Vimizim

Każdy ml roztworu zawiera 1 mg elosulfaza alfa*. Każda fiolka 5 ml zawiera 5 mg elosulfazy alfa.

*Elosulfaza alfa jest rekombinowaną postacią ludzkiej 6-sulfatazy N-acetylogalaktozaminy (rhGALNS) i jest wytwarzana w komórkach jajnika chińskiego chomika na drodze technologii rekombinacji DNA.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda fiolka 5 ml zawiera 8 mg sodu i 100 mg sorbitolu (E420).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania do roztworu do infuzji (koncentrat sterylny). Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego i bezbarwny do barwy bladożółtej.

Vimizim jest wskazany do stosowania w leczeniu mukopolisacharydozy typu IVA (zespół Morquio A, MPS IVA) u pacjentów w każdym wieku.

Leczenie powinien nadzorować lekarz doświadczony w leczeniu pacjentów z MPS IVA lub innymi wrodzonymi chorobami metabolicznymi. Vimizim powinien podawać właściwie wyszkolony pracownik medyczny umiejący postępować w nagłych wypadkach medycznych. Można rozważyć podawanie produktu w warunkach domowych pod nadzorem odpowiednio przeszkolonego personelu medycznego w przypadku pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje.

Dawkowanie

Zalecana dawka elosulfazy alfa wynosi 2 mg/kg masy ciała podawana raz na tydzień. Całkowita objętość infuzji powinna być podawana przez około 4 godziny (patrz Tabela 1).

Ze względu na możliwość reakcji nadwrażliwości przy stosowaniu elosulfazy alfa, pacjenci powinni otrzymywać leki przeciwhistaminowe z lekami przeciwgorączkowymi lub bez nich, na 30 do 60 minut przed rozpoczęciem infuzji (patrz punkt 4.4).

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności Vimizimu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i nie można zalecić alternatywnego schematu leczenia u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy pacjenci w podeszłym wieku reagują inaczej niż pacjenci młodsi.

Dzieci i młodzież

Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8 i 5.1.

Sposób podawania

Wyłącznie do infuzji dożylnych.

Pacjenci o masie ciała mniejszej niż 25 kg powinni otrzymywać łącznie 100 ml. W przypadku rozcieńczenia w 100 ml, początkowa szybkość infuzji powinna wynosić 3 ml/godz. Szybkość infuzji można zwiększać zależnie od tolerancji leku co 15 minut w następującym rytmie: najpierw zwiększenie do 6 ml/godz., następnie zwiększanie szybkości co 15 minut o 6 ml/godz., aż do osiągnięcia maksymalnej szybkości 36 ml/godz.

Pacjenci o masie ciała 25 kg lub większej powinni otrzymywać łącznie 250 ml. W przypadku rozcieńczenia w 250 ml początkowa szybkość infuzji powinna wynosić 6 ml/godz. Szybkość infuzji można zwiększać zależnie od tolerancji leku co 15 minut w następującym rytmie: najpierw zwiększenie szybkości do 12 ml/godz., następnie zwiększanie szybkości co 15 minut o 12 ml/godz., aż do osiągnięcia maksymalnej szybkości 72 ml/godz.

Tabela 1: Zalecane objętości i szybkości infuzji*

Masa ciała pacjenta (kg)	Całkowita objętość infuzji (ml)	Etap 1 Początkowa prędkość infuzji przez 0-15 minut (ml/godz.)	Etap 2 15-30 minut (ml/ godz.)	Etap 3 30-45 minut (ml/ godz.)	Etap 4 45-60 minut (ml/ godz.)	Etap 5 60-75 minut (ml/ godz.)	Etap 6 75-90 minut (ml/ godz.)	Etap 7 Ponad 90 minut (ml/ godz.)
< 25	100	3	6	12	18	24	30	36
≥ 25	250	6	12	24	36	48	60	72

• Prędkość infuzji można zwiększyć w zależności od tolerancji leku przez pacjenta.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Stanowiąca zagrożenie dla życia nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną albo którąkolwiek w substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4).

Anafilaksja i ciężkie reakcje alergiczne

W badaniach klinicznych informowano o anafilaksji i ciężkich reakcjach alergicznych. Dlatego podczas podawania elosulfazy alfa należy zapewnić łatwy dostęp do właściwej pomocy medycznej. W razie wystąpienia takich reakcji należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć właściwe leczenie. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych w zakresie leczenia nagłych wypadków. W przypadku pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne podczas infuzji należy zachować ostrożność podczas ponownego podawania leku.

Reakcje związane z infuzją

Reakcje związane z infuzją (ang. Infusion reactions, IR) były najczęściej obserwowanymi reakcjami niepożądanymi w badaniach klinicznych. Do reakcji IR zalicza się reakcje alergiczne. Pacjenci przed infuzją powinni otrzymywać leki przeciwhistaminowe z lekami przeciwgorączkowymi lub bez nich (patrz punkt 4.2). Postępowanie w przypadku reakcji IR powinno zależeć od ciężkości tej reakcji i obejmuje spowolnienie lub czasoweprzerwanie infuzji i (lub) podawanie dodatkowych leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i (lub) kortykosteroidów. W razie wystąpienia ciężkich reakcji IR należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć właściwe leczenie medyczne. Wznowienie podawania leku po ciężkiej reakcji należy wykonywać z ostrożnością i przy dokładnej kontroli pacjenta przez lekarza.

Ucisk na rdzeń kręgowy/szyjny

W badaniach klinicznych, ucisk na rdzeń kręgowy/szyjny obserwowano zarówno u pacjentów otrzymujących Vimizim, jak i u pacjentów otrzymujących placebo. Pacjentów należy kontrolować czy występują u nich objawy podmiotowe i przedmiotowe ucisku na rdzeń kręgowy/szyjny (w tym ból pleców, paraliż kończyn poniżej poziomu ucisku, nietrzymanie moczu i stolca) i należy ich objąć właściwą opieką kliniczną.

Dieta ograniczająca spożywanie sodu

Ten produkt leczniczy zawiera 8 mg sodu w każdej fiolce, co odpowiada 0,4% maksymalnego dziennego spożycia zalecanego przez WHO wynoszącego 2 g sodu dla osoby dorosłej, i podaje się go w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do sporządzenia roztworu do infuzji (patrz punkt 6.6).

Sorbitol (E420)

Ten produkt leczniczy zawiera 100 mg sorbitolu w każdej fiolce, co odpowiada 40 mg/kg mc. Pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI) nie należy podawać tego produktu leczniczego, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

U niemowląt i małych dzieci (poniżej 2. roku życia) dziedziczna nietolerancja fruktozy (ang. Hereditary fructose intolerance, HFI) może nie być jeszcze zdiagnozowana. Produkty lecznicze zawierające sorbitol/fruktozę podawane dożylnie mogą stanowić zagrożnie dla życia takich dzieci. Przed leczeniem należy dokładnie ocenić korzyści dla dziecka w porównaniu do ryzyka związanego z leczeniem.

Przed podaniem tego produktu leczniczego należy u każdego pacjenta przeprowadzić szczegółowy wywiad chorobowy dotyczący objawów HFI.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania Vimizimu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę lub rozwój zarodkowy i płodowy (patrz punkt 5.3). Badania te mają jednakże ograniczone znaczenie.

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania Vimizimu w okresie ciąży, chyba, ze jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Dostępne dane dotyczące reprodukcji u zwierząt wykazały przenikanie elosulfazy alfa do mleka. Nie wiadomo, czy elosulfaza alfa przenika do mleka ludzkiego, ale nie oczekuje się układowej ekspozycji na lek podczas karmienia piersią. Ze względu na brak danych dotyczących ludzi, Vimizim powinno się podawać kobietom karmiącym piersią tylko wtedy, gdy jego potencjalne korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla dziecka.

Płodność

W badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano żadnego upośledzenia płodności (patrz punkt 5.3) podczas stosowania elosulfazy alfa.

Vimizim wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Informowano o zawrotach głowy jako reakcjach związanymi z infuzją; jeśli po wykonaniu infuzji wystąpią zawroty głowy, może to wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Zestawienie profilu bezpieczeństwa

Ocena reakcji niepożądanych opiera się na ekspozycji 176 pacjentów z MPS IVA, w wieku od 5 do 57 lat, na dawki elosulfazy alfa wielkości 2 mg/kg mc. podawane raz w tygodniu (n=58), 2 mg/kg mc. podawane raz na dwa tygodnie (n=59) lub placebo (n=59) w badaniu randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo.

Większość reakcji niepożądanych w badaniach klinicznych była reakcjami związanymi z infuzjami (IR), które definiuje się jako reakcje występujące po rozpoczęciu infuzji i trwające aż do końca następnego dnia po infuzji. W badaniach klinicznych obserwowano ciężkie reakcje IR i należały do nich anafilaksja, nadwrażliwość i wymioty. Najczęstszymi objawami reakcji IR (występującymi u ≥ 10% pacjentów leczonych Vimizimem oraz u ≥ 5% pacjentów w odniesieniu do placebo) były ból głowy, nudności, wymioty, gorączka, dreszcze i ból brzucha. Reakcje IR były zasadniczo łagodne lub umiarkowane, a ich częstość była większa w pierwszych 12 tygodniach leczenia i w miarę upływu czasu wykazywała tendencję do coraz rzadszego występowania.

Tabela z listą reakcji niepożądanych

Dane zamieszczone poniżej w Tabeli 2 przedstawiają reakcje niepożądane w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych Vimizimem.

Częstości występowania definiuje się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości występowania, reakcje niepożądane przedstawione są od najbardziej do najmniej ciężkich.

Tabela 2: Reakcje niepożądane u pacjentów leczonych Vimizimem

MedDRA Klasyfikacja układów i narządów	MedDRA Preferowany termin	Częstość występowania
Zaburzenia układu immunologicznego	Anafilaksja	Niezbyt często
	Nadwrażliwość	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często
	Zawroty głowy	Bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	Bardzo często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, wymioty, ból części ustnej gardła, ból w górnej części brzucha, ból brzucha, nudności	Bardzo często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból mięśniowy	Często
	Dreszcze	Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Immunogenność

U wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych powstawały przeciwciała przeciwko elosulfazie alfa. U około 80% pacjentów rozwinęły się przeciwciała neutralizujące, zdolne blokować wiązanie się elosulfazy alfa z kationoniezależnym receptorem mannozo-6-fosforanu. W wielu badaniach zaobserwowano trwałą poprawę parametrów oceny skuteczności i zmniejszenie stężenia siarczanu keratanu (KS) w moczu w miarę upływu czasu pomimo obecności przeciwciał przeciwko elosulfazie alfa. Nie stwierdzono żadnych korelacji pomiędzy wyższymi mianami przeciwciał albo obecnością przeciwciał neutralizujących i pogorszeniem wartości parametrów oceny skuteczności albo występowaniem anafilaksji lub innych reakcji nadwrażliwości. Przeciwciała IgE przeciwko elosulfazie alfa wykryto u ≤ 10% leczonych pacjentów i nie miały one spójnego związku z anafilaksją lub innymi reakcjami nadwrażliwości i (lub) przypadkami wycofania pacjenta z leczenia.

Dzieci i młodzież

U pacjentów w wieku < 5 lat ogólny profil bezpieczeństwa leku Vimizim w dawce 2 mg/kg mc. na tydzień był podobny do profilu bezpieczeństwa leku Vimizim obserwowanego u starszych dzieci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach klinicznych badano dawki elosulfazy alfa wielkości do 4 mg/kg mc. na tydzień i nie wykazano żadnych specyficznych objawów podmiotowych lub przedmiotowych przedawkowania po podaniu większych dawek. Nie zaobserwowano żadnych różnic w profilu bezpieczeństwa. Aby uzyskać informacje o postępowaniu w przypadku wystąpienia reakcji niepożądanych, patrz punkty 4.4 i 4.8.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy. Kod ATC: A16AB12.

Mechanizm działania

Mukopolisacharydozy obejmują grupę zaburzeń spichrzania lizosomalnego, powodowanych przez niedobór specyficznych enzymów lizosomalnych potrzebnych do katabolizmu glikozaminoglikanów (GAG). MPS IVA charakteryzuje się brakiem znaczącej redukcji lub znaczącą redukcją aktywności 6-sulfatazy N-acetylogalaktozaminy. Wynikiem deficytu aktywności sulfatazy jest kumulacja substratów GAG, KS i 6-siarczanu chondroityny (CS6) w kompartmencie lizosomalnym komórek w organizmie. Ta kumulacja prowadzi do rozległej dysfunkcji komórkowej, tkankowej i narządowej. Elosulfaza alfa ma za zadanie dostarczyć egzogenny enzym 6-sulfatazę N-acetylogalaktozaminy, który będzie przejmowany przez lizosomy i zwiększy katabolizm GAG, KS i C6S. W przekazywaniu enzymu przez komórki do lizosomów pośredniczą kationoniezależne receptory mannozo-6-fosforanu, prowadząc do odtworzenia aktywności GALNS i eliminacji KS i C6S.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniach klinicznych prowadzonych nad Vimizimem oceniano wpływ leczenia na objawy układowe MPS IVA w rozmaitych dziedzinach, w tym na wytrzymałość, czynności oddechową, prędkość wzrostu i mobilność, jak również na stężenie KS w moczu.

Do badania włączono łącznie 235 pacjentów z MPS IVA i poddano ich działaniu Vimizimu w sześciu badaniach klinicznych.

Bezpieczeństwo i skuteczność Vimizimu oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym fazy III z udziałem 176 pacjentów z MPS IVA w wieku od 5 do 57 lat. Większość tych pacjentów była niskiego wzrostu, o upośledzonej wytrzymałości i z objawami mięśniowo-szkieletowymi. Do badania włączono pacjentów, którzy w punkcie wyjściowym badania potrafili przejść więcej niż 30 metrów (m), ale mniej niż 325 m w teście 6-minutowego marszu (ang. Minute Walk Test, MWT).

Pacjenci otrzymywali elosulfazę alfa w dawce 2 mg/kg mc. co tydzień (n=58) lub 2 mg/kg mc. co dwa tygodnie (n=59) albo placebo (n=59) przez łącznie 24 tygodnie. Wszyscy pacjenci przed każdą infuzją byli leczeni lekami przeciwhistaminowymi. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana w tygodniu 24, w stosunku do wartości wyjściowej, w odległości przebytej w teście 6 MWT, w porównaniu z placebo. Drugorzędowymi punktami końcowymi była zmiana w tygodniu 24, w stosunku do wartości wyjściowej, w 3-minutowym teście wchodzenia na schody (ang. Minute Stair Climb Test, MSCT) oraz w stężeniach KS w moczu. Włączono łącznie 173 pacjentów do badania kontynuacyjnego, w którym pacjenci otrzymywali elosulfazę alfa w dawce 2 mg/kg co tydzień lub 2 mg/kg mc. co dwa tygodnie, po czym po udostępnieniu wyników w tygodniu 24 przechodzili na dawkę 2 mg/kg mc. co tydzień.

Pierwszorzędowy i drugorzędowe punkty końcowe oceniano w tygodniu 24 (patrz Tabela 3). Zamodelowany wynik leczenia w teście 6-minutowego marszu, w porównaniu z placebo, wyniósł 22,5 m (CI95, 4,0, 40,9; p=0,0174) dla schematu leczenia dawką 2 mg/kg na tydzień. Zamodelowany wynik leczenia w teście wchodzenia na schody, w porównaniu z placebo, wyniósł 1,1 stopnia/minutę (CI95, -2,1, 4,4; p=0,4935) dla schematu leczenia dawką 2 mg/kg na tydzień. Zamodelowany wynik leczenia w postaci zmiany procentowej w stężeniu KS w moczu, w porównaniu z placebo, wyniósł -40,7% (CI95, -49,0, -32,4; p<0,0001) dla schematu leczenia dawką 2 mg/kg na tydzień. Różnica dla wszystkich punktów końcowych była największa pomiędzy grupą z placebo a grupą leczenia raz na tydzień. Wyniki dla schematu leczenia raz na dwa tygodnie, w odległości pokonywanej w ciągu 6 minut lub we wchodzeniu na schody w ciągu jednej minuty były porównywalne z tymi dla grupy z placebo.

Tabela 3: Wyniki kontrolowanego placebo badania klinicznego dla dawki 2 mg/kg na tydzień

	Vimizim			Placebo			Vimizim vs. placebo
	Punkt wyjściowy	Tydzień 24	Zmiana	Punkt wyjściowy	Tydzień 24	Zmiana	Różnica w zmianach
N	58	57*	57	59	59	59
Test 6-minutowego marszu (metrów)
Wartość średnia ± SD	203,9 ±76,32	243,3 ±83,53	36,5 ±58,49	211,9 ±69,88	225,4 ±83,22	13,5 ±50,63	22,5 (CI95, 4,0, 40,9) (p = 0,0174)
Wartość średnia oparta na modelu‡ (95%CI) p-wartość
Test 3-minutowy wchodzenia na schody (stopni/minutę)
Wartość średnia ± SD	29,6 ±16,44	34,9 ± 18,39	4,8 ± 8,06	30,0 ± 14,05	33,6 ± 18,36	3,6 ± 8,51	1,1 (CI95, -2,1, 4,4) (p = 0,4935)
Wartość średnia oparta na modelu‡ (95%CI) p-wartość

• Jeden pacjent z grupy otrzymującej Vimizim odpadł po 1 infuzji. ‡ Oparta na modelu wartość średnia dla Vimizimu w porównaniu z placebo, w stosunku do punktu wyjściowego badania

W dodatkowych badaniach kontynuacyjnych pacjenci otrzymujący elosulfazę alfa w dawce 2 mg/kg mc. każdego tygodnia wykazali utrzymanie początkowej poprawy w wytrzymałości i trwałe zmniejszenie stężenia KS przez cały okres 156 tygodni.

Dzieci i młodzież

Istotne jest, aby leczenie rozpocząć jak najwcześniej.

Większość pacjentów otrzymujących Vimizim w trakcie badań klinicznych była w wieku dziecięcym i młodzieńczym (5 do 17 lat). W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby 15 dzieci z MPS IVA w wieku poniżej 5 lat (9 miesięcy do < 5 lat) otrzymywało 2 mg/kg mc. leku Vimizim raz w tygodniu przez 52 tygodnie. Następnie pacjenci uczestniczyli w długoterminowym badaniu obserwacyjnym trwającym co najmniej kolejne 52 tygodnie, co oznacza całkowity okres badania wynoszący 104 tygodnie. Bezpieczeństwo i parametry farmakodynamiczne u tych pacjentów są zgodne z wynikami obserwowanymi u pacjentów w okresie pierwszych 52 tygodni (patrz punkt 4.8). Średnia wyjściowa (±SD) wskaźnika z znormalizowanej klasyfikacji wzrostu w pozycji stojącej wyniosła -1,6 (±1,61). Po pierwszych 52 tygodniach leczenia wskaźnik z znormalizowanej klasyfikacji wzrostu w pozycji stojącej wyniósł -1,9 (±1,62). W tygodniu 104 średnia (±SD) wskaźnika z znormalizowanej klasyfikacji wzrostu w pozycji stojącej wyniosła -3,1 (±1,13).

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vimizim w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z MPS IVA. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

5.2 Farmakokinetyka

Parametry farmakokinetyczne elosulfazy alfa oceniano u 23 pacjentów z MPS IVA, którzy otrzymywali cotygodniowe infuzje dożylne w dawce 2 mg/kg przez około 4 godziny przez okres 22 tygodni, przy czym porównywano parametry w tygodniu 0 i w tygodniu 22. W tygodniu 22 średnia wartość AUC0-t i Cmax zwiększyła się o, odpowiednio, 181% i 192% w porównaniu z tygodniem 0.

Tabela 4: Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny	Tydzień 0 Średnia (SD)	Tydzień 22 Średnia (SD)
AUC0-t, min • µg/ml*	238 (100)	577 (416)
Cmax, µg/ml†	1,49 (0,534)	4,04 (3,24)
CL, ml/min/kg‡	10,0 (3,73)	7,08 (13,0)
t1/2, min§	7,52 (5,48)	35,9 (21,5)
T ¶ max, min	172 (75,3)	202 ( 90,8)

• AUC0-t, pole pod krzywą stężenia w osoczu względem czasu, od punktu czasowego zero do czasu ostatniego mierzalnego stężenia; † Cmax, zaobserwowane maksymalne stężenie w osoczu; ‡ CL, całkowity klirens elosulfazy alfa po podaniu dożylnym; § t1/2, okres półtrwania w fazie eliminacji; ¶ Tmax, czas od zerowego do maksymalnego stężenia w osoczu.

Metabolizm

Elosulfaza alfa jest białkiem i oczekuje się jego rozpadu metabolicznego poprzez hydrolizę peptydów. W konsekwencji nie należy oczekiwać, że zaburzenia czynności wątroby będą mieć wpływ na farmakokinetykę elosulfazy alfa.

Eliminacja

Eliminację nerkową elosulfazy alfa uważa się za węższą ścieżkę dla klirensu. Średni okres półtrwania (t1/2) wydłużył się z 7,52 minuty w tygodniu 0 do 35,9 minuty w tygodniu 22. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej wykazywali porównywalny klirens dla elosulfazy alfa, i klirens ten nie wykazywał żadnego trendu zależnego od wieku lub masy ciała w tygodniu 22. Nie oceniano wpływu przeciwciał na farmakokinetykę elosulfazy alfa. Nie było żadnego wyraźnego związku pomiędzy mianem całkowitym przeciwciał i klirensem dla elosulfazy. Jednakże u pacjentów z dodatnimi wynikami testu na obecność przeciwciał neutralizujących zaobserwowano spadek w wartościach całkowitego klirensu (CL) i przedłużony okres t1/2. Pomimo zmiany profilu farmakokinetycznego, obecność przeciwciał neutralizujących nie miała wpływu na farmakodynamikę, skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów leczonych elosulfazą alfa. Po tygodniowym leczeniu nie stwierdzono kumulacji elosulfazy alfa w osoczu krwi.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oceniających ośrodkowy układ nerwowy, oddechowy i sercowo-naczyniowy, badań toksyczności po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym u szczurów i małp lub badań płodności oraz rozwoju zarodkowego i płodowego u szczurów lub królików, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ocena wyników badania rozwoju okołoporodowego i po urodzeniu jest utrudnione ze względu na późniejsze podawanie DPH i dlatego ma ograniczone znaczenie.

Nie prowadzono długoterminowych badań z udziałem zwierząt w celu ocenienia możliwości rakotwórczych ani badań mających na celu ocenę mutagenności podczas stosowania elosulfazy alfa. Przeprowadzono badania dotyczące reprodukcji u szczurów z zastosowaniem dawek do 10 razy większych od dawek przeznaczonych dla człowieka, i nie wykazały one żadnego zaburzenia płodności ani zdolności do reprodukcji.

6.1 Substancje pomocnicze

Octan sodu trójwodny Diwodorofosforan sodu jednowodny Chlorowodorek argininy Sorbitol (E420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

3 lata

Po rozcieńczeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu podczas użycia przez okres do 24 godzin w temperaturze 2°C – 8°C, a potem przez okres do 24 godzin w temperaturze 23°C – 27°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony roztwór należy użyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik powinien zadbać o właściwe czasy i warunki jego przechowania, które normalnie nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C – 8°C oraz maksymalnie do 24 godzin w temperaturze 23°C – 27°C podczas jego podawania.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka ze szkła przezroczystego (typu I) z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym kapslem z plastikowym wieczkiem.

Wielkości opakowań: 1 fiolka.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Każda fiolka Vimizimu jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Vimizim należy rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji z zastosowaniem techniki aseptycznej. Rozcieńczony roztwór podaje się pacjentom za pomocą zestawu infuzyjnego. Można użyć zestawu infuzyjnego z wbudowanym filtrem 0,2 μm.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Przygotowanie Vimizimu do infuzji

Należy zastosować technikę aseptyczną.

Przed podaniem Vimizim należy rozcieńczyć.

Liczba fiolek przeznaczonych do rozcieńczenia zależy od masy ciała indywidualnego pacjenta. Zalecana dawka wynosi 2 mg na kg mc.

1. Liczbę fiolek do rozcieńczenia w zależności od masy ciała pacjenta i zalecanej dawki 2 mg/kg

wyznacza się za pomocą następujących obliczeń:

• Masa ciała pacjenta (kg) pomnożona przez 2 (mg/kg) = dawka dla pacjenta (mg)
• Dawka dla pacjenta (mg) podzielona przez 1 (koncentrat Vimizimu w mg/ml) = całkowita ilość Vimizimu w ml
• Całkowita ilość (ml) Vimizimu podzielona przez 5 ml na każdą fiolkę = łączna liczba fiolek

2. Obliczoną łączną liczbę fiolek zaokrągla się w górę do najbliższej całkowitej wartości.

Odpowiednią liczbę fiolek wyjmuje się z lodówki. Nie podgrzewać i nie wkładać fiolek do kuchenki mikrofalowej. Nie wstrząsać fiolkami.

3. Worek infuzyjny z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do sporządzania roztworu do infuzji,

przeznaczony do podawania dożylnego. Całkowitą objętość infuzji wyznacza się na podstawie masy ciała pacjenta.

• Pacjenci o masie ciała wynoszącej mniej niż 25 kg powinni otrzymywać łącznie 100 ml.
• Pacjenci o masie ciała wynoszącej 25 kg lub więcej powinni otrzymywać łącznie 250 ml.

4. Przed pobraniem Vimizimu z fiolki, każdą fiolkę bada się wzrokowo pod kątem obecności cząstek

i odbarwienia. Ponieważ jest to roztwór zawierający białko, wystąpić może niewielka flokulacja (cienkie przezroczyste włókienka). Roztwór Vimizimu powinien być przejrzysty, do lekko opalizującego i bezbarwny do barwy bladożółtej. Nie używać roztworu, jeżeli jest on odbarwiony lub jeżeli występują w nim cząstki.

5. Z worka infuzyjnego należy pobrać i odrzucić objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do

sporządzania płynu do infuzji, równą objętości dodawanego koncentratu Vimizimu.

6. Obliczoną objętość Vimizimu należy powoli pobrać z odpowiedniej liczby fiolek, zachowując

należytą ostrożność i unikając nadmiernego poruszania.

7. Vimizim wprowadza się powoli do worka infuzyjnego, zachowując należytą ostrożność

i unikając nadmiernego poruszania.

8. Worek infuzyjny należy delikatnie obracać w celu zapewnienia właściwego rozprowadzenia

Vimizimu. Nie potrząsać roztworem.

9. Rozcieńczony roztwór podaje się pacjentom za pomocą zestawu infuzyjnego. Można użyć

zestawu infuzyjnego zaopatrzonego w filtr wewnętrzny 0,2 µm.

7. Podmiot odpowiedzialny

BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy County Cork, P43 R298 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/14/914/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 kwietnia 2014 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.