Vocabria

Każda tabletka zawiera sól sodową kabotegrawiru w ilości odpowiadającej 30 mg kabotegrawiru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 155 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka). Biała, owalne tabletki powlekane (o wymiarach około 8,0 mm na 14,3 mm), z wytłoczonym napisem „SV CTV” na jednej stronie.

Produkt Vocabria w postaci tabletek jest wskazany, w skojarzeniu z rylpiwiryną w postaci tabletek, w krótkotrwałym leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała co najmniej 35 kg), z supresją wirusologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml), stosujących stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego, bez rozpoznanej obecnie lub uprzednio oporności na leki z grupy z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI) lub inhibitorów integrazy (INI) i bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie, związanego z zastosowaniem tych leków (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1) z przeznaczeniem do stosowania w:

• doustnym leczeniu wprowadzającym mającym na celu ocenę tolerancji kabotegrawiru i rylpiwiryny przed wdrożeniem leczenia z zastosowaniem kabotegrawiru do wstrzykiwań o długim działaniu i rylpiwiryny do wstrzykiwań o długim działaniu,
• doustnym leczeniu u dorosłych i młodzieży, w przypadku pominięcia zaplanowanej dawki kabotegrawiru do wstrzykiwań i rylpiwiryny do wstrzykiwań.

Produkt Vocabria powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Produkt Vocabria w postaci tabletek jest wskazany w krótkotrwałym leczeniu zakażenia HIV-1 w skojarzeniu z rylpiwiryną w postaci tabletek, dlatego w celu uzyskaniu informacji dotyczących zalecanego dawkowania należy zapoznać się z oddzielną informacją o leku dotyczącą rylpiwiryny w postaci tabletek.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Vocabria, pracownicy fachowego personelu medycznego powinni starannie wyselekcjonować pacjentów wyrażających zgodę na przewidziany schemat wykonywania wstrzyknięć raz na miesiąc lub raz na 2 miesiące i pouczyć ich o znaczeniu przestrzegania przyjętego harmonogramu wizyt związanych z podaniem leku. Ma to na celu podtrzymanie supresji wirusologicznej oraz zmniejszenie ryzyka nawrotu wiremii i możliwości rozwoju oporności związanej z pominięciem dawek (patrz punkt 4.4).

Pracownik ochrony zdrowia może wraz z pacjentem podjąć decyzję o zastosowaniu kabotegrawiru w postaci tabletek jako doustnego leczenia wprowadzającego przed rozpoczęciem podawania kabotegrawiru w postaci wstrzyknięć, w celu oceny tolerancji kabotegrawiru (patrz Tabela 1) lub też rozpocząć u pacjenta leczenie z bezpośrednim zastosowaniem produktu Vocabria do wstrzykiwań (patrz ChPL zawierającego kabotegrawir w postaci wstrzyknięć).

Dawkowanie

Dorośli i młodzież (w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała co najmniej 35 kg)

Doustne leczenie wprowadzające W przypadku wdrożenia doustnego leczenia wprowadzającego, należy stosować produkt Vocabria w postaci tabletek jednocześnie z rylpiwiryną w postaci tabletek przez około miesiąc (co najmniej 28 dni) w celu oceny tolerancji kabotegrawiru i rylpiwiryny (patrz punkt 4.4). Należy stosować jedną tabletkę produktu Vocabria 30 mg jednocześnie z jedną tabletką zawierającą 25 mg rylpiwiryny, raz na dobę.

Tabela 1. Zalecane dawkowanie

	DOUSTNE LECZENIE WPROWADZAJĄCE
Produkt leczniczy	Przez miesiąc 1.
Vocabria	30 mg raz na dobę
Rylpiwiryna	25 mg raz na dobę

Dawkowanie doustne w razie pominięcia dawki kabotegrawiru do wstrzykiwań Jeśli pacjent zamierza ominąć termin wyznaczonej wizyty związanej z podaniem dawki o więcej niż 7 dni, można zastosować leczenie doustne (jedna tabletka produktu Vocabria 30 mg i jedna tabletka rylpiwiryny 25 mg raz na dobę) w celu zastąpienia do 2 kolejnych comiesięcznych wizyt związanych z podaniem leku lub jednej wizyty związanej z podaniem leku odbywającej się raz na 2 miesiące. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania dodatkowego leczenia doustnego w postaci innej w pełni skutecznej terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral therapy, ART) (głównie opartej na INI), zapewniającej pełną supresję wirusologiczną (patrz punkt 5.1). Zaleca się, aby leczenie doustne trwające dłużej niż dwa miesiące przeprowadzić z zastosowaniem alternatywnego schematu leczenia doustnego.

U pacjentów stosujących wstrzyknięcia raz na miesiąc, pierwszą dawkę w schemacie leczenia doustnego należy przyjąć po upływie miesiąca (+/- 7 dni) od przyjęcia ostatnich wstrzyknięć kabotegrawiru i rylpiwiryny. U pacjentów stosujących wstrzyknięcia raz na dwa miesiące, pierwszą dawkę w schemacie leczenia doustnego należy przyjąć po upływie 2 miesięcy (+/- 7 dni) od przyjęcia ostatnich wstrzyknięć kabotegrawiru i rylpiwiryny. Leczenie z zastosowaniem wstrzyknięć należy wznowić w dniu zakończenia leczenia doustnego.

Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki produktu Vocabria w postaci tabletek, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, pod warunkiem, że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki nie przypada w ciągu 12 godzin. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w ciągu 12 godzin, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.

Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 4 godzin od przyjęciu produktu Vocabria w postaci tabletek, powinien przyjąć następną tabletkę produktu Vocabria. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upłynięciu 4 godzin od przyjęcia produktu Vocabria, nie ma konieczności przyjmowania kolejnej tabletki produktu Vocabria do czasu zastosowania następnej zaplanowanej dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Dane dotyczące zastosowania kabotegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny ≥60 do <90 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny ≥30 do <60 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥15 do <30 ml/min i nie dializowanych [patrz punkt 5.2]). Zastosowanie kabotegrawiru nie było badane u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek otrzymujących leczenie nerkozastępcze. Kabotegrawir wiąże się z białkami w ponad 99%, dlatego nie oczekuje się, aby dializa zmieniała ekspozycję na kabotegrawir. U pacjentów otrzymujących leczenie nerkozastępcze kabotegrawir należy stosować z ostrożnością.

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie badano zastosowania kabotegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha [patrz punkt 5.2]). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby kabotegrawir należy stosować z ostrożnością.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vocabria u dzieci w wieku poniżej 12 lat i młodzieży o masie ciała poniżej 35 kg. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt Vocabria w postaci tabletek może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia. W razie stosowania w tym samym czasie, co rylpiwiryna w postaci tabletek, produkt Vocabria w postaci tabletek należy przyjmować z posiłkiem.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, ryfapentyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną lub fenobarbitalem (patrz punkt 4.5).

Czynniki początkowe związane z niepowodzeniem wirusologicznym

Przed rozpoczęciem leczenia, należy wziąć pod uwagę wyniki analiz wieloczynnikowych, wskazujących na możliwy związek jednoczesnego występowania co najmniej dwóch czynników początkowych ze zwiększeniem ryzyka niepowodzenia wirusologicznego: obecności mutacji związanych z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę, podtypu A6/A1 HIV-1 lub BMI ≥30 kg/m2. Na podstawie aktualnie dostępnych danych można wyciągnąć wniosek, że niepowodzenie wirusologiczne występuje u tych pacjentów częściej, gdy są oni leczeni zgodnie ze schematem dawkowania raz na 2 miesiące, w porównaniu ze schematem dawkowania raz na miesiąc. U pacjentów z niepełną lub niepewną historią leczenia, bez badań w kierunku oporności przeprowadzonych przed leczeniem, należy zachować ostrożność w przypadku BMI ≥30 kg/m2 lub podtypu A6/A1 HIV-1 (patrz punkt 5.1).

Ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCARs)

Ciężkie skórne reakcje niepożądane, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczną nekrolizę naskórka (TEN), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, zgłaszano bardzo rzadko w związku z podawaniem kabotegrawiru.

W momencie przepisywania produktu leczniczego pacjenci powinni zostać poinformowani o oznakach i objawach oraz być ściśle monitorowani pod kątem reakcji skórnych. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na te reakcje, kabotegrawir należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywną formę leczenia (w stosownych przypadkach). Jeśli u pacjenta rozwinęła się poważna reakcja skórna, taka jak SJS lub TEN, w wyniku stosowania kabotegrawiru, nie wolno nigdy wznawiać u niego leczenia kabotegrawirem.

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości obserwowano po zastosowaniu inhibitorów integrazy, w tym po zastosowaniu kabotegrawiru. Reakcje te charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnymi i niekiedy zaburzeniami narządowymi, w tym uszkodzeniem wątroby. Produkt Vocabria i inne podejrzewane produkty lecznicze należy niezwłocznie odstawić, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji nadwrażliwości (między innymi wysypka o ciężkim przebiegu lub wysypka, której towarzyszy gorączka, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, ból mięśni i stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, zapalenie wątroby, eozynofilia lub obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie. (Patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1).

Toksyczny wpływ na wątrobę

U ograniczonej liczby pacjentów przyjmujących produkt Vocabria z rozpoznaną wcześniej lub nie rozpoznaną chorobą wątroby, zgłaszano objawy toksycznego wpływu na wątrobę (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych stosowano doustne leczenie wprowadzające zawierające kabotegrawir, w celu ułatwienia identyfikacji pacjentów mogących być w grupie ryzyka toksycznego wpływu na wątrobę. Zaleca się oznaczenie parametrów biochemicznych wątroby, a w razie podejrzenia toksycznego wpływu na wątrobę, leczenie produktem Vocabria należy odstawić.

Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HBV/HCV

Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B zostali wyłączeni z badań z zastosowaniem produktu Vocabria. Nie jest zalecane rozpoczynanie leczenia produktem Vocabria u pacjentów z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B. Należy odnieść się do aktualnych wytycznych dotyczących leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B. Dostępne dane dotyczące pacjentów z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C są ograniczone. Zaleca się kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Należy zachować ostrożność przepisując produkt Vocabria jednocześnie z produktami leczniczymi mogącymi zmniejszać ekspozycję na niego (patrz punkt 4.5).

Zaleca się, aby leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające kationy wielowartościowe przyjmować co najmniej 2 godziny przed zastosowaniem lub 4 godziny po zastosowaniu produktu Vocabria w postaci tabletek (patrz punkt 4.5).

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i w razie konieczności rozpoczęcia leczenia. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Zakażenia oportunistyczne

Pacjentów należy poinformować, że produkt Vocabria lub jakiekolwiek inne leki przeciwretrowirusowe nie eliminują zakażenia HIV oraz że nadal mogą u nich rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt Vocabria w postaci tabletek w skojarzeniu z rylpiwiryną w postaci tabletek jest wskazany w leczeniu zakażenia HIV-1, dlatego w celu uzyskaniu informacji dotyczących powiązanych interakcji należy zapoznać się z oddzielną informacją o leku dotyczącą rylpiwiryny w postaci tabletek.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę kabotegrawiru

Kabotegrawir jest eliminowany głównie przez metabolizm z udziałem urydynodifosforo-glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1 i w mniejszym stopniu przez UGT1A9. Oczekuje się, że produkty lecznicze będące silnymi induktorami aktywności UGT1A1 lub UGT1A9 będą zmniejszać stężenie kabotegrawiru w osoczu, prowadząc do braku skuteczności (patrz punkt 4.3 i tabela 2 poniżej). U pacjentów wolno metabolizujących z udziałem UGT1A1, wykazujących maksymalne kliniczne hamowanie UGT1A1, średnie wartości AUC, Cmax i Ctau dla kabotegrawiru podawanego doustnie zwiększyły się maksymalnie 1,5-krotnie. Wpływ inhibitorów UGT1A1 może mieć nieznacznie większe nasilenie, jednak mając na względzie margines bezpieczeństwa kabotegrawiru, nie oczekuje się, aby działanie to było klinicznie istotne. Nie zaleca się zatem dostosowania dawki produktu Vocabria w obecności inhibitorów UGT1A1 (np. atazanawiru, erlotynibu, sorafenibu).

Kabotegrawir jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), jednakże ze względu na jego dużą przenikalność, nie spodziewa się zmian wchłaniania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami zarówno P-gp jak i BCRP.

Wpływ kabotegrawiru na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

W warunkach in vivo kabotegrawir nie miał wpływu na midazolam, sondę cytochromu P450 (CYP) 3A4. W warunkach in vitro kabotegrawir nie indukował aktywności CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4.

W warunkach in vitro kabotegrawir hamował białka transportujące aniony organiczne (ang. organic anion transporters, OAT) 1 (IC50 = 0,81 µM) i OAT3 (IC50 = 0,41 µM), dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami OAT1/3 (np. metotreksatem).

Na podstawie profilu interakcji określonego w badaniach in vitro i klinicznych, nie oczekuje się, aby kabotegrawir zmieniał stężenia innych leków przeciwretrowirusowych w tym inhibitorów proteazy, nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, inhibitorów integrazy, inhibitorów wejścia i ibalizumabu.

Dane dotyczące interakcji pomiędzy lekami przedstawione w Tabeli 2 uzyskano z badań z zastosowaniem kabotegrawiru w postaci doustnej (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „Cmax”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ”).

Tabela 2. Interakcje pomiędzy lekami

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Interakcja Średnia geometryczna zmian (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażenia HIV-1
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Etrawiryna	Kabotegrawir ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↑ 4% Cτ ↔ 0%	Etrawiryna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Vocabria w postaci tabletek.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Rylpiwiryna	Kabotegrawir ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 5% Cτ ↑ 14% Rylpiwiryna ↔ AUC ↓ 1% Cmax ↓ 4% Cτ ↓ 8%	Rylpiwiryna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Vocabria w postaci tabletek, gdy podawany jest jednocześnie z rylpiwiryną.
Leki przeciwpadaczkowe
Karbamazepina Okskarbazepina Fenytoina Fenobarbital	Kabotegrawir ↓	Leki indukujące metabolizm mogą powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Leki zobojętniające sok żołądkowy (np. magnez, glin lub wapń)	Kabotegrawir ↓	Jednoczesne stosowanie z lekami zobojętniającym sok żołądkowy może zmniejszać wchłanianie kabotegrawiru w postaci doustnej, jednak nie było to badane. Zaleca się, aby leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające kationy wielowartościowe przyjmować co najmniej 2 godziny przed zastosowaniem lub 4 godziny po zastosowaniu produktu Vocabria w postaci doustnej (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna	Kabotegrawir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 6%	Ryfampicyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego. Zalecenia dotyczące dawkowania produktu Vocabria podczas stosowania w skojarzeniu z ryfampicyną nie zostały ustalone. Jednoczesne stosowanie produktu Vocabria i ryfampicyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfapentyna	Kabotegrawir ↓	Ryfapentyna może powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna	Kabotegrawir ↓ AUC ↓ 21% Cmax ↓ 17% Cτ ↓ 26%	Ryfabutyna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu. Dostosowanie dawki nie jest konieczne. Przed rozpoczęciem leczenia doustnego, należy zapoznać się z ChPL zawierającego kabotegrawir do wstrzykiwań w zakresie jednoczesnego stosowania z ryfabutyną.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i lewonorgestrel (LNG)	EE ↔ AUC ↑ 2% Cmax ↓ 8% Cτ ↔ 0% LNG ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 5% Cτ ↑ 7%	Kabotegrawir nie powodował istotnych zmian stężeń etynyloestradiolu i lewonorgestrelu w osoczu, które miały znaczenie kliniczne. Nie ma konieczności dostosowania dawki doustnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania z produktem Vocabria w postaci tabletek.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania kabotegrawiru u kobiet w ciąży są ograniczone. Wpływ produktu Vocabria na ciążę u ludzi jest nieznany.

Kabotegrawir nie wykazywał działania teratogennego podczas badań u ciężarnych szczurów i królików, jednak ekspozycje większe od dawek terapeutycznych ujawniły toksyczny wpływ na reprodukcję u zwierząt (patrz punkt 5.3). Znaczenie dla ciąży u ludzi jest nieznane.

Stosowanie produktu Vocabria w postaci tabletek w czasie ciąży nie jest zalecane, chyba że spodziewane korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Na podstawie danych uzyskanych u zwierząt oczekuje się, że kabotegrawir będzie wydzielany do mleka ludzkiego, chociaż nie zostało to potwierdzone.

Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu kabotegrawiru na płodność u mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na wpływ kabotegrawiru na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia produktem Vocabria zgłaszano występowanie zawrotów głowy, zmęczenia i senności. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn, należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych produktu Vocabria do wstrzykiwań.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były ból głowy i gorączka4. Zgłaszano występowanie SCARs, SJS i TEN w związku z podaniem kabotegrawiru (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu kabotegrawiru i rylpiwiryny są wymienione w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Tabela 3. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych1

Klasa układów i narządów wg MedDRA	Kategoria częstości	Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia skojarzonego Vocabria + rylpiwiryna
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość*
Zaburzenia psychiczne	Często	Depresja Lęk Niezwykłe sny Bezsenność
	Niezbyt często	Próba samobójcza; Myśli samobójcze (szczególnie u pacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie)
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
	Często	Zawroty głowy
	Niezbyt często	Senność
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Nudności Wymioty Ból brzucha2 Wzdęcia Biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Toksyczny wpływ na wątrobę
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka3
	Niezbyt często	Pokrzywka* Obrzęk naczynioruchowy*
	Bardzo rzadko	Zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczna nekroliza naskórka*
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Gorączka4
	Często	Zmęczenie Astenia Złe samopoczucie
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie masy ciała
	Niezbyt często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

1 Częstość zidentyfikowanych działań niepożądanych określona została na podstawie wszystkich zgłoszonych

zdarzeń, nie tylko tych uznanych przez badacza za przynajmniej mogące mieć związek z podaniem leku.

2 Określenie „ból brzucha” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: ból brzucha, ból

w nadbrzuszu.

3 Określenie „wysypka” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: wysypka, wysypka

rumieniowata, wysypka uogólniona, wysypka grudkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka odropodobna, wysypka plamkowa, wysypka ze świądem.

4 Określenie „gorączka” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: uczucie gorąca, zwiększenie

temperatury ciała.

• Patrz punkt 4.4.

Ogólny profil bezpieczeństwa po 96 tygodniach i 124 tygodniach badania FLAIR był zgodny z tym obserwowanym po 48 tygodniach, nie zidentyfikowano nowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania. W fazie rozszerzenia badania FLAIR, po rozpoczęciu leczenia z bezpośrednim zastosowaniem wstrzyknięć o przedłużonym uwalnianiu zawierających kabotegrawir i rylpiwirynę, nie stwierdzono żadnych nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania związanych z pominięciem doustnego leczenia wprowadzającego (patrz punkt 5.1).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększenie masy ciała W punkcie czasowym wyznaczonym w tygodniu 48, u pacjentów biorących udział w badaniach FLAIR i ATLAS, którzy przyjmowali produkt Vocabria i rylpiwirynę, mediana zwiększenia masy ciała wyniosła 1,5 kg, natomiast u pacjentów kontynuujących terapię bieżącym schematem leczenia przeciwretrowirusowego (ang. current antireroviral therapy, CAR) mediana zwiększenia masy ciała wyniosła 1 kg (analiza zbiorcza). W badaniach FLAIR i ATLAS poszczególne mediany zwiększenia masy ciała w grupie przyjmujących produkt Vocabria i rylpiwirynę wynosiły odpowiednio 1,3 kg i 1,8 kg, w porównaniu do 1,5 i 0,3 kg w grupie CAR.

W punkcie czasowym wyznaczonym w tygodniu 48, w badaniu ATLAS-2M, zarówno w grupie pacjentów przyjmujących produkt Vocabria i rylpiwirynę raz na miesiąc, jak i raz na dwa miesiące, mediana zwiększenia masy ciała wyniosła 1,0 kg.

Zmiany w wynikach badań diagnostycznych Niewielkie, nie postępujące zwiększenia wartości bilirubiny całkowitej (bez objawów klinicznych żółtaczki) obserwowano podczas leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie, ponieważ prawdopodobnie odzwierciedlają współzawodnictwo pomiędzy kabotegrawirem a niezwiązaną bilirubiną na współdzielonej drodze eliminacji (UGT1A1).

Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) obserwowano u pacjentów otrzymujących produkt Vocabria i rylpiwirynę w badaniach klinicznych. Zwiększenia te były przypisywane przede wszystkim ostremu wirusowemu zapaleniu wątroby. U kilku pacjentów stosujących leczenie doustne wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz związane z podejrzewanym toksycznym wpływem leku na wątrobę; zmiany te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

W trakcie badań klinicznych nad jednoczesnym zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny obserwowano zwiększenie aktywności lipazy; po podaniu kabotegrawiru i rylpiwiryny zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3 i 4 występowało z większą częstotliwością niż po zastosowaniu CAR. Zmiany te były na ogół bezobjawowe i nie prowadziły do odstawienia produktu Vocabria i rylpiwiryny. Jeden przypadek zakończonego zgonem zapalenia trzustki z równocześnie występującym zwiększeniem aktywności lipazy stopnia 4 i obecnością czynników zakłócających (w tym zapalenia trzustki w wywiadzie) zgłoszono w badaniu ATLAS-2M, w którym nie można było wykluczyć związku przyczynowego ze schematem podawania wstrzyknięć.

Dzieci i młodzież

Na podstawie danych uzyskanych z analizy z 16. tygodnia (Kohorta 1C, n=30) oraz 24. tygodnia (Kohorta 2, n=144) badania MOCHA (IMPAACT 2017), w grupie młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała 35 kg lub więcej) nie stwierdzono żadnych nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa, w porównaniu do profilu bezpieczeństwa ustalonego u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem ”krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w Załączniku V.

Nie jest znane swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Vocabria. W razie przedawkowania, u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, jeśli to konieczne.

Wiadomo, że kabotegrawir silnie wiąże się z białkami osocza; z tego względu jest mało prawdopodobne, aby dializa okazała się pomocna w usuwaniu produktu leczniczego z organizmu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory integrazy, kod ATC: J05AJ04

Mechanizm działania

Kabotegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu podczas integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji wirusa HIV.

Działanie farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Kabotegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w stosunku do szczepów laboratoryjnych HIV-1 typu dzikiego ze średnią wartością stężenia kabotegrawiru konieczną do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50 procent (EC50) wynoszącą 0,22 nM w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC), 0,74 nM w komórkach 293T i 0,57 nM w komórkach MT-4. Kabotegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej w stosunku do panelu 24 klinicznych izolatów HIV-1 (po trzy każdego podtypu A, B, C, D, E, F i G z grupy M oraz 3 z grupy O) z wartościami EC50 w zakresie od 0,02 nM do 1,06 nM dla HIV-1. Wartości EC50 kabotegrawiru działającego przeciwko trzem klinicznym izolatom HIV-2 mieściły się w zakresie od 0,10 nM do 0,14 nM. Brak dostępnych danych klinicznych u pacjentów z HIV-2.

Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi Żaden z leków z inherentnym działaniem przeciw HIV nie wykazywał antagonizmu do przeciwwirusowego działania kabotegrawiru (ocenę w warunkach in vitro przeprowadzono w skojarzeniu z rylpiwiryną, lamiwudyną, tenofowirem i emtrycytabiną).

Oporność in vitro Izolacja z HIV-1 typu dzikiego i działanie przeciwko określonym szczepom opornym: podczas trwającego 112 dni pasażowania szczepu IIIB nie zaobserwowano wirusów wymagających > 10-krotnego zwiększenia EC50 kabotegrawiru. Następujące mutacje integrazy (IN) wystąpiły po pasażowaniu HIV-1 typu dzikiego (z polimorfizmem T124A) w obecności kabotegrawiru: Q146L (krotność zmian [ang. fold change, FC] w zakresie 1,3-4,6), S153Y (FC w zakresie 2,8-8,4) i I162M (FC = 2,8). Wykrycie szczepu z polimorfizmem T124A polega na wyodrębnieniu występującej wcześniej w mniejszości odmiany nie różniącej się wrażliwością na kabotegrawir. Podczas pasażowania szczepu HIV-1 typu dzikiego NL-432 w obecności 6,4 nM kabotegrawiru, do dnia 56 nie wyselekcjonowano szczepów z substytucjami aminokwasów w regionie kodującym integrazę.

Pośród mutantów wielokrotnych, największą FC zaobserwowano u szczepów z mutacją Q148K lub Q148R. Obecność mutacji E138K/Q148H powodowała 0,92-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir, ale już E138K/Q148R powodowała 12-krotne zmniejszenie wrażliwości, a E138K/Q148K powodowała 81-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir. Obecność mutacji G140C/Q148R i G140S/Q148R powodowała odpowiednio 22-krotne i 12-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir. Podczas gdy obecność mutacji N155H nie była związana ze zmianą wrażliwości na kabotegrawir, to już wielokrotna mutacja N155H/Q148R powodowała 61-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir. Inne mutanty wielokrotne, które powodowały FC pomiędzy 5 a 10 to: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) i E92Q/N155H (FC=5,3).

Oporność in vivo Liczba pacjentów spełniających kryteria potwierdzonego niepowodzenia wirusologicznego (ang. Confirmed Virologic Failure, CVF) w badaniach FLAIR i ATLAS była niewielka. W analizie zbiorczej zaobserwowano 7 przypadków CVF w grupie pacjentów stosujących kabotegrawir i rylpiwirynę (7/591; 1,2%) i 7 przypadków CVF w grupie pacjentów stosujących bieżący schemat leczenia przeciwretrowirusowego (7/591; 1,2%). W trzech przypadkach CVF u pacjentów stosujących kabotegrawir i rylpiwirynę w badaniu FLAIR z danymi dotyczącymi oporności, występował podtyp A1. Ponadto w 2 z 3 przypadków CVF stwierdzono obecność, substytucji Q148, odpowiedzialnej za wytworzenie związanej z leczeniem oporności na inhibitory integrazy, podczas gdy w jednym z trzech przypadków obecna była mutacja G140R, związana z występowaniem zmniejszonej fenotypowej wrażliwość na kabotegrawir. We wszystkich 3 przypadkach CVF występowała jedna związana z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę substytucja: K101E, E138E/A/K/T lub E138K, a w dwóch z trzech przypadków wykazano zmniejszoną fenotypową wrażliwość na rylpiwirynę. W 3 przypadkach CVF w badaniu ATLAS występował podtyp A, A1 i AG. W jednym z trzech przypadków CVF stwierdzono, w momencie wystąpienia niepowodzenia, obecność związanej z wytworzeniem oporności na inhibitory integrazy substytucji N155H i wykazano zmniejszoną fenotypową wrażliwość na kabotegrawir. We wszystkich trzech przypadkach CVF występowała jedna związana z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę substytucja: E138A, E138E/K lub E138K i wykazano zmniejszoną fenotypową wrażliwość na rylpiwirynę. W dwóch z trzech przypadków CVF, substytucje związane z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę zaobserwowane w momencie wystąpienia niepowodzenia, obecne były również na początku leczenia, w HIV-1 DNA w PMCB.

W siódmym przypadku CVF (FLAIR) nigdy nie podano wstrzyknięcia.

Substytucjami związanymi z wytworzeniem oporności na długodziałający kabotegrawir do wstrzykiwań zaobserwowanymi w badaniach ATLAS i FLAIR były G140R (n=1), Q148R (n=2) i N155H (n=1).

W badaniu ATLAS-2M 10 pacjentów spełniło kryteria CVF do 48. tygodnia leczenia: 8 pacjentów (1,5%) w grupie Q8W i 2 pacjentów w grupie Q4W. Ośmiu pacjentów spełniło kryteria CVF w 24. tygodniu leczenia lub wcześniej.

Na początku leczenia, w grupie Q8W, u 5 pacjentów występowały związane z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę mutacje Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A lub E138E/A, a u 1 pacjenta występowała związana z wytworzeniem oporności na kabotegrawir mutacja G140G/R (obok wymienionej wyżej mutacji Y188Y/F/H/L związanej z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę). W wyznaczonym punkcie czasowym podejrzewanego niepowodzenia wirusologicznego (ang. suspected virological failure, SVF), w grupie Q8W, wystąpienie w okresie od rozpoczęcia leczenia do SVF mutacji związanych z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę zaobserwowano u 6 pacjentów, spośród których u 2 wystąpiła dodatkowo mutacja K101E, a u 1 pacjenta dodatkowo mutacja E138E/K. U 7 pacjentów FC względem rylpiwiryny przekroczyła przyjętą biologiczną wartość graniczną i mieściła się w zakresie od 2,4 do 15. U pięciu z 6 pacjentów z substytucją związaną z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę, występowały również substytucje związane z opornością na inhibitory integrazy (ang. Integrase Strand Transfer Inhibitor, INSTI), N155H (n=2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n=2). Związaną z opornością na INSTI substytucję L74I zaobserwowano u 4 z 7 pacjentów. Badanie genotypowej i fenotypowej wrażliwości na inhibitory integrazy nie powiodło się u jednego pacjenta, a u innego niedostępny był wynik testu fenotypowej wrażliwości na kabotegrawir. Wartości FC w grupie pacjentów Q8W mieściły się w zakresie od 0,6 do 9,1 dla kabotegrawiru, od 0,8 do 2,2 dla dolutegrawiru i 0,8 do 1,7 dla biktegrawiru.

Na początku leczenia w grupie Q4W u żadnego pacjenta nie występowały jakiekolwiek substytucje związane z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę lub INSTI. U jednego pacjenta występowała związana z wytworzeniem oporności na NNRTI substytucja G190Q i jednoczesny polimorfizm V189I. W punkcie czasowym SVF, u jednego pacjenta zaobserwowano wystąpienie związanych z leczeniem, odpowiedzialnych za wytworzenie oporności na rylpiwirynę mutacji K101E + M230L, a inny pacjent zachował związane z wytworzeniem oporności na NNRTI substytucje G190Q + V189I z dodatkową mutacją V179V/I. U obu pacjentów wykazano zmniejszenie wrażliwości fenotypowej na rylpiwirynę. U obu pacjentów w punkcie czasowym SVF występowały również związane z wytworzeniem oporności na INSTI mutacje Q148R + E138E/K lub N155N/H, a 1 pacjent wykazywał zmniejszoną wrażliwość na kabotegrawir. U żadnego z pacjentów nie występowała związana z wytworzeniem oporności na INSTI substytucja L74I. Wartości FC w grupie pacjentów Q4W mieściły się w zakresie od 1,8 do 4,6 dla kabotegrawiru, od 1,0 do 1,4 dla dolutegrawiru i 1,1 do 1,5 dla biktegrawiru.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli

Skuteczność stosowania kabotegrawiru i rylpiwiryny była oceniana w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, kontrolowanych substancją czynną, prowadzonych metodą grup równoległych, otwartych badaniach równoważności (non-inferiority) III fazy: FLAIR (badanie 201584) i ATLAS (badanie 201585). Analizę pierwotną prowadzono po odbyciu przez wszystkich uczestników badania wizyty w 48. tygodniu leczenia lub przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu.

Pacjenci z supresją wirusologiczną (stosujący wcześniej przez 20 tygodni schemat leczenia zawierający dolutegrawir) W badaniu FLAIR u 629 pacjentów zakażonych HIV-1, wcześniej nie poddanych terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral treatment, ART), wdrożono trwające 20 tygodni leczenie zawierające dolutegrawir, inhibitor integrazy (INSTI) (dolutegrawir/abakawir/lamiwudyna lub dolutegrawir z dwoma innymi nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, jeśli pacjenci uzyskali dodatni wynik badania na obecność HLA-B*5701). Pacjentów z supresją wirusologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml, n=566) przydzielano losowo (1:1) do grup pacjentów otrzymujących schemat leczenia z zastosowaniem kabotegrawiru i rylpiwiryny lub kontynuujących leczenie bieżącym schematem leczenia przeciwretrowirusowego (CAR). Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymujących schemat leczenia z zastosowaniem kabotegrawiru i rylpiwiryny, rozpoczęli terapię od doustnych dawek wprowadzających: jednej tabletki 30 mg kabotegrawiru oraz jednej tabletki rylpiwiryny 25 mg, przyjmowanych raz na dobę przez co najmniej 4 tygodnie. Następnie wdrażano leczenie z zastosowaniem kabotegrawiru do wstrzykiwań (miesiąc 1: 600 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące: 400 mg w postaci wstrzyknięcia) jednocześnie z rylpiwiryną do wstrzykiwań (miesiąc 1: 900 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące 600 mg w postaci wstrzyknięcia) raz na miesiąc, przez kolejne 44 tygodnie. Badanie zostało wydłużone do 96 tygodni.

Pacjenci z supresją wirusologiczną (stabilni w trakcie wcześniejszego leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej 6 miesięcy) W badaniu ATLAS 616 pacjentów zakażonych HIV-1, stosujących wcześniej ART, z supresją wirusologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml, przez co najmniej 6 miesięcy) przydzielono losowo (1:1) do grup pacjentów otrzymujących schemat leczenia z zastosowaniem kabotegrawiru i rylpiwiryny lub kontynuujących leczenie bieżącym schematem leczenia przeciwretrowirusowego (CAR). Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymujących schemat leczenia z zastosowania kabotegrawiru i rylpiwiryny, rozpoczęli terapię od doustnych dawek wprowadzających: jednej tabletki 30 mg kabotegrawiru oraz jednej tabletki rylpiwiryny 25 mg, przyjmowanych raz na dobę przez co najmniej 4 tygodnie. Następnie wdrażano leczenie z zastosowaniem kabotegrawiru do wstrzykiwań (miesiąc 1: 600 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące: 400 mg w postaci wstrzyknięcia) jednocześnie z rylpiwiryną do wstrzykiwań (miesiąc 1: 900 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące 600 mg w postaci wstrzyknięcia) raz na miesiąc, przez kolejne 44 tygodnie. W badaniu ATLAS, przed losowym przydzieleniem do grup, pacjenci otrzymywali jako trzeci składnik dotychczasowej terapii lek z grupy NNRTI, PI lub INI (odpowiednio 50%, 17% i 33%); odsetki te były podobne w obu podgrupach.

Dane zbiorcze Na początku leczenia, w analizie zbiorczej, w grupie pacjentów otrzymujących kabotegrawir i rylpiwirynę, mediana wieku wynosiła 38 lat, 27% stanowiły kobiety, 27% należało do rasy innej niż biała, 1% było w wieku ≥ 65 lat, a u 7% liczba komórek CD4+ była mniejsza niż 350 komórek na mm3; cechy te były podobne w obu podgrupach.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach był odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia (algorytm oceny stanu chwilowego „snapshot algorithm” dla populacji ITT-E).

W analizie zbiorczej dwóch głównych badań, stosowanie kabotegrawiru jednocześnie z rylpiwiryną było równoważne (non-inferior) CAR pod względem odsetka pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml (odpowiednio 1,9% i 1,7 %) w 48. tygodniu leczenia. Skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem kabotegrawiru i rylpiwiryny a CAR (0,2; 95% CI: -1,4; 1,7) w analizie zbiorczej spełniała kryteria równoważności (non-inferiority) (górna granica 95% CI poniżej 4%).

Pierwszorzędowe punkty końcowe i inne wyniki z 48. tygodnia leczenia, w tym wyniki uszeregowane według czynników początkowych w badaniach FLAIR i ATLAS przedstawiono w Tabelach 4 i 5.

Tabela 4. Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniach FLAIR i ATLAS w 48. tygodniu (analiza oceny stanu chwilowego, „snapshot analysis”)

	FLAIR		ATLAS		Dane zbiorcze
	Kabotegrawir + RPV N=283	CAR N=283	Kabotegrawir + RPV N=308	CAR N=308	Kabotegrawir +RPV N=591	CAR N=591
HIV-1 RNA ≥ 50 kopii/ml† (%)	6 (2,1)	7 (2,5)	5 (1,6)	3 (1,0)	11 (1,9)	10 (1,7)
Różnica między metodami leczenia % (95% CI)*	-0,4 (-2,8; 2,1)		0,7 (-1,2; 2,5)		0.2 (-1,4; 1,7)
HIV-1 RNA <50 kopii/ml (%)	265 (93,6)	264 (93,3)	285 (92,5)	294 (95,5)	550 (93,1)	558 (94,4)
Różnica między metodami leczenia % (95% CI)*	0,4 (-3,7; 4,5)		-3,0 (-6,7; 0,7)		-1,4 (-4,1; 1,4)
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni (%)	12 (4,2)	12 (4,2)	18 (5,8)	11 (3,6)	30 (5,1)	23 (3,9)
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu (%)	8 (2,8)	2 (0,7)	11 (3,6)	5 (1,6)	19 (3,2)	7 (1,2)
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn (%)	4 (1,4)	10 (3,5)	7 (2,3)	6 (1,9)	11 (1,9)	16 (2,7)
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu (%)	0	0	0	0	0	0

• skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych † z uwzględnieniem pacjentów, którzy zaprzestali leczenia z uwagi na brak skuteczności, zaprzestali w momencie nieuzyskania supresji N = liczba pacjentów w każdej z podgrup badania, CI = przedział ufności, CAR = bieżący schemat leczenia.

Tabela 5. Odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia według kluczowych czynników początkowych (wyniki w ocenie stanu chwilowego, „snapshot outcomes”)

Czynniki początkowe		Dane zbiorcze z badań FLAIR i ATLAS
		Kabotegrawir+RPV N=591 n/N (%)	CAR N=591 n/N (%)
Liczba CD4+ (komórek/mm3)	<350	0/42	2/54 (3,7)
	≥350 do <500	5/120 (4,2)	0/117
	≥500	6/429 (1,4)	8/420 (1,9)
Płeć	Mężczyźni	6/429 (1,4)	9/423 (2,1)
	Kobiety	5/162 (3,1)	1/168 (0,6)
Rasa	Biała	9/430 (2,1)	7/408 (1,7)
	Czarna Pochodzenie afrykańskie / amerykańskie	2/109 (1,8)	3/133 (2,3)
	Pochodzenie azjatyckie / inne	0/52	0/48
BMI	<30 kg/m2	6/491 (1,2)	8/488 (1,6)
	≥30 kg/m2	5/100 (5,0)	2/103 (1,9)
Wiek (lata)	<50	9/492 (1,8)	8/466 (1,7)
	≥50	2/99 (2,0)	2/125 (1,6)
Dotychczasowe leczenie przeciwwirusowe w momencie randomizacji	PI	1/51 (2,0)	0/54
	INI	6/385 (1,6)	9/382 (2,4)
	NNRTI	4/155 (2,6)	1/155 (0,6)

BMI = wskaźnik masy ciała PI = inhibitor proteazy INI = inhibitor integrazy NNRTI = nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy

W obu badaniach FLAIR i ATLAS, różnice między metodami leczenia w zakresie zmiennych początkowych (liczby CD4+, płci, rasy, BMI, wieku, grupy leków, z jakiej pochodził trzeci składnik ich dotychczasowej terapii przeciwretrowirusowej) były porównywalne.

Po 96 tygodniach badania FLAIR W badaniu FLAIR wyniki uzyskane w 96. tygodniu leczenia pozostały zgodne z wynikami z 48. tygodnia leczenia. Odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu ≥50 kopii/ml w grupie stosujących kabotegrawir z rylpiwiryną (n=283) i CAR (n=283) wynosił odpowiednio 3,2% i 3,2% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem kabotegrawiru i rylpiwiryny a CAR [0,0; 95% CI: -2,9; 2,9]). Odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml w grupie stosujących kabotegrawir z rylpiwiryną i CAR wynosił odpowiednio 87% i 89% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem kabotegrawiru i rylpiwiryny a CAR [-2,8; 95% CI: -8,2; 2.5]).

Po 124 tygodniach badania FLAIR, leczenie z bezpośrednim zastosowaniem wstrzyknięć w porównaniu do doustnego leczenia wprowadzającego Po 124 tygodniach badania FLAIR przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u pacjentów mających w fazie rozszerzenia badania zmienić leczenie (w tygodniu 100) ze schematu skojarzonego z zastosowaniem abakawiru, dolutegrawiru i lamiwudyny na leczenie skojarzone z zastosowaniem kabotegrawiru i rylpiwiryny. Pacjentom zaproponowano zmianę terapii z opcjonalnym wdrożeniem doustnego leczenia wprowadzającego lub bez, tworząc w ten sposób grupę z doustnym leczeniem wprowadzającym (OLI, n=121) i grupę leczenia z bezpośrednim zastosowaniem wstrzyknięć (DTI, n=111).

Po 124 tygodniach badania, odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml wynosił 0,8% i 0,9% odpowiednio dla grupy z doustnym leczeniem wprowadzającym i grupy leczenia z bezpośrednim zastosowaniem wstrzyknięć. Wartości odsetka supresji wirusologicznej (miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml) były podobne w grupie OLI (93,4%) i w grupie DTI (99,1%).

Dawkowanie raz na dwa miesiące Pacjenci z supresją wirusologiczną (stabilni w trakcie wcześniejszego leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej 6 miesięcy) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kabotegrawiru do wstrzykiwań raz na dwa miesiące oceniano w jednym randomizowanym, wielośrodkowym, prowadzonym metodą prób równoległych, otwartym badaniu równoważności (non-inferiority) fazy IIIb ATLAS-2M (207966). Analizę pierwotną prowadzono po odbyciu przez wszystkich uczestników badania wizyty w 48. tygodniu leczenia lub przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu. W badaniu ATLAS-2M 1045 pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych wcześniej ART, z supresją wirusologiczną zostało losowo przydzielonych (1:1) do grup pacjentów otrzymujących schemat leczenia z zastosowaniem kabotegrawiru i rylpiwiryny do wstrzykiwań podawanymi raz na dwa miesiące lub raz na miesiąc. Pacjenci stosujący początkowo leczenie nie zawierające kabotegrawiru i rylpiwiryny otrzymali doustne leczenie wprowadzające, składające się z jednej tabletki 30 mg kabotegrawiru i jednej tabletki 25 mg rylpiwiryny przyjmowanych raz na dobę przez co najmniej 4 tygodnie. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy stosującej raz na miesiąc kabotegrawir do wstrzykiwań (miesiąc 1: 600 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące: 400 mg w postaci wstrzyknięcia) i rylpiwirynę do wstrzykiwań (miesiąc 1: 900 mg w postaci wstrzyknięcia, miesiąc 2 i kolejne miesiące: 600 mg w postaci wstrzyknięcia) otrzymywali leczenie przez kolejne 44 tygodnie. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy stosującej raz na dwa miesiące kabotegrawir do wstrzykiwań (600 mg w postaci wstrzyknięcia w miesiącach 1, 2, 4, a następnie raz na dwa miesiące) i rylpiwirynę do wstrzykiwań (900 mg w postaci wstrzyknięcia w miesiącach 1, 2, 4, a następnie raz na dwa miesiące) otrzymywali leczenie przez kolejne 44 tygodnie. Przed losowym przydzieleniem do grup pacjenci otrzymywali kabotegrawir i rylpiwirynę przez 0 tygodni, 1 do 24 tygodni i > 24 tygodnie (odpowiednio 63%, 13% i 24% pacjentów).

Na początku leczenia mediana wieku wynosiła 42 lata, 27% stanowiły kobiety, 27% należało do rasy innej niż biała, 4% było w wieku ≥ 65 lat, a u 6% liczba komórek CD4+ była mniejsza niż 350 komórek na mm3; cechy te były podobne w obu podgrupach. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu ATLAS-2M był odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia (algorytm oceny stanu chwilowego „snapshot algorithm” dla populacji ITT-E).

W badaniu ATLAS-2M, stosowanie kabotegrawiru i rylpiwiryny raz na dwa miesiące było równoważne (non-inferior) stosowaniu kabotegrawiru i rylpiwiryny raz na miesiąc, co wykazano na podstawie odsetka pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu ≥50 kopii/ml (odpowiednio 1,7% i 1,0%) w 48. tygodniu leczenia. Skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem kabotegrawiru i rylpiwiryny podawanymi raz na dwa miesiące, a podawanymi raz na miesiąc (0.8; 95% CI: -0,6; 2,2) spełniała kryteria równoważności (non-inferiority, górna granica 95% CI poniżej 4%).

Tabela 6. Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniu ATLAS-2M w 48. tygodniu (analiza oceny stanu chwilowego, „snapshot analysis”)

	Dawkowanie raz na 2 miesiące (Q8W)	Dawkowanie raz na miesiąc (Q4W)
	N=522 (%)	N=523 (%)
HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml† (%)	9 (1,7)	5 (1,0)
Różnica między metodami leczenia % (95% CI)*	0,8 (-0,6; 2,2)
HIV-1 RNA <50 kopii/ml (%)	492 (94,3)	489 (93,5)
Różnica między metodami leczenia % (95% CI)*	0,8 (-2,1; 3,7)
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni (%)	21 (4,0)	29 (5,5)
Przyczyny:
Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu (%)	9 (1,7)	13 (2,5)
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn (%)	12 (2,3)	16 (3,1)
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu (%)	0	0

• skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych † z uwzględnieniem pacjentów, którzy zaprzestali leczenia z uwagi na brak skuteczności, zaprzestali w momencie nieuzyskania supresji N = liczba pacjentów w każdej z podgrup badania, CI = przedział ufności, CAR = bieżący schemat leczenia.

Tabela 7. Odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym ≥50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia według czynników początkowych (wyniki w ocenie stanu chwilowego, „snapshot outcomes”)

Czynniki początkowe		Liczba pacjentów z HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml / liczba wszystkich ocenianych pacjentów (%)
		Dawkowanie raz na 2 miesiące (Q8W)	Dawkowanie raz na miesiąc (Q4W)
Początkowa liczba CD4+ (komórek/mm3)	<350	1/ 35 (2,9)	1/ 27 (3,7)
	350 do <500	1/ 96 (1,0)	0/ 89
	≥500	7/391 (1,8)	4/407 (1,0)
Płeć	Mężczyźni	4/385 (1,0)	5/380 (1,3)
	Kobiety	5/137 (3,5)	0/143
Rasa	Biała	5/370 (1,4)	5/393 (1,3)
	Inna niż biała	4/152 (2,6)	0/130
	Czarna/ Afroamerykańska	4/101 (4,0)	0/ 90
	Inna niż czarna/ Afroamerykańska	5/421 (1,2)	5/421 (1,2)
BMI	<30 kg/m2	3/409 (0,7)	3/425 (0,7)
	≥30 kg/m2	6/113 (5,3)	2/98 (2,0)
Wiek (lata)	<35	4/137 (2,9)	1/145 (0,7)
	35 do <50	3/242 (1,2)	2/239 (0,8)
	≥50	2/143 (1,4)	2/139 (1,4)
Wcześniejsza ekspozycja na CAB/RPV	Brak	5/327 (1,5)	5/327 (1,5)
	1-24 tygodnie	3/69 (4,3)	0/68
	>24 tygodni	1/126 (0,8)	0/128

BMI = wskaźnik masy ciała

W badaniu ATLAS-2M różnice między metodami leczenia w osiągnięciu pierwszorzędowego punktu końcowego w zakresie zmiennych początkowych (liczby limfocytów CD4+, płci, rasy, BMI, wieku i wcześniejszej ekspozycji na kabotegrawir i rylpiwirynę) nie były istotne klinicznie.

Wyniki badań skuteczności w 96. tygodniu badania są zgodne z wynikami pierwszorzędowego punktu końcowego w 48. tygodniu badania. Kabotegrawir do wstrzykiwań, w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, podawany raz na 2 miesiące był równoważny (ang. non-inferior) zastosowaniu kabotegrawiru do wstrzykiwań, w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, podawanego co miesiąc. Odsetki pacjentów, u których miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło ≥50 kopii/ml w 96. tygodniu badania w przypadku stosowania kabotegrawiru w skojarzeniu z rylpiwiryną raz na 2 miesiące (n=522) i kabotegrawiru w skojarzeniu z rylpiwiryną podawanych raz na miesiąc (n=523) wynosiły odpowiednio 2,1% i 1,1% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem kabotegrawiru i rylpiwiryny raz na 2 miesiące i raz na miesiąc [1,0; 95% CI: -0,6,2,5]). Odsetki pacjentów, u których miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło <50 kopii/ml w 96. tygodniu badania w przypadku stosowania kabotegrawiru w skojarzeniu z rylpiwiryną raz na 2 miesiące i kabotegrawiru w skojarzeniu z rylpiwiryną podawanych raz na miesiąc wynosiły odpowiednio 91% i 90,2% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem kabotegrawiru i rylpiwiryny raz na 2 miesiące i raz na miesiąc [0,8; 95% CI: -2,8, 4,3]).

Wyniki badań skuteczności w 152. tygodniu badania są zgodne z wynikami pierwszorzędowego punktu końcowego w 48. tygodniu i w 96. tygodniu badania. Kabotegrawir do wstrzykiwań, w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, podawany raz na 2 miesiące był równoważny (ang. non-inferior) zastosowaniu kabotegrawiru do wstrzykiwań, w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań, podawanego co miesiąc. W analizie ITT (ang. intention-to-treat) odsetki pacjentów, u których miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło ≥50 kopii/ml w 152. tygodniu badania w przypadku stosowania kabotegrawiru w skojarzeniu z rylpiwiryną raz na 2 miesiące (n=522) i kabotegrawiru w skojarzeniu z rylpiwiryną podawanych raz na miesiąc (n=523) wynosiły odpowiednio 2,7% i 1,0% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem kabotegrawiru i rylpiwiryny raz na 2 miesiące i raz na miesiąc [1,7; 95% CI: 0,1, 3,3]). W analizie ITT odsetki pacjentów, u których miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło <50 kopii/ml w 152. tygodniu badania w przypadku stosowania kabotegrawiru w skojarzeniu z rylpiwiryną raz na 2 miesiące i kabotegrawiru w skojarzeniu z rylpiwiryną podawanych raz na miesiąc wynosiły odpowiednio 87,0% i 86,0% (skorygowana różnica między metodami leczenia z zastosowaniem kabotegrawiru i rylpiwiryny raz na 2 miesiące i raz na miesiąc [1,5; 95% CI: -2,6;5,6]).

Analiza post-hoc W wieloczynnikowej analizie zbiorczej danych z badań fazy 3 (ATLAS przez 96 tygodni, FLAIR przez 124 tygodnie i ATLAS-2M przez 152 tygodnie), oceniano wpływ różnych czynników na ryzyko wystąpienina potwierdzonego niepowodzenia wirusologicznego (CVF). W analizie czynników początkowych (ang. baseline factors analysis, BFA) oceniano wpływ początkowej charakterystyki wirusologicznej, cech uczestników oraz stosowanego schematu dawkowania. Wieloczynnikowa analiza danych (ang. Multivariable analysis, MVA) obejmowała czynniki początkowe i uwzględniła przewidywane stężenia leków w osoczu po rozpoczęciu badania w momencie potwierdzonego niepowodzenia wirusologicznego (CVF), przy użyciu modelowania regresyjnego z procedurą doboru zmiennych. Na podstawie 4 291 pacjento-lat, nieskorygowany wskaźnik wystąpienia CVF wynosił 0,54 na 100 pacjento-lat. Zgłoszono 23 przypadki CVF (1,4% z 1 651 pacjentów biorących udział w tych badaniach).

Analiza BFA wykazała, że obecność mutacji związanych z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę (współczynnik częstości występowania IRR (ang. incidence rate ratio, IRR) = 21,65, p<0,0001), podtyp wirusa HIV-1 A6/A1 (IRR = 12,87, p<0,0001) i wskaźnik masy ciała (BMI) (IRR = 1,09 na 1 jednostkę wzrostu; p = 0,04; IRR = 3,97 dla≥30 kg/m2, p = 0,01), były związane z CVF. Inne zmienne takie jak dawkowanie w grupach Q4W lub Q8W, płeć żeńska, lub obecność mutacji związanych z opornością na kabotegrawir/inhibitory integrazy nie miały istotnego związku z CVF. Jednoczesne występowanie co najmniej dwóch głównych czynników początkowych było związane ze zwiększeniem ryzyka CVF: mutacje związane z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę, podtyp A6/A1 HIV-1 lub BMI ≥30 kg/m2 (patrz tabela 8).

Tabela 8. Wyniki wirusologiczne z uwzględnieniem obecności kluczowych czynników początkowych: mutacji związanych z wytworzeniem oporności na rylpiwirynę, podtypu A6/A11 i BMI ≥30 kg/m2

Czynniki początkowe (liczba)	Powodzenie wirusologiczne (%)2	Potwierdzone niepowodzenie wirusologiczne (%)3
0	844/970 (87,0)	4/970 (0,4)
1	343/404 (84,9)	8/404 (2,0)4
≥2	44/57 (77,2)	11/57 (19,3)5
SUMA (95% przedział ufności)	1231/1431 (86,0) (84,1%; 87,8%)	23/1431 (1,6)6 1,0%; 2,4%)

1 Klasyfikacja podtypów HIV-1 A1 lub A6 na podstawie Los Alamos National Library panel from HIV

Sequence database (czerwiec 2020)

2 HIV RNA <50 kopii/ml, na podstawie zdefiniowanego przez FDA algorytmu oceny stanu chwilowego

„snapshot algorithm” w 48. tygodniu badania ATLAS, 124. tygodniu badania FLAIR, 152. tygodniu badania ATLAS-2M.

3 Definiowane jako dwa kolejne wyniki HIV RNA ≥200 kopii/ml.

4 Wartość predykcyjna dodatnia (ang. positive predictive value, PPV) <1%; wartość predykcyjna ujemna (ang.

negative predictive value, NPV) 98,5%; czułość 34,8%; swoistość 71,9%

5 PPV 19,3%; NPV 99,1%; czułość 47,8%; swoistość 96,7%

6 Zestaw danych analitycznych, w których nie brakuje danych dotyczących czynników początkowych (z łącznej

liczby 1 651 pacjentów).

U pacjentów z co najmniej dwoma z tych czynników ryzyka odsetek pacjentów z CVF był wyższy niż obserwowany u pacjentów bez lub z jednym czynnikiem ryzyka, przy czym CVF zidentyfikowano u 6/24 pacjentów [25,0%, 95%CI (9,8%, 46,7%)] leczonych według schematu dawkowania raz na 2 miesiące i 5/33 pacjentów [15,2%, 95% CI (5,1%, 31,9%)] leczonych według schematu dawkowania raz na miesiąc.

Dodatkowa terapia doustna z użyciem innego schematu ART Do retrospektywnej analizy zbiorczych danych z 3 badań klinicznych (FLAIR, ATLAS-2M i LATTE 2/study 200056), włączono 29 pacjentów, którzy poczas przerwy w leczeniu produktami długodziałającymi kabotegrawir oraz rylpiwiryna, w postaci wstrzyknięć domięśniowych, otrzymywali dodatkową terapię doustną, z zastosowaniem schematu innego niż kabotegrawir z rylpiwiryną w tabletkach. Mediana czasu trwania wyniosła 59 dni (25-ty i 75-ty percentyl 53-135). Mediana wieku wynosiła 32 lata, 14% pacjentów stanowiły kobiety, 31% pacjentów było rasy innej niż biała, 97% otrzymywało schemat leczenia oparty na inhibitorach integrazy (INI) jako alternatywną dodatkową terapię doustną, 41% otrzymywało NNRTI jako składnik dodatkowej terapii doustnej (w tym rylpiwirynę w 11 na 12 przypadków), a 62% otrzymywało NRTI. Trzech pacjentów wycofało się z udziału w badaniu podczas dodatkowej terapii doustnej lub krótko po jej rozpoczęciu z powodów niezwiązanych z bezpieczeństwem. U większości pacjentów (≥ 96%) miano HIV-1 RNA utrzymało się na poziomie zapewniającym supresję wirusologiczną (HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml). Podczas leczenia z zastosowaniem dodatkowej terapii doustnej z użyciem alternatywnego schematu doustnego i w okresie po zastosowaniu alternatywnej dodatkowej terapii doustnej (do otrzymania 2 kolejnych wstrzyknięć kabotegrawiru oraz rylpiwiryny podanych po okresie dodatkowej terapii doustnej) nie zaobserwowano przypadków CVF (HIV-1 RNA w osoczu ≥200 kopii/ml).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo, tolerancja i farmakokinetyka (PK) długodziałającego kabotegrawiru w postaci wstrzyknięć w skojarzeniu z długodziałającą rylpiwiryną w postaci wstrzyknięć były oceniane u młodzieży w trwającym, wieloośrodkowym, otwartym, nie-porównawczym badaniu I/II fazy, MOCHA (IMPAACT 2017).

W Kohorcie 2 w tym badaniu, 144 nastolatków z supresją wirusologiczną zaprzestało stosowania dotychczasowego skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i otrzymywało raz na dobę przez co najmniej 4 tygodnie jedną tabletkę kabotegrawiru 30 mg oraz jedną tabletkę rylpiwiryny 25 mg, a następnie, co 2 miesiące, kabotegrawir w postaci wstrzyknięcia domięśniowego (miesiąc 1 i 2: wstrzyknięcie dawki 600 mg, następnie co 2 miesiące wstrzyknięcie dawki 600 mg) oraz rylpiwirynę w postaci wstrzyknięcia domięśniowego (miesiąc 1 i 2: wstrzyknięcie dawki 900 mg, następnie co 2 miesiące wstrzyknięcie dawki 900 mg).

Na początku badania mediana wieku uczestników wynosiła 15 lat, mediana masy ciała wynosiła 48,5 kg (zakres: 35,2, 100,9), mediana BMI wynosiła 19,5 kg/m2 (zakres: 16,0, 34,3), 51,4% stanowiły kobiety, 98,6% było rasy innej niż biała i u 4 uczestników liczba komórek CD4+ wynosiła mniej niż 350 komórek/mm3.

Działanie przeciwwirusowe oceniono jako cel drugorzędowy, przy czym u 139 ze 144 uczestników (96,5%) („snapshot algorithm”) w tygodniu 24. utrzymywała się supresja wirusologiczna (miano

HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml).

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań kabotegrawiru w postaci tabletek powlekanych i w postaci zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1.Informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

5.2 Farmakokinetyka

Dorośli

Farmakokinetyka kabotegrawiru jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV. Zmienność PK kabotegrawiru jest umiarkowana. W badaniu I fazy u zdrowych ochotników, międzyosobnicze wartości CVb% dla AUC, Cmax i Ctau mieściły się w zakresie od 26% do 34% u zdrowych ochotników i w zakresie 28% do 56% u pacjentów zakażonych HIV-1 biorących udział w badaniu. Zmienność wewnątrzosobnicza (CVw%) jest mniejsza od zmienności pomiędzy pacjentami.

Tabela 9. Parametry farmakokinetyczne po podaniu kabotegrawiru raz na dobę w postaci doustnej u dorosłych uczestników

Etap dawkowania	Schemat dawkowania	Średnia geometryczna (5.; 95. percentyl)a
		AUC b (0-tau) (µg•h/ml)	Cmax (µg/ml)	Ctau (µg/ml)
Doustne leczenie wprowadzającec	30 mg raz na dobę	145 (93,5; 224)	8,0 (5,3; 11,9)	4,6 (2,8; 7,5)

a Wartości parametrów farmakokinetycznych na podstawie zebranych w badaniach FLAIR i ATLAS jednostkowych oszacowań post-hoc z populacyjnych modelu PK kabotegrawiru (n = 581). b tau oznacza przerwę między dawkami: 24 godziny dla podania doustnego. c Wartości farmakokinetyczne doustnego leczenia wprowadzającego w stanie stacjonarnym.

Wchłanianie

Kabotegrawir szybko wchłania się po podaniu doustnym, z medianą Tmax wynoszącą 3 godziny po podaniu dawki w postaci tabletki. Przy podawaniu raz na dobę, farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągany jest w czasie do 7 dni. Kabotegrawir może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia. Pokarm zwiększał wchłanianie kabotegrawiru. Biodostępność kabotegrawiru nie zależy od składu pokarmu: posiłki o dużej zawartości tłuszczu powodowały zwiększenie wartości AUC(0-∞) kabotegrawiru o 14% zwiększenie wartości Cmax o 14% w porównaniu do stanu na czczo. Zwiększenie tych wartości nie było istotne klinicznie. Całkowita biodostępność kabotegrawiru nie została ustalona.

Dystrybucja

Na podstawie danych in vitro, kabotegrawir silnie wiąże się (>99%) z białkami osocza ludzkiego. Po podaniu tabletek doustnych, uśredniona pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym (Vz/F) w osoczu wynosiła 12,3 l. U ludzi szacowana wartość Vc/F wynosiła 5,27 l, a Vp/F wynosiła 2,43 l. Te szacunkowe dane dotyczące objętości dystrybucji, przy założeniu dużej biodostępności, wskazują na dystrybucję pewnej ilości kabotegrawiru do przestrzeni zewnątrzkomórkowej.

Kabotegrawir jest obecny w żeńskim i męskim układzie płciowym. Po 4, 8 i 12 tygodniach od podania pojedynczej dawki 400 mg w postaci wstrzyknięcia domięśniowego, wartości środkowe współczynnika dystrybucji osocze/ tkanki w szyjce macicy i pochwie mieściły się w zakresie od 0,16 do 0,28, a wartości środkowe współczynnika dystrybucji osocze/ tkanki w odbytnicy były ≤0,08. Kabotegrawir jest obecny w płynie mózgowo-rdzeniowym (ang. cerebrospinal fluid, CSF). U pacjentów zakażonych HIV stosujących schemat leczenia zawierający kabotegrawir do wstrzykiwań i rylpiwirynę do wstrzykiwań, stosunek stężeń kabotegrawiru w CSF i w osoczu [mediana (zakres)] (n=16) wynosił 0,003 (zakres: 0,002 do 0,004) tydzień po podaniu kabotegrawiru o długim działaniu (Q4W lub Q8W) w postaci wstrzyknięć. W konsekwencji osiągnięcia terapeutycznego stężenia kabotegrawiru w CSF, miano HIV-1 RNA (n=16) w CSF wynosiło <50 kopii/ml u 100% i <2 kopii/ml u 15/16 (94%) pacjentów. W tym samym punkcie czasowym, miano HIV-1 RNA (n=18) w osoczu wynosiło <50 kopii/ml u 100% i <2 kopii/ml u 12/18 (66,7%) pacjentów.

W warunkach in vitro kabotegrawir nie był substratem polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 lub białka transportującego kationy organiczne (ang. organic cation transporter, OCT1).

Metabolizm

Kabotegrawir jest metabolizowany głownie przez UGT1A1 z niewielkim udziałem UGT1A9. Kabotegrawir jest głównym związkiem obecnym w osoczu, stanowiącym > 90% całkowitego obecnego w osoczu izotopu węgla 14C. Po podaniu doustnym u ludzi, kabotegrawir jest eliminowany na drodze metabolizmu; kabotegrawir w postaci niezmienionej jest wydalany przez nerki w niewielkim stopniu (<1% przyjętej dawki). Czterdzieści siedem procent całkowitej dawki doustnej kabotegrawiru jest wydalane z kałem w postaci niezmienionej. Nie wiadomo, czy całość, czy część tej ilości stanowi niewchłonięty lek lub wydzielany z żółcią koniugat glukuronidowy, który ulega później rozkładowi w świetle jelita do związku macierzystego. Obecność kabotegrawiru stwierdzano w próbkach żółci pobranych w dwunastnicy. Metabolit glukuronidowy był również obecny w niektórych, ale nie wszystkich, próbkach żółci pobranych w dwunastnicy. Dwadzieścia siedem procent całkowitej dawki doustnej wydzielane jest z moczem, przede wszystkim jako metabolit glukuronidowy (75% radioaktywności moczu, 20% dawki całkowitej).

Kabotegrawir nie jest klinicznie istotnym inhibitorem następujących enzymów i białek transportujących: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 i UGT2B17, P-gp, BCRP, pompy soli kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump (BSEP)), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, nośników usuwania wielu leków i toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE) 1, MATE 2-K, białek oporności wielolekowej (ang. multidrug resistance protein, MRP) 2 lub MRP4.

Eliminacja

Średni okres półtrwania kabotegrawiru w fazie eliminacji wynosi 41 godzin, a pozorny klirens (CL/F) wynosi 0,21 l na godzinę.

Polimorfizm

W metaanalizie badań z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów zakażonych HIV, u pacjentów z genotypem UGT1A1 odpowiedzialnym za słaby metabolizmem kabotegrawiru, zaobserwowano 1,3-krotne do 1,5-krotnego zwiększenie wartości AUC, Cmax, Ctau kabotegrawiru w stanie stacjonarnym w porównaniu do pacjentów z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem za pośrednictwem UGT1A1. Różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1.

Szczególne grupy pacjentów

Płeć Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu płci na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od płci.

Rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu rasy na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od rasy.

Wskaźnik masy ciała (BMI) Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu BMI na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od BMI.

Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjne analizy farmakokinetyczne kabotegrawiru wykazały brak istotnego klinicznie wpływu wieku na ekspozycję na kabotegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania kabotegrawiru u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce pomiędzy pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥15 do <30 ml/min i nie dializowanych) i zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (nie dializowanych). Nie badano zastosowania kabotegrawiru u pacjentów dializowanych.

Zaburzenia czynności wątroby Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę kabotegrawiru.

Dzieci i młodzież Symulacje populacyjnej farmakokinetyki nie wskazywały na istnienie klinicznie istotnych różnic w ekspozycji pomiędzy nastoletnimi uczestnikami (w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała 35 kg lub więcej), a dorosłymi uczestnikami zakażonymi HIV-1 oraz niezakażonymi dorosłymi uczestnikami, biorącymi udział w programie rozwoju kabotegrawiru, dlatego nie ma potrzeby dostosowania dawki u nastolatków o masie ciała ≥35 kg.

Tabela 10. Parametry farmakokinetyczne po podaniu kabotegrawiru raz na dobę w postaci doustnej u młodzieży w wieku 12 lat do mniej niż 18 lat (≥35 kg)

Etap dawkowania	Schemat dawkowania	Średnia geometryczna (5.; 95. percentyl)a
		AUC b (0-tau) (µg•h/ml)	Cmax (µg/ml)	Ctau (µg/ml)
Doustne leczenie wprowadzającec	30 mg raz na dobę	203 (136, 320)	11 (7,4, 16,6)	6,4 (4,2, 10,5)

a Wartości parametrów farmakokinetycznych (PK) na podstawie jednostkowych oszacowań post-hoc z populacyjnych modeli PK zastosowanych zarówno w populacji młodzieży zakażonej HIV-1 (n=147) o masie ciała 35,2-98,5 kg jak i w populacji młodzieży niezakażonej HIV-1 (n=62) o masie ciała 39,9–167 kg. b tau oznacza przerwę między dawkami: 24 godziny dla podania doustnego. c Wartości farmakokinetyczne doustnego leczenia wprowadzającego w stanie stacjonarnym.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość lub mutageneza

Kabotegrawir nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w badaniach in vitro u bakterii i w kulturach komórkowych ssaków oraz w teście mikrojądrowym in vivo u gryzoni. Kabotegrawir nie wykazywał działania kancerogennego w badaniach długoterminowych u myszy i szczurów.

Działanie toksyczne na rozród

Nie zaobserwowano wpływu kabotegrawiru podawanego doustnie w dawkach do 1000 mg/kg mc. na dobę (>20-krotność ekspozycji po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) na płodność samców ani samic szczurów.

W badaniu nad rozwojem zarodka i płodu nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na rozwój po podaniu kabotegrawiru ciężarnym królikom w doustnej dawce toksycznej dla matek 2000 mg/kg mc. na dobę (0,66-krotność ekspozycji u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [ang. maximum recommended human dose, MHRD]) lub ciężarnym szczurom w dawce do 1000 mg/kg mc. na dobę (>30-krotność ekspozycji u ludzi po zastosowaniu MRHD). U szczurów, po zastosowaniu dawek 1000 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano zmiany we wzroście płodu (zmniejszenie masy ciała). Badania u szczurów wykazały, że kabotegrawir przenika przez łożysko i można go wykryć w tkankach płodu.

W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów kabotegrawir w dawce 1000 mg/kg mc. na dobę (>30-krotność ekspozycji u ludzi po zastosowaniu MHRD) w powtarzalny sposób powodował opóźnienie rozpoczęcia akcji porodowej, zwiększenie liczby poronień i śmiertelności noworodków.

Zastosowanie mniejszej dawki kabotegrawiru 5 mg/kg mc. na dobę (około 10-kotność ekspozycji u ludzi po zastosowaniu MRHD) nie było związane z opóźnieniem akcji porodowej i śmiertelnością noworodków. W badaniach u królików i szczurów nie zaobserwowano wpływu na przeżywalność, gdy ciążę rozwiązywano poprzez cesarskie cięcie. Biorąc pod uwagę stosunek ekspozycji, znaczenie u ludzi jest nieznane.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Wpływ długotrwałego, codziennego podawania dużych dawek kabotegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym u szczurów (26 tygodni) oraz u małp (39 tygodni). Nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z leczeniem u szczurów i małp po doustnym podaniu kabotegrawiru w dawkach odpowiednio do 1000 mg/kg mc. na dobę lub 500 mg/kg mc. na dobę.

W trwających 14 dni i 28 dni badaniach toksyczności u małp zaobserwowano zaburzenia dotyczące żołądka i jelit (utratę masy ciała, wymioty, luźne stolce i umiarkowane i ciężkie odwodnienie), które były rezultatem miejscowego podania leku i nie wynikały z toksycznego wpływu na ustrój.

W trwającym 3 miesiące badaniu u szczurów, po podawaniu kabotegrawiru raz na miesiąc w postaci wstrzyknięcia podskórnego (do 100 mg/kg mc. na dawkę); raz na miesiąc w postaci wstrzyknięcia domięśniowego (do 75 mg/kg mc. na dawkę) lub raz na tydzień w postaci wstrzyknięcia podskórnego (100 mg/kg mc. na dawkę), nie zaobserwowano działań niepożądanych i toksycznego wpływu na poszczególne organy (ekspozycje będące >30-krotnością ekspozycji u ludzi po zastosowaniu MRHD wynoszącą 400 mg w postaci wstrzyknięcia domięśniowego).

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Hypromeloza (E464) Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Białe butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zakrętkami z polipropylenu, z zabezpieczeniem przed dziećmi, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu. Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H,

3811 LP Amersfoort

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/20/1481/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 grudnia 2020 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.