Voraxaze

Po rekonstytucji w 1 ml sterylnego roztworu 0,9% chlorku sodu, każda fiolka zawiera nominalnie 1000 jednostek glukarpidazy*.

• Wytwarzana w komórkach Escherichia coli z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Biały lub prawie biały proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Produkt leczniczy Voraxaze jest wskazany w celu zmniejszenia toksycznego stężenia metotreksatu w osoczu u dorosłych i dzieci (w wieku 28 dni i starszych) z opóźnioną eliminacją metotreksatu lub zagrożonych toksycznym działaniem metotreksatu.

Glukarpidaza jest przeznaczona do stosowania pod nadzorem lekarza.

W celu uwzględnienia wszystkich dawek metotreksatu oraz czasów infuzji, jakie mogą być stosowane u pacjentów, zaleca się stosowanie lokalnych protokołów leczenia lub wytycznych (o ile są dostępne) do określenia, czy należy podawać glukarpidazę.

Zaleceniem dla interwencji z użyciem glukarpidazy jest sytuacja, w której poziom metotreksatu w osoczu przekracza 2 odchylenia standardowe (ang. standard deviations, SD) od średniej przewidywanej krzywej wydalania metotreksatu. Ponadto podawanie glukarpidazy powinno optymalnie nastąpić w ciągu 60 godzin od rozpoczęcia wlewu HDMTX, ponieważ za tym punktem może nie być możliwe zapobieżenie wystąpieniu toksyczności zagrażającej życiu. Dane kliniczne jednak pokazują, że glukarpidaza nadal wykazuje skuteczność poza tym oknem czasowym.

Dokładne zalecenia do interwencji z użyciem glukarpidazy podano poniżej

Dawka metotreksatu:	≤ 1 g/m2 1-8 g/m2 8-12 g/m2
Czas trwania wlewu:	Ponad 36-42 godz. Ponad 24 godz. Ponad ≤ 6 godz.
Liczba godzin od rozpoczęcia wlewu metotreksatu	Progowe stężenie metotreksatu w osoczu (µM)

24 godz. - -* ≥ 50 36 godz. - ≥ 30 ≥ 30 42 godz. - ≥ 10 ≥ 10 48 godz. ≥ 5 ≥ 5 ≥ 5 *rozpocząć leczenie podtrzymujące, gdy ≥ 120 µM.

Jako dalsze wskazówki dla pacjentów otrzymujących schemat krótkich wlewów metotreksatu, można rozważyć podawanie glukarpidazy zgodnie z informacjami podanymi poniżej.

Dawka metotreksatu:	3-3,5 g/m2 5 g/m2
Liczba godzin od rozpoczęcia wlewu metotreksatu	Progowe stężenie metotreksatu w osoczu (µM)
24 godz.	≥ 20 -
36 godz.	- ≥ 10
48 godz.	≥ 5 ≥ 6

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 50 jednostek na kilogram (kg) podawana w dawce pojedynczej we wstrzyknięciu dożylnym w bolusie w ciągu pięciu minut. Po ustaleniu rozpoznania opóźnionej eliminacji metotreksatu (MTX) lub ryzyka toksyczności MTX, glukarpidazę należy podać bezzwłocznie; u pacjentów z opóźnioną eliminacją MTX optymalny czas podania leku to 48–60 godzin od rozpoczęcia wlewu dużej dawki MTX. Kwas folinowy, znany również jako leukoworyna, jest kompetycyjnym substratem glukarpidazy, który może konkurować o miejsca wiązania MTX (patrz również punkt 4.5). Dlatego zaleca się, aby nie podawać kwasu folinowego w ciągu dwóch godzin przed podaniem lub po podaniu glukarpidazy, aby zminimalizować wszelkie ewentualne interakcje. Wewnątrzkomórkowy MTX będzie nadal hamował redukcję folianu do jego aktywnej postaci po podaniu glukarpidazy, dlatego kwas folinowy będzie nadal potrzebny nie wcześniej niż dwie godziny po podaniu glukarpidazy w celu uzupełnienia wewnątrzkomórkowego źródła biologicznie aktywnego folianu. (Patrz również punkt 4.4)

Szczególne populacje Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie farmakokinetyki glukarpidazy w nieobecności MTX u czterech osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) wykazało, że średnie parametry farmakokinetyczne były podobne do tych zaobserwowanych u zdrowych ochotników.

Na tej podstawie nie zaleca się dostosowania dawki glukarpidazy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży. Patrz punkt 4.4.

Sposób podawania

Do rekonstytucji każdej fiolki produktu leczniczego Voraxaze 1000 jednostek wymagane jest zastosowanie 1 ml sterylnego roztworu 0,9% chlorku sodu. Rekonstytucja powinna mieć miejsce bezpośrednio przed użyciem (nie należy go dalej rozcieńczać). Produkt powinien być podawany we wstrzyknięciu dożylnym w bolusie w ciągu pięciu minut. Po rekonstytucji w 1 ml sterylnego roztworu 0,9% chlorku sodu każdy 1 ml będzie zawierał 1000 jednostek glukarpidazy. Do usunięcia roztworu z fiolek należy użyć strzykawki odpowiedniej do pobierania małych objętości. Nie zawsze może być możliwe pobranie pełnego 1 ml z fiolki, ale pobranie co najmniej 0,90 ml z fiolki zapewni odpowiednią ilość glukarpidazy do celów dozowania.

Przepłukać linię dożylną przed podaniem i po podaniu leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono formalnej oceny na temat wpływu wieku na farmakokinetykę glukarpidazy.

Brak dostępnych danych u dzieci w wieku poniżej 28 dni.

Ważne jest, aby mierzyć wyjściowe stężenie MTX w osoczu i czynność nerek oraz kontynuować ich monitorowanie w trakcie leczenia dużymi dawkami MTX, jak opisano poniżej.

Do pomiaru stężenia MTX po podaniu glukarpidazy zaleca się zastosowanie metody wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Obecne oznaczenia immunologiczne są niewiarygodne w przypadku próbek pobranych po podaniu glukarpidazy, ponieważ kwas 4-amino-4-deoksy-N10 metylopteroilowy (DAMPA), nieaktywny metabolit MTX powstający po podaniu glukarpidazy, zakłóca pomiar stężenia MTX. Zakłócenia te prowadzą do zawyżonych szacunków w zakresie stężenia MTX. Efekt zakłóceń DAMPA będzie się zmniejszał z czasem, gdy DAMPA zostanie wyeliminowany.

Stężenia DAMPA u pacjentów leczonych glukarpidazą mieściły się w średnim okresie półtrwania wynoszącym 8,6 godziny. U większości pacjentów stężenie DAMPA spadło do poziomu poniżej 1 µmol/l w ciągu 48 godzin od podania glukarpidazy. W badaniach klinicznych zaobserwowano stężenia DAMPA powyżej 1 µmol/l po upływie trzech dni u nieznacznej mniejszości (≤3%) pacjentów.

W przypadku braku bardziej konkretnego oznaczenia HPLC zaleca się, aby dawka kwasu folinowego stosowana w okresie 48 godzin po podaniu glukarpidazy była oparta na stężeniu MTX w próbce pobranej przed podaniem glukarpidazy. W ciągu 48 godzin po podaniu glukarpidazy stężenie MTX określone za pomocą oznaczeń immunologicznych może nie być wiarygodne w kontrolowaniu nawrotu choroby i należy rozważyć uzyskanie potwierdzających danych z HPLC.

W ciągu 48 godzin po podaniu glukarpidazy wyniki oznaczeń immunologicznych będą wiarygodne u większości pacjentów i mogą być wykorzystane do dostosowania dawki kwasu folinowego lub kontroli nawrotu. W badaniach klinicznych u ok. 9% pacjentów z wyjściowym stężeniem MTX ≥ 50 µmol/l poziom DAMPA utrzymywał się powyżej 1 µmol/l dłużej niż cztery dni.

Należy kontynuować rutynowe kontrolowanie stężenia MTX w osoczu zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Glukarpidaza nie odwraca istniejącego wcześniej uszkodzenia nerek lub niewydolności nerek, które występują w wyniku podawania MTX, ale zamiast tego usuwa MTX w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia dalszego, toksycznego uszkodzenia nerek. W związku z tym, na początku podawania MTX należy rozpocząć inne leczenie wspomagające, w tym nawodnienie i alkalizację moczu, i kontynuować je zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia.

Po podaniu glukarpidazy możliwe są reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, patrz punkt 4.8.

Glukarpidaza może zmniejszać stężenie kwasu folinowego, co może osłabiać działanie ratunkowe kwasu folinowego, o ile nie jest on stosowany zgodnie z zaleceniami (patrz punkt 4.2).

Glukarpidaza może również zmniejszać stężenie innych analogów folianów lub inhibitorów metabolizmu analogów folianów.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania glukarpidazy u kobiet w okresie ciąży. Glukarpidaza jest podawana w skojarzeniu z MTX, który jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży. Ponieważ stosowanie MTX, czynnika genotoksycznego i teratogennego, jest warunkiem wstępnym do stosowania glukarpidazy, nie uważa się, aby produkt leczniczy stanowił dodatkowe ryzyko dla pacjentów przyjmujących już MTX. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu glukarpidazy na rozrodczość u zwierząt. Nie wiadomo, czy glukarpidaza powoduje szkodliwe działanie w czasie ciąży i (lub) na płód/noworodka lub czy może wpływać na zdolność do reprodukcji. Glukarpidazę należy podawać kobiecie w ciąży tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy glukarpidaza/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Przed podjęciem decyzji o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu/powstrzymaniu leczenia glukarpidazą, należy uwzględnić bilans korzyści z karmienia piersią dla dziecka i kontynuowania leczenia dla matki.

Płodność

Brak lub istnieją ograniczone dane dotyczące wpływu glukarpidazy na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono badań nad płodnością u zwierząt. Nie wiadomo, czy glukarpidaza wpływa na płodność.

Glukarpidaza nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej uznane za związane z produktem działania niepożądane to: uczucie pieczenia (<1%), ból głowy (<1%), parestezja (2%), uderzenia gorąca (2%), uczucie gorąca (<1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 1 przedstawia działania niepożądane zaobserwowane na podstawie kombinacji danych z połączonych badań klinicznych (489 pacjentów) i działań niepożądanych zgłaszanych w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko

(<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem glukarpidazy

Klasyfikacja układów i	Częstość	Działania niepożądane
narządów	występowania
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko	Nadwrażliwość
	Bardzo rzadko	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Uczucie pieczenia, ból głowy, parestezja
	Rzadko	Niedoczulica, ospałość, drżenie
Zaburzenia serca	Bardzo rzadko	Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często	Uderzenia gorąca
	Rzadko	Niedociśnienie tętnicze (hipotensja)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Rzadko	Wysięk opłucnowy, ucisk w gardle
Zaburzenia żołądka i jelit	Rzadko	Ból w okolicy nadbrzusza, biegunka, nudności, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Rzadko	Świąd, wysypka
	Bardzo rzadko	Wykwity polekowe, reakcje skórne
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo rzadko	Krystaluria (obecność kryształów w moczu)*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Niezbyt często	Uczucie gorąca
	Rzadko	Gorączka, efekt „z odbicia”
	Bardzo rzadko	Reakcje w miejscu wlewu dożylnego

• Krystaluria jest preferowanym terminem; działanie niepożądane odnosi się do krystalurii DAMPA

Opis wybranych działań niepożądanych Tak jak w przypadku każdego dożylnego produktu zawierającego białko, mogą wystąpić reakcje związane z wlewem dożylnym lub reakcje nadwrażliwości. Zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji anafilaktycznej i ostrej reakcji alergicznej. Podczas podawania glukarpidazy musi być łatwo dostępna pomoc medyczna. Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia immunogenności. U 205 pacjentów, którzy otrzymali jedną (n=176), dwie (n=27) lub trzy (n=2) dawki glukarpidazy, oceniano obecność przeciwciał antyglukarpidazowych. Czterdziestu trzech z tych 205 pacjentów (21%) miało wykrywalne przeciwciała antyglukarpidazowe po podaniu leku, z których 32 otrzymało jedną dawkę, a 11 otrzymało dwie lub trzy dawki glukarpidazy. Miano przeciwciał określono stosując pomostowy testy immunoenzymatyczny ELISA (ang. bridging enzyme-linked immunosorbent assay) dla przeciwciał antyglukarpidazowych. Przeciwciała neutralizujące wykryto u 22 z 43 pacjentów, u których stwierdzono przeciwciała wiążące antyglukarpidazę.

Dzieci i młodzież

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem glukarpidazy nie różniła się pomiędzy pacjentami dorosłymi oraz pacjentami z grupy dzieci i młodzieży.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Profil bezpieczeństwa dziewięciu pacjentów, którzy otrzymali najwyższe dawki produktu leczniczego Voraxaze w badaniach klinicznych (zakres dawek pojedynczych 90,9 – 188,7 j./kg mc. i (lub) zakres dawek łącznych (150,0 – 201,8 j./kg mc.) był podobny do profilu bezpieczeństwa wszystkich pacjentów.

W przypadku przedawkowania zaleca się przerwanie podawania glukarpidazy, obserwację pacjentów i zapewnienie im odpowiedniej opieki medycznej.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Środek o działaniu detoksykującym stosowany w leczeniu przeciwnowotworowym, kod ATC: V03AF09.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Glukarpidaza jest rekombinowanym enzymem bakteryjnym, który hydrolizuje resztę glutaminianu zakończonego grupami karboksylowymi z kwasu foliowego i strukturalnie powiązanych cząsteczek, takich jak MTX. Glukarpidaza przekształca MTX do jego nieaktywnych metabolitów DAMPA i glutaminianu. Ponieważ zarówno DAMPA, jak i glutaminian są metabolizowane przez wątrobę, glukarpidaza zapewnia alternatywną drogę eliminacji MTX u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek podczas leczenia dużą dawką MTX. Ze względu na duży rozmiar cząsteczki glukarpidaza nie przechodzi przez błonę komórkową i dlatego nie przeciwdziała wewnątrzkomórkowemu działaniu przeciwnowotworowemu MTX w dużych dawkach.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność glukarpidazy oceniano w czterech wieloośrodkowych badaniach prowadzonych metodą otwartej próby z jednym ramieniem, prowadzonych w ramach stosowania leku w wyjątkowych okolicznościach przed dopuszczeniem do obrotu, u pacjentów z opóźnioną eliminacją MTX z powodu zaburzeń czynności nerek. Pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniach klinicznych był określany jako klinicznie istotna redukcja (CIR) stężenia MTX i opierał się na centralnych danych HPLC dla MTX. Uznano, że pacjent osiągnął CIR, jeśli wszystkie centralne stężenia MTX w osoczu metodą HPLC po podaniu pierwszej dawki glukarpidazy wynosiły ≤1 µmol/l.

W badaniu 001, 44 pacjentów płci męskiej i żeńskiej należało do populacji objętej analizą bezpieczeństwa (mediana wieku 53,0; zakres 10–78 lat) i otrzymało medianę dawki 50 j./kg (zakres 9,80 do 58,14 j./kg). Spośród 28 pacjentów z centralnych danych HPLC, 85,7% (95% CI: 68,5% do 94,3%) uzyskało CIR.

W badaniu 002 214 pacjentów płci męskiej i żeńskiej należało do populacji objętej analizą bezpieczeństwa (mediana wieku 17,0 lat; zakres 0–82 lat), którzy otrzymali medianę dawki 49,23 j./kg mc.(zakres 10,87 do 63,73 j./kg mc.). Spośród 84 pacjentów z centralnymi danymi HPLC, 54,8% (95% CI: 44,2% do 65,0%) uzyskało CIR.

W badaniu 003 69 pacjentów płci męskiej i żeńskiej należało do populacji objętej analizą bezpieczeństwa (mediana wieku 15,0 lat; zakres 0–71 lat), którzy otrzymali medianę dawki 50 j./kg mc. (zakres 16,64 do 100 j./kg mc.). Spośród 30 pacjentów z centralnymi danymi HPLC, 66,7% (95% CI: 48,8% do 80,8%) uzyskało CIR.

W badaniu 006 149 pacjentów płci męskiej i żeńskiej należało do populacji objętej analizą bezpieczeństwa (mediana wieku 18,0; zakres 10–78 lat) i otrzymało medianę dawki 48,73 j./kg mc. (zakres 17,86 do 98,04 j./kg mc.). Spośród 27 pacjentów z centralnymi danymi HPLC, 51,9% (95% CI: 34,0% do 69,3%) uzyskało CIR.

Łącznie 169 pacjentów zostało włączonych do zbiorczej populacji centralnej HPLC w zakresie MTX i otrzymało medianę dawki początkowej 50 j./kg mc. (zakres 11 do 60 j./kg mc.). CIR został osiągnięty przez 61,5% (95% CI: 54,0% do 68,5%) pacjentów w centralnej populacji HPLC dla MTX, która utrzymywała się maksymalnie przez osiem dni. Zmniejszenie mediany stężenia MTX o > 98% wystąpiło w ciągu 15 minut po podaniu glukarpidazy.

Nawrót (zdefiniowany jako zwiększenie stężenia MTX o co najmniej 1 μmol/l i co najmniej dwukrotne zwiększenie stężenia w stosunku do nadiru po zastosowaniu glukarpidazy) wystąpiło u 19,4% pacjentów w centralnej populacji HPLC dla MTX. U połowy pacjentów z nawrotem choroby maksymalne bezwzględne zwiększenie stężenia MTX wynosiło od 1 do 2 µmol/l, a tylko u jednego pacjenta zwiększyło się ono o >10 µmol/l (u tego pacjenta stężenie MTX przed podaniem glukarpidazy wynosiło 165,86 µmol/l, a dawka glukarpidazy wynosiła 10,53 j./kg mc.). Spośród czterech pacjentów, u których wystąpił nawrót po pierwszej dawce glukarpidazy i którzy otrzymali drugą dawkę glukarpidazy, uzyskano medianę zmniejszenia stężenia MTX wynoszącą 84%, a u dwóch osiągnięto CIR.

Spośród 410 pacjentów w zbiorczej populacji ocenianej pod względem czynności nerek (pacjenci, u których przeprowadzono co najmniej jedną ocenę czynności nerek po zastosowaniu glukarpidazy), u których wystąpiło stężenie kreatyniny w surowicy (ang. serum creatinine, sCr) w stopniu ≥2 według wspólnych kryteriów toksyczności wartości wyjściowej przed zastosowaniem glukarpidazy, u 262 (63,9%) uzyskano poprawę do stopnia 0 lub 1. W populacji poddanej ocenie czynności nerek wystąpiło 3,5-krotne zwiększenie średniego stężenia sCr w stosunku do wartości wyjściowych przed zastosowaniem MTX i przed zastosowaniem glukarpidazy (0,79 mg/dl do 2,79 mg/dl). Po podaniu glukarpidazy stężenie sCr nadal wzrastało (średni wzrost o 0,24 mg/dl w ciągu trzech dni), a następnie zaczęło się zmniejszać. Średnia wartość sCr w dniu 22. wynosiła 1,27 mg/dl. Dla 258 pacjentów, dla których można było obliczyć liczbę dni do poprawy, mediana czasu do poprawy wynosiła 12,5 dnia (zakres 1-213 dni).

Dzieci i młodzież

Zbiorcza baza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego glukarpidazy zawiera dane dotyczące 232 pacjentów w wieku do 17 lat. W obrębie centralnej populacji HPLC dla MTX 0% (0/1) pacjentów w wieku od ≥28 dni do <2 lat (podgrupa niemowląt), 31,3% (5/16) pacjentów w wieku od ≥2 do <12 lat (podgrupa dzieci) i 49,1% 27/55 pacjentów w wieku od ≥12 do <18 lat osiągnęło CIR. Mediana zmniejszenia stężenia MTX o ≥ 95% wystąpiła w ciągu 15 minut po podaniu glukarpidazy we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży. Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby oraz z powodów etycznych nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę glukarpidazy przy braku MTX badano u ośmiu zdrowych ochotników po podaniu glukarpidazy w dawce 50 j./kg mc. w postaci wstrzyknięcia dożylnego w ciągu pięciu minut. Poziom aktywności glukarpidazy w surowicy mierzono oznaczeniem enzymatycznym, a całkowite stężenie glukarpidazy w surowicy mierzono testem immunoenzymatycznym (ang. enzyme linked immunosorbent assay, ELISA). Średnie maksymalne stężenie w surowicy (C max) wynosiło 3,3 μg/ml, a średnie pole powierzchni pod krzywą (AUC 0-INF) wynosiło 23,3 μg•h/ml. Parametry farmakokinetyczne uzyskane na podstawie całkowitych stężeń glukarpidazy w surowicy były podobne do tych uzyskanych na podstawie poziomów aktywności glukarpidazy w surowicy, z wyjątkiem okresu półtrwania eliminacji, jak opisano poniżej.

Nie zaobserwowano istotnej klinicznie kumulacji glukarpidazy po powtórnym wstrzyknięciu w ramach cyklu MTX.

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji (V d) wynosiła 3,55 l.

Metabolizm

Produktem jest enzym, a więc białko. Metabolizm takich produktów obejmuje degradację do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów i dlatego szlaki metaboliczne są ogólnie zrozumiałe. Klasyczne badania biotransformacji nie są zatem wymagane i nie zostały przeprowadzone. Zbadano in vitro zdolność głównego metabolitu powstającego w wyniku działania glukarpidazy na MTX (DAMPA) do indukowania lub hamowania izoenzymów metabolizujących CYP450, co wykazało możliwość indukcji enzymów CYP1A2 i CYP2C9. Umiarkowanej indukcji można by się spodziewać jedynie u mniejszości pacjentów, u których ekspozycja na DAMPA jest największa.

Eliminacja

Poziomy aktywności glukarpidazy w surowicy zmniejszały się ze średnim okresem półtrwania eliminacji (t 1/2) wynoszącym 5,6 godziny, a całkowite stężenie glukarpidazy w surowicy zmniejszało się ze średnim t 1/2 wynoszącym 9 godzin. Średni klirens ogólnoustrojowy (CL) wynosił 7,5 ml/min.

Szczególne populacje

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie farmakokinetyki glukarpidazy przy braku MTX u czterech osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) wykazało, że średnie parametry farmakokinetyczne były podobne do obserwowanych u zdrowych ochotników. Na tej podstawie nie zaleca się dostosowania dawki glukarpidazy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono formalnej oceny dotyczącej wpływu wieku na farmakokinetykę glukarpidazy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zasadniczo skutki w badaniach nieklinicznych obserwowano przy narażeniu uznawanym za wystarczająco przekraczające maksymalne narażenie człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla zastosowań klinicznych.

Nie zbadano potencjału rakotwórczego, genotoksycznego i toksycznego wpływu glukarpidazy na rozrodczość. Zmniejszenie liczby płytek krwi odnotowano w 14-dniowym badaniu na psach, a podawanie dożylne równoważnych dawek u ludzi wynoszących 278 i 1389 j./kg wiązało się z nasileniem ciężkiej toksyczności zależnej od dawki, co powodowało zgony lub przedwczesną eutanazję.

6.1 Substancje pomocnicze

Laktoza

Trometamol Cynku octan dwuwodny

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności (patrz punkt 6.6).

6.3 Okres ważności

Nieotwarte fiolki: 5 lata

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną po rekonstytucji przez 24 godziny w temperaturze 2–8ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy Voraxaze należy zużyć natychmiast po rekonstytucji. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialny jest użytkownik i zwykle nie powinien on być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rekonstytucja odbyła się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolki ze szkła typu I o pojemności 3 ml (Ph Eur) z korkiem bromobutylowym i standardowym niebieskim uszczelnieniem typu flip off.

Wielkość opakowania 1 fiolka.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Każdą fiolkę należy odtworzyć w 1 ml sterylnego roztworu 0,9% chlorku sodu. Rekonstytucja powinna mieć miejsce bezpośrednio przed użyciem (nie należy go dalej rozcieńczać). Powinien być podawany we wstrzyknięciu dożylnym w bolusie w ciągu pięciu minut.

Po rekonstytucji w 1 ml sterylnego roztworu 0,9% chlorku sodu każdy 1 ml będzie zawierał 1000 jednostek glukarpidazy. Do usunięcia roztworu z fiolek należy użyć strzykawki odpowiedniej do pobierania małych objętości. Nie zawsze może być możliwe pobranie pełnego 1 ml z fiolki, ale pobranie co najmniej 0,90 ml z fiolki zapewni odpowiednią ilość glukarpidazy do celów dozowania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

SERB SAS 32 rue de Monceau

75008 Paryż

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/21/1586/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11 Styczeń 2022