Vokanamet

Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy.

Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy.

Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy.

Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane

Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru różowego, o długości 20 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “358” po drugiej.

Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane

Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru beżowego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “551” po drugiej.

Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane

Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru jasno żółtego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “418” po drugiej.

Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane

Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru fioletowego, o długości 22 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “611” po drugiej.

Produkt leczniczy Vokanamet jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2, jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne:

• u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii stosujących maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii
• w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu metforminy i tych produktów leczniczych
• u pacjentów wcześniej leczonych skojarzeniem kanagliflozyny z metforminą w postaci oddzielnych tabletek.

Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzeń sercowo naczyniowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

Dawkowanie

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥90 ml/min/1,73 m2 p.c.)

Dawkowanie przy terapii hipoglikemizującej produktem leczniczym Vokanamet musi być zindywidualizowane, biorąc pod uwagę aktualny schemat leczenia pacjenta, skuteczność i tolerancję, z zastosowaniem zalecanej dawki dobowej 100 mg lub 300 mg kanagliflozyny i nie przekraczając maksymalnej zalecanej doustnej dawki dobowej metforminy.

Pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii przyjmujący maksymalną tolerowaną dawkę metforminy

U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, stosujących metforminę, zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Vokanamet powinna dostarczyć dawkę 50 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę plus dawkę metforminy aktualnie przyjmowaną lub najbliższą odpowiednią dawkę terapeutyczną. U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę (patrz poniżej oraz punkt 4.4).

Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą

U pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą, podawanie produktu leczniczego Vokanamet należy rozpoczynać od tej samej dawki dobowej kanagliflozyny i metforminy aktualnie stosowanej lub najbliższej odpowiedniej dawki terapeutycznej metforminy.

Należy rozważyć dostosowanie dawki kanagliflozyny (dodanej do optymalnej dawki metforminy) przed przestawieniem na produkt leczniczy Vokanamet.

U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny.

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu leczniczego Vokanamet zawierającego od 50 mg do 150 mg kanagliflozyny u pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego, lub u innych pacjentów, u których początkowe zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów, zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vokanamet (patrz punkt 4.4).

Gdy produkt leczniczy Vokanamet jest stosowany w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. z sulfonylomocznikiem, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Produkt leczniczy Vokanamet należy stosować z ostrożnością u pacjentów w starszym wieku, ponieważ metformina jest wydalana częściowo przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Szczególnie u osób w podeszłym wieku, należy regularnie kontrolować czynność nerek, by zapobiec kwasicy mleczanowej związanej z metforminą. Należy brać pod uwagę ryzyko nadmiernej utraty płynów związane z kanagliflozyną (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3).

Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku, czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy.

Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę.

Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m2 p.c. należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4).

Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Vokanamet o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce (patrz tabela 1).

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki

GFR ml/min/1,73 m2 p.c.	Metformina	Kanagliflozyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg. Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 300 mg.
45-59	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie należy rozpoczynać leczenia kanagliflozyną. Pacjenci tolerujący kanagliflozynę mogą kontynuować jej stosowanie w maksymalnej całkowitej dawce dobowej wynoszącej 100 mg.
30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie należy stosować kanagliflozyny.
<30	Metformina jest przeciwwskazana.	Nie badano stosowania kanagliflozyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na substancję czynną metforminę (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak dostępnych danych o stosowaniu produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne Produkt leczniczy Vokanamet należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę, podczas posiłku, by zmniejszyć objawy niepożądane ze strony żołądka i jelit, związane ze stosowaniem metforminy. Tabletki należy połykać w całości.

W razie pominięcia dawki, należy ją przyjąć natychmiast, gdy pacjent sobie o tym przypomni, chyba że pozostało niewiele czasu do następnej dawki. Wówczas należy pominąć zapomnianą dawkę i przyjąć produkt leczniczy o normalnej zaplanowanej porze.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa).
• Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.
• Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
• Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkt 4.4).
• Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak: niewydolność serca lub układu oddechowego, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs.
• Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Vokanamet i zalecane jest zwrócenie się do lekarza.

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Vokanamet należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić produkt leczniczy Vokanamet i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (<7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (>5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

Należy rozważyć ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów takich jak skurcze mięśni z zaburzeniami pokarmowymi np. bólami brzucha i ciężką astenią.

Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi chorobami mitochondrialnymi U pacjentów ze stwierdzonymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak zespół encefalopatii mitochondrialnej z kwasicą mleczanową i incydentami podobnymi do udarów (MELAS, ang. mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes) oraz cukrzyca z głuchotą dziedziczona w sposób matczyny (MIDD, ang. maternal inherited diabetes and deafness), stosowanie metforminy nie jest zalecane z powodu ryzyka nasilenia kwasicy mleczanowej i powikłań neurologicznych, co może prowadzić do nasilenia choroby. Jeśli u pacjenta po przyjęciu metforminy wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zespole MELAS lub MIDD, należy natychmiast przerwać leczenie metforminą i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

Czynność nerek

Zaburzenia czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku są częste i bezobjawowe. Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, gdy czynność nerek może być zaburzona, np. rozpoczynając leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi lub moczopędnymi bądź rozpoczynając podawanie NLPZ.

Skuteczność kanagliflozyny w zakresie kontroli glikemii zależy od czynności nerek i jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, a prawdopodobnie nieskuteczna u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m2 p.c. lub CrCl < 60 ml/min częściej stwierdzano zdarzenia niepożądane związane ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie), szczególnie przy dawce 300 mg. Ponadto, u tych pacjentów zgłaszano więcej przypadków zwiększonego stężenia potasu i znacznego zwiększenia stężenia kreatyniny w osoczu i azotu mocznikowego we krwi (ang. blood urea nitrogen, BUN) (patrz punkt 4.8).

Dlatego należy ograniczyć dawkę kanagliflozyny do 100 mg na dobę u pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 p.c. lub CrCl < 60 ml/min. Kanagliflozyny nie należy stosować w celu kontroli glikemii u pacjentów z eGFR utrzymującym się trwale < 45 ml/min/1,73 m2 p.c. lub CrCl < 45 ml/min, patrz punkt 4.2).

Podawanie środków kontrastowych zawierających jod

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Vokanamet przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować go przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie produktu leczniczego Vokanamet pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zabiegi chirurgiczne

Produkt leczniczy Vokanamet zawiera metforminę i dlatego podawanie produktu leczniczego Vokanamet musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

Niedobór/ zmniejszenie stężenia witaminy B12

Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12 w surowicy. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (takiego jak niedokrwistość lub neuropatia) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12 może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest tolerowane i nie jest przeciwwskazane oraz należy zastosować odpowiednie leczenie uzupełniające niedobór witaminy B zgodnie z aktualnymi wytycznymi 12 klinicznymi.

Stosowanie u pacjentów z ryzykiem działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową

Ze względu na mechanizm działania, kanagliflozyna, zwiększając wydzielanie glukozy do moczu (ang. urinary glucose excretion, UGE), indukuje diurezę osmotyczną, co może zmniejszać objętość wewnątrznaczyniową i ciśnienie krwi (patrz punkt 5.1). W kontrolowanych badaniach klinicznych kanagliflozyny, zwiększoną częstość działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne lub niedociśnienie), stwierdzano częściej podczas stosowania dawki 300 mg, a występowały one częściej w pierwszych 3 miesiącach (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi indukowane kanagliflozyną może stanowić ryzyko, w tym u pacjentów z chorobami układu sercowo naczyniowego, pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 p.c., pacjentów stosujących leczenie przeciwnadciśnieniowe z niedociśnieniem w wywiadzie, pacjentów stosujących diuretyki lub pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Podczas pierwszych 6 tygodni leczenia kanagliflozyną z powodu nadmiernej utraty płynów, stwierdzano zasadniczo niewielkie średnie zmniejszenie eGFR. U opisanych wyżej pacjentów, bardziej narażonych na zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej, stwierdzano czasami większy spadek wartości GFR (>30%), który następnie ulegał poprawie i niezbyt często był przyczyną przerwania leczenia kanagliflozyną (patrz punkt 4.8).

Należy doradzić pacjentom, by zgłaszali objawy nadmiernej utraty płynów. Nie zaleca się stosowania kanagliflozyny u pacjentów przyjmujących diuretyki pętlowe (patrz punkt 4.5), lub z nadmierną utratą płynów, np. z powodu ostrej choroby (takiej jak choroba żołądka i jelit).

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Vokanamet, w razie jednoczesnego wystąpienia warunków mogących prowadzić do nadmiernej utraty płynów (takich jak choroby żołądka i jelit), zaleca się dokładną obserwację wolemii (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym testy czynnościowe nerek) i stężeń elektrolitów w osoczu. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów, u których wystąpi hipowolemia, do czasu wyrównania stanu. W razie przerwania stosowania należy rozważyć częstsze monitorowanie stężenia glukozy.

Cukrzycowa kwasica ketonowa

U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym kanagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis, DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek kanagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Ryzyko DKA wydaje się być większe u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających stosowania insuliny.

Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi.

Należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym Vokanamet u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA.

Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrej ciężkiej choroby. Jeśli to możliwe, należy wstrzymać przyjmowanie produktu leczniczego Vokanamet przez odpowiedni okres (dni) przed poważnymi zabiegami chirurgicznymi, w tym jamy brzusznej i bariatrycznymi, lub innymi inwazyjnymi zabiegami związanymi z długotrwałym głodzeniem. Zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Należy rozważyć alternatywne leczenie przeciwhiperglikemiczne, w tym insulinę.

Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie produktem leczniczym Vokanamet można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe i po ustabilizowaniu się stanu pacjenta.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Vokanamet należy rozważyć czynniki w wywiadzie, predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej.

U niektórych pacjentów cukrzycowa kwasica ketonowa może być przedłużona po odstawieniu produktu leczniczego Vokanamet, tj. może trwać dłużej niż oczekiwano na podstawie okresu półtrwania kanagliflozyny w osoczu (patrz punkt 5.2). Obserwowano przedłużoną glukozurię wraz z utrzymującą się DKA. W przedłużające się okresy DKA mogą być zaangażowane czynniki niezależne od kanagliflozyny. Niedobór insuliny może przyczyniać się do przedłużonej cukrzycowej kwasicy ketonowej i po weryfikacji musi zostać skorygowany.

Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2.

Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę.

Nie należy stosować produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jej skuteczności u tych pacjentów. Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że DKA występuje często u pacjentów z cukrzycą typu 1 leczonych inhibitorami SGLT2.

Amputacje kończyn dolnych

W długoterminowych badaniach klinicznych kanagliflozyny z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2, z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD, ang. cardiovascular disease), stosowanie kanagliflozyny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem amputacji w obrębie kończyn dolnych w porównaniu z placebo (odpowiednio 0,63 w porównaniu z 34 zdarzeniami na 100 pacjento-lat) i ten wzrost wystąpił szczególnie w odniesieniu do palców i śródstopia(patrz punkt 4.8). W długoterminowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek nie stwierdzono różnicy w zakresie ryzyka amputacji w obrębie kończyn dolnych u pacjentów leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W tym badaniu zastosowano środki ostrożności jak przedstawiono poniżej. Ponieważ nie ustalono mechanizmów, nie są znane czynniki ryzyka amputacji oprócz ogólnych czynników ryzyka.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vokanamet, należy wziąć pod uwagę w wywiadzie pacjenta czynniki, które mogą zwiększać ryzyko amputacji. Jako środki ostrożności należy rozważyć dokładną obserwację pacjentów z wysokim ryzykiem amputacji i informowanie pacjentów o tym, jak ważna jest codzienna profilaktyczna pielęgnacja stóp i utrzymywanie odpowiedniego nawodnienia. Należy rozważyć również przerwanie leczenia produktem leczniczym Vokanamet u pacjentów, u których wystąpią zdarzenia poprzedzające amputację, takie jak owrzodzenie skóry kończyny dolnej, zakażenie, zapalenie szpiku kostnego i kości lub martwica.

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego również jako zgorzel Fourniera) u kobiet i mężczyzn przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale poważne i potencjalnie zagrażające życiu zdarzenie, które wymaga natychmiastowej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii.

Pacjentom należy zalecić, aby zwrócili się o pomoc lekarską, jeśli wystąpi u nich kombinacja objawów takich jak ból, tkliwość, rumień lub obrzęk w okolicy narządów płciowych lub krocza z gorączką lub złym samopoczuciem. Należy pamiętać, że martwicze zapalenie powięzi może poprzedzać infekcja narządów moczowo-płciowych lub ropień krocza. Jeśli podejrzewa się martwicę Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Vokanamet i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym zastosowanie antybiotyków i oczyszczenie chirurgiczne).

Zwiększony poziom hematokrytu

Podczas terapii kanagliflozyną stwierdzano zwiększenie poziomu hematokrytu (patrz punkt 4.8); dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów ze zwiększonym wyjściowo hematokrytem.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć większe ryzyko nadmiernej utraty płynów, są częściej leczeni diuretykami i mają zaburzenia czynności nerek. U pacjentów w wieku ≥75 lat częściej stwierdzano działania niepożądane, związane z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie). Ponadto, u tych pacjentów raportowano większe spadki wartości eGFR (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Grzybicze zakażenia narządów płciowych

W badaniach klinicznych stwierdzano u kobiet kandydozę sromu i pochwy oraz u mężczyzn zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia, co wynika ze zwiększonego wydalania glukozy z moczem (UGE) w mechanizmie hamowania kotransportera sodu i glukozy 2 (SGLT2) przez kanagliflozynę (patrz punkt 4.8). U mężczyzn i kobiet z zakażeniami grzybiczymi w wywiadzie, częściej występowały zakażenia. Zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia występowały głównie u nieobrzezanych pacjentów, u których w niektórych przypadkach skutkowało to stulejką i obrzezaniem. Większość zakażeń grzybiczych narządów płciowych leczono miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi, zaleconymi przez lekarza lub samodzielnie, kontynuując jednocześnie terapię produktem leczniczym Vokanamet.

Infekcje dróg moczowych

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek u pacjentów leczonych kanagliflozyną, często prowadzących do przerwania leczenia. U pacjentów z powikłanymi zakażeniami dróg moczowych należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie podawania kanagliflozyny.

Niewydolność serca

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA (ang. New York Heart Association) oraz brak danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z niewydolnością serca stopnia IV wg NYHA stosujących kanagliflozynę.

Badania laboratoryjne moczu

Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Vokanamet mają pozytywne wyniki testu na obecność glukozy w moczu, co wynika z jego mechanizmu działania.

Sód

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych z produktem leczniczym Vokanamet; jednakże przeprowadzono takie badania dla każdej substancji czynnej z osobna (kanagliflozyny i metforminy). Skojarzenie kanagliflozyny (300 mg raz na dobę) i metforminy (2000 mg raz na dobę) nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę zarówno kanagliflozyny jak i metforminy.

Kanagliflozyna

Interakcje farmakodynamiczne

Diuretyki

Kanagliflozyna może nasilać działanie diuretyków i zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4).

Nie zaleca się stosowania kanagliflozyny u pacjentów stosujących diuretyki pętlowe.

Insulina i sekretagogi insuliny

Insulina i sekretagogi insuliny, takie jak sulfonylomocznik, mogą powodować hipoglikemię. Dlatego, by zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, może być konieczne stosowanie mniejszych dawek insuliny lub sekretagogów insuliny w skojarzeniu z produktem leczniczym Vokanamet (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na kanagliflozynę

Kanagliflozyna jest głównie metabolizowana z udziałem UDP glukuronozylotransferazy 1A9 (UGT1A9) i 2B4 (UGT2B4), w reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym. Kanagliflozyna jest transportowana przez glikoproteinę-P (P-gp) i BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein).

Induktory enzymów (takie jak ziele dziurawca zwyczajnego - Hypericum perforatum, ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, karbamazepina, rytonawir, efawirenz) mogą zmniejszać ekspozycję kanagliflozyny. Po jednoczesnym podaniu kanagliflozyny z ryfampicyną (induktorem różnych czynnych transporterów i enzymów metabolizujących produkty lecznicze), stwierdzono zmniejszenie o 51% i 28% odpowiednio, ekspozycji układowej na kanagliflozynę (pole pod krzywą, AUC) i stężenia maksymalnego (Cmax). Te spadki ekspozycji na kanagliflozynę mogą przyczyniać się do zmniejszenia skuteczności.

Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie induktorów enzymów UGT i białek transportowych w skojarzeniu z kanagliflozyną, wskazane jest monitorowanie kontroli glikemii, by ocenić odpowiedź na kanagliflozynę. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie induktorów enzymów UGT w skojarzeniu z kanagliflozyną, można rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego Vokanamet, zawierającego 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę, jeśli pacjenci aktualnie tolerują kanagliflozynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wymagają dodatkowej kontroli glikemii (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Cholestyramina może potencjalnie zmniejszać ekspozycję na kanagliflozynę. Kanagliflozynę należy podawać co najmniej 1 godzinę przed lub 4-6 godzin po podaniu środków wiążących kwasy żółciowe, by zminimalizować możliwy wpływ na ich wchłanianie.

Badania interakcji kanagliflozyny wykazały, że farmakokinetyka kanagliflozyny nie zmienia się pod wpływem metforminy, hydrochlorotiazydu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), cyklosporyny i (lub) probenecydu.

Wpływ kanagliflozyny na inne produkty lecznicze

Digoksyna Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 7 dni z pojedynczą dawką 0,5 mg digoksyny, a następnie podawaną w dawce 0,25 mg na dobę przez 6 dni, skutkowało 20%-owym zwiększeniem AUC i 36% zwiększeniem C digoksyny, prawdopodobnie wskutek max hamowania P-gp. W warunkach in vitro stwierdzono, że kanagliflozyna hamuje P-gp. Należy odpowiednio monitorować pacjentów otrzymujących digoksynę lub inne glikozydy nasercowe (np. digitoksyna).

Lit Jednoczesne stosowanie inhibitorów SGLT2 z litem może zmniejszać stężenie litu w surowicy krwi. Podczas leczenia kanagliflozyną należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy krwi, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia oraz podczas zmiany dawkowania.

Dabigatran Nie badano wpływu podawania kanagliflozyny (słabego inhibitora P-gp) na eteksylat dabigatranu (substratu P-gp). Gdy dabigatran podawany jest w skojarzeniu z kanagliflozyną, należy obserwować pacjentów (czy nie występują u nich krwawienia lub anemia), gdyż stężenie dabigatranu może zwiększać się w obecności kanagliflozyny.

Symwastatyna Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 6 dni z pojedynczą dawką 40 mg symwastatyny (substrat CYP3A4) skutkowało 12%-owym zwiększeniem AUC i 9%-owym zwiększeniem Cmax symwastatyny oraz 18%-owym zwiększeniem AUC i 26%-owym zwiększeniem Cmax kwasu symwastatyny. Zwiększenie ekspozycji na symwastatynę i kwas symwastatyny nie uważa się za klinicznie istotne.

Nie można wykluczyć hamowania BCRP przez kanagliflozynę na poziomie jelitowym i może zwiększyć się ekspozycja na produkty lecznicze transportowane przez BCRP, np. pewne statyny, jak rosuwastatyna i niektóre przeciwnowotworowe produkty lecznicze.

Badania interakcji kanagliflozyny w stanie stacjonarnym wykazały brak znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę metforminy, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel), glibenklamidu, paracetamolu, hydrochlorotiazydu lub warfaryny.

Wpływ produktu leczniczego na wyniki badań laboratoryjnych

Test 1,5-AG

Zwiększone przez kanagliflozynę wydalenie glukozy z moczem może skutkować fałszywie mniejszymi stężeniami 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG), co czyni badania 1,5-AG nieprzydatnymi w ocenie kontroli glikemii. Dlatego u pacjentów stosujących produkt leczniczy Vokanamet nie należy wykorzystywać testu 1,5-AG w celu oceny kontroli glikemii. Dodatkowych informacji można uzyskać u producentów testów 1,5-AG.

Metformina

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Alkohol

Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby, ze względu na zawartość substancji czynnej metforminy w produkcie leczniczym Vokanamet (patrz punkt 4.4). Należy unikać spożywania alkoholu i przyjmowania produktów leczniczych zawierających alkohol.

Środki kontrastowe zawierające jod

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do niewydolności nerek, powodując kumulację metforminy i ryzyko kwasicy mleczanowej. Stosowanie produktu leczniczego Vokanamet musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Produkty lecznicze o właściwościach kationowych

Produkty lecznicze o właściwościach kationowych, wydalane w drodze wydzielania kanalikowego (np. cymetydyna), mogą wchodzić w interakcje z metforminą, konkurując o dostęp do wspólnych układów transportujących, zlokalizowanych w kanalikach nerkowych. Badanie przeprowadzone z udziałem siedmiu zdrowych ochotników wykazało, że cymetydyna podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę, powodowała zwiększenie AUC metforminy o 50% i Cmax o 81%. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o właściwościach kationowych, wydalanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego, należy rozważyć monitorowanie glikemii, dostosowanie dawki w zakresie zalecanego dawkowania i zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania

Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek.

Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie i miejscowo), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne mają działanie hiperglikemiczne. Należy poinformować o tym pacjenta i częściej oznaczać stężenie glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie konieczności, dawki produktów leczniczych zmniejszających stężenie glukozy można dostosować podczas leczenia w skojarzeniu z tymi lekami i po ich odstawieniu.

Diuretyki (szczególnie diuretyki pętlowe) mogą zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej związanej z metforminą, z powodu możliwego zmniejszenia czynności nerek.

Ciąża

Brak danych o zastosowaniu samej kanagliflozyny lub produktu leczniczego Vokanamet u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach z kanagliflozyną wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Duża ilość danych o zastosowaniu metforminy u kobiet w ciąży (ponad 1000 ujawnionych przypadków) z badania kohortowego opartego na rejestrze i opublikowanych danych (metaanalizy, badania kliniczne i rejestry) nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad wrodzonych. W przypadku metforminy, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny lub płodowy, przebieg porodu czy rozwój poporodowy (patrz punkt 5.3).

Nie należy stosować produktu leczniczego Vokanamet podczas ciąży. W razie stwierdzenia ciąży, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Vokanamet.

Karmienie piersią

Nie przeprowadzano badań na zwierzętach z laktacją z zastosowaniem skojarzenia substancji czynnych produktu leczniczego Vokanamet. Nie wiadomo, czy kanagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie kanagliflozyny/metabolitów do mleka, a także działanie farmakologiczne u karmionego potomstwa i młodych szczurów, narażonych na działanie kanagliflozyny (patrz punkt 5.3). Metformina przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Nie należy stosować produktu leczniczego Vokanamet podczas karmienia piersią.

Płodność

Nie badano wpływu produktu leczniczego Vokanamet na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu kanagliflozyny lub metforminy na płodność (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Vokanamet nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy ostrzec pacjentów o ryzyku hipoglikemii, gdy produkt leczniczy Vokanamet jest stosowany w terapii dodanej do insuliny lub sekretagoga insuliny, oraz o zwiększonym ryzyku działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, takich jak zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

Kanagliflozyna

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania kanagliflozyny oceniano u 22 645 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym przeprowadzono ocenę stosowania kanagliflozyny w skojarzeniu z metforminą u 16 334 pacjentów. Ponadto, przeprowadzono 18-tygodniowe podwójnie ślepe badanie fazy II z kontrolą placebo, z dawkowaniem dwa razy na dobę (kanagliflozyna w dawce 50 mg lub 150 mg, jako terapia dodana do metforminy w dawce 500 mg) u 279 pacjentów, z których 186 leczono kanagliflozyną jako terapią dodaną do metforminy.

Podstawową ocenę bezpieczeństwa i tolerancji przeprowadzono w zbiorczej analizie (n=2313) czterech 26-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (monoterapia i terapia dodana z metforminą, metforminą i sulfonylomocznikiem oraz metforminą i pioglitazonem). Najczęściej zgłaszanymi podczas leczenia działaniami niepożądanymi były hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiem, kandydoza sromu i pochwy, zakażenie dróg moczowych oraz wielomocz lub częstomocz. Reakcjami niepożądanymi, prowadzącymi do przerwania leczenia u ≥0,5% wszystkich pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w tych badaniach klinicznych, były kandydoza sromu i pochwy (0,7% kobiet) i zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia (0,5% mężczyzn). Dokonano dodatkowych analiz bezpieczeństwa (włączając dane długoterminowe) z danych z całego programu kanagliflozyny (badania z placebo i z aktywną kontrolą), by ocenić zgłoszone działania niepożądane pod kątem identyfikacji reakcji niepożądanych (patrz tabela 2) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane przedstawione w tabeli 2 wynikają ze zbiorczej analizy badań z aktywną kontrolą i placebo opisanych powyżej. Dołączono również działania niepożądane kanagliflozyny stwierdzone na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymienione poniżej sklasyfikowano zgodnie z częstością występowania oraz klasyfikacją układów i narządów. Kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2: Lista działań niepożądanych (MedDRA) z badań z kontrolą placeboc i czynnym komparatorem oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często kandydoza sromu i pochwyb,j

Często zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prąciab, k, zakażenie dróg moczowychc (odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną stwierdzano po wprowadzeniu produktu do obrotu)

Nieznana martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) d

Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko	reakcja anafilaktyczna

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiemc

Niezbyt często odwodnieniea

	cukrzycowa kwasica ketonowab
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często	zawroty głowy po zmianie pozycji ciałaa, omdlenie a
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często	niedociśnienie a, niedociśnienie ortostatycznea
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	zaparcie, pragnienief, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często Rzadko	nadwrażliwość na światło, wysypkag, pokrzywka obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	złamania kościh
Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Rzadko

Często wielomocz lub częstomoczi

Niezbyt często niewydolność nerek (głównie jako następstwo nadmiernej utraty płynów)

Badania diagnostyczne
Często Niezbyt często	Dyslipidemial, zwiększony hematokrytb, m
	zwiększenie stężenia kreatyniny we krwib, n, zwiększenie stężenia mocznika we krwib, o, zwiększenie stężenia potasu we krwib, p,
	zwiększenie stężenia fosforanów we krwiq
Procedury medyczne i chirurgiczne
Niezbyt często	Amputacje kończyn dolnych (głównie palców i śródstopia), szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem choroby sercab

a Związane z nadmierną utratą płynów; patrz punkt 4.4 i poniżej opis działania niepożądanego. b Patrz punkt 4.4 i poniżej opis działania niepożądanego. c Patrz poniżej opis działania niepożądanego. d Patrz punkt 4.4. e Profile danych bezpieczeństwa z kluczowych indywidualnych badań [w tym badania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek; starszymi pacjentami (≥ 55 lat do ≤ 80 lat); pacjentami ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo naczyniowych i chorób nerek] były zasadniczo spójne z działaniami niepożądanymi określonymi w tej tabeli. f Pragnienie obejmuje terminy: pragnienie, suchość w ustach i polidypsję. g Wysypka obejmuje terminy: wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamkowa, wysypka plamkowo grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka krostkowa i wysypka pęcherzykowa. h Związane ze złamaniem kości; patrz poniżej opis działania niepożądanego i Wielomocz i częstomocz obejmują terminy: wielomocz, częstomocz, nagła potrzeba oddawania moczu, moczenie nocne i zwiększone wytwarzanie moczu. j Kandydoza sromu i pochwy obejmuje terminy: kandydoza sromu i pochwy, zakażenie grzybicze sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, zakażenie pochwy, zapalenie sromu i zakażenie grzybicze narządów płciowych. k Zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia obejmuje terminy: zapalenie żołędzi, zapalenie żołędzi i napletka prącia, zapalenie żołędzi drożdżakowe i zakażenie grzybicze narządów płciowych. l Średnie procentowe zwiększenie z wartości początkowych dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg vs. placebo wyniosło odpowiednio: cholesterol całkowity 3,4% i 5,2% vs. 0,9%; cholesterol HDL 9,4% i 10,3% vs. 4,0%; cholesterol LDL 5,7% i 9,3% vs.1,3%; cholesterol nie-HDL 2,2% i 4,4% vs. 0,7%; trójglicerydy 2,4% i 0,0% vs.7,6%. m Średnie zmiany z wartości początkowych dla hematokrytu wyniosły odpowiednio 2,4% i 2,5% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 0,0% dla placebo.

n Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych kreatyniny wyniosły odpowiednio 2,8% i 4,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 1,5% dla placebo. o Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia azotu mocznika (ang. blood urea nitrogen, BUN) wyniosły odpowiednio 17,1% i 18,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 2,7% dla placebo. p Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia potasu we krwi wyniosły odpowiednio 0,5% i 1,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 0,6% dla placebo. q Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia fosforanów w surowicy wyniosły odpowiednio 3,6% i 5,1% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 1,5% dla placebo.

Opis wybranych działań niepożądanych

Amputacje kończyn dolnych

U pacjentów z cukrzycą typu 2 z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD, ang. cardiovascular disease) lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka CVD, stwierdzono większe ryzyko amputacji w obrębie kończyn dolnych u pacjentów leczonych kanagliflozyną w zintegrowanym programie badawczym CANVAS i CANVAS-R, dwóch dużych, randomizowanych długoterminowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u 10134 pacjentów. Różnice wystąpiły już w pierwszych 26 tygodniach terapii. Pacjentów w badaniach CANVAS i CANVAS-R obserwowano, odpowiednio, przez średnio 5,7 i 2,1 lat. Niezależnie od leczenia kanagliflozyną czy placebo, ryzyko amputacji było największe u pacjentów z wcześniejszą amputacją, chorobą naczyń obwodowych i neuropatią w podstawowym wywiadzie. Ryzyko amputacji w obrębie kończyny dolnej nie zależało od dawki. W Tabeli 3 przedstawiono wyniki dotyczące amputacji w zintegrowanym programie badawczym CANVAS.

Nie stwierdzono różnicy w zakresie ryzyka amputacji w obrębie kończyn dolnych związanego ze stosowaniem kanagliflozyny w dawce 100 mg względem placebo (odpowiednio 1,2 w porównaniu z 1,1 zdarzenia na 100 pacjento-lat) [HR: 1,11; 95% CI 0,79, 1,56]) w długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem 4397 pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek (patrz punkt 4.4). W innych badaniach cukrzycy typu 2 z zastosowaniem kanagliflozyny, do których włączono ogólną populację pacjentów z cukrzycą w liczbie 8114 pacjentów, nie stwierdzono różnic ryzyka amputacji w obrębie kończyny dolnej, w porównaniu do grupy kontrolnej.

Tabela 3: Zintegrowana analiza danych dotyczących amputacji w badaniach CANVAS i CANVAS-R

	Placebo N = 4344	kanagliflozyna N = 5790
Całkowita liczba badanych ze zdarzeniem, n (%)	47 (1,1)	140 (2,4)
Częstość występowania (na 100 pacjento-lat)	0,34	0,63
Iloraz ryzyka (95% CI) vs. placebo		1,97 (1,41; 2,75)
Mała amputacja, n (%)*	34/47 (72,3)	99/140 (70,7)
Duża amputacja, n (%)†	13/47 (27,7)	41/140 (29,3)

Uwaga: Częstość wyliczona na podstawie liczby pacjentów z co najmniej jedną amputacją, a nie całkowitej liczby zdarzeń amputacji. Czas obserwacji pacjenta liczony jest od dnia 1. do daty pierwszego zdarzenia amputacji. Niektórzy pacjenci mieli więcej niż jedną amputację. Odsetek małych i dużych amputacji wyliczono na podstawie najwyższego miejsca amputacji u każdego pacjenta.

• Palec i śródstopie † Kostka, poniżej kolana i powyżej kolana

Wśród pacjentów w programie CANVAS, którzy mieli amputację najczęstszymi lokalizacjami były palce i śródstopie (71%) w obu grupach terapeutycznych (patrz tabela 3). Wielokrotne amputacje (niektóre obejmujące obie dolne kończyny) stwierdzano niezbyt często i w podobnych proporcjach w obu grupach terapeutycznych.

Najczęstszymi medycznymi zdarzeniami, związanymi z koniecznością amputacji w obu grupach terapeutycznych, były zakażenia dolnych kończyn, cukrzycowe owrzodzenia stopy, choroba tętnic obwodowych i martwica (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane związane z nadmierną utratą płynów

W zbiorczej analizie czterech 26-tygodniowych badań z kontrolą placebo częstość wszystkich działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie, odwodnienie i omdlenia), wyniosła 1,2% przy dawce 100 mg kanagliflozyny raz na dobę, 1,3% przy dawce 300 mg kanagliflozyny raz na dobę oraz 1,1% dla placebo. Częstość działań niepożądanych podczas leczenia kanagliflozyną w dwóch badaniach z aktywną kontrolą była podobna do komparatorów.

W jednym z długoterminowych badań CANVAS, dotyczących układu sercowo-naczyniowego, z udziałem pacjentów na ogół starszych, z większym odsetkiem powikłań cukrzycowych, częstość działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, wyniosła 2,3 po dawce 100 mg kanagliflozyny, 2,9 po dawce 300 mg kanagliflozyny oraz 1,9 zdarzeń na 100 pacjento-lat po zastosowaniu placebo.

W celu oceny czynników ryzyka tych działań niepożądanych, przeprowadzono większą zbiorczą analizę (n = 12441) pacjentów z 13 kontrolowanych badań 3. i 4. Fazy, obejmujących obie dawki kanagliflozyny. W tej zbiorczej analizie, u pacjentów stosujących diuretyki pętlowe, pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m2 do < 60 ml/min/1,73 m2 i pacjentów w wieku ≥ 75 lat, częstość występowania tych działań niepożądanych była na ogół większa. U pacjentów stosujących diuretyki pętlowe częstości wynosiły 5,0 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 5,7 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 4,14 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej. U pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m2 do < 60 ml/min/1,73 m2, częstości wynosiły 5,2 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 5,4 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 3,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częstości wynosiły 5,3 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 6,1 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 2,4 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

W badaniu dotyczącym układu sercowo-naczyniowego i w większych zbiorczych analizach, jak również w badaniu dotyczącym wpływu na nerki, rezygnacje z leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów i ciężkich działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, nie występowały częściej podczas leczenia kanagliflozyną.

Hipoglikemia w terapii dodanej z insuliną lub sekretagogami insuliny

Częstość hipoglikemii była mała (około 4%) w grupach terapeutycznych włączając placebo, podczas stosowania produktu w monoterapii jak i w terapii dodanej z metforminą. Gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia insuliną, stwierdzano hipoglikemię u, odpowiednio, 49,3%, 48,2% i 36,8% pacjentów leczonych odpowiednio kanagliflozyną w dawce 100 mg raz na dobę, 300 mg raz na dobę i placebo, a ciężka hipoglikemia wystąpiła u, odpowiednio, 1,8%, 2,7% i 2,5% pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg raz na dobę, 300 mg raz na dobę i placebo. Gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia sulfonylomocznikiem, stwierdzano hipoglikemię u, odpowiednio, 4,1%, 12,5% i 5,8% pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg raz na dobę, 300 mg raz na dobę i placebo (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zakażenia grzybicze narządów płciowych

Kandydozę sromu i pochwy (w tym zapalenie sromu i pochwy i zakażenie grzybicze sromu i pochwy) stwierdzano u, odpowiednio, 10,4% i 11,4% kobiet leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę, w porównaniu z 3,2% dla placebo. Większość przypadków kandydozy sromu i pochwy wystąpiło w ciągu pierwszych czterech miesięcy leczenia kanagliflozyną. U kobiet przyjmujących kanagliflozynę, 2,3% miało więcej niż jedną infekcję. Generalnie 0,7% wszystkich kobiet odstawiło kanagliflozynę z powodu kandydozy sromu i pochwy (patrz punkt 4.4). W programie CANVAS czas trwania zakażenia był dłuższy w grupie otrzymującej kanagliflozynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Drożdżakowe zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia występowały u mężczyzn z częstością 2,98 i 0,79 zdarzeń na 100 pacjento-lat otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę lub placebo. U 2,4% mężczyzn otrzymujących kanagliflozynę wystąpiła więcej niż jedna infekcja. Częstość odstawienia kanagliflozyny z powodu drożdżakowego zapalenia żołędzi lub zapalenia żołędzi i napletka prącia wynosiła 0,37 zdarzeń na 100 pacjento-lat. Stulejkę zgłaszano z częstością 0,39 i 0,07 zdarzeń na 100 pacjento-lat podczas otrzymywania, odpowiednio, kanagliflozyny i placebo. Obrzezania dokonywano z częstością 0,31 i 0,09 zdarzeń na 100 pacjento-lat podczas otrzymywania, odpowiednio, kanagliflozyny i placebo (patrz punkt 4.4).

Zakażenia dróg moczowych

W przeprowadzonych badaniach klinicznych, zakażenia dróg moczowych zgłaszano częściej podczas stosowania kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg raz na dobę (odpowiednio, 5,9% vs 4,3%) w porównaniu z 4,0% dla placebo. Większość zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, bez zwiększenia częstości ciężkich reakcji niepożądanych. W tych badaniach, osoby biorące udział reagowały na standardowe leczenie jednocześnie kontynuując terapię kanagliflozyną.

Jednak po wprowadzeniu do leku do obrotu u pacjentów leczonych kanagliflozyną zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek i urosepsy, co często prowadziło do przerwania leczenia

Złamania kości

W badaniu dotyczącym układu sercowo-naczyniowego (CANVAS), przeprowadzonym u 4327 leczonych osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,6, 1,8 i 1,1 na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę w dawce 100 mg, 300 mg lub placebo. Różnice w częstości złamań wystąpiły po raz pierwszy w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia.

W dwóch innych badaniach długoterminowych i w badaniach przeprowadzonych z udziałem ogólnej populacji osób z cukrzycą nie zaobserwowano różnicy w zakresie ryzyka złamań przy stosowaniu kanagliflozyny w porównaniu z grupą kontrolną. W drugim badaniu dotyczącym układu sercowo naczyniowego (CANVAS-R), przeprowadzonym u 5807 leczonych osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,1 i 1,3 zdarzeń na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę lub placebo.

W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem 4397 leczonych uczestników z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek wskaźnik częstości wszystkich orzeczonych złamań kości wynosił 1,2 zdarzenia na 100 pacjento-lat obserwacji zarówno w grupie leczonej kanagliflozyną w dawce 100 mg, jak i w grupie otrzymującej placebo. W innych badaniach kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2, obejmujących ogólną populację 7729 pacjentów z cukrzycą, u których stwierdzono przypadki złamania kości, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,1 i 1,3 zdarzeń na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących, odpowiednio, kanagliflozynę lub lek kontrolny. Po 104 tygodniach leczenia kanagliflozyna nie wpływała niekorzystnie na gęstość mineralną kości.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku W zbiorczej analizie 13 badań klinicznych z kontrolą placebo oraz aktywną kontrolą wykazano, że profil bezpieczeństwa kanagliflozyny u pacjentów w podeszłym wieku jest zasadniczo zgodny z profilem u młodszych pacjentów. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częstość występowania działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak: zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie), była większa i wynosiła, odpowiednio, 5,3, 6,1 i 2,4 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg I w grupie kontrolnej. Stwierdzono zmniejszenie wartości eGFR (-3,4 i -4,75 ml/min/1,73 m2 p.c.), odpowiednio, w grupach kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu z grupą kontrolną (-4,2 ml/min/1,73 m2 p.c. Średnie początkowe wartości eGFR wynosiły, odpowiednio, 62,5, 64,7 I 63,5 ml/min/1,73 m2 p.c. w grupach kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z początkowym eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 częstość występowania działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak: zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie) była większa i wynosiła, odpowiednio, 5,3, 5,1 i 3,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg I w grupie placebo (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Całkowita częstość występowania zwiększonego stężenia potasu w surowicy była większa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i wynosiła, odpowiednio, 4,9, 6,1 i 5,4 7,5%, 12,3% i 8,1% zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg i w grupie placebo. Zasadniczo zmiany były przemijające i nie było konieczności zastosowania swoistego leczenia.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu o 9,2 µmol/l oraz BUN o około 1,0 mmol/l stwierdzano po obu dawkach kanagliflozyny.

Częstość występowania kiedykolwiek podczas leczenia, większego zmniejszenia wartości eGFR (> 30%), wynosiła, odpowiednio, 7,3, 8,1 i 6,5 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 m i w grupie placebo. Podczas ostatniej oceny częstości występowania tych spadków, wartości eGFR wynosiły 3,3 u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę w dawce 100 mg, 2,7 u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę w dawce 300 mg i 3,7 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na placebo (patrz punkt 4.4).

Pacjenci leczeni kanagliflozyną, niezależnie od początkowej wartości eGFR, doświadczali wstępnego spadku wartości średniego eGFR. Następnie, wartość eGFR utrzymywała się lub stopniowo zwiększała się w trakcie terapii. Średnia wartość eGFR wracała do wartości początkowej po odstawieniu leczenia, co wskazuje, że zmiany hemodynamiczne mogą mieć znaczenie w tych zmianach czynności nerek.

Metformina

Tabela 4 przedstawia działania niepożądane sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania oraz klasyfikacją układów i narządów, stwierdzone u pacjentów otrzymujących metforminę w monoterapii, których nie zaobserwowano u pacjentów otrzymujacych kanagliflozynę. Kategorie częstości oparto na danych dostępnych w Charakterystyce Produktu Leczniczego metforminy.

Tabela 4: Częstość działań niepożądanych podczas stosowania metforminy stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	niedobór witaminy B a 12
Bardzo rzadko	kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego
Często	zaburzenia smaku
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	objawy żołądkowo-jelitoweb
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko	rumień, świąd, pokrzywka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo rzadko	nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby

a Metformina może często zmniejszać stężenie witaminy B12 w surowicy, co może skutkować istotnym klinicznie niedoborem witaminy B12 (np. niedokrwistość megaloblastyczna). Ryzyko małego stężenia witaminy B12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. U tych pacjentów zaleca się okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12.b Objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, występują najczęściej podczas rozpoczynania leczenia i ustępują samoistnie w większości przypadków.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Kanagliflozyna

U zdrowych osób zasadniczo dobrze tolerowane były pojedyncze dawki do 1600 mg kanagliflozyny oraz u pacjentów z cukrzycą 2 typu dawki kanagliflozyny 300 mg, podawane dwa razy na dobę przez 12 tygodni.

Metformina

Nie stwierdzano hipoglikemii po zastosowaniu chlorowodorku metforminy w dawkach do 85 g; chociaż w tych okolicznościach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy lub współistniejące ryzyko może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia życia wymagającym hospitalizacji. Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanu i metforminy z organizmu jest hemodializa.

Leczenie

W razie przedawkowania produktu leczniczego Vokanamet celowe jest zastosowanie procedur wspomagających np. usunięcie niewchłoniętych substancji z przewodu pokarmowego, wdrożenie obserwacji klinicznej i w razie potrzeby wykonanie badań na podstawie stanu klinicznego pacjenta. Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanu i metforminy z organizmu jest hemodializa. Kanagliflozyna była usuwana w nieznacznym stopniu podczas 4-godzinnej hemodializy. Nie oczekuje się, by kanagliflozyna była usuwana za pomocą dializy otrzewnowej.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, produkty złożone zawierające leki hipoglikemizujące, kod ATC: A10BD16.

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Vokanamet zawiera dwie doustne substancje hipoglikemizujące o różnych i uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: kanagliflozynę, inhibitor transportera SGLT2 i chlorowodorek metforminy - lek z grupy biguanidów.

Kanagliflozyna

Transporter SGLT2, ulegający ekspresji w kanalikach nerkowych, jest w głównej mierze odpowiedzialny za wchłanianie zwrotne filtrowanej glukozy ze światła kanalików. U pacjentów z cukrzycą występuje zwiększone zwrotne wchłanianie glukozy w nerkach, co może wpływać na utrzymujące się podwyższone stężenia glukozy. Kanagliflozyna jest doustnym czynnym inhibitorem SGLT2. Poprzez hamowanie SGLT2, kanagliflozyna zmniejsza reabsorpcję przefiltrowanej glukozy i zmniejsza próg nerkowy dla glukozy (RTG) i w ten sposób zwiększa UGE, co skutkuje u pacjentów z cukrzycą typu 2 zmniejszeniem podwyższonego stężenia glukozy w tym, niezależnym od insuliny, mechanizmie. Zwiększenie UGE przez hamowanie SGLT2 przekłada się także na diurezę osmotyczną, z działaniem osmotycznym prowadzącym do zmniejszenia skurczowego ciśnienia krwi; zwiększenie UGE związane jest z wydatkiem kalorii i zmniejszeniem masy ciała, co wykazano w badaniach u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Działanie kanagliflozyny zwiększające UGE bezpośrednio zmniejszające glikemię jest niezależne od insuliny. W badaniach klinicznych kanagliflozyny stwierdzono poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta) oraz poprawę odpowiedzi wydzielniczej komórek beta po obciążeniu mieszanym pokarmem.

W badaniach fazy 3, podanie 300 mg kanagliflozyny raz na dobę przed posiłkiem skutkowało większym obniżeniem hiperglikemii poposiłkowej niż po dawce 100 mg raz na dobę. To działanie dawki 300 mg kanagliflozyny może częściowo wynikać z hamowania jelitowego SGLT1 (ważnego jelitowego transportera glukozy), związanego z przejściowym dużym stężeniem kanagliflozyny w świetle jelita przed wchłonięciem produktu leczniczego (kanagliflozyna jest słabym inhibitorem transportera SGLT1). Badania nie wykazały zaburzeń wchłaniania glukozy po podaniu kanagliflozyny.

Metformina

Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, zmniejszającym zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Metformina nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii.

Metformina może wywierać działanie poprzez trzy mechanizmy:

• zmniejszając wątrobowe wytwarzanie glukozy poprzez zahamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy
• w mięśniach, poprzez niewielkie zwiększenie wrażliwości na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie
• opóźniając jelitowe wchłanianie glukozy.

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy GLUT-1 i GLUT-4.

U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina działa korzystnie na metabolizm lipidów. Potwierdzają to wyniki średnio- i długoterminowych kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem dawek terapeutycznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów.

Działanie farmakodynamiczne kanagliflozyny

Po doustnych, pojedynczych lub wielokrotnych dawkach kanagliflozyny obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2, zależne od dawki, zmniejszenie RTG i zwiększenie UGE. W badaniach fazy 1. u pacjentów z cukrzycą typu 2, stwierdzano maksymalne zahamowanie 24-godzinnego średniego RTG przy dawce dobowej 300 mg do około 4 mmol/l do 5 mmol/l (z wartości wyjściowych RTG wynoszących około 13 mmol/l), co wskazuje na małe ryzyko wywołania hipoglikemii polekowej. W tych badaniach fazy 1. zmniejszenie wartości RTG prowadziło u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczonych zarówno dawką 100 mg i 300 mg kanagliflozyny raz na dobę, do zwiększenia UGE w zakresie 77 g/dobę do 119 g/dobę; wartości UGE przekładają się na wydatek od 308 kcal/dobę do 476 kcal/dobę. Zmniejszenie RTG i zwiększenie UGE utrzymywało się przez ponad 26 tygodni leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2. Zaobserwowano umiarkowane zwiększenie (zwykle <400-500 ml) dobowej ilości moczu, co po kilku dniach leczenia ulegało złagodzeniu. Wydalanie kwasu moczowego zwiększało się przemijająco pod wpływem kanagliflozyny (zwiększenie o 19% w porównaniu do wartości wyjściowych w 1. dniu, a następnie złagodzenie do 6% w 2. dniu i 1% w 13. dniu). Towarzyszyło temu utrzymujące się zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w osoczu o około 20%.

W badaniu pojedynczej dawki u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczenie dawką 300 mg przed mieszanym posiłkiem opóźniło wchłanianie jelitowe glukozy i zmniejszyło poposiłkowe stężenie glukozy w mechanizmie zarówno nerkowym, jak i nienerkowym.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kluczowymi elementami leczenia cukrzycy typu 2. jest zarówno poprawa kontroli glikemii jak i zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności sercowo-naczyniowej.

Skojarzone podawanie kanagliflozyny i metforminy badano u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2, stosujących metforminę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi glikemię.

Nie przeprowadzano badań klinicznych oceniających skuteczność produktu lecznieczego Vokanamet; jednakże wykazano u zdrowych osób biorównoważność produktu leczniczego Vokanamet z kanagliflozyną i metforminą podawanymi jednocześnie w postaci oddzielnych tabletek.

Kanagliflozyna

Skuteczność glikemiczna i bezpieczeństwo stosowania

W sumie 10 501 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w 10 podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa, przeprowadzonych, by ocenić wpływ kanagliflozyny na kontrolę glikemii, w tym 5151 pacjentów otrzymywało kanagliflozynę w skojarzeniu z metforminą. Podział etniczny pacjentów: 72% rasa biała, 16% azjaci, 5% rasa czarna i 8% inne grupy. 17% pacjentów należało do rasy latynoskiej. 58% stanowili mężczyźni. Średni wiek pacjentów wyniósł 59,5 lat (zakres 21 lat do 96 lat); 3135 pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 513 pacjentów w wieku ≥75 lat. 58% pacjentów miało indeks masy ciała (BMI) ≥30 kg/m2. W programie rozwoju klinicznego oceniano 1085 pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m2 do < 60 ml/min/1,73 m2.

Badania z kontrolą placebo

Kanagliflozynę badano w terapii dwulekowej z metforminą, terapii dwulekowej z sulfonylomocznikiem, terapii trzylekowej z metforminą i sulfonylomocznikiem, terapii trzylekowej z metforminą i pioglitazonem oraz w terapii dodanej z insuliną i monoterapii (tabela 5). Stosowanie kanagliflozyny dawało klinicznie i statystycznie istotne (p < 0,001), w porównaniu do placebo, wyniki: kontrolę glikemii, w tym glikozylowanej hemoglobiny (HbA1c), odsetek pacjentów osiągających HbA1c <7%, zmianę z punktu wyjścia glikemii na czczo (ang. fasting plasma glucose, FPG) oraz glikemii w 2godziny po posiłku (ang. postprandial glucose, PPG). Ponadto, zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu do placebo.

Ponadto, kanagliflozyna była badana w terapii trzylekowej z metforminą i sitagliptyną w schemacie ze zwiększanymi dawkami: z początkową dawką 100 mg zwiększaną do 300 mg najwcześniej w 6 tygodniu u pacjentów, wymagających dodatkowej kontroli glikemii, którzy mieli odpowiednią wartość eGFR i tolerowali kanagliflozynę w dawce 100 mg (tabela 5). Kanagliflozyna podawana w schemacie ze zwiększanymi dawkami, skutkowała znaczącą klinicznie i statystycznie (p < 0,001) poprawą kontroli glikemii w porównaniu do placebo, w tym HbA1c i zmianą od początku badania FPG i statystycznie znamienną poprawą (p < 0,01) odsetka pacjentów uzyskujących HbA1c < 7%. Ponadto, stwierdzono zmniejsznie masy ciała i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w porównaniu do placebo.

Tabela 5: Wyniki skuteczności z badań klinicznych z kontrolą placeboa

Terapia dwulekowa z metforminą (26 tygodni)
	Kanagliflozyna + metformina		Placebo + metformina (N = 183)
	100 mg (N = 368)	300 mg (N = 367)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	7,94	7,95	7,96
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,79	-0,94	-0,17
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,62b	-0,77b	N/Ac
	(-0,76; -0,48)	(-0,91; -0,64)
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	45,5b	57,8b	29,8
Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	88,7	85,4	86,7
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-3,7	-4,2	-1,2
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-2,5b	-2,9b	N/Dc
	(-3,1; -1,9)	(-3,5; -2,3)
Terapia trzylekowa z metforminą i sulfonylomocznikiem (26 tygodni)
	Kanagliflozyna + metformina i sulfonylomocznik		Placebo + metformina i sulfonylomocznik (N = 156)
	100 mg (N = 157)	300 mg (N = 156)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,13	8,13	8,12
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,85	-1,06	-0,13
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,71b	-0,92b	N/Dc
	(-0,90; -0,52)	(-1,11; -0,73)
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	43,2 b	56,6 b	18,0
Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	93,5	93,5	90,8
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-2,1	-2,6	-0,7
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-1,4b	-2,0b	N/Dc
	(-2,1; -0,7)	(-2,7; -1,3)
Terapia dodana z insulinąd (18 tygodni)
	Kanagliflozyna + insulina		Placebo + insulina (N = 565)
	100 mg (N = 566)	300 mg (N = 587)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,33	8,27	8,20
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,63	-0,72	0,01

Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,65b	-0,73b		N/Dc
	(-0,73; -0,56)	(-0,82; -	0,65)
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	19,8 b	24,7	b	7,7
Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	96,9	96,7		97,7
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-1,8	-2,3		0,1
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (97,5% CI)	-1,9b	-2,4	b	N/Dc
	(-2,2; -1,5)	(-2,8; -	2,0)
Terapia trzylekowa z metforminą i sitagliptynąe (26 tygodni)
	Kanagliflozyna + metformina i sitagliptynag (N = 107)		Placebo + metformina i sitagliptyna (N = 106)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,53		8,38
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,91		-0,01
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,89b (-1,19; -0,59)
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7%	32f		12
Stężenie glukozy na czczo (mg/dL)
Wartości wyjściowe (średnia)	186		180
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-30		-3
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-27b (-40; -14)
Masa ciała
Wartości wyjściowe (średnia)	93,8		89,9
% zmiany z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-3,4		-1,6
Różnica vs placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-1,8b (-2,7; -0,9)

a Populacja z zamiarem leczenia (ang. Intent-to-treat, ITT) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu przed glikemicznym leczeniem ratunkowym. b p < 0,001 w porównaniu do placebo. c Nie dotyczy. d Kanagliflozyna w terapii dodanej z insuliną (z lub bez innych produktów leczniczych zmniejszających glikemię). e Kanagliflozyna w dawce 100 mg zwiększonej do 300 mg. f p < 0,01 w porównaniu do placebo. g 90,7% pacjentów w grupie kanagliflozyny miało zwiększoną dawkę do 300 mg.

Poza powyższymi badaniami, wyniki skuteczności glikemicznej, stwierdzone w 18-tygodniowym podrzędnym badaniu podwójnej terapii z sulfonylomocznikiem i 26-tygodniowym badaniu potrójnej terapii z metforminą i pioglitazonem, były zasadniczo porównywalne z wynikami innych badań.

Dedykowane badanie wykazało, że skojarzone podawanie 50 mg i 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę, jako terapia podwójna z metforminą, skutkowało klinicznymi i znamiennymi statystycznie wynikami w porównaniu do placebo w kontroli glikemii, w tym HbA1c, odsetkiem pacjentów osiągających HbA1c <7%, zmianą z punktu wyjścia FPG, zmniejszeniem masy ciała, co wykazano w tabeli 6.

Tabela 6: Wyniki skuteczności z badań klinicznych kanagliflozyny, podawanej dwa razy na
dobę z kontrolą placeboa
	kanagliflozyna 50 mg dwa razy na dobę (N=93)		150 mg dwa razy na dobę (N=93)	Placebo (N=93)
HbA1c (%)
Wyjściowe (średnia)	7,63		7,53	7,66
Zmiana z punktu wyjścia (dostosowana średnia)	-0,45		-0,61	-0,01
Różnica vs. placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,44b		-0,60b	N/Dc
	(-0	,637; -0,251)	(-0,792; -0,407)
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	47,8d		57,1b	31,5
Masa ciała
Wyjściowa (średnia) w kg	90,59		90,44	90,37
% zmiana z punktu wyjścia (dostosowana średnia)	-2,8		-3,2	-0,6
Różnica vs. placebo (dostosowana średnia) (95% CI)	-2,2b	,1; -1,3)	-2,6b	N/Dc
	(-3		(-3,5; -1,7)

a Populacja z zamiarem leczenia (ang. Intent-to-treat, ITT) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu. b p < 0,001 w porównaniu do placebo. c Nie dotyczy. d p=0,013 w porównaniu do placebo.

Badania z aktywną kontrolą

Kanagliflozynę porównano z glimepirydem w podwójnej terapii z metforminą oraz porównano z sitagliptyną w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem (tabela 7). Stosowanie kanagliflozyny w dawce 100 mg raz na dobę w podwójnej terapii z metforminą, skutkowało podobnym zmniejszeniem HbA1c z punktu wyjścia, a dawka 300 mg skutkowała większymi (p < 0,05) redukcjami HbA1c w porównaniu z glimepirydem, wykazując tym samym, że ma ona nie mniejszą skuteczność (non-inferiority). Mniejszy odsetek pacjentów leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg raz na dobę (5,6%) i kanagliflozyną w dawce 300 mg raz na dobę (4,9%) doświadczył co najmniej jednego zdarzenia hipoglikemii w ciągu 52 tygodni leczenia, w porównaniu z grupą leczoną glimepirydem (34,2%). W badaniu porównującym kanagliflozynę w dawce 300 mg raz na dobę z sitagliptyną 100 mg w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem, zastosowanie kanagliflozyny skutkowało nie gorszą (p < 0,05) i lepszą (p < 0,05) redukcją HbA1c w porównaniu do sitagliptyny. Częstość hipoglikemii podczas stosowania kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę I sitagliptyny 100 mg wyniosła, odpowiednio, 40,7% i 43,2%. Zaobserwowano także znaczące poprawy masy ciała i zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu zarówno do glimepirydu i sitagliptyny.

Tabela 7: Wyniki skuteczności z badań klinicznych z aktywną kontroląa

Porównanie z glimepirydem w podwójnej terapii z metforminą (52 tygodnie)
	Kanagliflozyna 100 mg (N=483)	+ metformina 300 mg (N=485)	Glimepiryd (miareczkowany) + metformina (N=482)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	7,78	7,79	7,83
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-0,82	-0,93	-0,81
Różnica vs glimepiryd (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,01b	-0,12b	N/Dc
	(-0,11; 0,09)	(-0,22; -0,02)
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	53,6	60,1	55,8
Masa ciała
Wartości wyjściowe (średnia) w kg	86,8	86,6	86,6
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-4,2	-4,7	1,0
Różnica vs glimepiryd (dostosowana średnia) (95% CI)	-5,2b (-5,7; -4,7)	-5,7b (-6,2; -5,1)	N/Dc
Porównanie z sitagliptyną w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem (52 tygodnie)
	Kanagliflozyna 300 mg + metformina i sulfonylomocznik (N = 377)		Sitagliptyna 100 mg + metformina i sulfonylomocznik (N = 378)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,12		8,13
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-1,03		-0,66
Różnica vs sitagliptyna (dostosowana średnia) (95% CI)	-0,37b (-0,50; -0,25)		N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	47,6		35,3
Masa ciała
Wartości wyjściowe (średnia) w kg	87,6		89,6
% zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-2,5		0,3
Różnica vs sitagliptyna (dostosowana średnia) (95% CI)	-2,8d (-3,3; -2,2)		N/Dc

a Populacja z zamiarem leczenia (ang. Intent-to-treat, ITT) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu przed glikemicznym leczeniem ratunkowym. b p < 0,05. c Nie dotyczy. d p < 0,001.

Kanagliflozyna w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą

Kanagliflozynę badano w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2 z niepowodzeniem stosowania diety i ćwiczeń. Kanagliflozyna w dawkach 100 mg i 300 mg w skojarzeniu z metforminą XR skutkowała znamieną statystycznie większą poprawą HbA 1C w porównaniu do odpowiednich dawek kanagliflozyny (100 mg i 300 mg) w monoterapii lub metforminy XR w monoterapii (tabela 8).

Tabela 8: Wyniki z 26-tygodniowego aktywnie kontrolowanego badania klinicznego kanagliflozyny w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą*

Parametr skuteczności	Metformina XR (N = 237)	Kanagliflozyna 100 mg (N = 237)	Kanagliflozyna 300 mg (N = 238)	Kanagliflozyna 100 mg + metformina XR (N = 237)	Kanagliflozyna 300 mg + metformina XR (N = 237)
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	8,81	8,78	8,77	8,83	8,90
Zmiana z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-1,30	-1,37	-1,42	-1,77	-1,78
Różnica w porównaniu z kanagliflozyną 100 mg (dostosowana średnia) (95% CI) †				-0,40‡ (-0,59; -0,21)
Różnica w porównaniu z kanagliflozyną 300 mg (dostosowana średnia) (95% CI) †					-0,36‡ (-0,56; -0,17)
Różnica w porównaniu z metforminą XR (dostosowana średnia) (95% CI) †		-0,06‡	-0,11‡	-0,46‡	-0,48‡
		(-0,26; 0,13)	(-0,31; 0,08)	(-0,66; -0,27)	(-0,67; -0,28)
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7%	43	39	43	50§§	57§§
Masa ciała
Wartości wyjściowe	92,1	90,3	93,0	88,3	91,5
(średnia) w kg
% zmiany z wartości wyjściowych (dostosowana średnia)	-2,1	-3,0	-3,9	-3,5	-4,2
Różnica w porównaniu z metforminą XR (dostosowana średnia) (95% CI)†		-0,9§§	-1,8§	-1,4‡	-2,1‡
		(-1,6; -0,2)	(-2,6; -1,1)	(-2,1; -0,6)	(-2,9; -1,4)

• Populacja z zamiarem leczenia (ITT). † Średnia najmniejszych kwadratów dostosowana do współzmiennych obejmujących wartości początkowe i czynnik stratyfikacji. ‡ Dostosowane p = 0,001. § Dostosowane p < 0,01. §§ Dostosowane p < 0,05.

Szczególne grupy pacjentów

W trzech badaniach, przeprowadzonych w szczególnych grupach pacjentów (starsi pacjenci, pacjenci z eGFR od 30 do < 50 ml/min/1,73 m2 p.c. i pacjenci z dużym ryzykiem choroby sercowo naczyniowej), kanagliflozynę dodano do aktualnego stabilnego leczenia przeciwcukrzycowego (dieta, monoterapia lub terapia złożona).

Pacjenci w podeszłym wieku W sumie 714 pacjentów w wieku ≥55 do ≤80 lat (227 pacjentów w wieku od 65 do <75 lat i 46 pacjentów w wieku od 75 do ≤80 lat) z niewystarczającą kontrolą glikemii w aktualnej terapii przeciwcukrzycowej (leki zmniejszające glikemię i (lub) dieta i ćwiczenia), uczestniczyło w podwójnie zaślepionym badaniu z kontrolą placebo, trwającym ponad 26 tygodni. Statystycznie znamienne (p < 0,001) zmiany z punktu wyjścia HbA1c w porównaniu do placebo wyniosły, odpowiednio, -0,57% i -0,70% dla dawek 100 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Pacjenci z eGFR 45 ml/min/1,73 m2 p.c. do <60 ml/min/1,73 m2 p.c. W zbiorczej analizie pacjentów (n = 721) z wyjściowym eGFR 45 ml/min/1,73 m2 p.c. do < 60 ml/min/1,73 m2 p.c., stosowanie kanagliflozyny skutkowało znaczącym klinicznie zmniejszeniem HbA1c w porównaniu do placebo, i wyniosło -0,47% dla dawki 100 mg kanagliflozyny i -0,52% dawki 300 mg kanagliflozyny. U pacjentów z wyjściowym eGFR 45 ml/min/1,73 m2 p.c. do < 60 ml/min/1,73 m2 p.c., leczonych kanagliflozyną w dawkach 100 mg i 300 mg, stwierdzono średnie procentowe zmiany masy ciała w porównaniu do placebo, wynoszące odpowiednio -1,8% i -2,0%.

Większość pacjentów z wyjściowym eGFR 45 ml/min/1,73 m2 p.c. do < 60 ml/min/1,73 m2 p.c. stosowało insulinę i (lub) sulfonylomocznik (85% [614/721]). Spójnie ze spodziewanym nasileniem hipoglikemii przy dołączaniu produktu leczniczego niezwiązanego z hipoglikemią do leczenia insuliną i (lub) sulfonylomocznikiem, stwierdzano przypadki hipoglikemii, gdy dołączono kanagliflozynę do leczenia insuliną i (lub) sulfonylomocznikiem (patrz punkt 4.8).

Stężenie glukozy na czczo

W czterech badaniach z kontrolą placebo, leczenie kanagliflozyną w monoterapii lub terapii dodanej z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi zmniejszającymi glikemię, skutkowało średnią zmianą FPG z punktu wyjścia w porównaniu z placebo, wynoszącą -1,2 mmol/l do -1,9 mmol/l dla kanagliflozyny w dawce 100 mg raz na dobę i -1,9 mmol/L do -2,4 mmol/l dla kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę. Te zmiany utrzymywały się przez cały okres leczenia i uzyskiwały prawie maksymalne wartości po pierwszym dniu leczenia.

Stężenie glukozy po posiłku

Kanagliflozyna w monoterapii lub terapii dodanej z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi zmniejszającymi glikemię, zmniejszała stężenie glukozy po obciążeniu (PPG) mieszanym posiłkiem z wartości wyjściowych w porównaniu z placebo o -1,5 mmol/ do -2,7 mmol/l dla dawki 100 mg raz na dobę kanagliflozyny i -2,1 mmol/l do -3,5 mmol/l dla dawki 300 mg raz na dobę kanagliflozyny. Działanie to wynikało ze zmniejszenia stężenia glukozy przed posiłkiem i zmniejszenia hiperglikemii poposiłkowej.

Masa ciała

Kanagliflozyna w dawkach 100 mg i 300 mg raz na dobę w podwójnej lub potrójnej terapii dodanej, wywoływała znamienne statystycznie procentowe zmniejszenie wagi ciała po 26 tygodniach, w porównaniu do placebo. W dwóch badaniach z aktywną kontrolą, trwających 52 tygodnie, porównujących kanagliflozynę z glimepirydem i sitagliptyną, stwierdzono trwałe i znamienne statystycznie średnie zmniejszenie procentowe masy ciała dla kanagliflozyny w terapii dodanej z metforminą, wynoszące, odpowiednio, -4,2% i -4,7% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg raz na dobę, w porównaniu ze skojarzeniem glimepirydu i metforminy (1,0%) i -2,5% dla kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem, w porównaniu z sitagliptyną w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem (0,3%).

W podgrupie pacjentów (n = 208) z badania z aktywną kontrolą terapii dwulekowej z metforminą, u których wykonano densytometrię (ang. dual energy X-ray densitometry, DXA) i tomografię komputerową (TK) brzucha w celu oceny budowy ciała wykazano, że około dwie trzecie spadku masy ciała w wyniku leczenia kanagliflozyną, nastąpiła w wyniku utraty tłuszczu trzewnego i podskórnego w podobnych proporcjach. 211 pacjentów z badania klinicznego, przeprowadzonego u starszych pacjentów, uczestniczyło w analizie densytometrycznej składu ciała - DXA. Wykazała ona, że około 2/3 utraty masy ciała, związanej z leczeniem kanagliflozyną, była w wyniku utraty masy tłuszczowej, w porównaniu do placebo. Nie stwierdzono istotnych zmian gęstości kości w strefach beleczkowej i korowej.

Ciśnienie krwi

W badaniach z kontrolą placebo, leczenie kanagliflozyną w dawkach 100 mg i 300 mg skutkowało średnim zmniejszeniem ciśnienia skurczowego krwi o odpowiednio -3,9 mmHg i -5,3 mmHg w porównaniu z placebo (-0,1 mmHg) i mniejszym wpływem na ciśnienie rozkurczowe krwi ze średnimi zmianami dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg wynoszącymi, odpowiednio, -2,1 mmHg i -2,5 mmHg w porównaniu z placebo (-0,3 mmHg). Nie było zauważalnego wpływu na częstość rytmu serca.

Pacjenci z wartością początkową HbA1c > 10% do ≤ 12%

W analizie pacjentów z początkowym HbA1c > 10 do ≤ 12%, stosujących kanagliflozynę w monoterapii, stwierdzono zmniejszenie w porównaniu do wartości początkowych HbA1c (niedostosowanych do placebo) o, odpowiednio, -2,13% i -2,56% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg.

Wyniki badań sercowo-naczyniowych w programie CANVAS

Wpływ kanagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD) lub z ryzykiem CVD (co najmniej 2 czynniki ryzyka CVD), oceniano w programie CANVAS (zintegrowana analiza badań CANVAS i CANVAS R). Były to wieloośrodkowe, wielonarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badania grup równoległych, z podobnymi kryteriami włączenia i wykluczenia i populacjami pacjentów. Program CANVAS porównywał ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. Major Adverse Cardiovascular Event, MACE), na które składały się zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca niezakończony zgonem i udar niezakończony zgonem, pomiędzy terapią kanagliflozyną, a placebo, przy podstawowej standardowej opiece w cukrzycy i miażdżycowej chorobie sercowo-naczyniowej.

Osoby do badania CANVAS przydzielano losowo w proporcji 1:1:1 do grupy kanagliflozyny 100 mg, kanagliflozyny 300 mg, lub dopasowanego placebo. W badaniu CANVAS-R, osoby przydzielano losowo w proporcji 1:1 do grupy kanagliflozyny 100 mg lub dopasowanego placebo, i możliwe było zwiększenie dawki do 300 mg (w oparciu o tolerancję i potrzebę kontroli glikemii) po tygodniu 13. Można było dostosowywać towarzyszące terapie przeciwcukrzycowe i przeciwmiażdżycowe, zgodnie ze standardami leczenia tych chorób.

W sumie leczono 10134 pacjentów (4327 w badaniu CANVAS i 5807 w badaniu CANVAS-R; w sumie przydzielono losowo 4344 osoby do grup placebo i 5790 do grup kanagliflozyny) ze średnim czasem ekspozycji wynoszącym 149 tygodni (223 tygodnie w badaniu CANVAS i 94 tygodni w badaniu CANVAS-R). Parametry życiowe uzyskano od 99,6% osób z tych badań. Średni wiek wynosił 63 lata, a mężczyzn było 64%. Sześćdziesiąt sześć procent osób miało rozpoznanie choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie, 56% miało chorobę wieńcową w wywiadzie, 19% chorobę naczyń mózgowych, a 21% chorobę naczyń obwodowych; 14% miało niewydolność serca w wywiadzie.

Średni wynik HbA1c na początku badań wynosił 8,2%, a średni czas trwania cukrzycy wynosił 13,5 lat.

80% pacjentów miało na początku prawidłową czynność nerek lub łagodne zaburzenia czynności nerek, a umiarkowane zaburzenia czynności nerek miało 20% pacjentów (średnia wartość eGFR wynosiła 77 ml/min/1,73 m2 p.c.). Na początku badań pacjentów leczono jednym lub wiekszą iloscią przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, w tym metforminą (77%), insuliną (50%) i sulfonylomocznikiem (43%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym w programie CANVAS był czas do pierwszego wystąpienia MACE. Drugorzędowymi punktami końcowymi w zakresie badania sekwencyjnej hipotezy warunkowej były śmiertelność z każdej przyczyny i śmiertelność sercowo-naczyniowa.

Pacjenci w zbiorczych grupach kanagliflozyny (zbiorcza analiza grup: kanagliflozyny 100 mg, kanagliflozyny 300 mg i kanagliflozyny z dawką zwiększoną ze 100 mg do 300 mg) mieli mniejszą częstość MACE w porównaniu z placebo: 2,69 versus 3,15 pacjentów na 100 pacjento-lat (iloraz ryzyka zbiorczej analizy: 0,86; 95% CI (0,75; 0,97).

Krzywa Kaplana-Meiera dla pierwszego wystąpienia MACE, przedstawiona poniżej, pokazuje zmniejszenie częstości występowania MACE w grupie kanagliflozyny już w tygodniu 26, które utrzymywało się w przez cały pozostały okres badania (patrz wykres 1).

Wykres 1: Czas do pierwszego wystąpienia MACE

HR (95% CI) 0,86 (0,75; 0,97) i m ain e zr a d z e z w ó tn e cj a p %

Czas (tygodnie)

Osoby Placebo Kanagliflozyna Pacjentów z eGFR 30 do < 60 ml/min/1,73 m2 p.c. było 2011. Wyniki dotyczące MACE w tej podgrupie były spójne z wynikami w całej populacji badania.

Każdy element MACE wpływał dodatnio na wynik całkowity, co pokazano na wykresie 2. Wyniki dla dawek kanagliflozyny 100 mg i 300 mg były spójne z wynikami dla grup z połączonymi dawkami.

Wykres 2: Wynik leczenia w zakresie złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego i jego składowych

Placebo Kanagliflozyna (n=4347) (n=5795) uczestników uczestników Iloraz ryzyka na 100 na 100 (95% przedział pacjento-lat pacjento-lat ufności)

Łącznie zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca i udar niezakończone zgonem (czas do pierwszego wystąpienia; zestaw analiz z zamiarem leczenia, ITT)1 Zgon sercowo-naczyniowy Zawał serca niezakończony zgonem Udar niezakończony zgonem

Na korzyść Na korzyść kanagliflozyny placebo 1 wartość p dla lepszego wyniku (2-stronna) = 0,0158.

Śmiertelność z każdej przyczyny

W złożonej grupie kanagliflozyny, iloraz ryzyka (HR) dla śmiertelności z każdej przyczyny versus placebo wyniósł 0,87 (0,74; 1,01).

Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji

Kanagliflozyna zmniejszyła ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji, w porównaniu z placebo (HR: 0,67; 95% CI (0,52; 0,87)).

Nerkowe punkty końcowe

W programie CANVAS iloraz ryzyka dla pierwszego przypisanego zdarzenia nefropatii (podwojenie stężenia kreatyniny, potrzeba zastosowania terapii nerko-zastępczej i zgon z przyczyny nerkowej) wyniósł 0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) dla kanagliflozyny (0,15 zdarzeń na 10 pacjento-lat) w porównaniu do placebo (0,28 zdarzeń na 10 pacjento-lat). Ponadto, leczenie kanagliflozyną skutkowało progresją albuminurii o 25,8% w porównaniu do 29,2% dla placebo (HR: 0,73; 95% CI: 0,67; 0,79), u pacjentów z wyjściową normo- lub mikro-albuminurią.

Prowadzono także badania kanagliflozyny w dawce 100 mg z udziałem dorosłych z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek z szacowanym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) od 30 do < 90 ml/min/1,73 m2 i albuminurią (od ˃ 33,9 do 565,6 mg/mmol kreatyniny). Brak jest dostępnych informacji dla tej populacji pacjentów dotyczących skojarzenia kanagliflozyny/metforminy w stałej dawce.

Metformina

W prospektywnym, randomizowanym badaniu UKPDS (ang. UK Prospective Diabetes Study) wykazano długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą, leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą wykazała:

• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą, w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z leczeniem samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p = 0,0023 oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p = 0,0034
• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p = 0,017
• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,021)
• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,01).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vokanamet we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Vokanamet

Badania biorównoważności u zdrowych osób wykazały, że produkt leczniczy Vokanamet, tabletki złożone 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg i 150 mg/1000 mg, są biorównoważne z odpowiednimi dawkami kanagliflozyny i metforminy w postaci oddzielnych tabletek.

Podawanie produktu leczniczego Vokanamet 150 mg/1000 mg z jedzeniem nie zmieniało całkowitej ekspozycji na kanagliflozynę. Nie zmieniała się także AUC metforminy; jednakże, średnie szczytowe stężenie metforminy w osoczu zmniejszyło się o 16%, gdy produkt był podawany z jedzeniem. Stwierdzono opóźnienie czasu osiągnięcia stężenia maksymalnego obu składników (2 godz. dla kanagliflozyny i 1 godz. dla metforminy), gdy produkt był podawany z jedzeniem. Nasilenie tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego. Ponieważ przyjmowanie metforminy z jedzeniem jest korzystne ze względu na zmniejszenie częstości żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych, zaleca się, by przyjmować produkt leczniczy Vokanamet razem z pokarmem w celu zmniejszenia nietolerancji żołądkowo-jelitowych, związanych z metforminą.

Kanagliflozyna

Farmakokinetyka kanagliflozyny jest zasadniczo podobna u zdrowych osób i pacjentów z cukrzycą typu 2. Po pojedynczej doustnej dawce 100 mg i 300 mg zdrowym osobom, kanagliflozyna była szybko wchłaniana, osiągając szczytowe stężenie w osoczu (mediana Tmax) w 1 do 2 godzin po podaniu. Osoczowe Cmax i AUC kanagliflozyny zwiększało się proporcjonalnie do dawki od 50 mg do 300 mg. Pozorny okres półtrwania (t1/2) (wyrażony jako średnia ± odchylenie standardowe) wynosił, odpowiednio, 10,6 ± 2,13 godzin i 13,1 ± 3,28 godzin dla dawek 100 mg i 300 mg. Stan stacjonarny był osiągany po 4 do 5 dni dawkowania raz na dobę kanagliflozyny 100 mg do 300 mg. Kanagliflozyna nie wykazuje zależnej od czasu farmakokinetyki i kumuluje się w osoczu w maksymalnie 36% po dawkach wielokrotnych 100 mg i 300 mg.

Wchłanianie

Średnia całkowita biodostępność po podaniu doustnym kanagliflozyny wynosi około 65%. Jednoczesne podanie kanagliflozyny z wysokotłuszczowym posiłkiem nie wpływało na farmakokinetykę kanagliflozyny; dlatego kanagliflozyna może być przyjmowana razem z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji kanagliflozyny (Vd) w stanie stacjonarnym po pojedynczej dawce dożylnej, podanej zdrowym osobnikom, wynosi 83,5 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową. Kanagliflozyna wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (99%), głównie z albuminami. Wiązanie z białkami nie zależy od stężenia kanagliflozyny w osoczu. Wiązanie z białkami osocza nie jest istotnie zmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Metabolizm

O-glukuronidacja jest głównym szlakiem metabolicznym eliminacji kanagliflozyny, która jest głównie sprzęgana z kwasem glukuronowym przy udziale UGT1A9 i UGT2B4, do dwóch nieczynnych O-glukuronowych metabolitów. Metabolizm kanagliflozyny u ludzi przy udziale CYP3A4 (oksydacja) jest minimalny (około 7%).

W badaniach in vitro kanagliflozyna w stężeniach ponadterapeutycznych, nie hamowała cytochromu P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, ani nie indukowała CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. Nie stwierdzono w warunkach in vivo istotnego klinicznie wpływu na CYP3A4 (patrz punkt4.5).

Eliminacja

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki kanagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14C zdrowym osobom, odzyskano, odpowiednio, 41,5%, 7,0% i 3,2% podanej dawki w kale jako kanagliflozyna, hydroksylowany metabolit i O-glukuronowy metabolit. Krążenie jelitowo-wątrobowe kanagliflozyny jest nieistotne.

Około 33% podanej dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, głównie jako metabolity O- glukuronowe (30,5%). Mniej niż 1% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy dawek 100 mg i 300 mg kanagliflozyny mieścił się w zakresie od 1,30 do 1,55 ml/min.

Kanagliflozyna jest substancją z małym klirensem, a średni klirens układowy po podaniu dożylnym wynosi u zdrowych osób około 192 ml/min.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek W otwartym badaniu z pojedynczą dawką oceniano właściwości farmakokinetyki kanagliflozyny 200 mg u osób z różnym nasileniem zaburzeń czynności nerek (klasyfikowanych wg CrCl w oparciu o równanie Cockroft-Gault’a) w porównaniu do zdrowych osób. Badanie objęło 8 osób z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥80 ml/min), 8 osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 50 do <80 ml/min), 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 30 do <50 ml/min) i 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) oraz 8 osób hemodializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage kidney disease, ESKD).

Cmax kanagliflozyny zwiększało się umiarkowanie o 13%, 29% i 29% u osób, odpowiednio, z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, lecz nie u osób hemodializowanych. W porównaniu do zdrowych osób, AUC kanagliflozyny w osoczu zwiększało się o około 17%, 63% i 50% u osób, odpowiednio, z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, lecz było podobne u osób z ESKD i zdrowych osób.

Hemodializa usuwała kanagliflozynę w nieznacznym stopniu.

Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg kanagliflozyny, średnie geometryczne wskaźniki Cmax i AUC∞ kanagliflozyny w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, wynosiły, odpowiednio, 107% i 110%, u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) oraz 96% i 111% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh).

Nie uważa się by te zmiany miały znaczenie kliniczne.

Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny, co stwierdzono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacji (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

Dzieci i młodzież W badaniu fazy 1 oceniono właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne kanaliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były zbieżne ze stwierdzanymi u dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów Farmakogenetyka Oba enzymy UGT1A9 i UGT2B4 podlegają polimorfizmowi genetycznemu. W zbiorczej analizie danych klinicznych, u nosicieli alleli UGT1A9*1/3 i UGT2B42/2 stwierdzono zwiększenie AUC kanagliflozyny, odpowiednio, o 26% i 18%. Nie przypuszcza się by to zwiększenie ekspozycji kanagliflozyny miało znaczenie kliniczne. Wpływ bycia homozygotą (UGT1A93/*3, częstość <0,1%) jest prawdopodobnie bardziej zaznaczony, lecz nie był on badany.

Płeć, rasa/tożsamość etniczna czy indeks masy ciała nie miały istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny, co stwierdzono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacji.

Metformina

Wchłanianie

Po doustnym podaniu metforminy, Cmax osiągane jest po upływie około 2,5 h (Tmax). Bezwzględna biodostępność chlorowodorku metforminy z tabletki 500 mg lub 850 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, zawartość niewchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%.

Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest wysycalna i niepełna. Uznaje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa.

Po podaniu zazwyczaj stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 h i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, Cmax nie przekraczało 5 µg/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek.

Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg, maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, AUC zmniejszało się o 25%, a czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane.

Dystrybucja

Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Szczytowe stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w podobnym czasie. Czerwone krwinki są najprawdopodobniej drugim kompartmentem dystrybucji. Średnie wartości V wahały się od 63 do 276 litrów. d

Metabolizm

Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy.

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie chlorowodorku metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, powodując zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.

Dzieci i młodzież

Badanie pojedynczej dawki: po podaniu dzieciom pojedynczych dawek 500 mg chlorowodorku metforminy wykazano podobny profil farmakokinetyczny do stwierdzonego u zdrowych dorosłych.

Dawki wielokrotne: dostępne są dane tylko z jednego badania. Po podawaniu dzieciom powtarzalnych dawek 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, maksymalne Cmax i AUC0-t zmniejszyły się, odpowiednio, o 33% i 40% w porównaniu do dorosłych diabetyków, którzy otrzymywali dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Nie ma to znaczenia klinicznego, gdy dawkowanie jest indywidualnie dostosowywane pod kontrolą glikemii.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kanagliflozyna

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Kanagliflozyna nie wykazywała wpływu na płodność i wczesny rozwój płodowy u szczurów, gdy narażenie było do 19 razy większe od narażenia u ludzi, po podaniu maksymalnej zalecanej dawki (ang. maximum recommended human dose, MRHD).

W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów stwierdzono opóźnienia kostnienia kości śródstopia przy ekspozycjach układowych przekraczających 73 razy i 19 razy ekspozycje kliniczne po podaniu dawek 100 mg i 300 mg. Nie wiadomo czy opóźnienie kostnienia można przypisać wpływowi kanagliflozyny na homeostazę wapnia stwierdzanego u dorosłych szczurów.

W badaniu rozwoju przed i poporodowego, kanagliflozyna podawana samicom szczurów od 6. dnia ciąży do 20. dnia laktacji powodowała zmniejszenie masy ciała potomstwa obu płci, w dawkach toksycznych dla matki >30 mg/kg/dobę (ekspozycje ≥5,9 razy przekraczające ekspozycję na kanagliflozynę u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [MRHD]). Toksyczne działanie na matkę było ograniczone do zmniejszenia przyrostu masy ciała.

Badanie u młodych szczurów, którym podawano kanagliflozynę od dnia 21 do 90 po porodzie, nie wykazało zwiększonej wrażliwości w porównaniu do działań stwierdzanych u dorosłych szczurów. Jednakże stwierdzono poszerzenie miedniczek nerkowych dla dawek niepowodujących uszkodzeń (ang. No Observable Effect Level, NOEL), które skutkowały ekspozycjami stanowiącymi 2,4- i 0,5 krotność ekspozycji klinicznych podczas stosowania dawek, odpowiednio, 100 mg i 300 mg. Nie było ono całkowicie odwracalne w ciągu około 1 miesięcznego okresu. Odkryte zmiany w nerkach, utrzymujące się u młodych szczurów, można najprawdopodobniej przypisać niewystarczającej zdolności wydalania, zwiększonych przez kanagliflozynę, objętości moczu przez rozwijającą się nerkę, jako że dojrzewanie czynności nerek u szczurów trwa do 6 tygodni życia.

Kanagliflozyna nie zwiększała częstości guzów u samców i samic myszy w 2-letnim badaniu w dawkach 10, 30 i 100 mg/kg. Największa dawka 100 mg/kg stanowiła 14-krotność dawki klinicznej 300 mg, co stwierdzono na podstawie ekspozycji AUC. Kanagliflozyna zwiększała częstość guzów jąder z komórek Leydig’a u samców szczurów we wszystkich badanych dawkach (10, 30 i 100 mg/kg); najmniejsza dawka 10 mg/kg stanowi około 1,5 dawki klinicznej 300 mg, co stwierdzono na podstawie ekspozycji AUC. Większe dawki kanagliflozyny (100 mg/kg) samców i samic szczurów zwiększały częstość guzów chromochłonnych i guzów z kanalików nerkowych. Na podstawie ekspozycji AUC stwierdzono, że dawka NOEL, wynosząca 30 mg/kg/dobę dla guzów chromochłonnych i guzów z kanalików nerkowych, przekracza o około 4,5 razy ekspozycję dobowej dawki klinicznej 300 mg. Na podstawie nieklinicznych i klinicznych badań mechanistycznych guzy jąder z komórek Leydig’a, guzy z kanalików nerkowych i guzy chromochłonne uważa się za specyficzne dla szczurów. Indukowane przez kanagliflozynę guzy z kanalików nerkowych i guzy chromochłonne u szczurów są prawdopodobnie spowodowane zaburzeniami wchłaniania węglowodanów, jako skutek hamowania przez kanagliflozynę jelitowego SGLT1; mechanistyczne badania kliniczne nie wykazały zaburzeń wchłaniania węglowodanów u ludzi przez kanagliflozynę w dawkach do 2-krotnie przekraczających zalecaną dawkę kliniczną. Guzy z komórek Leydig’a są związane ze zwiększeniem stężeń hormonu luteinizującego (LH), który jest znanym mechanizmem tworzenia się guzów z komórek Leydig’a u szczurów. W 12-tygodniowym badaniu klinicznym u mężczyzn otrzymujących kanagliflozynę nie dochodziło do zwiększenia stężenia niestymulowanego LH.

Metformina

Badania przedkliniczne, oparte na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności dawki wielokrotnej, genotoksyczności, kancerogenności i toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały niebezpieczeństwa stosowania u ludzi.

Ocena ryzyka dla środowiska: nie oczekuje się wpływu na środowisko, wynikającego z zastosowania klinicznego obu substancji czynnych produktu leczniczego Vokanamet: kanagliflozyny lub metforminy.

Kanagliflozyna/Metformina

W badaniu oceniającym rozwój zarodka i płodu u szczurów, metformina podawana w monoterapii (300 mg/kg/dobę) powodowała brak/niepełne kostnienie, podczas gdy kanagliflozyna w monoterapii (60 mg/kg/dobę) nie miała żadnego wpływu. Kiedy kanagliflozyna/metformina były podawane w dawkach 60/300 mg/kg/dobę (ekspozycje przekraczające odpowiednio 11 i 13 razy ekspozycje kliniczne na kanagliflozynę i metforminę w dawkach 300/2000 mg), działania były bardziej zauważalne niż przy podawaniu samej metforminy.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane

Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172)

Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane

Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172)

Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane

Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172)

Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane

Makrogol (3350) Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30oC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka HDPE zapieczętowana i zabezpieczona przed otwarciem przez dzieci, z pochłaniaczem wilgoci. Butelki zawierające 20 i 60 tabletek powlekanych.

Wielkości opakowań: 1 x 20 powlekanych tabletek. 1 x 60 powlekanych tabletek. Opakowanie zbiorcze 180 (3 x 60) tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. Numer pozwolenia

Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane

EU/1/14/918/001 (20 tabletek powlekanych) EU/1/14/918/002 (60 tabletek powlekanych) EU/1/14/918/003 (180 tabletek powlekanych)

Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane

EU/1/14/918/004 (20 tabletek powlekanych) EU/1/14/918/005 (60 tabletek powlekanych) EU/1/14/918/006 (180 tabletek powlekanych)

Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane

EU/1/14/918/007 (20 tabletek powlekanych) EU/1/14/918/008 (60 tabletek powlekanych) EU/1/14/918/009 (180 tabletek powlekanych)

Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane

EU/1/14/918/010 (20 tabletek powlekanych) EU/1/14/918/011 (60 tabletek powlekanych) EU/1/14/918/012 (180 tabletek powlekanych)

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 kwietnia 2014 r. Data przedłużenia pozwolenia: 18 grudnia 2018

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu