Vizamyl

Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 400 MBq flutemetamolu (18F) na dzień i godzinę odniesienia.

Aktywność na fiolkę może wynosić od 400 MBq do 4000 MBq lub od 400 MBq do 6000 MBq na dzień i godzinę odniesienia.

Izotop fluoru-18 (18F) rozpada się do stabilnego tlenu (18O) o czasie półtrwania wynoszącym około 110 minut emitując promieniowanie pozytonowe o energii 634 keV, a następnie promieniowanie anihilacji o energii 511 keV.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każdy ml roztworu zawiera 55,2 mg etanolu, 4,1 mg sodu i 4,98 mg polisorbatu 80.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty, bezbarwny lub lekko żółty roztwór.

Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki.

VIZAMYL jest preparatem radiofarmaceutycznym wskazanym do stosowania w pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. PET) do obrazowania gęstości płytek neurytycznych β-amyloidu w mózgach dorosłych pacjentów z zaburzeniami poznawczymi, diagnozowanych w kierunku choroby Alzheimera (ang. AD) oraz innych przyczyn zaburzeń poznawczych. VIZAMYL należy stosować w połączeniu z oceną kliniczną.

Obecność nielicznych złogów lub ich brak świadczy o ujemnym wyniku badania. Ograniczenia dotyczące interpretacji skanu dodatniego, patrz punkty 4.4 i 5.1.

Skan PET z użyciem flutemetamolu (18F) powinien być zlecany przez lekarzy z doświadczeniem klinicznym w leczeniu zaburzeń neurodegeneracyjnych.

Obrazy wykonane po podaniu produktu VIZAMYL powinny być interpretowane wyłącznie przez osoby przeszkolone w interpretacji obrazów PET z flutemetamolem (18F). W przypadku niepewności co do lokalizacji istoty szarej oraz granicy istota szara/istota biała na obrazach PET, zaleca się sprawdzenie obrazu ostatnio zarejestrowanego w tym samym czasie badania metodą tomografii komputerowej (TK) lub rezonansu magnetycznego (RM) pacjenta w celu uzyskania połączonego obrazu PET-TK lub PET-RM (patrz punkt 4.4. Interpretacja obrazów wykonanych po podaniu produktu VIZAMYL).

Dawkowanie

Dorośli Zalecana aktywność dla osoby dorosłej wynosi 185 MBq flutemetamolu (18F) przy podaniu dożylnym (jako bolus podany w ciągu około 40 sekund). Objętość wstrzyknięcia nie powinna być mniejsza niż 1 ml i nie może być większa niż 10 ml.

Specjalne populacje Nie zostały przeprowadzone szczegółowe badania zakresu dawek oraz dostosowywania dawek produktu leczniczego w normalnych oraz specjalnych populacjach.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się modyfikacji dawki ze względu na wiek.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Produkt VIZAMYL nie został przebadany u pacjentów ze znacznym zaburzeniem czynności nerek lub wątroby. Należy zwrócić szczególną uwagę na podawaną dawkę aktywności, gdyż w tej grupie pacjentów możliwa jest zwiększona ekspozycja na promieniowanie (patrz punkt 4.4). Nie opisano farmakokinetyki flutemetamolu (18F) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież Nie ma właściwego zastosowania produktu leczniczego VIZAMYL u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

VIZAMYL jest przeznaczony do stosowania dożylnego.

Radioaktywność flutemetamolu (18F) musi być zmierzona za pomocą kalibratora dawki bezpośrednio przed samym wstrzyknięciem.

Wstrzyknięcie produktu VIZAMYL przez krótki cewnik dożylny (około 12,5 cm lub mniej) minimalizuje możliwość adsorpcji substancji czynnej w cewniku.

VIZAMYL przeznaczony jest do wielokrotnego dozowania. Nie wolno go rozcieńczać.

Dawka jest podawana we wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w ciągu około 40 sekund. W przypadku korzystania z linii dożylnej, po wstrzyknięciu zestaw należy przepłukać od 5 ml do 15 ml jałowego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), żeby upewnić się, że cała dawka została podana. Flutemetamol (18F) musi być wstrzyknięty dożylnie, aby uniknąć napromieniowania w wyniku miejscowego wynaczynienia, jak również obrazowania artefaktów.

Uzyskiwanie obrazu Obrazy należy pozyskiwać, po 90 minutach od wstrzyknięcia produktu VIZAMYL, używając skanera PET w trybie trójwymiarowym (3D mode) z odpowiednimi korekcjami danych. Ułożyć pacjenta na plecach tak, aby mózg pacjenta (w tym móżdżek) znajdował się w jednym polu widzenia. Głowa pacjenta powinna być odchylona w taki sposób, aby płaszczyzna (AC-PC, spoidło przednie-spoidło tylne) znajdowała się pod kątem prostym do osi otworu skanera PET oraz aby głowa była odpowiednio zabezpieczona. Można zastosować ograniczenie ruchu głowy za pomocą taśmy lub innych elastycznych ograniczników ruchów głowy.

Zalecana jest rekonstrukcja iteracyjna lub filtrowana projekcja wsteczna o grubości warstwy od 2 do 4 mm, wymiarze matrycy 128 x 128 oraz wymiarze piksela około 2 mm. W przypadku stosowania filtra wygładzającego zalecane jest użycie szerokości połówkowej (FWHM) nieprzekraczającej 5 mm. Należy wybrać zalecaną wartość FWHM filtra w celu optymalizacji stosunku sygnał/szum przy zachowaniu ostrości zrekonstruowanego obrazu. Czas skanowania powinien normalnie wynosić 20 minut.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancje pomocnicza wymienioną w punkcie 6.1.

Ryzyko wystąpienia nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznych W przypadku wystąpienia nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznych należy natychmiast zaprzestać podawania produktu leczniczego i jeśli to konieczne należy przeprowadzić leczenie dożylne. Aby umożliwić natychmiastową interwencję w nagłych przypadkach, wymagane jest przygotowanie niezbędnych produktów oraz sprzętu medycznego, np. rurki dotchawicznej oraz respiratora.

Indywidualna ocena korzyści do ryzyka U każdego pacjenta narażenie na promieniowanie jonizujące powinno być uzasadnione spodziewanymi korzyściami. Podawana aktywność w każdym przypadku powinna być tak mała jak to możliwe, do uzyskania wymaganej informacji diagnostycznej.

Niewydolność nerek/zaburzenia czynności wątroby U tych pacjentów szczególnie uważnie należy rozpatrywać stosunek korzyści do ryzyka, ponieważ możliwa jest zwiększona ekspozycja na promieniowanie. Flutemetamol (18F) jest głównie wydalany przez układ wątrobowo-żółciowy a pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby są potencjalnie bardziej narażeni na promieniowanie. Patrz punkt 4.2.

Dzieci i młodzież Informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkty 4.2 lub 5.1.

Interpretacja obrazów wykonanych z użyciem produktu VIZAMYL Obrazy wykonane z użyciem produktu VIZAMYL powinny być interpretowane wyłącznie przez osoby przeszkolone w interpretacji obrazów PET z flutemetamolem (18F). Ujemy skan wskazuje na brak lub niewielką gęstość płytek neurytycznych β-amyloidu kory mózgu. Dodatni skan wskazuje na umiarkowaną lub wysoką gęstość. Obserwowano błędy interpretacji obrazu w ocenie gęstości mózgowych neurytycznych płytek β-amyloidowych, w tym skany fałszywie ujemne i fałszywie dodatnie.

Obrazy PET powinny być odczytywane przy użyciu skali kolorów Sokoloff, Rainbow lub Spectrum. Osoba przeprowadzająca odczyt powinna porównać intensywność sygnału istoty szarej kory mózgowej z maksymalną intensywnością sygnału istoty białej. Obrazy powinny być przeglądane w systematyczny sposób (Rysunek 1) rozpoczynając od poziomu mostu (p) i przewijając w górę przez

• płaty czołowe i przedni zakręt obręczy (f, ac przekrój osiowy)
• tylny zakręt obręczy oraz przedklinek (pc, przekrój strzałkowy)
• płaty skroniowo-ciemieniowe w tym wysepka mózgu (in, przekrój osiowy i tp-in przekrój czołowy)
• płat skroniowy boczny (lt, przekrój osiowy)
• obszar prążkowia (s, przekrój osiowy)

Interpretacja obrazów dokonywana jest wizualnie przez porównanie aktywności w korowej istocie szarej z aktywnością w sąsiedniej korowej istocie białej.

• Obszar jest uważany jako taki, który ma ujemny (prawidłowy) wzór, jeśli sygnał znacznika w obszarach korowych jest mały (tj. wyraźnie mniejsza intensywność sygnału w porównaniu z sąsiadującą istotą białą i podobna intensywność w stosunku do obszarów móżdżka bogatych w istotę szarą). Na uzyskanym obrazie sygnał nie będzie całkowicie nieobecny w obszarach istoty szarej obrazu, ponieważ wiązanie istoty białej w sąsiadujących obszarach będzie naciekać na obszary istoty szarej na skutek efektów częściowej rozdzielczości objętości (ang. partial volume resolution effects).
• Obszar jest uważany za dodatni (nieprawidłowy), jeśli sygnał znacznika w obszarach korowych jest duży (tj. przy około takiej samej lub większej intensywności sygnału jak sąsiadująca istota

biała oraz większej niż obszary móżdżka bogate w istotę szarą).

• Jeśli którykolwiek z tych obszarów jest wyraźnie dodatni (nieprawidłowy), wtedy obraz powinien być sklasyfikowany jako dodatni (nieprawidłowy). W przeciwnym razie powinien być sklasyfikowany jako ujemny (prawidłowy).

W wielu obszarach mózgu może występować atrofia i może to utrudniać interpretację obrazu, ponieważ utrata istoty szarej spowoduje zmniejszony wychwyt znacznika, w związku z czym dodatni skan będzie trudniejszy do rozpoznania. Jeśli podejrzewana jest atrofia, zdecydowanie zalecane jest zapoznanie się z obrazami RM lub TK, jeśli są dostępne, w celu ułatwienia interpretacji obrazu uzyskanego po podaniu produktu VIZAMYL.

Rysunek 1 Obrazy PET po podaniu produktu VIZAMYL pokazujące przykłady ujemnego skanu PET z flutemetamolem (18F) (po lewej) oraz dodatniego skanu (po prawej). Pokazany jest widok osiowy (pierwszy rząd), widok strzałkowy (drugi rząd) oraz widok czołowy (trzeci rząd).

Rysunek 1. Widok osiowy (a), strzałkowy (b) i czołowy (c) ujemnego i dodatniego skanu z flutemetamolem (18F) (odpowiednio po lewej i po prawej). Ujemne wyniki badania pokazują kształt istoty białej w bruzdach/zakręcie kory mózgowej. Kształt bruzdy i zakrętu nie jest dostrzegalny na obrazach dodatnich (po prawej stronie). Należy zauważyć, że intensywność jest większa (>60% intensywności maksymalnej) w obszarach istoty szarej dodatniego skanu w porównaniu z negatywnymi obrazami i tym, że intensywność nachodzi na wyraźnie zaznaczone krawędzie bocznych płatów. Skan ujemny pokazuje intensywność w kształcie leja zwężającego się w kierunku obwodu tkanki. Należy zauważyć, że środkowe obszary, gdzie widoczne są większe poziomy intensywności w istocie szarej także występują w obrazach dodatnich po prawej stronie. Legenda: Istota szara – f czołowy i ac przedni zakręt obręczy, pc tylny zakręt obręczy i przedklinek, lt skroniowy boczny, tp niższy ciemieniowy i in wyspa i s prążkowie. Istota biała – p most i cc ciało modzelowate.

Ilościowa ocena natężenia sygnału radioaktywnego w korze mózgu przy użyciu zwalidowanego oprogramowania komputerowego i oznakowanego znakiem CE, może być stosowana pomocniczo w wizualnej ocenie dystrybucji sygnału radioaktywnego. Takie oprogramowanie umożliwia oznaczenie nagromadzonego amyloidu w mózgu poprzez wyznaczenie stosunku średniej intensywności obrazu w regionach korowych związanych z obecnością złogów β-amyloidowych (u osób z AD) przez średnią intensywność obrazu w obszarze odniesienia, takim jak most. Wartość jest określana jako Standard Uptake Value ratio lub SUVR. Dychotomiczne odczyty wizualne dla skanów flutemetamolu (18F) potwierdzono w odniesieniu do granicy między niewielkimi i umiarkowanymi gęstościami płytki neurotycznej. Aby zapewnić bardzo wysoką zgodność z odczytami wizualnymi (patrz punkt 5.1), przy użyciu oprogramowania oznakowanego znakiem CE i wykorzystując most jako obszar odniesienia, ustalono wartość graniczną SUVR od 0,59 do 0,61; wartość ta może być stosowana jako uzupełnienie odczytu wizualnego.

Użytkownicy powinni zostać przeszkoleni przez producenta w zakresie używania oprogramowania oznakowanego znakiem CE i ukończyć szkolenie dotyczące wizualnej interpretacji obrazów powstałych po zastosowaniu Vizamyl.

W przypadku niezgodności interpretacji dokonywanej wizualnie i oznaczenia ilościowego należy uważnie rozważyć podjęcie następujących kroków, aby dokonać ostatecznej oceny.

Osoby dokonujące odczytu powinny dokonać wizualnej interpretacji skanu, a następnie przeprowadzić analizę ilościową zgodnie z instrukcjami producenta, w tym kontrolę jakości procesu oceny ilościowej. Wyniki oceny ilościowej należy porównać z interpretacją wizualną, zwracając uwagę na przewidywane zakresy dla skanu negatywnego lub pozytywnego. Jeśli wartości ilościowe są niezgodne z interpretacją wizualną, należy:

1. Sprawdzić położenie obszarów zainteresowania (regions of interest, ROIs) na obrazie

mózgu. Obszary powinny być położone w rejonie istoty szarej mózgu, tak aby ROIs nie obejmowały płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) ani znaczących obszarów istoty białej.

2. Sprawdzić położenie obszaru odniesienia ROI(s), aby upewnić się, że są one dobrze

dopasowane do obszaru. Po drugie, poddać analizie obszar odniesienia pod kątem jakichkolwiek nieprawidłowości strukturalnych lub występowania obszarów o zmniejszonej perfuzji.

3. Specyfika przeciwstawnych wyników wizualnych i ilościowych

i) W przypadku pozytywnego odczytu wizualnego i negatywnego lub granicznego wyniku ilościowego, należy dokonać porównania między obszarami wykazującymi pozytywny odczyt w ocenie wizualnej a równoważnym obszarem próbkowanym przez ROI. W przypadku, gdy wychwyt znacznika jest silnie ogniskowy, może być tak, że ROI próbkuje z większego obszaru, a średnia z ROI zwraca wynik negatywny. Ponadto analiza dokonywana wizualnie może nie obejmować atroficznych regionów, podczas gdy ocena ilościowa może obejmować te obszary.

ii) W przypadku negatywnego odczytu wizualnego i pozytywnego wyniku ilościowego obszar odniesienia powinien zostać zweryfikowany, a jeżeli istnieją jakiekolwiek wątpliwości co do dokładności położenia ROI lub wychwyt znacznika jest wyraźnie zmniejszony, należy zastosować region alternatywny (oprogramowanie może dopuszczać wiele różnych obszarów odniesienia). Ponadto należy zweryfikować położenie korowych ROIs w celu ustalenia, czy sygnał istoty białej jest próbkowany, gdyż może to podwyższyć wynik oceny ilościowej.

4. Ostatecznej interpretacji obrazu PET należy dokonać na podstawie wizualnej oceny

po przeprowadzeniu kroków opisanych w punktach 1–3.

Ograniczenia stosowania Pozytywny skan nie stanowi niezależnej diagnozy AD lub innych zaburzeń funkcji poznawczych, ponieważ odkładanie się płytek neurytycznych w istocie szarej może występować bezobjawowo u pacjentów w podeszłym wieku, i przy niektórych otępieniach neurodegeneracyjnych (choroba Alzheimera, ale także otępienie z ciałami Lewy’ego i otępienie w przebiegu choroby Parkinsona).

Ograniczenia stosowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych (MCI), patrz punkt 5.1.

Skuteczność flutemetamolu (18F) w przewidywaniu rozwoju AD lub monitorowaniu odpowiedzi na leczenie nie została ustalona (patrz punkt 5.1).

Niektóre skany mogą być trudne do interpretacji ze względu na szumy obrazu, atrofię ze ścieńczeniem przekroju warstwy korowej (ang. cortical ribbon) lub rozmycia obrazu, które mogą prowadzić do błędów w interpretacji. W przypadkach, w których istnieje niepewność co do lokalizacji istoty szarej oraz granicy istota szara/istota biała na skanie PET, a ostatnio zarejestrowany jednocześnie skan TK lub RM jest dostępny, osoba interpretująca uzyskane skany powinna zbadać połączony obraz PET TK lub PET-RM celem wyjaśnienia związku radioaktywności PET z anatomią istoty szarej.

Po zabiegu Bliski kontakt z małymi dziećmi oraz kobietami w ciąży powinien być ograniczony podczas pierwszych 24 godzin po wstrzyknięciu.

Specjalne ostrzeżenia Ten produkt leczniczy zawiera (7% obj.) etanolu (alkoholu), tj. do 552 mg (około 0,7 ml) na dawkę. Ta ilość może być szkodliwa dla osób z chorobą alkoholową. Należy to uwzględnić w przypadku kobiet w ciąży lub karmiących piersią oraz grupach wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub epilepsją.

Ten produkt leczniczy zawiera do 41 mg (lub 1,8 mmol) sodu na dawkę, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki 2 g sodu dla osoby dorosłej. Należy uwzględnić to w przypadku pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu.

Ten produkt leczniczy zawiera do 49,8 mg polisorbatu 80 na dawkę. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Środki ostrożności dotyczące zagrożenia dla środowiska patrz punkt 6.6.

U pacjentów nie przeprowadzono badań farmakodynamicznych dotyczących interakcji typu lek-lek, w celu określenia stopnia, jeśli istnieje, w jakim inne przyjmowane produkty lecznicze mogą zmienić wyniki obrazu uzyskanego po podaniu produktu VIZAMYL.

Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji in vivo.

Badania dotyczące tworzenia wiązań in vitro nie wykazały zakłócenia wiązania flutemetamolu (18F) z płytkami β-amyloidu w obecności innych produktów leczniczych często przyjmowanych przez pacjentów z AD.

Kobiety w wieku rozrodczym Gdy konieczne jest podanie preparatów radiofarmaceutycznych kobietom w wieku rozrodczym, ważne jest ustalenie, czy dana kobieta nie jest w ciąży. Każda kobieta, u której nie wystąpiła miesiączka, powinna być traktowana jak kobieta w ciąży, dopóki nie zostanie udowodnione, że jest inaczej. W razie niepewności co do możliwości jej bycia w ciąży (jeśli u kobiety nie wystąpiła miesiączka, jeśli miesiączka jest nieregularna itp.), należy pacjentce zaproponować alternatywne techniki niewykorzystujące promieniowania jonizującego (jeśli istnieją).

Ciąża Nie przeprowadzono badań u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono żadnych badań na zwierzętach w celu zbadania wpływu flutemetamolu (18F) na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Procedury z użyciem radionuklidów przeprowadzane u kobiet w ciąży również obejmują dawkę promieniowania dla płodu. W czasie ciąży należy przeprowadzać wyłącznie niezbędne badania, gdy prawdopodobne korzyści znacznie przewyższają ryzyko dla matki i płodu.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy flutemetamol (18F) jest wydzielany z mlekiem ludzkim podczas karmienia piersią. Przed podaniem preparatów radiofarmaceutycznych matce, która karmi piersią należy rozważyć możliwość opóźnienia podania radionuklidu aż do zaprzestania karmienia piersią oraz należy wybrać najbardziej odpowiednie preparaty radiofarmaceutyczne, uwzględniając wydzielanie aktywności wraz z mlekiem matki. Jeśli podanie leku jest konieczne, należy przerwać karmienie piersią na 24 godziny i usunąć ściągnięty pokarm.

Bliski kontakt z małymi dziećmi powinien być ograniczony w czasie pierwszych 24 godzin po wstrzyknięciu.

Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu na płodność.

Produkt VIZAMYL nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Jednak produkt VIZAMYL może wywoływać przemijające zawroty głowy i zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. W związku z tym po podaniu produktu VIZAMYL należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów, obsługiwali skomplikowanych maszyn lub podejmowali innych potencjalnie niebezpiecznych czynności, do momentu zaniku tych objawów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu VIZAMYL oparty jest na danych z podań produktu 831 osobom.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych jest definiowana w następujący sposób: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są przedstawione według malejącego nasilenia. Następujące działania niepożądane są wyszczególnione w poniższej tabeli 1:

Tabela 1 Lista działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego		Reakcja anafilaktoidalna
Zaburzenia psychiczne		Niepokój
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy Ból głowy Niedoczulica Hipotonia
Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często
		Zaburzenie smaku Drżenie
Zaburzenia oka		Obrzęk oczu
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia serca		Palpitacje
Zaburzenia naczyniowe	Zaczerwienienie	Bladość
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Duszności Hiperwentylacja Podrażnienie gardła
Zaburzenia żołądka i jelit		Nudności Wymioty Niestrawności Dyskomfort w jamie brzusznej Dyskomfort w ustach
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Niedoczulica twarzy Świąd Wysypka Napięta skóra Obrzęk twarzy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Ból pleców Sztywność mięśni Ból mięśniowo-szkieletowy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Zaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Dyskomfort w klatce piersiowej Odczucie gorąca Astenia Zmęczenie Złe samopoczucie Uczucie zimna Ból w miejscu wstrzyknięcia Odma Gorączka
Badania diagnostyczne	Zwiększenie ciśnienia tętniczego	Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi Zwiększenie aktywności dehydrogenazy kwasu mlekowego we krwi Zwiększenie liczby neutrofilów Zwiększona częstość oddechów

Ekspozycja na promieniowanie jonizujące jest powiązana z wywołaniem nowotworów i potencjalnym rozwojem wad wrodzonych. Dawka skuteczna wynikająca z podania maksymalnej zalecanej aktywności 185 MBq flutemetamolu (18F) wynosi około 5,9 mSv. Stąd prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych jest niewielkie.

Opis wybranych działań niepożądanych Następujące działania niepożądane mogą wystąpić jako objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji nadwrażliwości na produkt VIZAMYL lub którykolwiek z jego składników (patrz punkt 6.1): obrzęk oczu/twarzy, bladość, duszności, podrażnienie gardła, wymioty, wysypka, pokrzywka, napięcie skóry, ucisk w klatce piersiowej (patrz również punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W związku z niewielką ilością flutemetamolu (18F) w każdej dawce, przedawkowanie nie powinno spowodować skutków farmakologicznych. W przypadku przedawkowania promieniowania dawka pochłonięta przez pacjenta powinna być obniżona, tam gdzie jest to możliwe, poprzez zwiększenie wydalania radionuklidu z organizmu poprzez częste oddawanie moczu i defekację. Przydatne może być ustalenie dawki skutecznej, która została zastosowana.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne środki radiofarmaceutyczne stosowane w diagnostyce ośrodkowego układu nerwowego, kod ATC: V09AX04

Mechanizm działania Flutemetamol (18F) wiąże się z obecnymi w mózgu płytkami β-amyloidowymi. W warunkach in vitro, flutemetamol (18F) wiąże się z obecnymi w mózgu płytkami β-amyloidowymi (neurytycznymi), a także tworzy nieistotną liczbę wiązań ze splątkami neurofibrylarnymi. Dostępne dane sugerują, że flutemetamol (18F) może być stosowany do oznaczenia rdzeniowych i rozproszonych złogów β-amyloidowych i płytek neurytycznych. Nie ma dowodów na tworzenie wiązań między flutemetamolem (18F) a rozpuszczalnymi formami β-amyloidu.

U pacjentów w schyłkowej fazie życia przeprowadzono ilościową ocenę in vivo korelacji między wychwytem flutemetamolu (18F) przez istotę szarą kory mózgowej a całkowitą ilością złogów β-amyloidu w próbce pośmiertnej, wykorzystując do tego przeciwciało 4G8 skierowane przeciwko amyloidowi, które znaczy β-amyloid znajdujący się zarówno w płytkach neurytycznych, jak i w złogach rozproszonych. In vivo flutemetamol (18F) wykrywa β-amyloidowe złogi rozproszone jeżeli występują z dużą częstością. Mechanizm wiązania in vivo flutemetamolu (18F) z innymi formacjami β-amyloidu czy innymi strukturami mózgowia lub receptorami jest wciąż nieznany.

Działanie farmakodynamiczne Flutemetamol (18F) w niskich stężeniach, w jakich występuje w produkcie VIZAMYL, nie posiada wykrywalnej aktywności farmakodynamicznej.

Wychwyt oraz dystrybucja flutemetamolu (18F) w mózgu nie zostały poddane ocenie w konkretnych badaniach mających na celu weryfikację właściwości farmakodynamicznych. W dwóch podobnych badaniach, badaniu poświęconym dystrybucji biologicznej oraz badaniu klinicznym fazy II, w większości poddanych ocenie obszarów mózgu zaobserwowano różnice między średnimi wartościami ilościowej absorpcji u pacjentów z podejrzeniem choroby Alzheimera (AD) a tymi samymi wartościami u zdrowych ochotników uzyskanymi z obrazów badania PET.

Skuteczność kliniczna Przeprowadzono podstawowe badanie z udziałem 68 pacjentów w schyłkowej fazie życia w celu oceny wartości diagnostycznej flutemetamolu (18F) w określaniu obecności płytek neurytycznych w korze mózgu. Porównano wyniki badań uzyskanych techniką PET z gęstością płytek neurytycznych mierzoną pośmiertnie w 8 zdefiniowanych obszarach mózgu. Uwzględniono obszary histopatologiczne, nie ograniczając ich do tych określonych w kryteriach CERAD. Funkcje poznawcze u pacjentów nie zostały określone. Pięciu specjalistów wobec których zastosowano zaślepienie, odczytywało maskowane wyniki wizualnych badań obrazowych PET uzyskane od wszystkich 68 uczestników badania. W większości przypadków stwierdzono, że czułość badań wyniosła 86% (95% CI: 72-95%), a swoistość 92% (95% CI: 74-99%).

Czułość i swoistość flutemetamolu (18F) w wykrywaniu obecności złogów β-amyloidowych oceniano dodatkowo w jednym badaniu, w którym pięciu specjalistów wobec których zastosowano zaślepienie i przeszkolonych elektronicznie, interpretowało wyniki tych samych 68 pacjentów poddanych autopsji w badaniu podstawowym. Wykorzystano histopatologię z badania podstawowego. W większości przypadków stwierdzono, że czułość badań wyniosła 93% (95% CI: 81-99%), a swoistość 84% (95% CI: 64-96%).

W badaniu „re-reading” liczba pacjentów biorących udział w badaniu podstawowym została zwiększona poprzez dodanie próbek pośmiertnych od 38 pacjentów (łącznie 106). W oparciu o większość odczytów (interpretacja obrazu zgodna u 3 spośród 5 odczytujących, po szkoleniu elektronicznym) czułość i swoistość wykrywania pojawiających się z umiarkowaną częstością β-amyloidowych złogów neurytycznych w analizie pierwszorzędowej wyniosła odpowiednio 91% (95% CI: 82% - 96%) i 90% (95% CI: 74% - 98%). Podczas analizy drugorzędowej wykorzystującej standard w oparciu o obszary o maksymalnym nagromadzeniu złogów neurytycznych w obrębie 3 obszarów kory nowej rekomendowanych przez CERAD, czułość wynosiła 92% (95% CI: 83% - 97%), a swoistość 88% (95% CI: 71% - 97%).

W badaniu długookresowym 232 pacjentów, u których zdiagnozowano klinicznie amnestyczne łagodne zaburzenia poznawcze (aMCI), poddano wstępnym badaniom obrazowym PET z flutemetamolem (18F) i obserwowano przez 36 miesięcy w celu oceny zależności między obrazowaniem flutemetamolem (18F) a zmianami w statusie diagnostycznym. Dziewięćdziesięciu ośmiu (42% ) spośród 232 pacjentów miało dodatnie wyniki badań z flutemetamolem (18F). Spośród 232 pacjentów włączonych do badania, w przypadku 224 dokonano przynajmniej jednej weryfikacji stanu zdrowia po wykonaniu badań obrazowych przez niezależną komisję, a wyniki weryfikacji zostały włączone do analizy. Po 36 miesiącach u 81 (35%) pacjentów nastąpiła progresja zmian do klinicznej postaci choroby Alzheimera (AD). Spośród 97 pacjentów z aMCI, którzy mieli pozytywny wynik badania PET i przynajmniej jedną ocenę komisji, u 52 (54%) stwierdzono kliniczną postać AD po 36 miesiącach w porównaniu z 29 (23%) spośród 127 pacjentów, którzy mieli wyniki ujemne i przynajmniej jedną ocenę komisji. Po 36 miesiącach czułość badań obrazowych wykonanych z flutemetamolem (18F) do zobrazowania wskaźnika konwersji aMCI do AD u 81 pacjentów, u których stwierdzono konwersję, wyniosła 64% (95% CI: 54% - 75%), swoistość u 143 pacjentów, u których nie nastąpiła konwersja, wyniosła 69% (95% CI: 60 - 76%). W oparciu o większość odczytów, dodatni i ujemny współczynnik prawdopodobieństwa wyniósł odpowiednio 2,04 i 0,52. Projekt tego badania nie pozwala na oszacowanie ryzyka progresji MCI do klinicznej AD.

Badania kliniczne pokazujące, że analiza ilościowa może być pomocna w ocenie skanów Wiarygodność oznaczenia ilościowego jako uzupełnienia oceny wizualnej przeanalizowano w dwóch badaniach klinicznych, w których porównano zgodność między dwiema metodami interpretacji obrazu. W obu badaniach (ogółem n = 379) do ilościowego oznaczania amyloidu zastosowano oprogramowanie oznakowane znakiem CE, a % zgodności między odczytami wizualnymi a oznaczeniem ilościowym wynosił od 98,8% do 99%. W pierwszym badaniu wartości graniczne dla ilościowego oznaczania amyloidu ustalono na podstawie analizy nagromadzenia amyloidu w pośmiertnych próbkach jako ‘standard of truth’ (kohorta w badaniu głównym wynosiła 68 pacjentów poddanych autopsji) oraz na podstawie wyników kohorty liczącej 105 zdrowych ochotników (wyniki posłużyły do określenia zakresu referencyjnego dla prawidłowych pomiarów ilościowych). Wyznaczone wartości graniczne zastosowano do sklasyfikowania badanej grupy 172 skanów (33 prawdopodobnie AD, 80 amnestyczne MCI i 59 zdrowych ochotników) jako negatywnych lub pozytywnych i porównano z klasyfikacją na podstawie odczytu wizualnego. Zgodność wyniosła 98,8% (170/172 skany). W drugim badaniu, w celu zbadania wpływu badania PET z flutemetamolem (18F), obrazującego nagromadzenie amyloidu, na diagnozowanie i leczenie pacjentów leczonych w klinice pamięci trzeciorzędowej (kohorta licząca 207 pacjentów), skany poddano ocenie wizualnej lub ocenie za pomocą oprogramowania oznakowanego znakiem CE. Zgodność pomiędzy dwiema metodami wyniosła 99% (205/207 skanów).

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przekazania wyników badań dotyczących flutemetamolu (18F) dla wszystkich kategorii wiekowych tworzących populację dzieci i młodzieży, ponieważ choroby i schorzenia, w diagnostyce których stosowany jest opisywany produkt leczniczy, występują wyłącznie u osób dorosłych (więcej informacji o zastosowaniu wśród dzieci i młodzieży można znaleźć w punkcie 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Dystrybucja Flutemetamol (18F) jest rozprowadzany po całym organizmie w ciągu kilku minut od wstrzyknięcia. Po 20 minutach około 20% aktywnego składnika flutemetamolu (18F) pozostaje w układzie krążenia. Wartość ta spada do 10% po 180 minutach.

Wychwyt w narządach Maksymalny wychwyt flutemetamolu (18F) w mózgu wynoszący około 7% wstrzykniętej dawki obserwuje się w ciągu dwóch minut od podania produktu. Następnie dochodzi do szybkiego wydalania substancji z mózgu w ciągu pierwszych 90 minut (zalecany czas rozpoczęcia skanowania), po tym czasie proces ten przebiega bardziej stopniowo. Pięć narządów/tkanek o najwyższej kumulacji aktywności to: ściana jelita cienkiego, wątroba, ściana pęcherza moczowego, ściana górnego odcinka jelita grubego oraz ściana pęcherzyka żółciowego.

W grupie kontrolnej osób zdrowych obserwuje się niskie poziomy retencji flutemetamolu (18F) w korze mózgowej. Najwyższy poziom wychwytu występuje w moście oraz innych obszarach istoty białej. U pacjentów z AD obszary korowe i prążkowia wykazują znacznie większy wychwyt w porównaniu z obszarami kory mózgu osób w grupie kontrolnej. U pacjentów z AD, tak jak w grupie kontrolnej, retencja w moście i innych obszarach istoty białej jest wysoka.

Biofizyczne podstawy retencji flutemetamolu (18F) w istocie białej w mózgu osoby żyjącej nie zostały ostatecznie wyjaśnione. Przypuszcza się, że rozpuszczalność preparatu radiofarmaceutycznego w lipidach zawartych w tkance mózgu może przyczynić się do retencji w istocie białej.

Wydalanie i okres półtrwania Flutemetamol (18F) jest szybko usuwany z układu krążenia (przez drogi jelitowe i moczowe). Po 20 minutach od wstrzyknięcia 75% radioaktywności w osoczu występowało w formie polarnych metabolitów. Po 180 minutach 90% radioaktywności w osoczu występowało w formie polarnych metabolitów. Wydalanie flutemetamolu (18F) odbywa się przez nerki (około 37%) oraz przez wątrobę i drogi żółciowe (około 52%). Pozorny okres półtrwania wynosi 4,5 godziny, natomiast okres półtrwania radioizotopu flutemetamolu (18F) wynosi 110 minut.

Zaburzenia czynności nerek/wątroby Nie opisano farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego oraz toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Flutemetamol (18F) dał wynik dodatni w testach genotoksyczności in vitro w komórkach ssaków i bakterii, ale ujemny w trzech różnych badaniach in vivo z zastosowaniem odpowiednio dużych dawek. W związku z tym klinicznie istotne działanie mutagenne jest bardzo mało prawdopodobne.

Nie przeprowadzono badań rakotwórczości i toksycznego wpływu na rozród po podaniu flutemetamolu (18F).

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek Etanol, bezwodny Polisorbat 80 Sodu diwodorofosforan dwuwodny Disodu wodorofosforan dwunastowodny Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Osiem godzin od dnia i godziny odniesienia.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Przechowywanie preparatów radiofarmaceutycznych powinno być zgodne z krajowymi przepisami dotyczącymi materiałów radioaktywnych.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt VIZAMYL jest dostarczany w fiolkach ze szkła typu I o pojemności 10 ml i 15 ml z halobutylowymi gumowymi korkami i aluminiowymi uszczelnieniami. W wyniku procesu wytwarzania niektóre fiolki są dostarczane z przebitymi gumowymi korkami.

Wielkość opakowania Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 10 ml zawiera od 1 do 10 ml roztworu, co odpowiada dawce od 400 do 4000 MBq na dzień i godzinę odniesienia.

Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 15 ml zawiera od 1 do 15 ml roztworu, co odpowiada dawce od 400 do 6000 MBq na dzień i godzinę odniesienia.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Pobieranie produktu należy wykonywać w warunkach aseptycznych. Nie wolno otwierać fiolek przed dezynfekcją korka. Roztwór powinien być pobrany przez korek za pomocą albo strzykawki jednorazowej wyposażonej w odpowiedną osłonę ochronną oraz jednorazową sterylną igłę, albo przy użyciu automatycznego autoryzowanego systemu podawania. Jeśli integralność fiolki jest naruszona, produkt leczniczy nie powinien być stosowany.

Zasady ogólne Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, stosowane i podawane wyłącznie przez upoważnione osoby w wyznaczonych jednostkach klinicznych. Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i utylizacja są regulowane przepisami i (lub) odpowiednimi pozwoleniami właściwego oficjalnego urzędu.

Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być przygotowywane w sposób spełniający wymogi bezpieczeństwa radiologicznego i jakości farmaceutycznej. Należy zachować odpowiednie aseptyczne środki ostrożności.

VIZAMYL jest leczniczym preparatem radiofarmaceutycznym emitującym pozytrony, które anihilują z elektronami, wytwarzając promienie gamma i musi być przygotowywany z zachowaniem środków bezpieczeństwa mających w celu ograniczenie narażenia personelu medycznego oraz pacjentów na promieniowanie. Produkt VIZAMYL powinien być stosowany przez lekarzy lub pod ich nadzorem. Lekarze muszą posiadać odpowiednie przeszkolenie oraz doświadczenie w zakresie bezpiecznego stosowania i obchodzenia się z radionuklidami. Ich przeszkolenie oraz doświadczenie muszą być zatwierdzone przez odpowiednie organy posiadające autoryzację do licencjonowania stosowania preparatów radiofarmaceutycznych. Aby zminimalizować dawkę promieniowania pochłoniętą przez pęcherz moczowy, zalecane jest nawodnienie organizmu przed oraz po podaniu produktu VIZAMYL w celu wymuszenia częstego oddawania moczu. Należy zachęcać pacjenta, aby często oddawał mocz przed oraz przez kolejne 24 godziny po obrazowaniu z użyciem produktu VIZAMYL.

Jeżeli w jakimkolwiek momencie przygotowywania produktu integralność fiolki zostanie naruszona, produkt leczniczy nie powinien być stosowany.

Procedury związane z podawaniem produktu powinny być realizowane w sposób ograniczający do minimum ryzyko zanieczyszczenia produktu leczniczego oraz napromieniowania personelu medycznego. Konieczne jest stosowanie odpowiednich osłon.

Podawanie preparatów radiofarmaceutycznych stanowi zagrożenie dla innych z powodu promieniowania zewnętrznego lub skażenia związanego z rozlanym moczem, wymiocinami itp. Dlatego konieczne jest stosowanie środków ochrony przed promieniowaniem zgodnie z przepisami obowiązującymi w danym kraju.

Usuwanie produktu Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

GE Healthcare AS Nycoveien 1 NO-0485 Oslo Norwegia

8. Numer pozwolenia

EU/1/14/941/001 EU/1/14/941/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 sierpień 2014 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25 lipiec 2019

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

11. DOZYMETRIA

Tabela 2 poniżej przedstawia dozymetrię obliczoną przy użyciu oprogramowania OLINDA/EXM (Organ Level INternal Dose Assessment/Exponential Modelling). Oszacowane pochłonięte dawki promieniowania w przypadku osób dorosłych po dożylnym wstrzyknięciu produktu VIZAMYL są przedstawione w tabeli 2. Wartości zostały obliczone przy założeniu, że pęcherz moczowy jest opróżniany co 3,5 godziny oraz danych dotyczących biodystrybucji w organizmie ludzkim z wykorzystaniem oprogramowania OLINDA/EXM.

Tabela 2 Szacunkowe dawki wchłoniętego promieniowania w przypadku dożylnego wstrzyknięcia produktu VIZAMYL (osoby dorosłe)

Narząd/tkanka	Dawka pochłonięta na jednostkę podanej aktywności [mGy/MBq]
Nadnercza	0,013
Mózg	0,011
Piersi	0,005
Pęcherzyk żółciowy	0,287
Serce	0,014
Nerki	0,031
Wątroba	0,057
Ściana dolnego odcinka jelita grubego	0,042
Płuca	0,016
Mięśnie	0,009
Komórki kościotwórcze	0,011
Jajniki	0,025
Trzustka	0.015
Szpik czerwony	0,013
Skóra	0,005
Jelito cienkie	0,102
Śledziona	0,015
Żołądek	0,012
Jądra	0,008
Grasica	0,006
Tarczyca	0,006
Górny odcinek jelita grubego	0,117
Pęcherz moczowy	0,145
Macica	0,025
Pozostałe narządy	0,012
Dawka skuteczna (mSv/MBq)	0,032

Dawka skuteczna dla osoby dorosłej wynikająca z podania maksymalnej zalecanej aktywności

185 MBq osobie dorosłej ważącej 70 kg wynosi około 5,9 mSv. Dla podanej aktywności 185 MBq

typowa dawka promieniowania na narząd docelowy (mózg) wynosi 2,0 mGy. Jeśli skan TK jest wykonywany równocześnie jako część procedury PET, narażenie na promieniowanie jonizujące wzrośnie w zależności od ustawień stosowanych w uzyskiwaniu skanu TK.

Dla podanej aktywności 185 MBq typowe dawki promieniowania dostarczanego do krytycznych narządów, pęcherzyka żółciowego, ściany pęcherza moczowego, ściany górnego i dolnego odcinka jelita grubego, jelita cienkiego oraz wątroby wynoszą odpowiednio 53,1 mGy, 26,8 mGy, 21,6 mGy, 7,8 mGy, 18,9 mGy i 10,5 mGy.

12. INSTRUKCJA PRZYGOTOWANIA PRODUKTÓW RADIOFARMACEUTYCZNYCH

Sposób przygotowania Przed zastosowaniem należy sprawdzić opakowanie i zmierzyć dawkę promieniowania przy użyciu kalibratora dawki.

Specjalne środki ostrożności dotyczące przygotowywania, patrz punkt 6.6.

Flutemetamolu (18F) nie wolno rozcieńczać.

Kontrola jakości Roztwór należy sprawdzić wizualnie przed użyciem. Powinny być stosowane tylko klarowne roztwory bez widocznych cząstek.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami (patrz punkt 6.6).

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.