżycia wolnego od progresji choroby(populacja zgodnie z intencją leczenia) w badaniu CLL14 z okresem obserwacji wynoszącym 65 miesięcy

100 80 yb -461+•••*1%. ro ohc ps 60 er og 41+444H011+.111.4+ rp do e 40 ln o w eicyi ze 20 Pr Obinutuzumab + Chlorambucyl (N=216) -•-•-•- Wenetoklaks + Obinutuzumab (N=216) 0 Ocenzurowano Liczba pacjentów z ryzykiem Obinutuzumab +Chlorambucyl 216 AV its Iti tts 167 154 142 130 124 111 115 101 114 75 72 64 62 53 S0 34 33 21 17 1 wenetoklaks +Chlorambucyl 216 200 196 193 192 1N 193 140 177 174 169 165 160 137 147 143 134 129 123 116 97 74 33 24 4 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 Czas (miesiace)

Korzyści wyrażające się PFS związane ze stosowaniem wenetoklaksu z obinutuzumabem w por naniu doobinutuzumabu z chlorambucylem obserwowanoe wwszystkichocenianych podgrupachpacjent , w tym pacjent wysokiego ryzyka z delecją 17p i (lub) mutacją TP53 i (lub) niezmutowanym genemIgVH.

Wenetoklaks w skojarzeniu z rytuksymabem w leczeniu pacPBLjent, kt z zy zostali uprzednio poddani co najnimej jednej terapi–ibadanie GO28667 (MURANO)

Randomizowane (1:1), wieloośrodkowe badanie otwarte III fazy oceniające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wenetoklaksuz rytuksymab em w por naniu do schematu bendamustyna z rytuksymabemu pacjentów z uprzednio leczoną PBL. Pacjenci w ramieniu wenetoklakzs rytuksymabem zakończyli stosowanieschematumiareczkowania dawkiproduktu Venclyxtoprzez 5 tygodni i następnie otrzymywali 400mg raz na dobę przez 24 miesiące od 1.dnia pierwszego cyklu przyjmowania rytuksymabu, gdy nie stwierdzano progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Po schemaciemiareczkowania dawkiprzez 5tygodni rozpoczęto podawanie rytuksymabu w dawce m37g5/m2 w pierwszym cyklu oraz 500mg/m2 w cyklach drugim do szóstego.Każdy cykl trwał 28 dni. Pacjenci, którym losowo przydzielono schemabt endamustyna z rytuksymabemotrzymywali bendamustynę w dawce 70 mg/m2 1. i 2.dnia przez 6cykli oraz rytuksymab jak opisano powyżej.

Mediana wieku wynoisła 65 lat (zakres: 22 do 85); mężczyźni stanowili 74% i 97% było rasy białej. Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 6,7 lat (zakres: 0,3 do 29,5). Mediana stosowanych wcześniej liniileczenia wynosiła 1 (zakres: 1 do 5). Były to leki alkilujące (94%), przeciwciała anty-CD20 (77%), inhibitory szlaku sygnałowego receptora komórek B (2%) i uprzednio stosowane analogi puryn (81─, w tym fludarabina z cyklofosfamidem i z rytuksymabem (ang.fludarabine+ cyclophosphamide + rituximabⰠFCR) 55─). Wyjściowo, 47┠pacjentów miało jeden lub więcej węzłów chłonnych ≥5 cm, a 68% ALC ≥25 x 109/l. Delecję w obszarze 17p wykryto u 27% pacjent , mutacjeTP53 u 26%, delecję w obszarze 11q u 37%, niezmutowany gen IgVH u 68─. Mediana czasuobserwacjdli a celów analizy pierwotnej wynosiła 23,8 miesięcy (zakres: 0,0 do 37,4 miesięcy).

Przeżycie wolne od progresji choroby oceniali badacze stosując zaktualizowane p rzez IWCLL wytyczne NCI-WG (2008⤀.

W czasie pierwotnej analizy (data graniczna dla zbieniraa danych: 8maja 2017 r.) u 16─ (32/194) pacjentów w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem wystąpiło zdarzenie w PFS w por naniu z 58─ (114/195) pacjent w ramieniu bendamustyna z rytuksymabHRem :( 0,17 [95─CI: 0,11, 0,25]; p<0Ⰰ0001, test logarytmicznryang z uwzględnieniem stratyfikacji). Zdarzenia w PFS obejmowały 21 przypadk progresji choroby i 11zgonów w ramieniu wenetoklakrs ytukz symabem oraz 98 przypadk progresji choroby i 16zgonów w ramieniu bendamustynraytzuksymabem. Mediana PFS nie została osiągnięta w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem i wynosiła 17,0 miesięcy (95─ CI: 15Ⰰ5, 21),6w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem.

Estymacja PFS po 12i 24 miesiącach wynosiła odpowiednio 93% (95─ CI: 89Ⰰ1, 96)Ⰰi 854 ─ (95─CI: 79Ⰰ1, 90,)6w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem oraz 73(95── CI: 65Ⰰ9, 79),1i 36─ (95─ CI: 28Ⰰ5, 44),0w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem.

Wyniki dotyczące skuteczności leczeniadla celów analizy pierwotnej zostały również ocenione przez IRC i wykazano statystycznizenamienne zmniejszenie o 81─ ryzyka progresji chorobyzlgoubnu u pacjent leczonych wenetoklaksem z rytuksymab em (HR : 0,19 [95─CI: 0,13Ⱐ0,28]p;<0,0001).

U pacjent lecz onychwenetoklaksemz rytuksymabem ORR w ocenie badacza wynosił 93% (95─CI: 88Ⰰ8, 96,)4, z odsetkiem CR + CRi wynoszącym 27%, odsetkiem częściowej remisji z przetrwałymi guzkami limfatycznymi w szpiku (ang. nodular partial remⰠinssiPRon) wynoszącym 3% i odsetkiemPR wynoszącym 63%. U pacjent lecz onychbendamustyną z rytuksymabem, ORR wynosił 68% (95─ CI: 60Ⰰ6, 74)ⰀⰠz2odsetkiemCR + CRi wynoszącym 8%, odsetkiemnPR wynoszącym 6% i odsetkiemPR wynoszącym 53%. Nie osiągnięto mediany czasu utrzymywania się odpowiedzi (ang. duration of responⰠDOsRe ), gdy mediana czasuobserwacji wynosiła około 23,8 miesiące. U pacjentów leczonychwenetoklaksemz rytuksymabem ORR w ocenie IRC wynosił 92% (95─ CI: 87Ⰰ6, 95),,6z odsetkiem CR + CRi wynoszącym 8%, odsetkiem nPR wynoszącym 2% i odsetkiemPR wynoszącym 82%. U pacjent otrzy mujących leczenie bendamustyną z rytuksymabem, ORR w ocenie IRC wynosił 72% (95─ CI: 65Ⰰ5, 78),Ⱐ5z odsetkiem CR ⬠CRi wynoszącym 4%, odsetkiemnPR wynoszącym 1% i odsetkiemPR wynoszącym 68%. Rozbieżność w odsetku CR między oceną IRC i oceną badacza wynikała z interpretacji resztkowej adenopatii na skanach TK. Osiemnaścioro pacjentów w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem i 3 pacjent w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem miało ujemny wynik badania szpiku kostnego i węzły chłonne <2 cm.

Minimalną chorobę resztkową - MRD po zakończeniu leczenia skojarzonego oceniano metodą ASO PCR oraz (lub) techniką cytometrii przepływowej. Nieobecność MRD definiowano jako mniej niż jedna komórka PBL na 104 leukocyt . Odsetek ujemnego wyniku badania na boecność MRD w krwi obwodowej wynosił 62% (95% CI: 55,2, 69,2] w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem w por naniu z 13─ [95─ CI: 8,9, 18,9) w ramieniu bendamustyryntaukzsymabem. Spośród pacjentów z dostępnymi wynikami badania na obecność MRD w krwi obwodowe j, ujemny wynik badania na obecność MRD stwierdzono u 72% (121/167) w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem oraz 20% (26/128) w ramieniu bendamustynaryztuksymabem.Odsetek ujemnego wyniku badania na obecność MRD w szpiku kostnymwynosił 16% (95─ CI:10ⰀⰠ721,3] w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabemoraz 1% [95─ CI: 0,1Ⱐ3,7) w ramieniu bendamustynaryztuksymabem.Spośród pacjentów z dostępnymi wynikami badania na obecność MRD w szpiku kostnym, ujemny wynik badania na obecność MRD stwierdzono u 77% (30/39) w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem oraz 7% (2/30⤀ w ramieniu bendamustynryatukz symabem.

Nie osiągnięto mediany OS (ang. overall survivcalałk,owite przeżycie) w żadnym ramieniu terapeutycznym. Do zgonu doszło u 8% (15/194) pacjentów leczonychwenetoklaksem z rytuksymabem i u 14─ (27/195) pacjent loneczych bendamustyną z rytuksymabem (współczynnik ryzyka: 0,48 [95% CI: 0,25, 0,90]).

Według daty granicznej dla zbierania danych 12% (23/194) pacjentów w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem i 43─ (83/951) pacjentów w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem rozpoczęło nową terapię przeciwbiałaczkową lub zmarło (współczynnik ryzyka oparty na stratyfikowanej analizie: 0,19 [95% CI: 0,12, 0,31]). Mediana czasu do rozpoczęcia nowej terapii przeciwbiałaczkowej lub zgonu nie została osiągnięta w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem i wynosiła 26,4 miesiąca w ramieniu bendamustyna z rytuksymabem.

Okres obserwacji 59miesięcy

Skuteczność oceniano po osiągnięciu mediany czasu obserwacji 59 miesięcy (data graniczna dla zbierania danych: 8maja 2020 r.). Wyniki skuteczności w badaniu MURANO – okres obserwacji 59 miesięcy przedstawiono w Tabeli 11.

Tabela 11: Oceniane przez badacaz wyniki skuteczności w badaniu MURANO (okres obserwacji 59 miesięcy)

Punkt końcowy	Wenetoklaks + rytuksymab N = 194	Bendamustyna + rytuksymab N = 195
Przeżycie wolne od progresji choroby
Liczba zdarzeń (%)a	101 (52⤀	167 (86⤀
Mediana, miesiące (95% CI)	54 (48Ⰰ4, 57,0)	17 (15Ⰰ5, 21,7)
Współczynnik ryzyka, analiza stratyfikowana (95% CI)	0,19 (0,15Ⰰ 0,26⤀
Całkowite przeżycie
Liczba zdarzeń (%)	32 (61)	64 (33⤀
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,40 (0.26Ⰰ 0,62⤀
Estymacja po 60miesiącachⰠ─(95─ CI)	82 (76Ⰰ4, 87,8)	62 (54Ⰰ8, 69,6)
Czas do następnej terapii przeciwbiałaczkowej b
Liczba zdarzeń (%)	89 (46⤀	149 (76⤀
Mediana, miesiące (95% CI)	58 (55Ⰰ1, NE)	24 (20Ⰰ7, 29,5)
Współczynnik ryzyka, analiza stratyfikowana (95% CI) c	0,26 (0.20Ⰰ 0,35⤀
Nieobecność MRD f
Krew obwodowa po zakończeniu leczenia, n (%)d	83 (64⤀	NA
PFS, estymacja po 3 latach od zakończenia leczenia, % (95─ CI)e	61 (47Ⰰ3, 75,2)	NA f f
OS, estymacja po 3 latach od zakończenia leczenia, % (95─ CI)e	95 (90Ⰰ0, 100Ⰰ	0) NA
CI (ang. cÿýÿýiÿýÿýieÿýeÿýÿý) = przedział ufności; MRD (ang. miÿýmÿý ÿýÿýÿýÿý ÿýÿý)ÿý=ÿýminimalna choroba resztkow;aNE (ang. ÿýÿý evÿýÿýÿý) =e niemożliwe do oceny; OS (ang. ÿýeÿýÿýl ÿýÿýv)iv=ÿý całkowite przeżycie; PFS (ang. ÿýÿýÿýeÿýiÿý-fÿýeÿýÿývivÿý) = przeżycie wolne od progresji choroby; NA (ang. ÿýÿý ÿýÿýlicÿý) ÿý= neiedostępne. a87 i 14 zdarzeń w grupie otrzymującej wenetoklaks z rytuksymabem było spowodowane progresją choroby i zgonem, w por aniu z 148 i 19 zdarnzieami odpowiednio w grupie otrzymującej bendamustynę z rytuksymabem. b68 i 21 zdarzeń w grupioetrzymującej wenetoklaks z rytuksymabembyło spowodowane rozpoczęciem przez pacjentów nowej terapii przeciwbiałaczkowej i zgonem, w por naniu z123 i 26 zdarnizeami odpowiedniow grupie otrzymującej bendamustynę z rytuksymabem. cMinimalną chorobę resztkową oceniano metodą łańcuchowej reakcji polimerazy wykorzystującą hybrydyzację z oligonukleotydem specyficznym względem alleli (ang. ÿýlele-ÿýÿýcific ÿýigÿýÿýleÿýiÿý ÿýÿýymeÿýÿýe cÿýÿýÿýÿý,ÿýAtSiÿýO-PCR) oraz (lub⤀techniką cytometrii przepływowej. Wartość graniczna dla ujemnego wyniku badania wynosiła jedna komórka PBL na 104 leukocyt . dU pacjentów, którzy zakończyli leczenie wenetoklaksem bez progresji choroby (130 pacjent ). eU pacjentów, którzy zakończyli leczenie wenetoklaksem bez progresji choroby i u których wynik badania na obecność MRD był ujemny (83 pacjent ). fPunkt końcowy nieodpowiadający wizycie związanej z zakończeniem leczenia w ramieniu bendamustyna z rytuksymab.em

Ogółem 130 pacjentów w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem zakończyło trwające 2 lata leczenie wenetoklaksem bez progresji choroby. U tych pacjent estymacja PFS po l3atach od zakończenia leczenia wyniosła 51% (95 % CI: 40,2, 61,9).

Krzywą Kaplana-Meiera obrazującą oceniane przez badacza PFS przedstawiono na Rycinie 2.

Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca oceniane przez badacza przeżycie wolne od progresji choroby (populacja zgodnie z intencją leczenia) w badaniu MURANO (data graniczna dla zbierania danych: 8maja 2020 r.) z okresem obserwacji 59 miesięcy 1CO

B0 60

O 40 05

0 Limbspack:m.5w z ryzylizza Ilaisautlys • rytakayasb 1111 le 10 12.1 10 114 n 48 14 44 30 31 T4 al 14 11 10 1 1 VacIna • ryesbye. b NI It 1ST ITO 111 In ITO 1•1 141 110 143 US IR IT) 114 101 n Y IS 3) n o 3 6 9 12 15 IS 21 24 27 30 33 36 39 42 45 4 51 Si 57 60 63 66 69 72 Czaz(=intim)

Wyÿýki ÿýÿýiÿý w ÿýÿýÿýÿýÿýh

Korzyści wyrażające się w PFS związane ze stosowaniem wenetoklaksu z rytuksymabem w por naniu do bendamustyny z rytuksymabem obserwowanoniezmienniwee wszystkich ocenianych podgrupach pacjentów, w tym uwzględniających pacjentów wysokiego ryzyka z delecją w obszarze 17p/TPÿý i niezmutowanym fragmentem IgVH (Rycina 3⤮

Rycina 3: Wykres drzewkowy (angf.orest pl)otprzeżycia bez progresji choroby ocenianego przez badacza (populacja zgodnie z intencją leczenia) w podgrupach badania MURANO (data graniczna dla zbierania danych: 8maja 2020 r.) z okresem obserwacji 59 miesięcy

Bendamustyna+ Wenetoldaks+ Rytuksymab Rvtuksvmab (N = 195) (N = 194) Wenetoklaks+ Bendamustyna + Lacznie Mediana Mediana Iloraz 95% Wald Rytuksymab Rytuksymab Pod ru r a a (miesiace) a (miesiace) rrarka CI le sze le sze Wszyscy pacjenci 389 195 17,0 194 53,6 0,21 (0,16, 0,27) III Delecja chromosomu 17p Prawidlowy 250 123 21,6 127 55,1 0,19 (0,13, 0,27) a Nieprawidlowy 92 46 14,6 46 47,9 0,27 (0,16, 0,45) I.-ln-i Mutacja p53 i/lub delecja 17p , Nieznautowany 201 95 22,9 106 56,6 0,18 (0,12, 0,26) Zmutowany 147 75 14,2 72 45,3 0,26 (0,17, 0,38) lill '1 4 Grupa wiekowa 65 (lat) < 65 186 89 15,4 97 49,0 0,20 (0,14, 0,29) ill >= 65 203 106 21,7 97 57,0 0,20 (0,14, 0,30) IN Grupa wiekowa 75 (lat) < 75 336 171 16,4 165 53,5 0,21 (0,16, 0,28) ni <,- 75 53 24 20,0 29 64,5 0,24 (0,12, 0,51) Liczba uprzednich schematim leczenia I 228 117 16,4 111 54,0 0,18 (0,13, 0,26) 4 > 1 161 78 18,6 83 53,1 0,25 (0,17, 0,38) ',I Zmiana wczlowa (wczly chlonne o najwickszej irednicy) <5cm 197 97 16,6 100 53,8 0,21 (0,14, 0,30) Hit >=5 cm 172 88 15,8 84 48,4 0,19 (0,13, 0,29) 01114 Wyjšciowy status mutacji IgVH Zmutowany 104 51 24,2 53 NE 0,14 (0,07, 0,26) Niezmutowany 246 123 15,7 123 52,2 0,19 (0,13, 0,26) Opornoše na leczenie vs nawrót po ostatnim uprzednim leczeniu Brak odpowiedzi an leczeaie 59 29 13,6 30 31,9 0,34 (0,17, 0,66) Nawrót 330 166 18,6 164 53,8 0,19 (0,14, 0,25) 1/100 1 100

Status delecji w obszarze 17p ustalono na podstawie wyników badania w centralnym laboratorium. Współczynnik ryzyka oparty na niestratyfikowanej analizie przedstawiono na osi X w skali logarytmicznej. NE ⡡ng.not evaluable) = niemożliwe do oceny.

Analizakońcowa całkowitego przeżycia (ang. overall survival, O⡯Sk)res obserwacji 86miesięcy)

W czasie końcowej analizy OS (data graniczna dla zbierania danych:03 sierpnia 2202 r.) zmarło łącznie 144 pacjent poddanych randomizacji; 60/194 pacjewntó(31─) w ramieniu wenetoklaks z rytuksymabem i84/195 pacjent (43─) wamr ieniu bendamustyna z rytuksymab. eNmie osiągnięto mediany OS w ramieniu wenetoklaks z rytuksymab,eamw ramieniu bendamustyna z rytuksymabem mediana OS wyniosła 88 miesięcy. Szacowane ryzyko zgonbuyło zmniejszone o 47─ u pacejnt leczonych wenetoklaksem z rytuksymabem [HR (analiza stratyfikowan)a= 0,53; 95─ CI: 0,37, 0,74]⸠Analiza końcowa OS nie była kontrolowanaz uwzględnieniem błędu I rodzaju. Krzywą Kaplana-Meiera obrazującą całkowite przeżycie przedstawiono na Rycinie 4.

Rycina 4: Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca całkowite przeżycie (populacja zgodnie z intencją leczenia) w badaniu MURANO (data graniczna dla zbierania danych0:3 sierpnia 20r22.) z okresem obserwacji 86 miesięcy 100 80 ie c y 2 e rz 60 - p te i w o k la C 40 - 20 - Bendamustyna + rytuksymab (N = 195)

•••••••• Wenetoklaks + rytuksymab (N = 194) Ocenzurowane 0— Liczba pacjentów z ryzykiem Bendamustyna+rytuksymab 195 181 175 167 162 155 152 150 147 141 140 138 134 131 124 121 115 110 107 103 102 99 97 94 88 86 83 78 55 35 17 3 Wenctoklaks+rytuksymad 194 190 185 183 182 179 178 176 173 168 166 165 164 163 161 160 159 158 156 153 151 150 149 147 141 136 131 125 82 53 19 11 4 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Czas (miesiace)

Wenetoklaks w monoterapii w leczenipaucjent z PBL z delecją w obszarze 17p lub mutacją TP53 – badanie M13-982

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wenetoklaksuocenianou 107pacjent z uprzednio leczoną PBL z delecją w obszarze 17p w otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznymz jednym ramieniem (M13-982). U pacjent zastosowano schematmiareczkowaniadawkiprzez 4 do 5 tygodni, rozpoczynając od 20 mg i zwiększając dawkę do 50 mg, 100mg, 200mg i docelowo 400mg raz na dobę. Pacjenci kontynuowali przyjmowaniwe enetoklaksu400mg raz na dobę do zaobserwowania progresjichoroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Mediana wieku wynosiła 67 lat (zakres: 37do 85 lat); mężczyźni stanowili 65%, 97% było rasy białej. Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 6,8lat (zakres:0,1 do 32lat; N=106⤀. Mediana liczby stosowaynch wcześniej kursów leczenipra zeciwPBL wynosiła 2 (zakres: 1 do 10 kursów); 49Ⰰ5% leczono wcześniej analogiem nukleozydowym,38─ rytuksymabem, a 94┠lekiem alkilującym (w tym 3 3┠ wcześniej otrzym yw ało bendamustynę). Wyjściowo, 53% pacjentów miało jeden lub więcej węzłów chłonnych ≥5 cm, a 51% ALC ≥25 x 109/l. Spośród pacjentów, 37% (34/91b⤀yło opornych na leczenie fludarabiną, u 81% (30/37) występował niezmutowany gen IgVH, a u 72─ (60/83⤀ występowała mutacja TP53⸀Mediana czasu trwania leczenia wmomencie oceny wynosiła 12 miesięcy (zakres: 0 do 22 miesięcy).

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił ORR oceniany przez IRC, która stosowała zaktualizowane przez IWCLL wytyczne NCI-WG (2008). Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 12. Wyniki oceny skuteczności przedstawiono dla 107 pacjent , a 30 kwietnia 2015 r.był datą graniczną zbierania danych. Dodatkowych 51pacjentów włączono do kohorty rozszerzenia badania bezpieczeństwa stosowan⸠iaWyniki skutecznościocenianejprzez badacza przedstawiono dla 158pacjent z późniejszą datą graniczną zbierania danych 10czerwca 2016 r. Dla 158 pacjent mediana czasuleczeniawynosiła 17 miesięcy (zakres: 0 do 34 miesięcy).

Tabela 12: Wyniki skuteczności u pacjent z wcześniej leczoną PBL z delecją w obszarze 17p (badanie M13-982).

Punkt końcowy	Ocena IRC (N = 107)a	Ocena badacza (N = 158)b
Data graniczna dla zbierania danych	30 kwietnia 2015r.	10 czerwca 2016r.
ORR, % (95─CI)	79 (70Ⰰ5, 86Ⰰ6)	77 ⠶9,9, 83,5)
CR ⬠CRi, %	7	18
nPR, %	3	6
PR, %	69	53
DOR, miesiące, mediana (95─ CI)	NR	27Ⰰ5 (26,5, NR)
PFS, % (95─ CI)
Estymacja po 12 miesiącach	72 (61Ⰰ8, 79,8)	77 (69Ⰰ1, 82,6)
Estymacja po 24 miesiącach	NA	52 (43Ⰰ61)
PFS, miesiące, mediana (95─ CI)	NR	27Ⰰ2 (21,9, NR)
TTR, miesiące, mediana (zakres)	0,8 (0,1-8,1)	1,0 (0,5-4,4)
aU jednego pacjenta nie występowała delecja w obszarze 17p. bW tym 51 dodatkowych pacjentów z kohorty rozszerzenia badania bezpieczeństwa stosowani.a CI (ang. confidence interv)al= przedział ufności; CR (ang. complete remission) = całkowita remisja; CRi (ang. complete remission with incomplete marrowcreovery) = całkowita remisja z niepełną regeneracją szpiku; DOR (ang. duration reospf ons⤠e= czas utrzymywania się odpowiedzi; IRC (ang. independent review commit)te=eniezależna komisja weryfikacyjna; nPR (ang. nodularPR ) = PR z przetrwałymi guzkami limfatycznymi w szpiku; NA (ang. not availabl) e= niedostępne; NR (ang. not reache) d= nie osiągnięto; ORR (ang. overall response rat⤠e= całkowity odsetek odpowiedzi; PFS (ang. progression-free surviv)al= przeżycie wolne od progresji choroby;PR (ang. partialremission) = częściowa remisja; TTR (ang . time to first respons) e= czas do pierwszej odpowiedzi.

Minimalną chorobę resztkową (ang. minimal residual diseas, MeRD) oceniano metodą cytometrii przepływowej u 93 ze 158 pacjent leczonych wenetoklakse,mktórzy osiągnęli CR, CRi lub PR z ograniczoną pozostałą chorobą. Nieobecność MRD definiowano jako wynik poniżej 0,0001 (<1 komórk a PBL na 104 leukocyt w próbce). Dwadzieścia siedem procent (42/158) pacjent miało ujemny wynik badania na obecność MRD w krwi obwodowej, w tym 16 pacjent z ujemnym wynikiem badaninaa obecność MRD również w szpiku kostnym.

Wenetoklaks w monoterapii w leczeniu patcjez nPBL , u których nie powiodło się leczenie inhibitoresmzlaku sygnałowego receptora kom ek B – badanieM14-032

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowaniwaenetoklaksuu pacjent z PBL, którzy byli wcześniej leczeni bez powodzenia ibrutynibem lub idezylbaelmi oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, nierandomizowanym badaniu liknicznym II fazy (M14-032). Pacjenci otrzymywali wenetoklaks zgodnie z zalecanym schematemmiareczkowaniadawki. Pacjenci kontynuowali ostsowanie wenetoklaksu400mg raz na dobę do czasu zaobserwowania progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

W granicznymdniu dla zbierania danyc(h26 lipca 2017r.), w badaniu uczestniczyło i było leczonych wenetoklaksem127pacjent . Z tej liczby, 91 pacjent otrzymało uprzednio leczenie ibrutynibem (Ramię A) i 36 otrzymało uprzednio leczenie idelalizybem (Ramię B). Mediana wieku wynosiła 66 lat

(zakres: 28 do 85 lat), mężczyźni stanowili 70%, 92% pacjentów było rasy białej. Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 8,3lat (zakres: 0,3 do 18Ⰰ5 lat96; N)=. Aberracjami chromosomowym i były delecja w obszarze 11q34(%, 43/12)7, delecja w obszarze 17p 40(%, 50/126), mutacjaTPÿý (38%, 26/68) i niezmutowany fragment IgVH (78%, 72/92). Wyjściowo, 41% pacjentów miało jeden lub więcej węzłów chłonnych ≥5 cm i31%, ALC ≥25 x 109/l. Mediana liczby stosowanegowcześniej leczenia onkologicznego wynosiła 4 (zakres: 1 do 15) u pacjent leczonych ibrutynibem oraz 3 (zakres: 1 do 11⤀ u pacjent leczonych idezylableim. Ogółem 65% pacjentów otrzymało uprzednio analog nukleozydow86y, % rytuksymab,39% inne przeciwciała monoklonalne i 72% lek alkilujący (w tym 41% bendamustynę). W czasie oceny, mediana czasu trwania leczeniawenetoklaksem wynosiła 14Ⰰ3miesięcy (zakres: 0,1 do 31Ⰰ4miesięcy).

Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR zgodnie z zaktualizowanymi przezIWCLL wytycznymiNCI-WG. Oceny odpowiedzi na leczenie dokonywano po 8 2i 4 tygodniach, a następnie co 12 tygodni.

Tabela 13: Wyniki skuteczności oceniane przez badacza u pacjent , u których nie powiodło się leczenie inhibitoresmzlaku sygnałowego receptora komórek B (badanie M14-032).

Punkt końcowy	Ramię A (niepowodzenie leczenia ibrutynibem) ⡎ = 91)	Ramię B (niepowodzenie leczenia idelalizybem) ⡎ = 36)	Łącznie ⡎ = 127)
ORR, % (95─CI)	65 (54Ⰰ1, 74)Ⰰ6	67 (49Ⰰ0, 81)Ⰰ4	65 (56Ⰰ4, 73)Ⰰ6
CR ⬠CRi, %	10	11	10
nPR, %	3	0	2
PR, %	52	56	53
PFS, % (95─ CI) Estymacja po12 miesiącach Estymacja po24 miesiącach	75 (64Ⰰ7,83,)2 51 (36Ⰰ3, 63,9)	80 (63Ⰰ1, 90,) 1 61 (39Ⰰ6, 77,4)	77 (68Ⰰ1, 83,) 4 54 (41Ⰰ8, 64,6)
PFS, miesiące, mediana (95─ CI)	25 (19Ⰰ2, NR)	NR (16Ⰰ4, NR)	25 (19Ⰰ6, NR)
OS, % (95─ CI) Estymacja po 12 miesiącach	91 (82Ⰰ8, 95,4)	94Ⰰ2 (78,6,98,5)	92 (85Ⰰ6, 95,6)
TTR, miesiące, mediana (zakres)	2,5 (1,6-14Ⰰ9)	2,5 (1,6-8,1)	2,5 (1,6-14Ⰰ9)
Status delecjiw obszarze17pi (lub⤀mutacjiTPÿý ORR, % (95─, CI)
Tak	(n=28) 61 (45Ⰰ4, 74,9)	(n=7) 58 (27Ⰰ7,88)4,	(n=35) 60 (46Ⰰ6, 73,0)
Nie	(n=31) 69 (53Ⰰ4, 81,8)	(n=17) 71 (48Ⰰ9, 87,4)	(n=48) 70 (57Ⰰ3, 80,1)
CI (ang. cÿýÿýiÿýÿýe iÿýeÿý⤠ÿý= przedział ufności; CR (ang. cÿýÿýete ÿýmiÿýiÿý) = całkowita remisja; CRi (ang. cÿýÿýete ÿýmiÿýiÿý witÿýiÿýÿýÿýete mÿýÿýÿý ÿýcÿý)e=ÿýcałkowita remisja z niepełną regeneracją szpiku; nPR (ang. ÿýÿýÿýÿý P)R= PRz przetrwałymi guzkami limfatycznymi w szpik;uNR (ang. ÿýÿý ÿýÿýÿý) d= nie osiągnięto; ORR (ang. ÿýeÿýÿýl ÿýÿýÿýÿý ÿýÿý)e= całkowity odsetek odpowiedzi. OS (ang. ÿýeÿýÿýl ÿýÿýv)iv=ÿýcałkowite przeżycie;PFS (ang. ÿýÿýÿýeÿýiÿý-fÿýe ÿýÿýviv)ÿý= przeżycie wolne od progresji choroby; PR (ang. ÿýÿýial ÿýmiÿýiÿý) = częściowa remisja; TTR (ang. time tÿýfiÿýt ÿýÿýÿýÿý) =eczas do pierwszej odpowiedzi na leczenie.

Dane dotyczące skuteczności dodatkowo oceniała IRC wykazując łączny ORR wynoszący 70┠ (Ramię A: 70%; Ramię B: 69%). Jeden pacjent (niepowodzenie leczenia ibrutynibem) osiągnął CRi. ORR dla pacjentów z delecją w obszarze 17p i (lub⤀mutacją TP53 wynosił 72% (33/46) (95─ CI: 56Ⰰ5, 84),0w Ramieniu A i67┠(8/12) (95─CI: 34Ⰰ9, 90Ⰰ) w1Ramieniu B. Dla pacjent bez delecji w obszarze 17pi (lub⤀mutacjiTP53, ORR wynosił 69% (31/45) (95─ CI:53Ⰰ4, 81,)8w Ramieniu A i 71% (17/24) (95─CI: 48Ⰰ9, 87,)4w Ramieniu B.

Nie osiągnięto mediany OS i DOR, gdy mediana czasu obserwacji wynosiła około 14Ⰰ3miesięcy w Ramieniu A i14Ⰰ7miesięcy w Ramieniu B.

Dwadzieścia pięć procent (32/12)7pacjentów miało ujemny wynik badania na obecność MRD w krwi obwodowej , w tym 8 pacjent również ujemny wynik badania na obecność MRD w szpiku kostnym.

Ostra białaczka szpikowa

Wenetoklaks badano z udziałem dorosłych pacjentów w wieku ≥75 lat albo z chorobami współistniejącymi, które wykluczały stosowanie intensywnej chemioterapii indukcyjnej, w oparciu o co najmniej jedno z następujących kryteriów: stan sprawności wg skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology G,roECupOG) 2 –3 w punkcie początkowym, ciężka współistniejąca choroba serca albo płuc, umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, klirens kreatyniny (CrCl) <45 ml/min albo inna choroba współistniejąca.

Wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowąanOBS - badanie M15-656 (VIALE-A)

VIALE -A było randomizowanym (2:1), podw niezaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem fazy III oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną u pacjentów z nowo zdiagnozowaną OBS, którzy nie kwalifikowali się do intensywnej chemioterapii.

W badaniu VIALE -A pacjenci zakończyli 3-dniowy schemat codziennego miareczkowania dawki do osiągnięcia docelowej dawki 400mg raz na dobę w pierwszym 28-dniowym cyklu leczenia (patrz punkt 4.2) inastępnie w kolejnych cyklach otrzymywali wenetoklaks 400mg doustniezrana dobę. Azacytydyna w dawce 75 mg/m2 pc. dożylnie lub podskórnie w dniach 1.-7. każdego 28-dniowego cyklu, począwszy od dnia 1. cyklu 1. Podczas miareczkowania pacjencoitrzymywali profilaktykę TLS oraz byli hospitalizowani w celu monitorowaniW a. przypadku stwierdzeniraemisji określonej na podstawie oceny szpiku kostnego, definiowanej jako mniej niż 5% blastów białaczkowych z cytopenią stopnia 4 po zakończeniu cyklu 1 leczenia, zaprzestanopodawanie wenetoklaksu albo placebo na 14 dni albo do momnetu osiągnięcia ANC ≥500/mikrolitr i liczby płytek krwi ≥50 × 103/mikrolitr. U pacjent z chorobą oporną na leczenie po zakończeniu cyklu 1 przeprowadzono ocenę szpiku kostnego po zakończeniu cyklu 2 albo 3 oraz według wskazań klinicznych. Po przerwaniu elczenia podawanie azacytydyny wznawiano w tym samym dniu, co podawanie placebo albo wenetoklaksu (patrz punkt 4.2). W badaniu klinicznym wprowadzono obniżenie dawki azacytydyny w celu kontrolowania toksyczności hematologicznej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego azacytydyna⤮Pacjenci kontynuowali leczenie w cyklach do momentu wystąpienia progresji choroby albo niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Łącznie 431 pacjentów poddano randomizacji: 286 do ramieniawenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną i 145 do ramieniaplacebo w skojarzeniu z azacytydyną. Początkowa charakterystyka demograficzna i cechy charakterystyczne choroby były podobne w ramieniuwenetoklaks z azacytydyną i w ramieniu placebo z azacytydyną Ogółem mediana wieku wynosiła 76 lat (zakres: od 49 do 91 lat), 76% pacjentów było rasy białej, 60% stanowili mężczyźni, a stan sprawności wg skali ECOG w punkcie początkowym wynosił 0 albo 1 u 55% pacjentów, 2 u 40% pacjentów i 3 u 5% pacjent . 75% pacjentów miało OBS de nov,oa 25─wtórną OBS. W punkcie początkowym 29% pacjent miało odsetek blast w szpiku kostnym <30%a,22─ pacjent odsetek blast w szpiku kostnym ≥30% do <50%, a u 49% pacjentów ≥50%. Pośrednie lub niekorzystne ryzyko cytogenetyczne stwierdzono odpowiedni63o u ─ i 37─ pacjent . Zidentyfikowano następujące mutacje:mutacjeTPÿý u 21% (52/249), mutację IDH1 i (lub) IDH2 u 24─ (89/372)ID, H1 u 9% (34/372)ID, H2 u 16─ (58/372)F,LT3 u 16─ (51/314) oraNzPM1 u 18─ (44/249).

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania dotyczącymi skuteczności były przeżycie całkowite (ang. ÿýeÿýÿýl ÿýÿýv,ivOÿýS) mierzone od daty randomizacji do zgonu z każdej przyczyny oraz złożony odsetek CR (całkowita remisja + całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną [CR+CRi]). Ogółem mediana długości okresu obserwacji w czasie analizy wynosiła 20,5 miesiąca (zakres: <0,1 do 30,7 miesiąca).

Skojarzenie wenetoklaksu z azacytydyną wykazało obniżenie ryzyka zgonu o 34% w porównaniu ze skojarzeneim placebo z azacytydyną (p<0Ⰰ001)W. yniki przedstawiono w Tabe14li .

Tabela 14: Wyniki badania VIALE-A dotyczące skuteczności

Punkt końcowy	Wenetoklaks + azacytydyna	Placebo + azacytydyna
Przeżycie całkowitea	(N=286⤀	(N=145⤀
Liczba zdarzeń n (%)	161 (56⤀	109 (75⤀
Mediana czasu przeżycia, miesiące (95─ CI)	14,7 (11Ⰰ9, 18Ⰰ7)	9,6 (7,4, 12Ⰰ7)
Współczynnik ryzykab (95─ CI)	0,66 (0,52Ⰰ 0,85⤀
Wartość pb	<0Ⰰ001
Odsetek CR⭃Ri c	(N=147⤀	(N=79)_
n ⠥⤀	96 (65⤀	20 (25⤀
(95─ CI)	(57Ⰰ 73⤀	(16Ⰰ 36⤀
Wartość pd	<0,001
CI (ang. cÿýÿýiÿýÿýe iÿýeÿý)ÿý= przedział ufności; CR (ang. cÿýÿýete ÿýmiÿýiÿý) = całkowita remisja, definiowana jako bezwzględna liczba neutrofili >1000/mikrolitr, liczba płytek krwi >100 000/mikrolitr, uniezależnienie od przetoczeń krwinek czerwonych oraz obecność <5─ blast wszpiku kostnym. Brak blastwe krwi obwodowej oraz blastów z pałeczkami Auera; brak choroby pozaszpikowej; CRi (ancgÿý. ÿýete ÿýmisÿýÿýÿýwitÿýiÿýÿýÿýete blÿýÿýcÿýÿýÿýcÿýt eÿý⤠ = całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną krwi obwodowej . aEstymator Kaplan-aMeiera podczas przeprowadzania drugiej analizy pośredniej (data odcięcia danych: 4 stycznia 2020 r.). bEstymacjawspółczynnika ryzyka (wenetoklaks w skjaorzeniu z azacytydyną ÿýplacebo w skojarzeniu azzacytydyną) oparta na modelu proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją uwzględniającą nieprawidłowości cytogenetyczne (pośrednie ryzyko, niekorzystne ryzyko) oraz wiek (18 do <75, ≥75) przypisane przyrandomizacji; wartość p oparta na logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją według tych samych czynników. cOdsetek CR⭃Ri w ramach planowanej analizyokresowej uwzględniającej pierwszych 226 poddanych randomizacjipacjent z 6- miesięcznym okresem obserwacji w czasie pierwszej analizy okresowej (data graniczna zbierania danych 1 październik 2018 r.⤮ dWartość p oparta na teście Cochrana-Mantela -Haenszela ze stratyfikacją według wieku (18 do <75, ≥75) i ryzyka cytogenetycznego (pośrednie ryzyko, niekorzystne ryzyko) przypisaneprgozy randomizacji.

Rycina 5: Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca przeżycie całkowite w badaniu VIALE-A 1.0 - 0.9 - O W 0.8 - T S A Ń I 0.7 - E EN I Z B 0.6 - R O A D 0.5 - ZD O P U 0.4 - O K D A 0.3 - W R A B 0.2 - R P 0.1 - 0.0 - Liczba pacjentów z ryzykiem PBO+AZA - 145 109 92 74 59 38 30 14 5 1 VEN+AZA - 286 219 198 168 143 117 101 54 23 5 3 i i 1 I l 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 CZAS (MIESIĄCE) (MIESIĄCE)

Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dlaskuteczności przedstawiono w Tabeli 15.

Tabela 15: Dodatkowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu VIALE-A

Punkt końcowy	Wenetoklaks + azacytydyna N=286	Placebo + azacytydyna N=145
Odsetek CR n (%) (95─CI) Wartość pa Mediana DOR b, miesiące (95─ CI)	105 (37⤀ (31Ⰰ 43⤀	26 (18⤀ (12Ⰰ 25⤀
	<0Ⰰ001
	17Ⰰ5 (15Ⰰ3,-)	13Ⰰ3 (8,5, 17Ⰰ6)
Odsetek CR⭃ Ri n (%) (95─ CI) Mediana DOR b, miesiące (95─ CI)	190 (66⤀ (61Ⰰ 72⤀ 17Ⰰ5 (13,6,-)	41 (28⤀ (21Ⰰ 36⤀ 13Ⰰ4 (5,8,15Ⰰ5)
Odsetek CR⭃Ri do momentu rozpoczęcia cyklu 2, n (%) (95─ CI)	124 (43⤀ (38Ⰰ 49⤀	11 (8) (4, 13⤀
Wartość pa	<0Ⰰ001
Odsetek pacjentów uniezależnionych od przetoczeń płytek krwi n (%) (95─ CI)	196 (69⤀ (63Ⰰ 74⤀	72 (50⤀ (41Ⰰ 58⤀
Wartość pa	<0Ⰰ001
Odsetek pacjentów uniezależnionych od przetoczeń krwinek czerwonych n (%) (95─ CI)	171(60⤀ (54Ⰰ 66⤀	51 (35⤀ (27Ⰰ 44⤀
Wartość pa	<0,001
Odsetek odpowiedzi CR⭃Ri z odpowiedzią MRDd n (% ) (95─ CI)	67 (23⤀ (19Ⰰ 29⤀	11 (8) (4, 13⤀
Wartość pa	<0,001
Czas przeżycia wolny od zdarzeń Liczba zdarzeń, n ⠥⤀ Mediana EFS eⰠmiesiące (95─ CI)	191 (67⤀ 9,8 ⠸,4, 11,8)	122 (84⤀ 7,0 ⠵,6, 9,5)
Współczynnik ryzyka (95─ CI)c	0,63 (,500 Ⰰ,800 ⤀
Wartość pc	<0,001
CI = przedział ufności; CR = całkowita remisja; CRi = całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną krwi obwodowej ; DOR (ang. ÿýÿýÿýioÿýÿý ÿýÿýÿý⤠=ÿýcezas utrzymania się odpowiedzi; EFS = czas przeżycia wolny od zdarzeń (ang. eveÿý-fÿýe ÿýÿýviv)ÿý; MRD (ang. miÿýmÿý/meÿýÿýaÿýe ÿýÿýÿýÿý diÿýÿý) = ÿýminimalna/mierzalna choroba resztkowa; n = liczba odpowiedzi lub liczba zdarzeń; - = nie osiągnięto. CR (całkowita remisja), definiowana jako bezwzględna liczba neutrofili >1000/mikrolitr, liczba płytek krwi >100 000/mikrolitr, uniezależnienie od przetoczeń krwinek czerwonych oraz obecność <5─ blastów w szpiku kostnyBmra. k blastów we krwi obwodowej oraz blastów z pałeczkami Auera; brak choroby pozaszpikow. ej Uniezależnienie się od przetoczeń definiowano jako trwający co najmniej 56 kolejnych dni (≥56 dni) okres bez przetoczeń po pierwszej dawce leku stosowanego w badaniu oraz podczas przyjmowania lub przed przyjęciem ostatniej dawki leku stosowanego w badaniu + 30 dni,lub przednawrotem albo progresją choroby, albo przed rozpoczęciem kolejnetjerapii, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej. aWartość p oparta na teście Cochrana-Mantela -Haenszela ze stratyfikacją według wieku (18 do <75, ≥75) i ryzyka cytogenetycznego (pośrednie ryzyko, niekorzystne ryzyko) przypisanego przy randomizacji. bDOR (czas utrzymania się odpowiedzi) zdefiniowano jako czas od pierwszej odpowiedzi CRdla DOR CR, od pierwszej odpowiedzi CRlub CRi w przypadku ODR CR+CRi, do pierwszej daty potwierdzonegonawrotu zmian w morfologii, potwierdzonej progresji choroby albo zgonu z powodu progresji choroby, w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej. Medianę DOR oblicza się na podstawie estymatora Kaplana-Meiera. cEstymacjawspółczynnikaryzyka (wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną ÿýplacebo w skojarzeniu azzacytydyną) oparta na modelu proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją uwzględniającą wiek (18 do <75, ≥75) oraz nieprawidłowości cytogenetyczne (pośrednie ryzyko, niekorzystne ryzyko)przypisane przy randomizacji; wartość p oparta na logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją według tych samych czynników. dOdsetek odpowiedzi CR⭃Ri i MRD definiuje się jako % pacjent , którzy uzyskali CR lub CRi oraz wykazujących odpowiedź MRD <10 -3 blastów w szpiku kostnym na podstawie standaryzowanego, przeprowadzonego centralnie badania metodą wielokolorowej cytometrii przepływowej. eEstymator Kaplan-aMeiera.

Wśród pacjentów z mutacją FLT3 odsetki CR+CRi wynosiły 72% (21/29; [95% CI: 53, 87]) i 36─ (8/22; [95─ CI: 17Ⰰ 59]) odpowiewdnriamoieniu wenetoklaks ⬠azacytydyna orwazramieniu placebo ⬠azacytydyna (p=0,021).

Wśród pacjentów z mutacjami IDHÿýIDH2odsetki CR+CRi wynosiły 75% (46/61; [95% CI: 63, 86]) i 11─ (3/28; [95─ CI: 2,])28odpowiedniow ramieniuwenetoklaks ⬠azacytydyna orazw ramieniu placebo ⬠azacytydyna (p<0,001).

Wśród pacjentów wymagających przetoczeń krwinek czerwonych w punkcie początkowym i leczonych wenetoklaksem + azacytydyną, 49% (71/144) stało się uniezależnionych od przetoczeń. Wśród pacjentów wymagających przetoczeń płytek krwi w punkcie początkowym i leczonych wenetoklaksem + azacytydyną 50% (34/68) uzyskało niezależność od przetoczeń.

Mediana czasu do pierwszej odpowiedzi CRlub CRi wyniosła 1,3 miesiąca (zakres: 0,6 do 9,9 miesiąca) w przypadku leczenia wenetoklaksem + azacytydyną. Mediana czasu do najlepszej odpowiedzi CR albo CRi wyniosła 2,3 miesiąca (zakres: 0,6 do 24,5 miesiąca).

Rycina 6: Wykres drzewkowydotyczący całkowitego przeżycia według podgrup w badaniu VIALE-A

Placate- Azacaudyna .6.2;95:0.X(IX94.k HR(95%CI) Mcdiana Mcdulna Wenctoklaks -• Azarytydra n/14(%) (mionace) 6/E11%) (micaiace) ta Placebo •• Aracytydyna %mayamanaalcy 109/145(75.2) 9,6 161/286(56.3) 14.7 Fe-I I (0.50.0.82) I 1 Wkk0a161 18- <65 3/5(60,0) 13,2 7/10(70,0) 15,2 (0,24.309) 65- <75 33/53(62,3) 15,2 59/1Ce(57,8) 15,2 " Ir l (0,57, 11,351 ≥75 73/87(83,9) 8,5 95/174(54,6) 14,1 I-O-I i (0.39.0.73) 1 ECOCwhkiaire 1 &omen< 2 65/81(80.2) 10.6 89/157 1••••• ( 4 56 li .71 16,2 (0.44.0.84) Stop.cn ≥2 44/64(6KB) 8.6 72/129(S5.8) 13.3 1-0--1 (0.48,I.03) 1 Rodzaje OBS i Drwow 80/110(72,7) 9,6 120/214(56,1) 14,1 1-11Hi (0,51,0,90) Mann 29/35(V,9) 10,6 41/72(56,9) 16,4 I-10-11 (0,35,0,91) I Zaleinaod!arson 8/9(88,9) 11,3 15+7 (57,7) 16,4 i—ii—ri (423.1432) 1 Ryzyka cyteacaelyczne 1 Paircdasc 62/89(69,7) 12,4 84/182(46.2) 20.8 I-9-1 li (0.41.0,79) Nackorzystnc 47/56(83.9) 6.0 77/104(74.0) 7,6 11F1 (0.54. 1.12) Maricemolckalaray 1 CadraiacLaboratorium 1 FL13 19/22(86,4) 8,6 19/29(65,5) 12.7 l' .71 IDH1/2 24/28 015,71 6,2 29/61(47,5) - 1-0-I i 100..:3 01,'26:1 TP53 13/14(92,9) 5,4 34/38(89,5) 5.8 l (0,40, 1,45) 1-58 7-1 NMI! 14/17(82.4) 13,0 16/27(59,31 15,0 • (0.36. 1.51) 11F"I Olis tc misname' 1 ,664126:62r cole161016146 1 Zmian, /Arenaad 1 miclody‘plalji(OBS- MRC) 1 M 1 i a n l. 38/49 ( (77.6) 11,3 5692(60.9) 12,7 (0,48.1.11) Mc 71/96(74,0) 8,5 105/194(54.1) 16,4 1-6-4 I (0,46,0,83) Odsctak bbstau % upiku 1 kostryaa <30% 28/41(68,3) 12,4 46/85(54,1) 14,8 (445,1,15) l-li l l 30-< 50% 26/33(78,8) 9,3 36/61(59,0) 16,8 1--4--11 (0.34.0.95) ≥50% 55/71(773) 8,4 79140(56.4) 12.4 t--111.-1I (0.45.0.89) Preferowanc Iccicnlc M EN• %../..A Prcfcrol,ane kezcnk PBO+A7.A

0.1 1 10

= nie osiągnięto. Dlaokreślonego wcześniej drugorzędowego punktu końcowego dotyczącego OS w podgrupie z mutacją IDHÿý2, p<0,0001 (logarytmiczny test rang bez stratyfikacji). Współczynnik ryzyka (ang. ÿýÿýÿýd ÿýÿý, HioR) bez stratyfikacji przedstawiono na osi X w skali logarytmicznej.

Wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozoanwą OBS - M14-358

Badanie M14-358 było nierandomizowan ym badaniem klinicznym fazy 1/2 wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną (n=84) lub decytabiną (n=31) u pacjentów z nowo rozpoznaną OBSⰠ którzy nie kwalifikowali się do intensywnej chemioterapii. Pacjenciotrzymywali wenetoklaks z codziennym miareczkowanime dawki, aż do docelowej dawki wynoszącej 400 mg raz na dobę. Podawanie azacytydyny w badaniu M1-4358 było podobne do tego w randomizowanym badaniu VIALE -A. Decytabina była podawana w dawce 20 mg/m2 pc. dożylnie w dniach 1-5 każdego 28 dniowego cyklu począwszy od dnia 1. cyklu 1.

Mediana czasu obserwacji wynosiła 40,4 miesiąca (zakres: 0,7 do 42,7 miesiąca) dla wenetoklakus+ decytabiny.

Mediana wieku pacjentów leczonych wenetoklaksem + decytabiną wynosiła 72 lata (zakres: 65 86 lat); 87% pacjentów było rasy białej, 48% stanowili mężczyźni, a 87% miało wynik oceny w skali ECOG wynoszący 0 albo 1. Odsetek CR+CRi wynosił 74% (95% CI: 55, 88) w skojarzeniu z decytabiną.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ze 194pacjentów z uprzednio leczoną PBL, którzy otrzymali wenetoklaks w skojarzeniu z rytuksymabem, 50% było w wieku 50 lat lub starszych.

Ze 107pacjentów, u których oceniano skuteczność leczenia w badaniu M13-982, 57% było w wieku 65 lat lub starszyche. Z127pacjentów, u których oceniano skuteczność leczenia w badaniu M14-032, 58 % było w wieku 65 lat lub starszych.

Z 352 pacjent , u których ocenianobezpieczeństwo w 3 badaniach otwartychstosowania w monoterapi, i57% było w wieku 65 lat lub starszych.

Z 283 pacjent z nowozdiagnozowaną OBS leczonych w badaniu klinicznym VIALE-A (ramię wenetoklaks + azacytydyna) 96% było w wieku ≥65 lat, a 60% było w wieku ≥75 lat.

Spośród 31 pacjentów leczonych wenetoklaksem w skojarzeniu z decytabiną w badaniu klinicznym M14-358 100% było w wieku ≥65 lat, a 26% było w wieku ≥75 lat.

Nie obserwowano mających znaczenie kliniczne różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między starszymi i młodszymi pacjentami w badaniachleczenia skojarzonego oraz stosowania w monotera.pii

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę wenetoklaksu oceniano w dwuczęściowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu fazy I (M13-833) zzastosowaniem wenetoklaksu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią u 140 dzieci i młodych dorosłych z nawrotowymi lub opornymi na leczenie nowotworami złośliwymi. Pacjenci otrzymywali wenetoklaks jako jedyny lek lub w skojarzeniu z chemioterapią, w dawce dostosowanej do wieku lub masy ciała tak, aby odpowiadała dawce docelowej dla dorosłych wynoszącej 400 mg lub 800mg na dobę podawanej w sposób ciągły lub przez część (1–10 dni) 21-dniowego cyklu.

Do części 1 włączono 22 pacjentów w kohorcie ustalania dawki [AML (n=10), ostra białaczka limfoblastyczna (ang.acute lymphoblastic leukem, AiaLL) (n=5⤀, neurobalstoma (n=3⤀ i guzy lite (n=4⤀] oraz 18 pacjent w kohorcie eskalacj-ie/deskalacji dawki [neuroblastoma (n=7⤀guizy lite (n=11)].

Do części 2 badania włączono 100 pacjentów z następującymi schorzeniami: AML (n=27), ALL (n=26), chłoniak nieziarniczy (ang⸠non-Hodgkin lymphoma, NHL) (n=2⤀, neuroblastoma (n=26) oraz w kohorcie eksploracyjnej pacjentów z innymi guzami wykazującymi ekspresję BCL-2 lub AzLL z ekspresją czynnika transkrypcyjnego 3HF (n=19, guzy lite, n=8 i inne guzy, n=11). Łącznie, w części 1 i 2 mediana wieku pacjentów wynosiła: 6 lat (zakres: 0–17 lat) w przypadku pacjent z AMLⰀ 9lat (zakres: 0–25 lat) w przypadku pacjent z ALL, 12 lat (zakres: 3–21 lat) w przypadku pacjent z NHL, 8 lat (zakres: 1–17 lat) w przypadku pacjent zneuroblastomą, 16 lat (zakres: 3– 24 lata) w przypadku pacjent z guzami litymi i 10 lat (zakres: 5–19 lat) w przypadku pacjent z innymi guzami.

Do analizy skuteczności włączono pacjentów z części 1 i części 2 (n=129) i wykluczono z niej pacjent z kohorty eksploracyjnej innych guzów. ORR wynosił 24%, a odsetek CR wynosił 16% w kohorcie AML przy szacowanej medianie DOR wynoszącej 2,6 miesiąca (95% CI: 0,5, 7,9). ORR wynosił 42% (wszystkie CR) w kohorcie ALL przy szacowanej medianie DOR wynoszącej 10,2 miesiąca (95% CI: 2,8, 14,2). Jeden z dwóch pacjentów w kohorcie NHL uzyskał odpowiedź częściową, DOR wynosił 1,4 miesiąca. Mediana DOR była niemożliwa do oszacowania, a istotne wnioski są ograniczone ze względu na małą liczebność próby. ORR wynosił 31%, a odsetek CR 22─ w kohorcie neuroblastomy przy szacowanej medianie DOR wynoszącej 9,3 miesiąca (95% CI: 3,9, ND). ORR wynosił 22%, a odsetek CR 4% w kohorcie guzów litych przy szacowanej medianie DOR wynoszącej 11,1 miesiąca (95% CI: 3,1. ND).

Europejska AgencjaLeków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Venclyxto w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów złośliwych tkanki krwiotwórczej i limfatycznej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po wielokrotnym podaniu doustnym maksymsatlęneżenie wenetoklaksu w osoczu osiągnięto 5-8 godzin po podaniu dawki. Wartość AUC wenetoklaksu w stanie stacjonarnym zwiększała się proporcjonalnie w zakresie dawki 150-800mg. W warunkach spożywania posiłków o małej zawartości tłuszczu, średnia (± odchylenie standardowe) wartość Cmax wenetoklaksu stwanie stacjonarnym wynosiła 2,1 ± 1,1 μg/ml, a AUC24 32Ⰰ±8 16Ⰰμ9g•h/ml, gdy stosowano dawkę 400 mg raz na dobę.

Wpływ pokarmu

Podanie z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu zwiększyło ekspozycję na wenetoklaks około 3,4-krotnie, a podanie z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu zwiększyło ekspozycję na wenetoklaks od 5,1do 5,3-krotnie w por naniu dopodawania na czczo. Zaleca się podawanie wenetoklaksu podczas posiłku (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Wenetoklaks w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego, a niezwiązana frakcja w osoczu stanowi <0Ⰰ01w zakresie stężeń mikromolowych 1-30 (0,87-26 μg/ml). Stosunek stężeń we krwi do stężeń w osoczu wynosił średnio 0,57. Pozorna objętość dystrybucji (VdSS/F) wenetoklaksu oceniana w populacpaji cjent wynosiła od 256 - 321l.

Metabolizm

Badaniain vitrowykazały, że wenetoklaks jest metabolizowany głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. M27 zidentyfikowano jako główny metabolit w osoczu o działaniu hamującym Bcl-2, którein vitrojest co najmniej 58-krotnie mniejsze niż wenetoklaksu.

Badania interakcji in vitro

Podawanieskwojarzeniu z substratami CYP i UGT

Badaniain vitrowskazały, że wenetoklaks w istotnychkliniczniestężeniach nie jest inhibitorem lub induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 lubCYP3A4. Wenetoklaks jest słabym inhibitorem CYP2C8, CYP2C9 i UGT1A1 in vitro, ale nieprzewiduje się, aby powodował istotne klinicznie hamowanie. Wenetoklaks nie jest inhibitorem UGTU1AG4,T1A6, UGT1A9 i UGT2B7.

Podawanie w skojarzz enisubu stratami/inhibitoramniośników

Wenetoklaks jest substrate-mgp P i BCRP oraz inhibitorem -Pgp i BCRP i słabym inhibitorem OATP1B1 in vitro(patrz punkt 4.5). Nie oczekuje się, aby wenetoklaks w istotnych klinicznie stężeniach hamował OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 lub MATE2K.

Eliminacja

Zgodnie z oceną populacyjną okres półtrwania wenetoklaksu w końcowej fazie eliminacji wynosił w przybliżeniu 26 godzin. Wenetoklaks wykazuje minimąaklnumulację ze współczynnikiem kumulacji 1,30-1,44⸀Po pojedynczym podaniu doustnym 20m0g wenetoklaksu znakowanego 14C zdrowym osobom, >99,9% dawki odzyskano z kału, a <0,1% dawki zostało wydalone z moczem w ciągu 9 dni. Wenetoklaks w postaci niezmienionweydjalony z kałem stanowił 20,8% podanej dawkiradioaktywnej . Farmakokinetyka wenetoklaksu nie ulega zmianie w czasie.

Specjalne grupy pacjent

Dzieci i młodzież

Na podstawie analizy farmakokinetycznej wpopulacji dzieci i młodzieży z nawrotowymi/opornymi na leczenie nowotworami złośliwymi stosowanie dawki zależnej od masy ciała u pacjent w wieku 2lat i starszych prowadzi do ekspozycji na wenetoklaks oswoczu por nywalnejezkspozycjami w innych podgrupach wagowych populacji dziecmi łiodzieży oraz porównywalnych z obserwowanymi u dorosłych pacjentów otrzymujących wenetoklaks w dawce 400mg, jak pokazano w Tabeli 16⸀

Tabela 16: Ekspozycje na wenetoklaks zależnie od grupy wagowej dzieci i młodzieży u pacjent w wieku 2lat i starszych otrzymujących dawkę odpowiadającą dawce 400 mg u pacjentów dorosłych

Podgrupa populacji dzieci i młodzieży (n)	10 - ≤ 20 kg (5)	20 - ≤ 30 kg (4)	30 - ≤ 45 kg (6)	≥ 45 kg (13⤀	Dorośli
AUC * 24 (mcg•h/ml)	22Ⰰ4± 13Ⰰ1	27Ⰰ5± 27Ⰰ5	38Ⰰ3± 36Ⰰ9	26Ⰰ0± 24Ⰰ3	32Ⰰ8± 16Ⰰ9

*Średnia ± odchylenie standardowe

Zaburzenia czynności nerek

Zgodnie z populacyjną analizą farmakokinetyczną, którą objęto 321osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥60 i <90ml/min), 219osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥30 i <60ml/min), 5 osób z ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCl ≥15 i <30 ml/min), oraz 224osoby z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥90 ml/min), ekspozycja na wenetoklaks u osób z łagodnymiⰠumiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była podobna do stwierdzonej u osób z prawidłową czynnością nerek. Farmakokinetykawenetoklaksubyła badana u 6 pacjent z ESRD z koniecznością dializy. Po podaniu pojedynczej daw10ki0mg wenetoklaksuⰀ wartości Cmax i AUC niezwiązanego wenetoklaksu osuób z ESRD w dniu bez dializbyyły por nywalne do wartości u osób z prawidłową czynnością nerek. AUC i Cmax niezwiązanego wenetoklaksu w dniu distaalniozywiły około 1,8 do 1,9-krotność ekspozycji w dniu bez dializy. Jednakw dniu dializzaykres indywidualnychekspozycjina całkowity i niezwiązany wenetoklaks był og lnipeor nywalny z zakresem obserwowanym u os b pzrawidłową czynnością nerek. Dodatkowo, podczas dializy, stężenia wenetoklaksu w osoczu były porównywalne między próbkami tętniczymi i żylnymi, co wskazuje, że dializa nie ma wpływu na klirens wenetoklaksu(patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Zgodnie z populacyjną analizą farmakokinetyczną, którą objęto 74 osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz 442 osoby z prawidłową czynnością wątroby, ekspozycja na wenetoklaks była podobna u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób zprawidłową czynnością wątroby. Łagodne zaburzenia czynności wątroby definiowano jako prawidłowe stężenie całkowitej bilirubiny i aktywność aminotransferazy asparaginianowejsp(AAT) > górnej granicy normy (GGN) lub stężenie całkowitej bilirubiny >1,0 do 1,5x GGN, umiarkowane zaburzenia czynności wątroby jako stężenie całkowitej bilirubiny >1,5 do 3,0 x GGN i ciężkie zaburzenia czynności wątroby jako stężenie całkowitej bilirubiny >3,0 x GGN.

W badaniu stosowania wzaburzenicha czynności wątrobyⰠpo podaniu pojedynczej dawkimg50 wenetoklaksu wartości Cmax i AUC wenetoklaksu u ozsółabgodnymi (klasa A wg klasyfikaCcjhii lda Pugha; n = 6) lub umiarkowanymkli (asa B wg klasyfikacjCi hilda-Pugha; n = 6) zaburzeniami czynności wątroby były podobne do wartości u osób z prawidłową czynnością wątroby. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacjCi hilda-Pugha; n = 5), średnia wartość C wenetoklaksubyła zbliżona do średniej u osób zprawidłową czynnością wątroby, ale max AUCinf wenetoklaksubył średnio 2,7-krotnie wyższy (zakres: bez zmian do 5-krotnie wyższy) niż AUCinf wenetoklaksuu osób z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2).

Wpływ wieku, płciⰠmasy ciała i rasy

Zgodnie z populacyjnymi analizafmarimakokinetycznymi wiek, płeć i masa ciała nie mają wpływu na klirens wenetoklaksu. Narażenie jest o 67% większe u uczestników rasy azjatyckiej niż u uczestników innych ras. Różnicy tej nie uznaje się za klinicznie istotną.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Do działań toksycznych wenetoklaksu obserwowanych na zwierzętach zaliczano zależne od dawki zmniejszenie liczbylimfocytów i masy czerwonych krwinek. Obydwa efekty były odwracalne po zaprzestaniu podawania wenetoklaksu i regeneracja limfocytów następowała 18 tygodni po leczeniu. Lek wpływał zarówno na komórki B, jak i komórki T, ale najbardziej istotne zmniejszenie liczby dotyczyło komórek B.

Wenetoklaks powodował również martwicę pojedynczych komórek w różnych tkankach, w tym w pęcherzyku żółciowym i egzokrynnej części trzustki, bez dowodów na zaburzenie integralności tkanek lub zaburzenia czynności narządów. Nasilenie tych zmian było minimalne do łagodnego.

Wenetoklaks o pokoło 3 miesiącach codziennego podawania psom powodował postępujące białe przebarwienie sierści spowodowane utratą barwnika melaniny we włosach.

Działanie rakotwórcze/genotoksyczne

Wenetoklaks i główny metabolit u ludzi M27 nie wykazały działania rakotwórczego w trwającym 6 miesięcy badaniu działania rakotwórczego u transgenicznych myszy (Tg.rasH2), gdy podawane doustnie dawwkienetoklaksu wynosiły do 400mg/kg/dobę, a stężenie M27 było na poziomie uzyskanym po podaniduawkipojedyncz25ej0mg/kg/dobę. Marginesy ekspozycji⡁UC) w stosunku do wartości AUC osiąganej klinicznie w związku ze stosowaniem dawki 400mg/dobę były w przybliżeniu 2 razy większe dla wenetoklaksu i 5,8 razy większe dla M27.

Wenetoklaks nie był genotoksyczny w teście mutagenności bakteryjnej, teście aberracji chromosomowych in vitrooraz teście mikrojąderkowym in vivo u myszy.Metabolit M27 nie wykazał działania genotoksycznego w testach mutagenności bakteryjnej i aberracji chromosomowych.

Działanie toksyczne na rozrodczość

Nie zaobserwowano wpływu na płodność w badaniach płodności i wczesnego rozwoju zarodka przeprowadzonych u samc i samic myszTyo. ksyczne działanie na jądra (utrata komórek zarodkowych) zaobserwowano w ogólnych badaniach toksyczności u psów, w związku z narażeniem 0,5 do 18 razy większym od wyrażonego AUC narażenia u ludzi, gdy stosuje się dawkę 400mg . Nie wykazano odwracalności tej zmiany.

W badaniach rozwoju zarodka i płodu u myszypodawaniwe enetoklaksu wiązało się ze zwiększeniem utratyzarodk po zagnieżdżeniu oraz ze zmniejszeniem masy ciała płodów w związku z narażeniem 1,1 razy większym od wyrażonego AUC narażenia u ludzi, gdy stosuje się dawkę 400mg . Główny metabolit u ludzi M2b7 ył powiązany z utratą zarodków po zagnieżdżeniu i resorpcją w związku z narażeniem około 9-krotnie większym od wyrażonego AUC narażenia na M27 u ludzi, gdy stosowano wenetoklaks w dawce mg400⸠U królików wenetoklaks miał działanie toksyczne u matek, ale nie upłodów w związku z narażeniem 0,1 większym od wyrażonego AUC narażenia u ludzi, gdy stosuje się dawkę 400mg .

ÿý DANE FARMACEUTYCZNE ÿý1 ÿýÿýÿý subÿýÿýcji pomÿýniczÿýh

Venclyxto10 mg tabletki powlekane

Rdzeń tabletki

Kopowidon (K 28) Krzemionka koloidalna bezwod(nE5a51⤀ Polisorbat 80 (E433⤀ Sodu stearylofumaran Wapnia wodorofosforan bezwodny (E341 (ii))

Otoczka tabletki

Żelaza tlenek żółty (E172⤀ Alkohol poliwinylow(E1y 203) Tytanu dwutlenek(E171⤀ Makrogol3350 (E1521) Talk (E553b)

Venclyxto50 mg tabletki powlekane

Rdzeń tabletki

Kopowidon (K 28) Krzemionka koloidalna bezwod(nE5a51⤀ Polisorbat 80 (E433⤀ Sodu stearylofumaran Wapnia wodorofosforan bezwodny (E341 (ii))

Otoczka tabletki

Żelaza tlenek żółty (E172⤀ Żelaza tlenek czerwony (E172⤀ Żelaza tlenek czarny (E172) Alkohol poliwinylow(E1y 203) Tytanu dwutlenek(E171⤀ Makrogol3350 (E1521) Talk (E553b)

Venclyxto100mg tabletki powlekane

Rdzeń tabletki

Kopowidon (K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551⤀ Polisorbat 80 (E433⤀ Sodu stearylofumaran Wapnia wodorofosforan bezwodny (E341(ii))

Otoczka tabletki

Żelaza tlenek żółty (E172⤀ Alkohol poliwinylow(E1y 203) Tytanu dwutlenek(E171⤀ Makrogol3350 (E1521) Talk (E553b)

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 10 mg

Dawka 50 mg

Dawka 100 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

5 Właściwości farmakologiczne

O 40 05

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty