Vizimpro

Vizimpro 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera dakomitynib jednowodny w ilości równoważnej 15 mg dakomitynibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg laktozy jednowodnej.

Vizimpro 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera dakomitynib jednowodny w ilości równoważnej 30 mg dakomitynibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 81 mg laktozy jednowodnej.

Vizimpro 45 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera dakomitynib jednowodny w ilości równoważnej 45 mg dakomitynibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 121 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Vizimpro 15 mg tabletki powlekane Niebieska, powlekana, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 6,35 mm z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „DCB15” po drugiej.

Vizimpro 30 mg tabletki powlekane Niebieska, powlekana, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 7,5 mm z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „DCB30” po drugiej.

Vizimpro 45 mg tabletki powlekane Niebieska, powlekana, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 9,0 mm z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „DCB45” po drugiej.

Produkt leczniczy Vizimpro w monoterapii jest wskazany do stosowania w pierwszej linii leczenia dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacjami aktywującymi w genie kodującym receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, ang. epidermal growth factor receptor).

Leczenie produktem Vizimpro powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem leczenia dakomitynibem należy oznaczyć status mutacji genu EGFR (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Vizimpro to 45 mg przyjmowane doustnie raz na dobę, do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Pacjentom należy zalecić, by dawkę przyjmowali codziennie mniej więcej o tej samej porze. Jeśli pacjent zwymiotuje lub pominie dawkę, nie powinien przyjmować dawki dodatkowej, a kolejną przepisaną dawkę przyjąć o zwykłej porze następnego dnia.

Modyfikacje dawki Modyfikacja dawki może być konieczna i należy jej dokonać w oparciu o ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u danego pacjenta. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki produktu Vizimpro, wówczas należy zmniejszyć dawkę w sposób opisany w tabeli 1. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i postępowania w przypadku określonych działań niepożądanych podano w tabeli 2 (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Tabela 1. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych produktu Vizimpro

Poziom dawkowania Dawka (raz na dobę)
Zalecana dawka początkowa 45 mg
Pierwsze zmniejszenie d	awki 30 mg
Drugie zmniejszenie dawki 15 mg

Tabela 2. Modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku działań niepożądanych produktu Vizimpro

Działania niepożądane	Modyfikacja dawki
Śródmiąższowa choroba płuc (ILD/ zapalenie płuc)	• Podczas diagnostyki w kierunku ILD/zapalenia płuc należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu. • W przypadku potwierdzenia rozpoznania ILD/zapalenia płuc dakomitynib należy całkowicie odstawić.
Biegunka	• W przypadku biegunki o 1. stopniu nasilenia nie ma konieczności modyfikacji dawki. Po pierwszym wystąpieniu biegunki należy rozpocząć leczenie przeciwbiegunkowymi produktami leczniczymi (np. loperamidem). Pacjentowi należy zalecić odpowiednie doustne nawadnianie w okresie biegunki. • W przypadku biegunki o 2. stopniu nasilenia, jeśli w ciągu 24 godzin stosowania przeciwbiegunkowych produktów leczniczych (np. loperamidu) i odpowiedniego doustnego nawadniania nie dojdzie do zmniejszenia jej nasilenia do maksymalnie 1. stopnia, należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu. Po złagodzeniu biegunki do maksymalnie 1. stopnia należy wznowić stosowanie dakomitynibu w
	takiej samej dawce albo rozważyć zmniejszenie dawki o 1 poziom.
Działania niepożądane	Modyfikacja dawki
	• W przypadku biegunki o 3. lub większym stopniu nasilenia należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu. Należy rozpocząć leczenie przeciwbiegunkowymi produktami leczniczymi (np. loperamidem) i, według potrzeby, zalecić odpowiednie doustne nawadnianie lub wdrożyć dożylne podawanie płynów lub elektrolitów. Po złagodzeniu biegunki do maksymalnie 1. stopnia należy wznowić
	stosowanie dakomitynibu w dawce zmniejszonej o 1 poziom.
Działania niepożądane w obrębie skóry	• W przypadku wysypki lub zmian rumieniowych skóry o nasileniu 1. stopnia nie ma konieczności modyfikacji dawki. Należy wówczas rozpocząć odpowiednie leczenie (np. antybiotyki, steroidy miejscowe i emolienty). • W przypadku zmian złuszczających skóry o nasileniu 1. stopnia nie ma konieczności modyfikacji dawki. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie (np. antybiotyki doustne i steroidy miejscowe). • W przypadku wysypki, zmian rumieniowych skóry lub zmian złuszczających skóry o nasileniu 2. stopnia nie ma konieczności modyfikacji dawki. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie lub zastosować dodatkowe leczenie (np. antybiotyki doustne i steroidy miejscowe). • W przypadku utrzymywania się wysypki, zmian rumieniowych skóry lub zmian złuszczających skóry o nasileniu 2. stopnia przez 72 godziny pomimo zastosowanego leczenia należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu. Po zmniejszeniu nasilenia działań niepożądanych do ≤ 1. stopnia należy wznowić stosowanie dakomitynibu w takiej samej dawce albo rozważyć zmniejszenie dawki o 1 poziom. • W przypadku wysypki, zmian rumieniowych skóry lub zmian złuszczających skóry o nasileniu ≥ 3. stopnia należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu. Należy rozpocząć lub kontynuować odpowiednie leczenie i (lub) zastosować dodatkowe leczenie (np. doustne lub dożylne antybiotyki o szerokim spektrum działania i steroidy miejscowe). Po zmniejszeniu nasilenia działań niepożądanych do ≤ 1. stopnia należy wznowić stosowanie dakomitynibu w dawce zmniejszonej o 1 poziom.
Inne	• W przypadku działań toksycznych o nasileniu 1. lub 2. stopnia nie ma konieczności modyfikacji dawki. • W przypadku działań toksycznych o nasileniu ≥ 3. stopnia należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu, aż nasilenie działań toksycznych zmniejszy się do ≤ 2. stopnia. Następnie należy wznowić stosowanie
	dakomitynibu w dawce zmniejszonej o 1 poziom.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej podczas podawania produktu Vizimpro pacjentom z łagodnymi (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugh) lub umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh) dawkę początkową produktu Vizimpro należy zmniejszyć do 30 mg raz na dobę. Na podstawie bezpieczeństwa stosowania i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta dawkę tę można zwiększyć do 45 mg raz na dobę po co najmniej 4 tygodniach leczenia (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej podczas podawaniu produktu Vizimpro pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min]. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min). Dane dotyczące stosowania tego produktu u pacjentów wymagających hemodializy nie są dostępne. Nie jest zatem możliwe sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania dla tych grup pacjentów (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej produktu Vizimpro u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vizimpro u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt Vizimpro przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki należy popijać wodą i można je przyjmować zarówno z posiłkami, jak i bez posiłków.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ocena statusu mutacyjnego genu EGFR

Ważne jest, aby do oceny statusu mutacji genu EGFR wybrać właściwie zwalidowaną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich oznaczeń.

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc

U pacjentów otrzymujących produkt Vizimpro opisywano ILD/zapalenie płuc, w tym przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Nie badano pacjentów z ILD w wywiadzie.

Wszystkich pacjentów z nagłym wystąpieniem lub niewyjaśnionym zaostrzeniem objawów ze strony płuc (np. duszności, kaszlu, gorączki) należy poddać starannej diagnostyce w celu wykluczenia ILD/zapalenia płuc. Do czasu jej zakończenia należy wstrzymać leczenie dakomitynibem. Jeśli rozpoznanie ILD/zapalenia płuc zostanie potwierdzone, należy całkowicie odstawić dakomitynib i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

Biegunka

W trakcie leczenia produktem Vizimpro bardzo często zgłaszano biegunkę, w tym ciężką biegunkę (patrz punkt 4.8). Biegunka może prowadzić do odwodnienia z zaburzeniami czynności nerek lub bez nich, co przy braku odpowiedniego leczenia może zakończyć się zgonem.

Proaktywne postępowanie przeciwbiegunkowe obejmujące odpowiednie nawodnienie i podawanie przeciwbiegunkowych produktów leczniczych należy wdrożyć natychmiast po pojawieniu się pierwszych objawów biegunki, szczególnie w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia dakomitynibem i kontynuować przez 12 godzin od oddania przez pacjenta ostatniego luźnego stolca. Należy stosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid) i w razie konieczności stopniowo zwiększać dawkę do największej zalecanej dawki. Może być konieczne przerwanie podawania dakomitynibu i (lub) zmniejszenie jego dawki. Pacjenci powinni utrzymywać odpowiedni poziom doustnego nawodnienia, a jeśli dojdzie do odwodnienia, mogą oni wymagać dożylnego podawania płynów i elektrolitów (patrz punkt 4.2).

Działania niepożądane w obrębie skóry

U pacjentów leczonych produktem Vizimpro zgłaszano przypadki wysypki, zmian rumieniowych skóry i zmian złuszczających skóry (patrz punkt 4.8).

W ramach zapobiegania suchości skóry należy rozpocząć stosowanie preparatów nawilżających, a po wystąpieniu wysypki należy rozpocząć stosowanie antybiotyków miejscowych, emolientów i steroidów do stosowania miejscowego. U pacjentów, u których wystąpią zmiany złuszczające skóry należy rozpocząć stosowanie antybiotyków doustnie i steroidów miejscowo. Jeśli którekolwiek z tych zmian ulegną nasileniu do stopnia 2. lub większego, należy rozważyć dodanie antybiotyków o szerokim spektrum działania w postaci doustnej lub dożylnej. Wysypka, zmiany rumieniowe skóry i zmiany złuszczające skóry mogą wystąpić, a już obecne nasilić się w obszarach ciała narażonych na działanie słońca. Pacjentom należy zalecić, aby przed ekspozycją na promienie słoneczne zakładali odzież i stosowali kosmetyki z filtrem przeciwsłonecznym. Może być konieczne przerwanie leczenia dakomitynibem i (lub) zmniejszenie jego dawki (patrz punkt 4.2).

Hepatotoksyczność i zwiększona aktywność aminotransferaz

Zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz (zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenia aktywności aminotransferaz) w trakcie leczenia produktem Vizimpro (patrz punkt 4.8). U pacjentów z NDRP leczonych dakomitynibem w dawce 45 mg na dobę zgłoszono też pojedyncze przypadki działania hepatotoksycznego u 4 (1,6%) pacjentów. W całym programie badań klinicznych dakomitynibu niewydolność wątroby zakończoną zgonem odnotowano u 1 pacjenta. Dlatego zaleca się okresowe oznaczanie parametrów czynnościowych wątroby. U pacjentów, u których w trakcie przyjmowania dakomitynibu wystąpi znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz, stosowanie tego produktu należy przerwać (patrz punkt 4.2).

Produkty lecznicze metabolizowane przez izoenzym 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6)

Vizimpro może zwiększać ekspozycję na inne produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2D6 (lub zmniejszać ekspozycję na ich czynne metabolity). Należy unikać jednoczesnego podawania produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6, chyba że jest to konieczne (patrz punkt 4.5).

Inne rodzaje interakcji

Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej (IPP) i dakomitynibu (patrz punkt 4.5).

Laktoza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Jednoczesne podawanie dakomitynibu z substancjami czynnymi zwiększającymi pH żołądka

Rozpuszczalność dakomitynibu w wodzie zależy od pH, przy czym jest ona większa przy niskim pH (kwaśnym). Z danych uzyskanych w badaniu z udziałem 24 zdrowych ochotników wynika, że u osób przyjmujących rabeprazol (lek z grupy IPP) w dawce 40 mg raz na dobę przez 7 dni po podaniu dakomitynibu w dawce jednorazowej 45 mg stwierdzono o około 51% mniejszą wartość Cmax, o około 39% mniejszą wartość AUC0–96 h (pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu dla okresu od 0 do 96 godzin) oraz o około 29% mniejszą wartość AUCinf (AUC dla okresu od 0 do nieskończoności) (n=14) niż po jednorazowym podaniu tej samej dawki dakomitynibu osobom nieprzyjmującym rabeprazolu. W okresie leczenia dakomitynibem należy unikać stosowania leków z grupy IPP (patrz punkt 4.4).

Na podstawie danych z obserwacji 8 pacjentów uczestniczących w badaniu A7471001 nie stwierdzono wyraźnego wpływu działających miejscowo leków zobojętniających kwas żołądkowy na Cmax i AUCinf dakomitynibu. Na podstawie łącznych danych dotyczących pacjentów nie stwierdzono wyraźnego wpływu antagonistów receptora histaminowego typu 2 (H2) na stężenie dakomitynibu w stanie stacjonarnym tuż przed podaniem kolejnej dawki [stosunek średnich geometrycznych 86% (90% CI: 73; 101)]. Działające miejscowo leki zobojętniające kwas żołądkowy oraz leki z grupy antagonistów receptora H2 mogą być stosowane, jeśli istnieje taka konieczność. Dakomitynib należy podawać 2 godziny przed przyjęciem leków z grupy antagonistów receptora H2 lub co najmniej 10 godzin po przyjęciu tych leków.

Jednoczesne podawanie dakomitynibu z substratami izoenzymu CYP2D6

Jednorazowe podanie doustne dakomitynibu w dawce 45 mg prowadziło do zwiększenia średniej ekspozycji (AUClast oraz Cmax) na dekstrometorfan, modelowy substrat izoenzymu CYP2D6 o odpowiednio 855% i 874% w porównaniu z podawaniem samego dekstrometorfanu. Wyniki te sugerują, że dakomitynib może zwiększać ekspozycję na inne produkty lecznicze metabolizowane głównie z udziałem izoenzymu CYP2D6 (lub zmniejszać ekspozycję na ich czynne metabolity). Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP2D6 (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie takich produktów leczniczych jest uważane za koniecznie, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2D6, zawartymi w drukach informacyjnych każdego z nich.

Wpływ dakomitynibu na aktywność transporterów leków

Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że dakomitynib w klinicznie istotnych stężeniach może wykazywać zdolność hamowania aktywności glikoproteiny P (P-gp) (w przewodzie pokarmowym), białka oporności raka piersi (BCRP) (ogólnoustrojowo i w przewodzie pokarmowym) i transportera kationów organicznych 1 (OCT1) (patrz punkt 5.2).

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby podczas leczenia produktem Vizimpro nie zaszły w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym leczone tym produktem leczniczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji w trakcie terapii i przez co najmniej 17 dni (czyli pięciokrotność okresu półtrwania leku) po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania dakomitynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały ograniczony szkodliwy wpływ na rozrodczość (mniejszy przyrost masy ciała i spożycia pożywienia u samic szczurów i królików oraz mniejsza masa płodu i częstsze występowanie nieskostniałych kości śródstopia u szczurów) (patrz punkt 5.3). W oparciu o mechanizm działania dakomitynib może spowodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. Dakomitynibu nie należy stosować w okresie ciąży. Pacjentki przyjmujące dakomitynib w okresie ciąży lub które zajdą w ciążę podczas leczenia dakomitynibem, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy dakomitynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika do mleka ludzkiego oraz ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych z powodu ekspozycji na dakomitynib u karmionych piersią niemowląt, matkom należy odradzić karmienie piersią w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu dakomitynibu na płodność. W badaniach nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania wykazano odwracalny zanik nabłonka szyjki macicy i nabłonka pochwy u samic szczura (patrz punkt 5.3).

Vizimpro wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których w okresie przyjmowania dakomitynibu występuje zmęczenie lub działania niepożądane dotyczące narządu wzroku, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Mediana długości okresu leczenia produktem Vizimpro dla zbioru danych połączonych wyniosła 66,7 tygodnia.

Najczęstszymi (> 20%) działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących dakomitynib były: biegunka (88,6%), wysypka (79,2%), zapalenie jamy ustnej (71,8%), choroby paznokci (65,5%), suchość skóry (33,3%), zmniejszone łaknienie (31,8%), zapalenie spojówek (24,7%), zmniejszenie masy ciała (24,3%), łysienie (23,1%), świąd (22,4%), zwiększona aktywność aminotransferaz (22,0%) i nudności (20,4%).

Ciężkie działania niepożądane zgłoszono u 6,7% pacjentów leczonych dakomitynibem. Najczęściej zgłaszanymi (≥ 1%) ciężkimi działaniami niepożądanymi u tych osób były: biegunka (2,0%), śródmiąższowa choroba płuc (1,2%), wysypka (1,2%) i zmniejszenie łaknienia (1,2%).

Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki zgłoszono u 52,2% pacjentów leczonych dakomitynibem. Najczęściej zgłaszanymi (> 5%) przyczynami zmniejszenia dawki z powodu działań niepożądanych u tych osób były: wysypka (32,2%), choroby paznokci (16,5%) i biegunka (7,5%).

Działania niepożądane prowadzące do całkowitego odstawienia dakomitynibu zgłoszono u 6,7% pacjentów leczonych tym lekiem. Najczęstszymi (> 0,5%) przyczynami całkowitego odstawienia dakomitynibu ze względu na jego działania niepożądane u tych osób były: wysypka (2,4%), śródmiąższowa choroba płuc (2,0%) i biegunka (0,8%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W tabeli 3 wymieniono działania niepożądane produktu Vizimpro. Przedstawiono je według klasyfikacji układów i narządów. W obrębie każdej grupy działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, w kolejności od najczęstszych, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 3. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych dakomitynibu (N = 255)

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszone łaknienie Hipokaliemiaa	Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego		Zaburzenia smaku
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówekb	Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Śródmiąższowa choroba płuc*c
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka* Zapalenie jamy ustnejd Wymioty Nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypkae Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Szczelinowate pęknięcia skóry Suchość skóryf Świądg Choroby paznokcih Łysienie	Złuszczanie skóryi Nadmierne owłosienie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie Osłabienie
Badania diagnostyczne	Zwiększona aktywność aminotransferazj Zmniejszenie masy ciała

Na podstawie danych uzyskanych dla puli 255 pacjentów otrzymujących Vizimpro w dawce 45 mg raz na dobę jako dawkę początkową w leczeniu pierwszego rzutu NDRP z mutacjami aktywującymi w obrębie genu EGFR w badaniach klinicznych.

• Wystąpiły przypadki zakończone zgonem. a Kategoria „hipokaliemia” obejmuje następujące preferowane terminy: „zmniejszone stężenie potasu we krwi”, „hipokaliemia”. b Kategoria „zapalenie spojówek” obejmuje następujące preferowane terminy: „zapalenie brzegów powiek”, „zapalenie spojówek”, „suchość oka”, „niezakaźne zapalenie spojówek”. c Kategoria „śródmiąższowa choroba płuc” obejmuje następujące preferowane terminy: „śródmiąższowa choroba płuc”, „zapalenie płuc”. d Kategoria „zapalenie jamy ustnej” obejmuje następujące preferowane terminy: „owrzodzenie aftowe”, „zapalenie warg”, „suchość w jamie ustnej”, „zapalenie błony śluzowej”, „owrzodzenie jamy ustnej”, „ból jamy ustnej”, „ból gardła”, „zapalenie jamy ustnej”. e Kategoria „wysypka” (często też jako „wysypka i zmiany rumieniowe skóry”) obejmuje następujące preferowane terminy: „trądzik”, „trądzikopodobne zapalenie skóry”, „rumień”, „rumień wielopostaciowy”, „wysypka”, „wysypka rumieniowa”, „wysypka uogólniona”, „wysypka plamista”, „wysypka plamisto grudkowa”, „wysypka grudkowa”. f Kategoria „suchość skóry” obejmuje następujące preferowane terminy: „suchość skóry”, „kseroza”. g Kategoria „świąd” obejmuje następujące preferowane terminy: „świąd”, „wysypka świądowa”.

h Kategoria „choroby paznokci” obejmuje następujące preferowane terminy: „wrastający paznokieć”, „krwawienie z łożyska paznokcia”, „zapalenie łożyska paznokcia”, „przebarwienie paznokcia”, „schorzenie paznokcia”, „zakażenie paznokcia”, „zmiany w wyglądzie paznokcia w wyniku działania toksycznego”, „pękanie płytki paznokciowej”, „oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska”, „spełzanie płytek paznokciowych”, „zanokcica”. i Kategoria „złuszczanie skóry” (określana też jako „zmiany złuszczające skóry”) obejmuje następujące preferowane terminy: „wysypka złuszczająca”, „złuszczanie skóry”. j Kategoria „zwiększona aktywność aminotransferaz” obejmuje następujące preferowane terminy: „zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej”, „zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej”, „zwiększona aktywność aminotransferaz”.

Opis wybranych działań niepożądanych

Bardzo częste działania niepożądane występujące u co najmniej 10% pacjentów biorących udział w badaniu ARCHER 1050 zostały przedstawione w tabeli 4 z podziałem na stopnie nasilenia według kryteriów National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).

Tabela 4. Bardzo częste działania niepożądane w badaniu III fazy ARCHER 1050 (N = 451)

	Dakomitynib (N = 227)			Gefitynib (N = 224)
Działania niepożądanea	Wszystkie stopnie nasilenia %	3. stopień nasilenia %	4. stopień nasilenia %	Wszystkie stopnie nasilenia %	3. stopień nasilenia %	4. stopień nasilenia %
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszone Śoyłuzłuz Hipokaliemiab	30,8 10,1	3,1 4,0	0,0 0,9	25,0 5,8	0,4 1,8	0,0 0,0
Zaburzenia oka
Zapalenie htnążdzy c	23,3	0,0	0,0	8,9	0,0	0,0
Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunkad 87,2 8,4 0,0 55,8 0,9 0,0 Zapalenie jamy 69,6 4,4 0,4 33,5 0,4 0,0 ustneje Nudności 18,9 1,3 0,0 21,9 0,4 0,0

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypkaf 77,1 24,2 0,0 57,6 0,9 0,0 Zespół 14,5 0,9 0,0 3,1 0,0 0,0 erytrodyzestezji dłoniowo podeszwowej Suchość skóryg 29,5 1,8 0,0 18,8 0,4 0,0 Świądh 20,3 0,9 0,0 14,3 1,3 0,0 Choroby 65,6 7,9 0,0 21,4 1,3 0,0 paznokcii Łysienie 23,3 0,4 0,0 12,5 0,0 0,0

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Osłabienie	12,8	2,2	fIf	12,5	1,3	fIf
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność osuł npaołhEzoabj	23,8	0,9	0,0	40,2	9,8	0,0
Zmniejszenie masy ciała	25,6	2,2	0,0	16,5	0,4	0,0

a Uwzględniono wyłącznie działania niepożądane występujące z częstością ≥ 10% w grupie otrzymującej dakomitynib. b Kategoria „hipokaliemia” obejmuje następujące preferowane terminy: „zmniejszone stężenie potasu we krwi”, „hipokaliemia”. c Kategoria „zapalenie spojówek” obejmuje następujące preferowane terminy: „zapalenie brzegów powiek”, „zapalenie spojówek”, „suchość oka”, „niezakaźne zapalenie spojówek”. d W grupie otrzymującej dakomitynib odnotowano 1 zdarzenie zakończone zgonem. e Kategoria „zapalenie jamy ustnej” obejmuje następujące preferowane terminy: „owrzodzenie aftowe”, „zapalenie warg”, „suchość w jamie ustnej”, „zapalenie błony śluzowej”, „owrzodzenie jamy ustnej”, „ból jamy ustnej”, „ból gardła”, „zapalenie jamy ustnej”. f Kategoria „wysypka” obejmuje następujące preferowane terminy: „trądzik”, „trądzikopodobne zapalenie skóry”, „rumień”, „wysypka”, „wysypka rumieniowa”, „wysypka uogólniona”, „wysypka plamista”, „wysypka plamisto-grudkowa”, „wysypka grudkowa”. g Kategoria „suchość skóry” obejmuje następujące preferowane terminy: „suchość skóry”, „kseroza”. h Kategoria „świąd” obejmuje następujące preferowane terminy: „świąd”, „wysypka świądowa”. i Kategoria „choroby paznokci” obejmuje następujące preferowane terminy: „wrastający paznokieć”, „przebarwienie paznokcia”, „schorzenie paznokcia”, „zakażenie paznokcia”, „zmiany w wyglądzie paznokcia w wyniku działania toksycznego”, „pękanie płytki paznokciowej”, „oddzielenie płytki paznokciowej od łożyska”, „spełzanie płytek paznokciowych”, „zanokcica”. j Kategoria „zwiększona aktywność aminotransferaz” obejmuje następujące preferowane terminy: „zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej”, „zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej”, „zwiększona aktywność aminotransferaz”.

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc Działania niepożądane w postaci ILD/zapalenia płuc zgłoszono u 2,7% pacjentów otrzymujących Vizimpro, z czego o nasileniu ≥ 3. stopnia u 0,8%, w tym jeden przypadek zakończony zgonem (0,4%) (patrz punkt 4.4).

U pacjentów otrzymujących dakomitynib mediana czasu do pierwszego epizodu ILD/zapalenia płuc o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 16 tygodni, a mediana czasu do najcięższego epizodu ILD/zapalenia płuc również 16 tygodni. Mediana czasu trwania epizodu ILD/zapalenia płuc o dowolnym stopniu nasilenia oraz o nasileniu ≥ 3. stopnia wyniosła odpowiednio 13 tygodni i 1,5 tygodnia (patrz punkt 4.4).

Biegunka Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów otrzymujących Vizimpro (88,6%), a biegunkę o nasileniu ≥ 3. stopnia zgłoszono u 9,4% pacjentów. W badaniu klinicznym u jednego pacjenta (0,4%) biegunka doprowadziła do zgonu (patrz punkt 4.4).

U pacjentów otrzymujących dakomitynib mediana czasu do pierwszego epizodu biegunki o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 1 tydzień, a mediana czasu do najcięższego epizodu biegunki 2 tygodnie. Mediana czasu trwania epizodu biegunki o dowolnym stopniu nasilenia oraz o nasileniu ≥ 3. stopnia wyniosła odpowiednio 20 tygodni i 1 tydzień (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane w obrębie skóry Działania niepożądane w postaci wysypki, zmian rumieniowych skóry i zmian złuszczających skóry zgłoszono odpowiednio u 79,2% i 5,5% pacjentów otrzymujących Vizimpro. Działania niepożądane w obrębie skóry miały nasilenie od 1. do 3. stopnia. Działania niepożądane w postaci wysypki i zmian rumieniowych skóry o nasileniu 3. stopnia były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi o 3. stopniu nasilenia (25,5%). Zmiany złuszczające skóry o 3. stopniu nasilenia zgłoszono u 0,8% pacjentów (patrz punkt 4.4).

U pacjentów otrzymujących dakomitynib mediana czasu do pierwszego epizodu wysypki i zmian rumieniowych skóry o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 2 tygodnie, a mediana czasu do najcięższego epizodu wysypki i zmian rumieniowych skóry 7 tygodni. Mediana czasu trwania epizodu wysypki i zmian rumieniowych skóry o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 53 tygodnie, a epizodu wysypki i zmian rumieniowych skóry o nasileniu ≥ 3. stopnia 2 tygodnie. Mediana czasu do pierwszego epizodu zmian złuszczających skóry o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 6 tygodni, a mediana czasu do najcięższego epizodu zmian złuszczających skóry również 6 tygodni. Mediana czasu trwania zmian złuszczających skóry o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 10 tygodni, a zmian złuszczających skóry o nasileniu ≥ 3. stopnia około 2 tygodnie.

Zwiększona aktywność aminotransferaz Przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz (zwiększonej aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększonej aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększonej aktywności aminotransferaz), wszystkie o nasileniu od 1. od 3. stopnia, zgłoszono u 22,0% pacjentów otrzymujących Vizimpro, przy czym u większości (18,4%) miały one nasilenie 1. stopnia (patrz punkt 4.4).

U pacjentów otrzymujących dakomitynib mediana czasu do pierwszego epizodu zwiększonej aktywności aminotransferaz o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 12 tygodni, a mediana czasu do najcięższego epizodu zwiększonej aktywności aminotransferaz również 12 tygodni. Mediana czasu trwania epizodu zwiększonej aktywności aminotransferaz o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 11 tygodni, a o ≥ 3. stopnia 1 tydzień.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu dawek większych niż 45 mg raz na dobę były głównie objawami ze strony przewodu pokarmowego i skóry oraz objawami ogólnymi (np. zmęczenie, złe samopoczucie i zmniejszenie masy ciała).

Nie jest znane antidotum na dakomitynib. Leczenie przedawkowania dakomitynibu powinno obejmować leczenie objawowe i leczenie podtrzymujące czynności życiowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB07.

Mechanizm działania

Dakomitynib jest inhibitorem ludzkich receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (HER) (EGFR/HER1, HER2 i HER4) wykazującym aktywność wobec zmienionego molekularnie genu EGFR z delecjami w eksonie 19 lub substytucją L858R w eksonie 21. Dakomitynib wybiórczo i nieodwracalnie wiąże się z docelowymi białkami z rodziny HER, powodując długotrwałe zahamowanie ich aktywności.

Skuteczność kliniczna

Vizimpro w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi w genie kodującym EGFR (badanie ARCHER 1050) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Vizimpro oceniano w badaniu III fazy (badanie ARCHER 1050) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym, niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii, albo przerzutowym NDRP z mutacjami aktywującymi w genie EGFR. Celem badania było wykazanie przewagi dakomitynibu nad gefitynibem. Łącznie 452 pacjentów randomizowano w stosunku 1 : 1 do grupy otrzymującej dakomitynib lub grupy otrzymującej gefitynib w międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu otwartym III fazy z randomizacją.

Produkty lecznicze były przyjmowane doustnie codziennie, do progresji choroby, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego, nieakceptowalnej toksyczności, wycofania zgody przez pacjenta, zgonu lub podjęcia przez badacza decyzji o wyłączeniu pacjenta z badania zgodnie z wymogami protokołu badania, w zależności co nastąpiło wcześniej. Czynnikami stratyfikacyjnymi przy randomizacji były: zadeklarowane przez pacjenta pochodzenie rasowe (Japonia; Chiny kontynentalne; inny region Azji Wschodniej; region spoza Azji Wschodniej) i status mutacji w genie EGFR (delecja w eksonie 19; mutacja L858R w eksonie 21). Status mutacji w genie EGFR ustalano przy użyciu wystandaryzowanego i dostępnego na rynku zestawu do oznaczeń.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) ustalany poprzez niezależną centralną ocenę radiologiczną (IRC, ang. independent radiology central) przeprowadzaną w warunkach zamaskowania danych. Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi badania były: odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate, ORR), czas trwania odpowiedzi na leczenie (ang. duration of response, DoR) oraz czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival, OS).

Charakterystyka demograficzna ogółu pacjentów biorących udział w badaniu była następująca: 60% stanowiły kobiety, mediana wieku w momencie włączenia do badania wynosiła 62 lata, z czego 10,8% pacjentów było w wieku ≥ 75 lat. W punkcie początkowym badania u 30% pacjentów stwierdzono stan sprawności (PS) w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0, a u 70% ECOG PS równy 1; u 59% pacjentów występowała delecja w eksonie 19, a u 41% mutacja L858R w eksonie 21. Osoby rasy białej stanowiły 23% uczestników badania, Azjaci 77%, a osoby rasy czarnej mniej niż 1%. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z przerzutami do mózgu, przerzutami do opony miękkiej i pajęczynówki bądź z ECOG PS ≥ 2.

U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej dakomitynib wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w ocenie IRC, w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej gefitynib, patrz tabela 5 i rycina 1. Wyniki analiz w podgrupach dotyczące PFS w ocenie IRC w oparciu o charakterystykę początkową były zgodne z wynikami analizy głównej w odniesieniu do PFS. W szczególności zaś wartości hazardu względnego (HR) dla PFS w ocenie IRC wyniosły 0,509 (95% CI: 0,391; 0,662) u pacjentów pochodzenia azjatyckiego i 0,889 (95% CI: 0,568; 1,391) u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego mediana PFS wyniosła 16,5 miesiąca w podgrupie otrzymującej dakomitynib i 9,3 miesiąca w podgrupie otrzymującej gefitynib. U pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego mediana PFS wyniosła 9,3 miesiąca w podgrupie otrzymującej dakomitynib i 9,2 miesiąca w podgrupie otrzymującej gefitynib.

W analizie końcowej czasu całkowitego przeżycia (OS) (data odcięcia danych: 17 lutego 2017), przy wystąpieniu 48,7% zdarzeń HR wyniósł 0,760 (95% CI: 0,582; 0,993) i mediana OS zwiększyła się o 7,3 miesiąca dla dakomitynibu [mediana OS: 34,1 miesiąca (95% CI: 29,5; 37,7) w grupie otrzymującej dakomitynib i 26,8 miesiąca (95% CI: 23,7; 32,1) w grupie otrzymującej gefitynib]. Jednak zgodnie z modelem testowania hierarchicznego analizę zakończono na etapie testowania ORR z powodu nieosiągnięcia istotności statystycznej. Nie było zatem możliwe dokonanie formalnej oceny, czy stwierdzone wydłużenie OS było statystycznie istotne.

Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności leczenia u pacjentów uczestniczących w badaniu ARCHER 1050 z wcześniej nieleczonym NDRP z mutacjami aktywującymi w genie EGFR — populacja ITT*

	Dakomitynib N = 227	Gefitynib N = 225
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (w ocenie IRC)
Pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby, n (%)	136 (59,9%)	179 (79,6%)
Mediana PFS w miesiącach (95% CI)	14,7 (11,1; 16,6)	9,2 (9,1; 11,0)
HR (95% CI)a	0,589 (0,469; 0,739)
Wartość p w teście dwustronnymb	< 0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (w ocenie IRC)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (95% CI)	74,9% (68,7; 80,4)	71,6% (65,2; 77,4)
Wartość p w teście dwustronnymc	0,3883
Czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie (w ocenie IRC)
Pacjenci, u których w ocenie IRC uzyskano odpowiedź na leczenie, n (%)	170 (74,9)	161 (71,6)
Mediana DoR w miesiącach (95% CI)	14,8 (12,0; 17,4)	8,3 (7,4; 9,2)
HR (95% CI)a	0,403 (0,307; 0,529)
Wartość p w teście dwustronnymb	< 0,0001

*Dane zgromadzone do dnia odcięcia danych — 29 lipca 2016. Objaśnienie skrótów: CI – przedział ufności, EGFR – receptor naskórkowego czynnika wzrostu, HR – hazard względny, IRC– niezależna centralna [ocena] radiologiczna, ITT – [populacja] wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, IWRS – interaktywny system odpowiedzi udzielanych przez Internet, N/n – łączna liczba, NDRP – niedrobnokomórkowy rak płuca, PFS – czas przeżycia wolnego od progresji choroby, DoR – czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie a. Wartości uzyskane w modelu regresji Coxa ze stratyfikacją. Czynnikami stratyfikacyjnymi przy randomizacji były, podane za pośrednictwem systemu IWRS, pochodzenie rasowe (Japonia; Chiny kontynentalne i inne regiony Azji Wschodniej; region spoza Azji Wschodniej) i status mutacyjny genu EGFR (delecja w eksonie 19; mutacja L858R w eksonie 21). b. Wartości uzyskane w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją. Czynnikami stratyfikacyjnymi przy randomizacji były, podane za pośrednictwem systemu IWRS, pochodzenie rasowe (Japonia; Chiny kontynentalne i inne regiony Azji Wschodniej; region spoza Azji Wschodniej) i status mutacyjny genu EGFR (delecja w eksonie 19; mutacja L858R w eksonie 21). c. Wartości uzyskane w teście Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją. Czynnikami stratyfikacyjnymi przy randomizacji były, podane za pośrednictwem systemu IWRS, pochodzenie rasowe (Japonia; Chiny kontynentalne i inne regiony Azji Wschodniej; region spoza Azji Wschodniej) i status mutacyjny genu EGFR (delecja w eksonie 19; mutacja L858R w eksonie 21).

Rycina 1. Badanie ARCHER 1050 — krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w ocenie IRC — populacja ITT 1,0

a i c y y b ż o e r z o r h p c u i s j a s z e c r g u o d r a p ł k d z o o r o g a e j n c l k o n w u F	0000000000	,9 ,8 ,7 ,6 ,5 ,4 ,3 ,2 ,1 ,0	ODwMGwMGHWsWs	bserwacje ucięte akomitynib: (N = 227; pacjenci, u których ystąpiła progresja choroby = 136) ediana 14,7 (95% CI: 11,1; 16,6) efitynib: (N = 225; pacjenci, u których ystąpiła progresja choroby = 179) ediana 9,2 (95% CI: 9,1; 11,0) rupa odniesienia dla HR: Gefitynib R ze stratyfikacją 0,589 (95% CI: 0,469; 0,739) artość p w logarytmicznym teście rang ze tratyfikacją (dwustronna) < 0,0001 artość p w logarytmicznym teście rang ze tratyfikacją (jednostronna) < 0,0001

0 6 12 18 24 30 36 42 48 Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (w miesiącach)

Liczba zagrożonych pacjentów
Dakomitynib	227 154 106 73 20 6 0 0 0
Gefitynib	225 155 69 34 7 1 0 0 0

Objaśnienie skrótów: CI – przedział ufności, HR – hazard względny; IRC – niezależna centralna [ocena] radiologiczna, ITT –[populacja] wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, N – łączna liczba, PFS – czas przeżycia wolnego od progresji choroby

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dakomitynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po jednorazowym podaniu dawki tabletek dakomitynibu wynoszącej 45 mg, średnia biodostępność po zastosowaniu doustnym dakomitynibu wyniosła 80% (zakres: 65% do 100%) w porównaniu do biodostępności po podaniu dożylnym, a Cmax zostało osiągnięte w ciągu od 5 do 6 godzin od podania doustnego. Podczas podawania dakomitynibu w dawce 45 mg na dobę stan stacjonarny został osiągnięty w ciągu 14 dni. Pokarm nie wpływa na biodostępność dakomitynibu w stopniu klinicznie istotnym. Dakomitynib jest substratem P-gp i BCRP, należących do błonowych białek transportujących. Jednak biorąc pod uwagę, że biodostępność dakomitynibu po podaniu doustnym wynosi 80%, jest mało prawdopodobne, by te błonowe białka transportujące miały jakikolwiek wpływ na wchłanianie dakomitynibu.

Dystrybucja

Dakomitynib ulega szerokiej dystrybucji w organizmie, a średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 27 l/kg mc. (dla pacjenta o masie ciała 70 kg) [współczynnik zmienności (CV%): 18%]. W osoczu dakomitynib wiąże się z albuminami i α1-kwaśną glikoproteiną, a w warunkach in vitro oraz ex vivo u zdrowych ochotników ustalono, że frakcja niezwiązana stanowi około 2%.

Metabolizm

Głównymi szlakami metabolicznymi dakomitynibu u ludzi są reakcje utleniania i sprzęgania z glutationem. Po jednorazowym podaniu doustnym dawki 45 mg [14C]-dakomitynibu głównym metabolitem stwierdzanym w krwiobiegu był O-demetylodakomitynib. Metabolit ten wykazywał aktywność farmakologiczną in vitro podobną do wykazywanej przez dakomitynib w testach biochemicznych in vitro. W kale głównymi komponentami związanymi z dakomitynibem były sam dakomitynib, O-demetylodakomitynib, koniugat dakomitynibu z cysteiną oraz metabolit powstały w wyniku monooksygenacji dakomitynibu. W badaniach in vitro wykazano, że izoenzym CYP2D6 był głównym izoenzymem CYP uczestniczącym w powstawaniu O-demetylodakomitynibu, natomiast izoenzym CYP3A4 przyczyniał się do powstawania innych, mniej istotnych metabolitów powstających w reakcji utleniania. O-demetylodakomitynib odpowiadał za 16% radioaktywności stwierdzonej w osoczu ludzkim, a w jego powstawaniu główną rolę odgrywa izoenzym CYP2D6, a mniejszą izoenzym CYP2C9. Hamowanie aktywności izoenzymu CYP2D6 przekładało się na zmniejszenie ekspozycji na ten metabolit o około 90% i zwiększenie ekspozycji na dakomitynib o około 37%.

Inne informacje na temat interakcji lekowych

Wpływ dakomitynibu i O-demetylodakomitynibu na enzymy układu cytochromu P450 W warunkach in vitro dakomitynib i jego metabolit O-demetylodakomitynib mają niski potencjał hamowania aktywności izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4/5 w stężeniach mających znaczenie kliniczne. W warunkach in vitro dakomitynib wykazuje niski potencjał indukowania izoenzymów CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4 w stężeniach mających znaczenie kliniczne.

Wpływ dakomitynibu na aktywność transporterów leków W warunkach in vitro dakomitynib ma niski potencjał hamowania aktywności następujących transporterów lekowych: P-gp (ogólnoustrojowo), transportery anionów organicznych (OAT) typu 1 (OAT1) i typu 3 (OAT3), OCT2 i polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP) typu 1B1 (OATP1B1) i typu 1B3 (OATP1B3). Może on natomiast hamować aktywność P-gp (w przewodzie pokarmowym), BCRP (ogólnoustrojowo i w przewodzie pokarmowym) oraz OCT1 w stężeniach mających znaczenie kliniczne.

Wpływ dakomitynibu na aktywność enzymów UGT W warunkach in vitro dakomitynib wykazuje niski potencjał hamowania aktywności izoenzymów glukuronozylotransferazy urydynodifosforanu (UGT) UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 oraz UGT2B15.

Eliminacja

Okres półtrwania dakomitynibu w osoczu wynosi od 54 do 80 godzin. W badaniach klirens dakomitynibu wynosił 20,0 l/h przy współczynniku zmienności międzyosobniczej wynoszącym 32% (CV%). U 6 zdrowych mężczyzn, którym jednorazowo podano dawkę dakomitynibu znakowanego 14C, mediana odzyskanej radioaktywności po 552 godzinach od podania wyniosła 82% całkowitej radioaktywności podanej; główną drogą eliminacji było wydalanie z kałem (79% dawki), przy czym 3% dawki znaleziono w moczu, gdzie < 1% podanej dawki stanowił dakomitynib w postaci niezmienionej.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek, rasa, płeć, masa ciała Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej można stwierdzić, że wiek, rasa (pochodzenie azjatyckie i nieazjatyckie), płeć i masa ciała pacjenta nie mają istotnego klinicznie wpływu na przewidywaną ekspozycję na dakomitynib w stanie stacjonarnym. Około 90% pacjentów objętych analizą należało do rasy azjatyckiej lub rasy białej.

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu, którego celem była ocena farmakokinetyki dakomitynibu w zależności od stopnia zaburzenia czynności wątroby, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 30 mg Vizimpro, ekspozycja na dakomitynib (AUCinf i Cmax) u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugh; N = 8) była taka sama jak u osób z prawidłową czynnością wątroby (N = 8), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugh; N = 9) była zmniejszona odpowiednio o 15% i 20%. W drugim badaniu oceniającym farmakokinetykę dakomitynibu w zależności od stopnia zaburzenia czynności wątroby, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 30 mg produktu Vizimpro ekspozycja na dakomitynib u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugh; N = 8) była taka sama pod względem wartości AUCinf i zwiększona o 31% pod względem wartości Cmax w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby (N = 8). Ponadto, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmującej dane pozyskane od 1381 pacjentów, w tym 158 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zdefiniowanymi według kryteriów National Cancer Institute (NCI) [stężenie bilirubiny całkowitej nieprzekraczające górnej granicy normy (GGN) i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przekraczająca GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające GGN >1 do 1,5-krotnie i dowolna wartość aktywności AspAT; N = 158], stwierdzono, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na farmakokinetykę dakomitynibu. W małej grupie pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby [stężenie bilirubiny całkowitej w zakresie od ponad 1,5-krotności do 3-krotności GGN i dowolna wartość aktywności AspAT; N = 5] nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce dakomitynibu.

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że łagodne (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min; N = 590) i umiarkowane (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min; N = 218) zaburzenia czynności nerek nie wpływały na farmakokinetykę dakomitynibu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥ 90 ml/min; N = 567). Dane dotyczące farmakokinetyki dakomitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) (N = 4) są ograniczone. Nie badano farmakokinetyki dakomitynibu u pacjentów wymagających hemodializ.

Zależność między ekspozycją a odpowiedzią Dla przebadanego zakresu ekspozycji nie udało się stwierdzić wyraźnej zależności między stopniem ekspozycji na dakomitynib a jego skutecznością. Istotną zależność stwierdzono natomiast między poziomem ekspozycji na dakomitynib a bezpieczeństwem jego stosowania w odniesieniu do wysypki/ trądzikopodobnego zapalenia skóry o co najmniej 3. stopniu nasilenia, innych działań toksycznych w obrębie skóry, biegunki i zapalenia jamy ustnej o co najmniej 1. stopniu nasilenia.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym drogą doustną prowadzonych przez okres do 6 miesięcy na szczurach i 9 miesięcy na psach główne działania toksyczne stwierdzono w obrębie skóry i owłosienia (zmiany skórne u szczurów i psów, zanik/dysplazja mieszków włosowych u szczurów), nerek (martwica brodawek nerkowych, której często towarzyszyły zmiany zwyrodnieniowe, zmiany regeneracyjne, rozszerzenie i (lub) zanik cewek nerkowych, oraz nieprawidłowe wartości markerów układu moczowego wskazujące na uszkodzenie nerek u szczurów, a u psów na nadżerki lub owrzodzenia nabłonka wyścielającego miedniczki nerkowe z towarzyszącym odczynem zapalnym bez zmian wskazujących na zaburzenia czynności nerek), narządu wzroku (zanik nabłonka rogówki u szczurów i psów, owrzodzenia/nadżerki rogówki z towarzyszącym przekrwieniem lub obrzękiem spojówki, zapalenie spojówek, uniesienie trzeciej powieki, nasilone mruganie, przymknięcie oczu, łzawienie i (lub) wydzielina w worku spojówkowym u psów) i przewodu pokarmowego (enteropatia u szczurów i psów, nadżerki/owrzodzenia w jamie ustnej z towarzyszącym zaczerwienieniem błony śluzowej u psów), a ponadto stwierdzono zanik komórek nabłonkowych w innych narządach u szczurów. Również wyłącznie u szczurów zaobserwowano martwicę hepatocytów z towarzyszącym zwiększeniem aktywności aminotransferaz oraz wakuolizację hepatocytów. Efekty te były odwracalne, z wyjątkiem zmian w mieszkach skórnych i nerkach. Wszystkie opisane skutki wystąpiły przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej mniejszym od stwierdzanego u ludzi po stosowaniu zalecanej dawki 45 mg raz na dobę.

Genotoksyczność

Dakomitynib badano przy użyciu szeregu testów genotoksyczności. W teście odwracania mutacji w komórkach bakteryjnych (teście Amesa) nie stwierdzono działania mutagennego dakomitynibu, a w teście mikrojąderkowym in vivo na szpiku kostnym u samców i samic szczura działania klastogennego ani aneugenicznego. W teście aberracji chromosomowych in vitro na ludzkich limfocytach stwierdzono klastogenne działanie dakomitynibu w stężeniach cytotoksycznych. Dakomitynib nie wykazuje bezpośredniej reaktywności wobec DNA, o czym świadczy ujemny wynik testu odwracania mutacji w komórkach bakteryjnych, i nie indukował uszkodzeń chromosomów w teście mikrojąderkowym na szpiku kostnym przy stężeniach odpowiadających w przybliżeniu 60- do 70-krotności AUC lub Cmax dla frakcji niezwiązanej stwierdzanych po dawce zalecanej u ludzi. Zatem nie oczekuje się, że dakomitynib będzie działał genotoksycznie w stężeniach mających znaczenie kliniczne.

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań rakotwórczości dakomitynibu.

Zaburzenie płodności

Nie prowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu dakomitynibu na płodność. W badaniach dotyczących toksyczności dakomitynibu po podaniu wielokrotnym działanie na narządy rozrodcze obserwowano u samic szczura otrzymujących (przez 6 miesięcy) dawkę odpowiadającą w przybliżeniu 0,3-krotności AUC frakcji niezwiązanej przy dawce zalecanej u ludzi, przy czym były one ograniczone do odwracalnego zaniku nabłonka szyjki macicy i pochwy. Nie stwierdzono skutków działania dakomitynibu na narządy płciowe u samców szczura otrzymujących dawki ≤ 2 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy (co odpowiada w przybliżeniu 1,1-krotności AUC frakcji niezwiązanej przy dawce zalecanej u ludzi) ani u samców psa otrzymujących dawki ≤ 1 mg/kg mc./dobę przez 9 miesięcy (co odpowiada w przybliżeniu 0,3-krotności AUC frakcji niezwiązanej przy dawce zalecanej u ludzi).

Toksyczny wpływ na rozwój

W badaniach nad rozwojem zarodkowo-płodowym u szczurów i królików ciężarnym samicom, w okresie organogenezy, podawano doustnie dawki odpowiadające do 2,4-krotności (w przypadku szczurów) i 0,3-krotności (w przypadku królików) AUC frakcji niezwiązanej przy dawce zalecanej u ludzi. U ciężarnych samic szczura i królika stwierdzono mniejszy przyrost masy ciała samic i zmniejszenie ilości przyjmowanego pokarmu. U szczurów dawka toksyczna dla matki wywierała również działanie toksyczne na płód, co prowadziło do zmniejszenia jego masy i częstszego braku kostnienia kości śródstopia.

Fototoksyczność

W badaniu dotyczącym fototoksyczności dakomitynibu na szczurach pigmentowanych nie wykazano właściwości fototoksycznych.

Ocena ryzyka dla środowiska

Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że dakomitynib może bardzo długo utrzymywać się w środowisku, kumulować się w organizmach żywych i wywierać toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 6.6).

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Opadry II Blue 85F30716 zawierający: Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany (E1203) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek(E171) Makrogol (E1521) Indygotyna, lak aluminiowy (E132)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister aluminium/aluminium zawierający 10 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 30 tabletek powlekanych.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Dakomitynib może bardzo długo utrzymywać się w środowisku, kumulować się w organizmach żywych i wywierać toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgia

8. Numer pozwolenia

EU/1/19/1354/001 EU/1/19/1354/002 EU/1/19/1354/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2 kwietnia 2019 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 7 grudnia 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.