Voncento

Voncento 250 j.m. FVIII / 600 j.m VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Jedna fiolka z proszkiem zawiera nominalnie:

• 250 j.m.* ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia** (FVIII).
• 600 j.m.*** ludzkiego czynnika von Willebranda** (VWF). Po rekonstytucji 5 mililitrami dołączonej do opakowania wody do wstrzykiwań, roztwór zawiera 50 j.m./ml FVIII i 120 j.m./ml VWF.

Voncento 500 j.m. FVIII / 1200 j.m. VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Jedna fiolka z proszkiem zawiera nominalnie:

• 500 j.m.* ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia** (FVIII).
• 1200 j.m.*** ludzkiego czynnika von Willebranda** (VWF). Po rekonstytucji 10 mililitrami dołączonej do opakowania wody do wstrzykiwań, roztwór zawiera 50 j.m./ml FVIII i 120 j.m./ml VWF.

Voncento 500 j.m. FVIII / 1200 j.m. VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Jedna fiolka z proszkiem zawiera nominalnie:

• 500 j.m.* ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia** (FVIII).
• 1200 j.m.*** ludzkiego czynnika von Willebranda** (VWF). Po rekonstytucji 5 mililitrami dołączonej do opakowania wody do wstrzykiwąń, roztwór zawiera 100 j.m./ml FVIII i 240 j.m./ml VWF.

Voncento 1000 j.m. FVIII / 2400 j.m. VWF Jedna fiolka z proszkiem zawiera nominalnie:

• 1000 j.m.* ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia** (FVIII).
• 2400 j.m.*** ludzkiego czynnika von Willebranda** (VWF). Po rekonstytucji 10 mililitrami dołączonej do opakowania wody do wstrzykiwań, roztwór zawiera 100 j.m./ml FVIII i 240 j.m./ml VWF.
• Moc FVIII (j.m.) określa się na podstawie oznaczania metodą chromogenną zgodną z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność FVIII w Voncento, przed dodaniem stabilizatora, wynosi około 70 j.m. FVIII/mg białka. ** Wyprodukowany z ludzkiego osocza *** Aktywność VWF określa się przy użyciu standardów WHO dla VWF. Swoista aktywność VWF w Voncento, przed dodaniem stabilizatora, wynosi około 100 j.m. VWF/mg białka.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Voncento zawiera około 128,2 mmol/l (2,95 mg/ml) sodu . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / infuzji. Biały proszek i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / infuzji.

Voncento może być stosowany w każdej grupie wiekowej.

Choroba von Willebranda (VWD)

Profilaktyka i leczenie krwotoków lub krwawień powstających w trakcie zabiegów operacyjnych u pacjentów z VWD w przypadkach, gdy leczenie wyłącznie desmopresyną (DDAVP) jest nieskuteczne lub przeciwwskazane.

Hemofilia A (wrodzony niedobór FVIII)

Profilaktyka i leczenie krwawień u pacjentów z hemofilią A.

Leczenie VWD i hemofilii A wymaga nadzoru lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń hemostazy.

Decyzja dotycząca zastosowania leczenia w warunkach domowych u chorych z VWD oraz u chorych z hemofilią A powinna być podjęta przez lekarza prowadzącego, po zapewnieniu odpowiedniego przeszkolenia i pod warunkiem regularnego kontrolowania, czy lek jest stosowany we właściwy sposób.

Proporcja pomiędzy FVIII:C i VWF:RCo w fiolce wynosi 1:2,4.

Monitorowanie leczenia W czasie leczenia należy właściwie oznaczyć poziomy VIII czynnika w celu odmierzenia właściwej dawki, która ma być podana pacjentowi oraz częstości powtarzania wlewów. Reakcje poszczególnych pacjentów na czynnik VIII mogą być zróżnicowane, z uwagi na różne poziomy odzysku oraz różne czasy półtrwania. Dawkowanie w oparciu o masę ciała może wymagać dostosowania w przypadku pacjentów z nadwagą lub niedowagą. Szczególnie w przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest dokładne monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez kontrolę procesu krzepnięcia (aktywności VIII czynnika w osoczu).

Dawkowanie

Choroba von Willebranda Istotne jest, aby dawka była wyliczana przy użyciu podanej liczby j.m. VWF:RCo. Zazwyczaj 1 j.m./kg VWF:RCo podnosi poziom VWF:RCo w krwioobiegu o 0,02 j.m./ml (2%).

Powinno się osiągnąć poziomy VWF:RCo rzędu > 0,6 j.m./ml (60%) i FVIII:C rzędu > 0,4 j.m./ml (40%).

Leczenie na żądanie Zazwyczaj do uzyskania hemostazy zaleca się 40-80 j.m./kg czynnika von Willebranda (VWF:RCo), co odpowiada 20-40 j.m. FVIII:C/kg masy ciała.

Może zaistnieć konieczność podania wstępnej dawki 80 j.m./kg VWF:RCo, szczególnie u pacjentów chorych na 3 typ VWD, gdzie utrzymanie odpowiednich poziomów może wymagać większych dawek, niż w przypadku innych typów VWD.

Profilaktyka krwotoku w przypadku operacji W celach profilaktyki nadmiernych krwawień podczas lub po operacji podawanie produktu należy rozpocząć 1-2 godz. przed zabiegiem operacyjnym.

Następnie należy powtarzać podawanie określonej dawki co 12-24 godzin. Dawka i czas trwania leczenia zależą od klinicznego stanu pacjenta, typu i wielkości krwawienia oraz od poziomów VWF:RCo i FVIII:C.

Stosując produkt z FVIII zawierającym VWF, lekarz prowadzący powinien brać pod uwagę, że długotrwałe leczenie produktem może spowodować nadmierny wzrost poziomu FVIII:C. Po 24-48 godzinach leczenia, w celu uniknięcia nadmiernego wzrostu poziomu FVIII:C, należy rozważyć zmniejszenie dawek i (lub) wydłużenie okresu pomiędzy podaniem kolejnych dawek, bądź użycie produktuVWF zawierającego mniejszą ilość FVIII (patrz punkt 5.2).

Profilaktyka W celach profilaktyki długoterminowej u pacjentów z VWD, należy rozważyć podanie dawki wynoszącej 25 do 40 j.m. VWF:RCo na kg masy ciała 1 do 3 razy w tygodniu. U pacjentów z krwawieniami z przewodu pokarmowego lub krwotokiem miesiączkowym może być konieczne podawanie tego czynnika częściej lub w większych dawkach. Dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stanu klinicznego pacjenta oraz od poziomów VWF:RCo i FVIII:C w osoczu.

Dzieci i młodzież z VWD Leczenie krwawień W leczeniu krwawień u dzieci i młodzieży zalecane jest podawanie 40-80 j.m./kg czynnika von Willebranda (VWF:RCo), co odpowiada 20-40 j.m. FVIII:C/kg masy ciała (MC).

Profilaktyka Pacjenci w wieku 12 do 18 lat: Dawkowanie oparte jest na tych samych wytycznych, co u dorosłych. Pacjenci w wieku <12 lat: Na podstawie wyników uzyskanych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w wieku poniżej 12 lat, które wykazało mniejszą ekspozycję na VWF, należy rozważyć podanie dawki profilaktycznej w zakresie wynoszącym 40-80 j.m. VWF:RCo / kg masy ciała 1 do 3 razy w tygodniu (patrz punkt 5.2). Dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stanu klinicznego pacjenta oraz od osoczowych poziomów VWF:RCo i FVIII:C.

Hemofilia A Istotne jest, aby dawka była wyliczana przy użyciu podanej liczby j.m. FVIII:C. Dawkowanie i czas trwania terapii zastępczej są zależne od tego, jak duży jest niedobór czynnika VIII, od lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego danego pacjenta.

Liczba podanych jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), związanych z obecną normą WHO dotyczącą koncentratu produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu jest wyrażona jako procent (w odniesieniu do normalnego osocza ludzkiego) lub najlepiej w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu).

Jedna j.m. aktywności czynnika VIII jest równa ilości czynnika VIII w jednym ml normalnego ludzkiego osocza

Leczenie na żądanie Przeliczenie wymaganej dawki czynnika VIII opiera się na empirycznym stwierdzeniu, że 1 jednostka międzynarodowa (j.m) czynnika VIII na 1 kg masy ciała zwiększa aktywność F VIII w osoczu o ok. 2% normalnej aktywności (odzysk in vivo 2 j.m./dl). Wymagane dawkowanie przeliczane jest wg następującego wzoru:

Wymagana liczba jednostek = masa ciała [kg] x pożądany wzrost poziomu czynnika VIII [% lub j.m./dl] x 0,5.

Ilość wymaganą do podania oraz częstość podawania należy zawsze uzależnić od skuteczności klinicznej leku u poszczególnych pacjentów.

W razie wystąpienia wymienionych poniżej zdarzeń krwotocznych, aktywność czynnika VIII nie powinna spaść poniżej podanych wartości aktywności w osoczu (w % normy lub j.m./dl) w odpowiednim okresie. W przypadku krwawień i operacji chirurgicznych dawkowanie produktu można oprzeć na wytycznych podanych w poniższej tabelce.

Rodzaj krwawienia/ typ zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika VIII (% lub j.m./dl)	Częstość dawkowania (godziny) / czas trwania leczenia (dni)
Krwotok
Niewielki wylew do stawów, krwawienie z mięśnia lub jamy ustnej	20 – 40	Powtarzać wlew co 12 do 24 godzin co najmniej przez 1 dzień do czasu ustąpienia bólu wskazującego na ustanie krwawienia lub wyleczenia.
Bardziej rozległy wylew do stawów; wylew do mięśni lub krwiak	30 – 60	Powtarzać wlew co 12-24 godzin przez 3 do 4 dni lub więcej do czasu ustąpienia bólu i ostrej dysfunkcji.
Krwotoki zagrażające życiu	60 – 100	Powtarzać wlew co 8 do 24 godzin do czasu ustąpienia zagrożenia.
Zabiegi chirurgiczne
Niewielkie zabiegi chirurgiczne z ekstrakcją zęba włącznie	30 – 60	Powtarzać infuzje co 24 godziny, co najmniej przez 1 dzień, do czasu wyleczenia.
Znaczne zabiegi chirurgiczne	80 – 100 (przed i pooperacyjnie)	Powtarzać wlew co 8 – 24 godzin do odpowiedniego zagojenia rany, następnie kontynuować leczenie przez co najmniej 7 dni dla utrzymania od 30% do 60% (j.m./dl) aktywności czynnika VIII.

Profilaktyka W celu prowadzenia długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosuje się 20 do 40 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała co 2-3 dni. W niektórych przypadkach, szczególnie u pacjentów w młodszym wieku, konieczne jest podawanie tego czynnika częściej lub w większych dawkach.

Dzieci i młodzież z hemofilią A Dawkowanie w przypadku hemofilii A u dzieci i młodzieży w wieku < 18 lat określa się na podstawie masy ciała i z tego powodu opiera się na tych samych wytycznych jak dla dorosłych. W niektórych przypadkach konieczne jest podawanie leku częściej lub w większych dawkach. Częstość podawania powinna zawsze zależeć od klinicznej skuteczności w poszczególnym przypadku.

Obecnie dostępne dane są opisane w punktach 4.8 i 5.2.

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki dla pacjentów w podeszłym wieku.

Sposób podawania

Do podawania dożylnego.

Instrukcja rekonstytucji przed podaniem produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Zrekonstytuowany produkt powinien zostać podany dożylnie powoli w postaci wstrzyknięcia/infuzji w tempie odpowiednim dla pacjenta.

Tempo wstrzyknięcia/ infuzji nie powinno przekaraczać 6 ml na minutę. Należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek natychmiastowych objawów. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy, które mogą być związane z podaniem Voncento, tempo podawania należy zmniejszyć lub wstrzymać podawanie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta (patrz także punkt 4.4).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek składnik produktu podany w punkcie 6.1.

Identyfikowalność Stanowczo zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu leczniczego Voncento odnotować nazwę i numer serii produktu, w celu umożliwienia ich powiązania z pacjentem.

Reakcje nadwrażliwości

Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości, pacjenci powinni być poinstruowani o konieczności zaprzestania podawania produktu leczniczego i skontaktowania się z lekarzem prowadzącym. Pacjentów należy poinformować o wczesnych sygnałach nadwrażliwości, jak pokrzywka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia tętniczego i anafilaksja. W przypadku wstrząsu należy przestrzegać aktualnych wytycznych dotyczących terapii wstrząsu.

Bezpieczeństwo wirusowe

Standardowe środki stosowane w celu przeciwdziałania zakażeniom związanych ze stosowaniem produktów leczniczych otrzymywanych z krwi i osocza ludzkiego, obejmują właściwy dobór dawców, badanie poszczególnych donacji oraz puli osocza na obecność swoistych markerów zakażenia oraz stosowanie procedur inaktywacji/usuwania wirusów na etapie produkcji. Mimo tego, stosując terapię przy użyciu środków farmaceutycznych produkowanych na bazie ludzkiej krwi lub osocza, nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to także nieznanych lub niedawno poznanych wirusów i innych patogenów.

Stosowane środki są uważane za skuteczne w przypadku wirusów otoczkowych, takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz wobec bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV).

Podjęte środki mogą mieć ograniczoną skuteczność wobec wirusów bezotoczkowych, takich jak parwowirus B19.

Zakażenie parwowirusem B19 może mieć poważne skutki dla kobiet w ciąży (zakażenie płodu) i osób z niedoborem odporności lub zwiększoną erytropoezą (np. anemia hemolityczna).

Należy rozważyć odpowiednie szczepienie (przeciw zapaleniu wątroby typu A i B) w przypadku pacjentów, którzy regularnie/okresowo otrzymują produkty pochodzące z ludzkiego osocza zawierające czynnik VIII/VWF.

Choroba von Willebranda

Istnieje ryzyko powikłań zakrzepowych, szczególnie u pacjentów, u których stwierdzono kliniczne czynniki ryzyka lub wynikające z wyników badań laboratoryjnych. W związku z tym pacjentów znajdujących się w grupie ryzyka należy obserwować na okoliczność wczesnych objawów zakrzepicy. Należy wdrożyć profilaktykę przeciwko epizodom zakrzepowo-zatorowym, zgodnie z aktualnymi zaleceniami.

Podając pacjentowi produkt VWF zawierający FVIII, lekarz prowadzący powinien zdawać sobie sprawę, że długotrwałe leczenie może spowodować nadmierny wzrost FVIII:C. U pacjentów otrzymujących produkty VWF zawierające FVIII należy badać poziom FVIII:C w osoczu, aby nie dopuścić do utrzymywania się nadmiernych poziomów w osoczu FVIII:C, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zakrzepicy. Należy rozważyć włączenie środków przeciwzakrzepowych (patrz również punkt 5.2).

U pacjentów chorujących na chorobę von Willebranda (VWD), zwłaszcza typ 3 choroby, mogą pojawić się przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko VWF. Jeśli nie uzyskano oczekiwanych poziomów aktywności VWR:RCo, lub jeśli krwawienie nie zostało zatrzymane właściwą dawką, należy przeprowadzić test w kierunku obecności inhibitora VWF. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitora, terapia może być nie tylko nieskuteczna lecz także prowadzić do reakcji anafilaktoidalnych i należy wówczas rozważyć inne opcje leczenia.

Hemofilia A

Inhibitory

Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami klasy IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza, stosując test zmodyfikowany. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest najwyższe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji, ale może trwać przez całe życie, chociaż takie ryzyko występuje niezbyt często.

Istotność kliniczna wytwarzania inhibitorów będzie zależeć od miana inhibitorów, przy niskim mianie, stwarzając mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibiotory o wysokim mianie.

Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni produktami czynnika krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitorów leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwość terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w leczeniu hemofilii i inhibitorów czynnika VIII.

Zdarzenia sercowo- naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zaburzeń sercowo naczyniowych, terapia zastępcza czynnikiem FVIII może zwiększyć ryzyko sercowo – naczyniowe.

Powikłania wynikające z wprowadzenia cewnika naczyniowego

Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu żylnego (ang. central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika.

Zawartość sodu Wielkości opakowań z 250 j.m.FVIII/600 j.m. VWF (5 ml rozpuszczalnika) i 500 j.m. FVIII/1200 j.m.VWF (5 ml rozpuszczalnika) zawierają do 14,75 mg (0,64 mmol) sodu w fiolce - co odpowiada 0,74% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawce 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Wielkości opakowań z 500 j.m. FVIII/1200 j.m.VWF (10 ml rozpuszczalnika) i 1000 j.m.FVIII/2400 j.m.VWF (10 ml rozpuszczalnika) zawierają do 29,50 mg (1,28 mmol) sodu w fiolce – co odpowiada 1.48% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawce 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci.

Nie badano żadnych interakcji VWF i FVIII z innymi produktami leczniczymi.

Nie przeprowadzano badań nad reprodukcją zwierząt z użyciem produktu Voncento.

Choroba von Willebranda

Nie przeprowadzono badań klinicznych nad stosowaniem Voncento u kobiet ciężarnych lub karmiących piersią. Produkt należy podawać kobietom w ciąży lub karmiącym piersią z niedoborami VWF tylko w przypadku wyraźnych wskazań, biorąc pod uwagę, że poród zwiększa u nich ryzyko krwotoków.

Hemofilia A

Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet brak jest badań dotyczących leczenia podczas ciąży i karmienia piersią. Dlatego Voncento należy podawać kobietom w ciąży i karmiącym piersią tylko w przypadku wyraźnych wskazań.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu na płodność.

Voncento nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Podczas terapii produktem Voncento mogą wystąpić następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne, epizody zakrzepowo-zatorowe, gorączka, ból głowy, zaburzenia smaku oraz nieprawidłowe wyniki testu czynności wątroby. Ponadto, u pacjentów może dojść do wytworzenia inhibitorów FVIII i VWF.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Tabela przedstawiona poniżej jest zgodna z klasyfikacją układów narządowych MedDRA.

Działania niepożądane wymieniono z uwzględnieniem następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1,000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10,000 do < 1/1,000); bardzo rzadko (< 1/10,000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Działanie niepożądane*	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu	Inhibicja czynnika FVIII	Niezbyt często (PUL)* * Bardzo często (PUN)* * Nieznana***
chłonnego	Inhibicja VWF
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość (z tachykardią,	Często
	bólem w klatce piersiowej, i dyskomfortem w jej obrębie oraz bólem pleców włącznie)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku	Niezbyt często
Zaburzenia układu naczyniowego	Epizody zakrzepowo-zatorowe	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i w miejscu	Gorączka Ból głowy	Często Bardzo często
podania
Badania laboratoryjne	Nieprawidłowy wynik testu czynności wątroby	Niezbyt często

*Oszacowane działania niepożądane jako związane z podawaniem Voncento **Częstość opiera się na badaniach wszystkich produktów FVIII, które obejmowały pacjentów z ciężką hemofilią typu A. PUL = pacjenci uprzednio leczeni, PUN = pacjenci uprzednio nieleczeni. *** Obserwowane po wprowadzeniu do obrotu, nie obserwowane podczas badań klinicznych.

Opis wybranych działan niepożądanych

Nadwrażliwość (reakcje alergiczne): Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, spadek ciśnienia tętniczego, senność, nudności, niepokój, tachykardię, ucisk w klatce piersiowej (włącznie z bólem i dyskomfortem w klatce piersiowej), ból pleców, mrowienie, wymioty, świszczący oddech)). Te reakcje w niektórych przypadkach mogą doprowadzić do ostrej anafilaksji (w tym wstrząsu).

Inhibicja FVIII: Wytworzenie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym Voncento. Jeżeli wystąpią takie inhibitory, może się to objawiać jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt z specjalistycznym centrum leczenia hemofilii.

Inhibicja VWF: U pacjentów z VWD, szczególnie typu 3, może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) VWF. Jeśli takie inhibitory wystąpią, stan ten będzie objawiał się w postaci nieodpowiedniej odpowiedzi klinicznej. Takie przeciwciała strącają się i mogą występować równocześnie z reakcjami anafilaktycznymi. Dlatego pacjenci doświadczający reakcji anafilaktycznej powinni być badani na obecność inhibitora. W takich przypadkach zalecany jest kontakt z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii.

Epizody zakrzepowo-zatorowe: U pacjentów z VWD, istnieje ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych, szczególnie u pacjentów ze stwierdzonymi klinicznymi czynnikami ryzyka lub czynnikami ryzyka wynikającymi z wyników badań laboratoryjnych. U pacjentów otrzymujących produkty z FVIII zawierającym VWF, utrzymujący się nadmierny poziom FVIII:C w osoczu może zwiększać ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych (patrz także punkt 4.4).

Bezpieczeństwo w odniesieniu do przenoszenia czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4.

Dzieci i młodzież

Przewidywana częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W trakcie badań klinicznych zgłoszono pięć przypadków zastosowania zbyt dużej dawki. Nie stwierdzono działań niepożądanych związanych z tymi zgłoszeniami.

Nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych w przypadku zastosowania istotnie zawyżonej dawki, zwłaszcza u pacjentów z VWD.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne: czynniki krzepnięcia krwi, czynnik von Willebranda i czynnik krzepnięcia VIII w połączeniu. Kod ATC: B02BD06

Choroba von Willebranda

Egzogennie podawany VWF pochodzący z osocza ludzkiego działa w taki sam sposób jak endogenny VWF.

Podawanie VWF pozwala na skorygowanie nieprawidłowości hemostatycznych, powstałych u pacjentów cierpiących na niedobór VWF (VWD) na dwóch poziomach:

• VWF przywraca prawidłową adhezję płytek do tkanki podśródbłonkowej naczynia w miejscu jego uszkodzenia (ponieważ wiąże się z tkanką podśródbłonkową naczynia i membraną płytkową), zapewniając wstępną hemostazę, co widać poprzez skrócenie czasu krwawienia. Ten efekt ma miejsce natychmiast i wiadomo, że zależy w dużej mierze od poziomu polimeryzacji białka.

• VWF powoduje opóźnioną poprawę towarzyszącego niedoboru FVIII. Podawany dożylnie VWF wiąże się z endogennym FVIII (naturalnie wytwarzanym przez organizm pacjenta), i poprzez stabilizowanie tego czynnika, przeciwdziała jego szybkiej degradacji. Z tego względu efektem wtórnym pierwszej infuzji czystego VWF (produkt VWF z niskim poziomem FVIII) jest przywrócenie, z niewielkim opóźnieniem, normalnego poziomu FVIII:C.

• Podawanie produktu FVIII:C zawierającego VWF przywraca normalny poziom FVIII:C natychmiast po pierwszej infuzji.

Hemofilia A

Egzogennie podawany pochodzący z osocza ludzkiego czynnik VIII zachowuje się w taki sam sposób jak endogenny FVIII.

Kompleks FVIII/VWF składa się z dwóch cząsteczek (FVIII i VWF) o różnych funkcjach fizjologicznych. U pacjentów z hemofilią, po infuzji dożylnej czynnik VIII wiąże się z czynnikiem VWF w układzie krążenia.

Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX przyspieszając przekształcanie czynnika X w jego aktywowaną postać. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do uformowania skrzepu. Hemofilia A jest to związane z płcią, dziedziczne zaburzenie krzepnięcia krwi spowodowane zmniejszonym poziomem czynnika VIII, które powoduje rozległe krwotoki do stawów, mięśni lub organów wewnętrznych, samoistne bądź będące wynikiem wypadku lub urazu chirurgicznego. Poprzez terapię zastępczą poziom F VIII w osoczu zwiększa się, pozwalając na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika i ustąpienie tendencji do krwawień.

Należy zauważyć, że średnioroczny wskaźnik krwawienia nie jest porównywalny między różnymi koncentratami czynników i pomiędzy różnymi badaniami klinicznymi.

5.2 Farmakokinetyka

Choroba von Willebranda

Farmakokinetykę Voncento oceniano u pacjentów chorych na VWD przy braku krwawienia.

Na podstawie badań farmakokinetycznych na 12 pacjentach ≥12 lat z VWD, zaobserwowano następujące parametry farmakokinetyczne dla VWR:RCo, VWF:Ag, VWF:CB oraz FVIII:C:

	VWF:RCo			VWF:Ag			VWF:CB			FVIII:C
Parametr	N	Mediana	Zakres	N	Mediana	Zakres	N	Mediana	Zakres	N	Mediana	Zakres
Odzysk przyrostowy (j.m./mL)/(j.m ./kg)	12	0,017	0,012 0,021	12	0,018	0,013 0,022	12	0,022	0,015 0,025	12	0,027	0,016 0,036
Okres półtrwania (h)	8	11,53	6,05 35,10	12	18,39	11,41 27,01	12	14,54	9,36 25,10	10	23,65	7,69 57,48
AUC0-72 (h*j.m./mL)	12	14,46	8,56 37,99	12	33,10	22,65 64,68	12	24,32	14,83 41,14	11	27,85	13,15 66,82
MRT (h)	8	13,25	8,59 25,45	12	24,57	15,28 33,60	12	18,74	11,61 28,57	10	36,57	15,62 85,14
Cmax (j.m./mL)	12	1,48	0,93 3,36	12	2,04	1,52 3,66	12	1,60	1,04 2,66	12	1,00	0,57 1,32
Tmax (h)	12	0,25	0,25 1,03	12	0,25	0,25 1,00	12	0,25	0,25 1,00	12	1,00	0,25 30,00
Cmin (j.m./mL)	12	0,02	0,00 0,03	12	0,10	0,02 0,17	12	0,05	0,02 0,09	12	0,14	0,03 0,59
Całkowity klirens (mL/(h*kg)	12	6,16	3,06 9,32	12	3,74	2,61 4,78	12	3,20	2,32 4,77	11	1,28	0,62 2,47
Vss (mL/kg)	8	68,3	44,7 158,0	12	74,0	64,5 128,4	12	71,0	47,5 93,7	10	47,5	24,8 72,9

AUC = pole pod krzywą; Cmax = maksymalne stężenie w osoczu; Cmin = minimalne stężenie w osoczu; j.m. = jednostka międzynarodowa; MRT = średni czas obecności leku w organizmie; N = liczba badanych osób; Tmax = czas do najwyższego stężenia; Vss = średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; VWF:Ag = czynnik Von Willebranda: antygen; VWF:CB = czynnik Von Willebranda: wiązanie kolagenowe; VWF:RCo = czynnik Von Willebranda:kofaktor rystocetyny; FVIII:C = czynnik VIII: koagulant.

Względna zawartość multimetrów VWF o wysokiej masie cząsteczkowej (HMW, ang. high molecular weight) w produkcie Voncento w porównaniu do normalnego osocza ludzkiego (ang. normal human plasma, NHP) wynosi średnio 86%.

Hemofilia A

Farmakokinetykę Voncento oceniono na pacjentach chorych na hemofilię A przy braku krwawienia.

Na podstawie badań farmakokinetycznych na 16 pacjentach ≥ 12 roku życia z hemofilią A, zaobserwowano następujące parametry farmakokinetyczne dla FVIII:C.

	FVIII:C
Parametr	N	Mediana	Zakres
Odzysk przyrostowy (j.m./mL)/(j.m./kg)	16	0,021	0,011-0,032
Okres półtrwania (h)	16	13,74	8,78-18,51
AUC0-48 (h*j.m./mL)	16	13,09	7,04-21,79
MRT (h)	16	16,62	11,29-26,31
Cmax (j.m./mL)	16	1,07	0,57-1,57
Tmax (h)	16	0,50	0,42-4,03
Cmin (j.m./mL)	16	0,06	0,02-0,11
Całkowity klirens (mL/(h*kg)	16	3,82	2,30-7,11
Vss (mL/kg)	16	61,2	35,1-113,1

AUC = pole pod krzywą; Cmax = maksymalne stężenie w osoczu; Cmin = minimalne stężenie w osoczu; j.m. = jednostka międzynarodowa; MRT = średni czas obecności leku w organizmie; N = liczba badanych osób; Tmax = czas do najwyższego stężenia; Vss = średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; FVIII:C = czynnik VIII: koagulant.

Dzieci i młodzież

Choroba von Willebranda

Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z chorobą von Willebranda są bardzo zbliżone do obserwowanych w populacji osób dorosłych.

Badania farmakokinetyczne (PK) dla pojedynczej dawki wynoszącej 80 j.m. VWF:RCo / kg masy ciała wykonano u dzieci w wieku mniej niż 12 lat z ciężką chorobą VWD (patrz tabela poniżej). Po infuzji szczytowe stężenia markerów VWF (VWF:RCo, VWF:Ag oraz VWF:CB), a także FVIII:C osiągnięto natychmiastowo, z mediana IR wynoszącą 0,012-0,016 (j.m./mL) / (j.m. / kg) dla markerów VWF oraz 0,018-0,020 (j.m./mL) / (j.m. / kg) dla FVIII:C. Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji dla markerów VWF wynosiła między 10,00 a 13,48 godzin, a dla FVIII:C była dłuższa i wynosiła pomiędzy 11,40 a 19,54 h, co było związane z efektem plateau, który może być wynikiem zmniejszenia poziomów egzogennego FVIII, w połączeniu ze zmniejszeniem endogennych poziomów FVIII. Parametry PK uzyskane z powtarzanych badań farmakokinetyki były zbliżone do uzyskanych w badaniach początkowych. Ekspozycja i dystrybucja Voncento była porównywalna dla pacjentów w wieku <6 lat i w wieku 6-12 lat.

Parametry PK dostosowane do wartości początkowej dla VWF i FVIII:C u pacjentów w wieku <6 lat (N=9) i 6-12 lat (N=5)

	VWF:RCo				VWF:Ag				VWF:CB				FVIII:C
Parametr	N	Mediana (zakres)	N	Mediana (zakres)	N	Mediana (zakres)	N	Mediana (zakres)	N	Mediana (zakres)	N	Mediana (zakres)	N	Mediana (zakres)	N	Mediana (zakres)
	<6 lat		6-12 lat		<6 lat		6-12 lat		<6 lat		6-12 lat		<6 lat		6-12 lat
Odzysk przyrostowy (j.m./mL)/(j. m./kg)	9	0,012 (0,009 0,017)	5	0,016 (0,009 0,017)	9	0,014 (0,007 0,016)	5	0,015 (0,014 0,022)	9	0,014 (0,009 0,017)	5	0,014 (0,010 0,016)	8	0,018 (0,012 0,048)	5	0,020 (0,008 0,026)
Okres półtrwania (h)	5	13,48 (4,13 22,44)	3	11,20 (8,55 11,59)	8	11,15 (7,72 22,36)	5	11,00 (8,61 12,14)	8	10,53 (6,08 15,44)	5	10,00 (7,20 12,11)	4	19,54 (17,96 20,70)	3	11,40 (7,05 32,61)
AUC0-72 (h*j.m./mL)	9	7,40 (4,26 17,71)	5	10,44 (3,11 15,85)	9	19,41 (11,71 34,55)	5	21,75 (18,72 27,77)	9	15,49 (11,10 25,30)	5	16,46 (12,84 19,63)	8	15,45 (8,25 32,36)	5	19,81 (1,47 34,82)
MRT (h)	5	16,68 (4,36 32,74)	3	12,99 (8,48 13,03)	8	13,31 (9,03 31,68)	5	13,26 (11,06 15,72)	8	12,87 (7,17 20,96)	5	11,70 (9,19 15,22)	4	25,78 (23,87 28,42)	3	15,92 (6,63 44,40)
Cmax (j.m./mL)	9	1,06 (0,69 1,35)	5	1,30 (0,71 1,34)	9	1,66 (1,22 1,92)	5	1,79 (1,44 2,50)	9	1,44 (1,13 1,93)	5	1,28 (1,23 1,83)	8	0,71 (0,46 1,46)	5	0,57 (0,33 0,96)
Tmax (h)	9	0,55 (0,50 0,62)	5	0,58 (0,50 0,60)	9	0,55 (0,50 0,62)	5	0,58 (0,50 0,60)	9	0,55 (0,50 0,62)	5	0,58 (0,50 0,60)	8	0,58 (0,50 22,52)	5	0,58 (0,50 0,60)
Całkowity klirens (mL/(h*kg)	5	7,30 (2,82 17,32)	3	7,22 (6,14 8,62)	8	5,63 (2,24 13,13)	5	4,93 (4,48 5,10)	8	7,03 (3,66 11,74)	5	6,22 (5,25 7,14)	4	2,46 (1,29 3,87)	3	4,81 (0,96 26,07)
Vss (mL/kg)	5	112,1 (52,3 135,3)	3	80,1 (73,1 93,8)	8	76,8 (70,3 133,5)	5	67,5 (54,6 70,4)	8	84,4 (67,1 113,8)	5	79,7 (54,7 95,9)	4	67,5 (33,1 92,5)	3	76,6 (42,6 172,9)

AUC = pole pod krzywą; Cmax = maksymalne stężenie w osoczu; j.m. = jednostka międzynarodowa; MRT = średni czas obecności leku w organizmie; N = liczba badanych osób; Tmax = czas do najwyższego stężenia; Vss = średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; VWF:Ag = czynnik Von Willebranda: antygen; VWF:CB = czynnik Von Willebranda: wiązanie kolagenowe; VWF:RCo = czynnik Von Willebranda:kofaktor rystocetyny; FVIII:C = czynnik VIII: koagulant.

Hemofilia A

Badanie farmakokinetyczne (PK) dla pojedynczej dawki wynoszącej 50 j.m. FVIII / kg masy ciała wykonano u 31 dzieci z hemofilią A w wieku poniżej 12. roku życia (patrz tabela poniżej). Po infuzji szczytowe stężenia FVIII:C zostały osiągniete natychmiast z mediana IR wynoszącą około 0,016 (j.m./ml)/j.m./kg dla FVIII:C. Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacyji dla FVIII:C wynosiła w około 10 h. Parametry PK uzyskane z powtarzanych badań farmakokinetyki były zbliżone do uzyskanych w badaniach początkowych. Ekspozycja i dystrybucja Voncento była porównywalna dla pacjentów w wieku < 6 i w wieku 6-12 lat. Parametry PK dostosowane do wartości początkowej dla FVIII:C u pacjentów w wieku < 6lat (N=15) i 6-12 lat (N=16)

Parametr	N	Mediana	Zakres	N	Mediana
	<6 lat
Odzysk przyrostowy (j.m./mL)/(j.m./kg)	15	0,015	0,009-0,019	16	0,016
Okres półtrwania (h)	15	9,62	7,75-18,20	16	10,00
AUC0-48 (h*j.m./mL)	15	8,23	3,96-11,04	16	9,90
MRT (h)	15	13,51	7,95-17,38	16	13,89
Cmax (j.m./mL)	15	0,75	0,46-0,94	16	0,84
Tmax (h)	15	0,58	0,53-0,58	16	0,58
Całkowity klirens (mL/(h*kg)	15	6,22	4,22-11,34	16	4,88
Vss (mL/kg)	15	75,3	63,8-197,2	16	71,9

FVIII:C Zakres 6-12 lat 0,010-0,026 8,89-12,50 6,17-17,62 12,11-17,07 0,51-1,21 0,50-1,00 2,54-7,74 42,1-109,3 AUC = pole pod krzywą; Cmax = maksymalne stężenie w osoczu; Cmin = minimalne stężenie w osoczu; j.m. = jednostka międzynarodowa; MRT = średni czas obecności leku w organizmie; N = liczba badanych osób; Tmax = czas do najwyższego stężenia; Vss = średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; FVIII:C = czynnik VIII: koagulant.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Voncento zawiera FVIII i VWF jako substancje czynne, pochodzące z ludzkiego osocza i działające jak endogenne składniki osocza. Przedkliniczne badania polegające na wielokrotnym podawaniu (toksyczność przewlekła, kancerogenność i mutagenność) nie mogą być wykonywane na konwencjonalnych modelach zwierzęcych z powodu rozwoju przeciwciał po podaniu heterologicznych białek ludzkich.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek: Wapnia chlorek Albumina ludzka Sodu chlorek Sodu cytrynian Sacharoza Trometamol

Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, rozcieńczalnikami lub rozpuszczalikami, oprócz wymienionych w punkcie 6.1, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Produkt zachowuje stabilność fizykochemiczną przez 8 godzin w temperaturze pokojowej (poniżej 25oC). Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być wykorzystany natychmiast. Jeśli produkt nie jest wykorzystany natychmiast za czas i warunki przechowywania produktu przed podaniem odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25oC.

Nie zamrażać. Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Voncento 250 j.m.FVIII/600 j.m.VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Proszek (250 j.m./600 j.m.) w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium).

Jedno opakowanie zawiera: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z wodą do wstrzykiwań po 5 ml 1 system do transferu 20/20 z filtrem

Opakowanie wewnętrzne zawiera: 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 10 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster

Voncento 500 j.m.FVIII/1200 j.m.VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Proszek (500 j.m./1200 j.m.) w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). 10 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium).

Jedno opakowanie zawiera: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z wodą do wstrzykiwań po 10 ml 1 system do transferu 20/20 z filtrem

Opakowanie wewnętrzne zawiera: 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 10 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster

Voncento 500 j.m FVIII./1200 j.m.VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Proszek (500 j.m./1200 j.m.) w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium).

Jedno opakowanie zawiera: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z wodą do wstrzykiwań po 5 ml 1 system do transferu 20/20 z filtrem

Opakowanie wewnętrzne zawiera: 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 10 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster

Voncento 1000 j.m.FVIII/2400 j.m.VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Proszek (1000 j.m./2400 j.m.) w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). 10 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium).

Jedno opakowanie zawiera: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z wodą do wstrzykiwań po 10 ml 1 system do transferu 20/20 z filtrem

Opakowanie wewnętrzne zawiera: 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 10 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Informacje ogólne

Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący. Po przefiltrowaniu/pobraniu (patrz poniżej) zrekonstytuowany produkt powinien zostać oceniony wizualnie w celu wykluczenia obecności cząstek i przebarwień. Nie używać roztworów wyraźnie mętnych lub roztworów zawierających kłaczki lub cząstki stałe. Rekonstytucja oraz pobieranie produktu do strzykawki powinny się odbywać w warunkach aseptycznych.

Rekonstytucja

Doprowadzić rozpuszczalnik do temperatury pokojowej. Upewnić się, że plastikowe wieczka fiolek z proszkiem i rozpuszczalnikiem zostały usunięte, a następnie przetrzeć powierzchnię gumowych korków antyseptycznym roztworem i zostawić do wyschnięcia przed otwarciem opakowania zawierającego zestaw typu Mix2Vial.

			1	1. Otworzyć opakowanie zawierające Mix2Vial usuwając wieczko. Nie wyjmować Mix2Vial z opakowania blistrowego!
		2		2. Umieścić fiolkę z rozpuszczalnikiem na czystej i równej powierzchni i mocno przytrzymać. Nie wyjmując z opakowania blistrowego zestawu Mix2Vial nałożyć jego niebieską końcówkę z igłą na korek fiolki z rozpuszczalnikiem i naciskając pionowo w dół przebić korek fiolki z rozpuszczalnikiem.
3				3. Przytrzymując krawędź zestawu Mix2Vial ostrożnie zdjąć opakowanie blistrowe pociągając je pionowo do góry. Należy zwrócić uwagę, aby zdjąć jedynie opakowanie blistrowe, a nie cały zestaw Mix2Vial.
	4			4. Umieścić fiolkę z produktem na czystej i gładkiej powierzchni. Odwrócić do góry dnem fiolkę z rozpuszczalnikiem i dołączonym do niej zestawem Mix2Vial. Naciskając przezroczystą końcówkę z igłą pionowo w dół wbić w korek fiolki z produktem. Rozpuszczalnik samoczynnie spłynie do fiolki z produktem.

5		5. Jedną ręką uchwycić fiolkę z produktem przyłączoną do zestawu Mix2Vial, drugą ręką uchwycić fiolkę po rozpuszczalniku także przyłączoną do zestawu Mix2Vial i ostrożnie rozkręcić zestaw na dwie części, przeciwnie do ruchu wskazówek zegara w celu uniknięcia nadmiernego tworzenia się piany podczas rozpuszczania produktu. Fiolkę po rozpuszczalniku wraz z niebieską końcówką zestawu Mix2Vial usunąć.
	6	6. Doprowadzić do pełnego rozpuszczenia produktu delikatnie poruszając ruchem obrotowym fiolkę z produktem z przyłączoną przezroczystą końcówką do zestawu Mix 2Vial. Nie wstrząsać.
	7	7. Nabrać powietrza do pustej, jałowej strzykawki. Trzymając fiolkę z produktem pionowo korkiem do góry, przyłączyć strzykawkę do połączenia Luer Lock zestawu Mix2Vial, przekręcając zgodnie z ruchem wskazówek zegara. Wstrzyknąć powietrze do fiolki z produktem.

Pobieranie i podawanie

8	8. Przytrzymując tłok strzykawki odwrócić fiolkę wraz ze strzykawką do góry dnem i nabrać roztwór do strzykawki, powoli odciągając tłok.
9	9. Po napełnieniu strzykawki roztworem, mocno uchwycić cylinder strzykawki (utrzymując strzykawkę tłokiem do dołu) i odłączyć przezroczystą końcówkę zestawu Mix2Vial od strzykawki, przekręcając przeciwnie do ruchu wskazówek zegara.

W celu wykonania iniekcji produktu Voncento należy używać jedynie dołączonych zestawów do podawania, ponieważ FVIII ma tendencję do przylegania do wewnętrznych powierzchni niektórych zestawów do iniekcji/infuzji, co w konsekwencji może prowadzić do niepowodzenia terapii.

W przypadku konieczności podania dużych objętości produktu Voncento, istnieje możliwość połączenia zawartości kilku fiolek produktu za pomocą komercyjnie dostępnego zestawu do infuzji (np. pompy strzykawkowej do dożylnego podawania produktów leczniczych). W takich przypadkach jednakże zrekonstytuowanego pierwotnie roztworu Voncento nie należy ponownie rozcieńczać.

Roztwór podawać powoli dożylnie (patrz punkt 4.2.), uważając, aby nie spowodować aspiracji krwi do strzykawki wypełnionej produktem.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Str. 76

35041 Marburg

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/13/857/001 EU/1/13/857/002 EU/1/13/857/003 EU/1/13/857/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 sierpnia 2013 Data przedłużenia pozwolenia: 26 kwietnia 2018

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.