Podmiot odpowiedzialny: Biomarin international ltd.

Voxzogo

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie za pomocą wosorytydu powinno być rozpoczęte i kierowane przez lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do leczenia zaburzeń wzrostu lub dysplazji kości.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Voxzogo jest podawany jako codzienny podskórny zastrzyk. Objętość podawanego wosorytydu w zalecanej dawce zależy od masy ciała pacjenta (wynosi w przybliżeniu 15-30 µg/kg, gdzie większa dawka jest podawana najmniejszym dzieciom), patrz Tabela 1.

Dawkę można podać przy użyciu strzykawek skalowanych w ml lub strzykawek skalowanych w jednostkach (U) (patrz Tabela 1). Pomiary w przypadku strzykawek skalowanych w jednostkach (U) są równoważne ml w następujący sposób: 0,1 ml = 10 jednostek. Z powodów praktycznych oraz w celu uwzględniania zmian farmakokinetycznych związanych z masą ciała (patrz punkt 5.2) zaleca się następujące dawkowanie.

Tabela 1: Objętość pojedynczej dawki według masy ciała w ml i jednostkach (U)

Masa ciała (kg)	Dawka (mg)	Wosorytyd 0,4 mg rozpuszczalnik (woda do wstrzykiwań) 0,5 ml stężenie: 0,8 mg/ml	Wosorytyd 0,56 mg rozpuszczalnik (woda do wstrzykiwań) 0,7 ml stężenie: 0,8 mg/ml	Wosorytyd 1,2 mg rozpuszczalnik (woda do wstrzykiwań) 0,6 ml stężenie: 2 mg/ml
	Dobowa objętość wstrzyknięcia
		ml Jednostki	ml Jednostki	ml Jednostki
4	0,12 mg	0,15 ml 15 U
5	0,16 mg	0,20 ml 20 U
6-7	0,20 mg	0,25 ml 25 U
8-11	0,24 mg	0,30 ml 30 U
12-16	0,28 mg		0,35 ml 35 U
17-21	0,32 mg		0,40 ml 40 U
22-32	0,40 mg		0,50 ml 50 U
33-43	0,50 mg			0,25 ml 25 U
44-59	0,60 mg			0,30 ml 30 U
60-89	0,70 mg			0,35 ml 35 U
≥ 90	0,80 mg			0,40 ml 40 U

Czas trwania leczenia Leczenia tym produktem leczniczym należy zaprzestać po potwierdzeniu braku potencjału dalszego wzrostu wskazanego przez szybkość wzrostu < 1,5 cm/rok i zamknięcie nasad kości długich.

Pominięta dawka W razie pominięcia dawki wosorytydu można ją podać w ciągu 12 godzin. Jeżeli od pierwotnego terminu podania dawki minęło ponad 12 godzin, pominiętej dawki NIE należy podawać. Pacjentom/opiekunom należy zalecić kontynuowanie podawania następnej zaplanowanej dawki kolejnego dnia.

Monitorowanie wzrostu Pacjentów należy monitorować i oceniać regularnie co 3–6 miesięcy w celu kontroli masy ciała i rozwoju fizycznego. Dawkę należy dostosować odpowiednio do masy ciała pacjenta (patrz Tabela 1).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek lub wątroby Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wosorytydu u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Voxzogo u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy. Aktualne dane przedstawiono w puntach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Voxzogo jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego podania podskórnego. Ten produkt leczniczy musi być podany w ciągu 3 godzin od rekonstytucji.

Przed wstrzyknięciem członek fachowego personelu medycznego powinien:

przeszkolić opiekunów w zakresie przygotowywania i podskórnego wstrzykiwania tego produktu leczniczego;
przeszkolić opiekunów i pacjentów w zakresie rozpoznawania objawów przedmiotowych i podmiotowych obniżonego ciśnienia tętniczego krwi;
poinformować opiekunów i pacjentów, co robić w razie objawowego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi.

Pacjentów i opiekunów należy poinstruować, aby zmieniali miejsca podania wstrzyknięć podskórnych. Zalecane miejsca wstrzyknięć na ciele obejmują stronę przednią w środkowej części uda, podbrzusze, z wyjątkiem okolicy 5 cm wokół pępka, górną część pośladów lub tylną część ramion. To samo miejsce wstrzyknięć nie powinno być stosowane przez dwa kolejne dni. Produktu leczniczego Voxzogo nie należy wstrzykiwać do miejsc, które są zaczerwienione, obrzęknięte lub tkliwe.

Pacjenci w momencie wstrzyknięcia powinni być dobrze nawodnieni. Zaleca się, aby pacjenci zjedli lekką przekąskę i wypili odpowiednią ilość płynu (np. wody, mleka, soku itp.) około 30 minut przed wstrzyknięciem. Ograniczy to objawy przedmiotowe i podmiotowe potencjalnego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi (zawroty głowy, zmęczenie i (lub) nudności) (patrz punkt 4.4, Skutki ciśnienia tętniczego krwi).

W miarę możliwości niniejszy produkt leczniczy powinien być wstrzykiwany każdego dnia w przybliżeniu o tej samej porze.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występujące działania niepożądane na wosorytyd to reakcje w miejscu wstrzyknięcia (85%), wymioty (27%) i obniżone ciśnienie tętnicze krwi (13%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów leczonych wosorytydem.

Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz według częstości. Częstości są definiowane jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów leczonych produktem leczniczym Voxzogo

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie tętniczea
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty	Nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Nadmierne owłosienie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscu wstrzyknięciab
Badania diagnostyczne	Podwyższona aktywność fosfatazy alkalicznej

Omdlenie Stan przedomdleniowy Zawroty głowy a. Niedociśnienie tętnicze obejmuje zarówno bezobjawowe, jak i objawowe reakcje niepożądane. b. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują preferowane pojęcia; rumień w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia oraz stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Niedociśnienie tętnicze W badaniu 111-301 achondroplazji pacjentów w wieku ≥ 5 lat, 13% pacjentów leczonych wosorytydem w porównaniu do 5% pacjentów przyjmujących placebo doświadczyło zdarzenia obniżonego ciśnienia tętniczego krwi, które były przemijające i ustępowały bez interwencji. Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia od wstrzyknięcia wynosiła 31 (od 18 do 120) minut i ustępowało po 31 (od 5 do 90) minutach. Zgłoszone zdarzenia niepożądane zidentyfikowano głównie w okresach częstego monitorowania objawów czynności życiowych podczas wizyt klinicznych po podaniu dawki w 52-tygodniowym okresie leczenia. 2% pacjentów miało objawowy epizod zawrotów głowy i wymiotów. W badaniu 111-206 zdarzenia obniżonego ciśnienia krwi wystąpiły u 2 pacjentów (5%) w wieku < 5 lat leczonych wosorytydem w porównaniu do 2 pacjentów (6%) przyjmujących placebo. U pacjentów w wieku od > 2 lat do < 5 lat zdarzenia obniżonego ciśnienia krwi zgłoszono u 1 pacjenta (5%) leczonego wosorytydem w porównaniu do 1 pacjenta (6%) przyjmującego placebo. U pacjentów w wieku od 6 miesięcy do < 2 lat zdarzenia obniżonego ciśnienia krwi wystąpiły u 0 pacjentów leczonych wosorytydem w porównaniu do 1 pacjenta (13%) przyjmującego placebo. U pacjentów w wieku < 6 miesięcy zdarzenia obniżonego ciśnienia krwi wystąpiły u 1 pacjenta (8%) leczonego wosorytydem w porównaniu do 0 pacjentów przyjmujących placebo. Wszystkie zdarzenia były przemijające, ustępowały bez interwencji oraz nie ograniczały leczenia.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W 111-301 achondroplazji pacjentów w wieku ≥ 5 lat, reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano u 85% pacjentów leczonych wosorytydem w porównaniu do 82% pacjentów przyjmujących placebo. Mediana zgłoszeń pacjentów otrzymujących ten produkt leczniczy, którzy doświadczyli reakcji w miejscu wstrzyknięcia, wynosiła 76 zdarzeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, u których wyniosła 7,5 zdarzenia w okresie 52 tygodni. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia (występującymi u co najmniej 10% pacjentów leczonych wosorytydem) były reakcja w miejscu wstrzyknięcia (73%), rumień w miejscu wstrzyknięcia (68%), obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (38%) oraz pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia (13%). Stopień ciężkości wszystkich reakcji w miejscu wstrzyknięcia wyniósł 1 (łagodne), z wyjątkiem 5 zdarzeń u dwóch pacjentów, u których wyniósł 2 (umiarkowane). Zgłoszone reakcje stopnia 2. obejmowały: dwóch pacjentów, którzy zgłosili dwa zdarzenia pokrzywki w miejscu wstrzyknięcia i jedno zdarzenie pęcherzyków w miejscu wstrzyknięcia. W badaniu 111-206 pacjentów w wieku < 5 lat reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane u 86% pacjentów leczonych wosorytydem w porównaniu do 53% pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów otrzymujących wosorytyd, którzy doświadczyli reakcji w miejscu wstrzyknięcia zgłoszono medianę 224 zdarzeń w porównaniu do mediany 114 zdarzeń u pacjentów otrzymujących placebo w okresie 52 tygodni, z których wszystkie były stopnia I (łagodne) ciężkości. U pacjentów w wieku od > 2 lat do < 5 lat reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano u 84% pacjentów leczonych wosorytydem w porównaniu do 44% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów w wieku od 6 miesięcy do < 2 lat zdarzenia reakcji w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano u 83% pacjentów leczonych wosorytydem w porównaniu do 50% pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów w wieku < 6 miesięcy reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano u 92% pacjentów leczonych wosorytydem w porównaniu do 75% pacjentów przyjmujących placebo.

We wszystkich grupach wiekowych reakcje w miejscu wstrzyknięcia były przemijające i nie ograniczały leczenia.

Immunogenność

Spośród 131 pacjentów w wieku co najmniej 5 lat z achondroplazją, którzy byli leczeni wosorytydem w dawce 15 µg/kg/dobę i mogli być ocenieni pod kątem obecności przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) przez okres do 240 tygodni, ADA wykryto u 35% pacjentów. Najwcześniejszym momentem wystąpienia ADA był dzień 85. Wszyscy pacjenci dodatni pod względem ADA mieli wynik ujemny pod względem przeciwciał neutralizujących wosorytyd. Nie ma korelacji między liczbą, czasem trwania lub ciężkością działań niepożądanych nadwrażliwości lub reakcji w miejscu wstrzyknięcia oraz wynikiem dodatnim ADA lub średnim mianem ADA. Nie było związku między wynikiem dodatnim ADA lub średnim mianem ADA i zmianą w stosunku do wartości bazowej rocznej szybkości wzrostu (ang. annual growth velocity, AGV) lub wskaźnik Z wzrostu w miesiącu 12. Nie było wpływu wykrytych w surowicy ADA na pomiar farmakokinetyki wosorytydu w osoczu.

W przypadku pacjentów poniżej 5 lat 19% (8/43) pacjentów leczonych wosorytydem było dodatnich pod względem ADA i wszyscy pacjenci leczeni placebo byli ujemni pod względem ADA. Najwcześniejszym momentem wystąpienia ADA był tydzień 26. Wszyscy pacjenci dodatni pod względem ADA mieli we wszystkich punktach czasowych ujemne wyniki przeciwlekowych przeciwciał neutralizujących (NAb). Wystąpienie ADA nie miało wpływu na bezpieczeństwo stosowania, skuteczność ani farmakokinetykę wosorytydu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości, kod ATC: M05BX07

Mechanizm działania

Wosorytyd to zmodyfikowany peptyd natriuretyczny typu C (ang. type C natriuretic peptide, CNP). U pacjentów z achondroplazją wewnątrzchrząstkowy wzrost kości jest regulowany negatywnie z powodu mutacji nabycia funkcji receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów (ang. fibroblast growth factor receptor 3, FGFR3). Wiązanie wosorytydu do receptora typu B peptydów natriuretycznych (ang. natriuretic peptide receptor-B, NPR-B) antagonizuje przekazywanie dalej sygnałów FGFR3, hamując regulowane sygnałem zewnątrzkomórkowym kinazy 1 i 2 (ERK1/2) szlaku kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (ang. mitogen-activated protein kinase, MAPK) na poziomie specyficznej kinazy serynowo-treoninowej RAF-1. W wyniku tego wosorytyd, podobnie jak CNP, działa jako regulator pozytywny wewnątrzchrząstkowego wzrostu kości, ponieważ ułatwia proliferację i różnicowanie chondrocytów.

Działanie farmakodynamiczne

Podczas leczenia wosorytydem obserwowano zależne od ekspozycji (AUC i C ) wzrosty stężeń max cyklicznego monofosforanu guanozyny (ang. cyclic guanosine monophosphate, cGMP, biomarker aktywności NPR-B) w moczu oraz markera typu X kolagenu (ang. collagen type X marker, CXM, biomarker kostnienia wewnątrzchrząstkowego) w surowicy w porównaniu do wartości wyjściowych. Wzrost stężeń cGMP w moczu w porównaniu z wartościami wyjściowymi przed podaniem dawki następują w ciągu pierwszych czterech godzin po podaniu dawki. Mediana stężeń CXM w surowicy wzrosła w stosunku do wartości wyjściowej do dnia 29 codziennego podawania niniejszego produktu leczniczego. Efekt ten utrzymywał się po 24 miesiącach leczenia. Aktywność wosorytydu zmierzona za pomocą cGMP w moczu była bliska wysycenia, natomiast maksymalne zwiększenie aktywności chrząstki wzrostowej wskazane przez CXM osiągnięto przy dawce wynoszącej 15 μg/kg masy ciała, podawanej podskórnie raz na dobę.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wosorytydu u pacjentów z achondroplazją z potwierdzoną mutacją FGFR3 oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, 52-tygodniowym badaniu (badanie 111-301 achondroplazji). W badaniu 111-301 achondroplazji pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej wosorytyd (n=60) lub placebo (n=61), i podawano podskórnie raz na dobę dawkę wosorytydu wynoszącą 15 μg/kg. Przed randomizacją wszyscy pacjenci zostali włączeni do badania obserwacyjnego (badanie 111-901 achondroplazji) dla dzieci i młodzieży z achondroplazją, trwającego co najmniej 6 miesięcy, w trakcie którego przeprowadzano początkowe pomiary wzrostu na stojąco i inne oceny wzrostu przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci, którzy przeszli zabieg chirurgiczny wydłużania kończyn w poprzednich 18 miesiącach lub w przypadku których zaplanowano przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego wydłużania kończyn w okresie badania, zostali wyłączeni. Badanie obejmowało 52 tygodniowy okres leczenia kontrolowanego placebo, a następnie leczenie otwarte w ramach przedłużenia badania, kiedy wszyscy pacjenci otrzymywali wosorytyd (badanie 111-302 achondroplazji). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana w stosunku do wartości wyjściowej parametru AVG w tygodniu 52 w porównaniu do placebo.

Pacjenci z achondroplazją byli również leczeni wosorytydem w dawce 15 μg/kg/dobę w otwartym badaniu ze zwiększaniem dawki oraz w jego długoterminowym przedłużeniu (badanie 111-205 achondroplazji). Zebrano dane z badań obserwacyjnych pacjentów w celu scharakteryzowania przebiegu achondroplazji. Do oceny wpływu na wzrost po maksymalnie 5 latach leczenia wosorytydem przyjęto historyczne dane kontrolne w postaci danych dotyczących wzrostu pacjentów nieleczonych z achondroplazją, których wiek mieścił się w tym samym zakresie wiekowym, co w badaniach klinicznych.

Dane demograficzne pacjentów oraz charakterystykę początkową przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3: Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów w badaniu 111-301 achondroplazji oraz badaniu 111-205 achondroplazji.

	Badanie 111-301 achondroplazji		Badanie 111-205 achondroplazjib
		15 µg/kg/dobę	15 µg/kg/dobę
	Placebo	Voxzogo	Voxzogo
Parametr	(n=61)	(n=60)	(n=10)
Wiek w dniu 1 (lata)
Wartość średnia (SD)	9,06 (2,47)	8,35 (2,43)	8,54 (1,54)
Min., maks.	5,1; 14,9	5,1; 13,1	6,3; 11,1
Wiek w dniu 1, n (%)a
≥ 5 do < 8 lat	24 (39,3)	31 (51,7)	4 (40,0)
≥ 8 do < 11 lat	24 (39,3)	17 (28,3)	5 (50,0)
≥ 11 do < 15 lat	13 (21,3)	12 (20,0)	1 (10,0)
Stadium b Tannera, n (%)a
I	48 (78,7)	48 (80,0)	10 (100,0)
> I	13 (21,3)	12 (20,0)
Płeć, n (%)a
Mężczyźni	33 (54,1)	31 (51,7)	4 (40,0)
Kobiety	28 (45,9)	29 (48,3)	6 (60,0)
Masa ciała (kg)
Wartość średnia (SD)	24,62 (9,07)	22,88 (7,96)	25,13 (5,74)
Min., maks.	11,6; 68,9	13,6; 53,0	18,2; 36,4

maks., maksimum; min., minimum; SD, odchylenie standardowe. a Wartości procentowe obliczono, wykorzystując całkowitą liczbę pacjentów w populacji objętej analizą (n dla każdej grupy leczenia) w mianowniku b Analiza 10 spośród 35 pacjentów, którzy otrzymali jedynie 15 µg/kg/dobę w otwartym badaniu ze zwiększaniem dawki kontynuowanym w długoterminowym przedłużeniu badania 111-205 achondroplazji

W badaniu 111-301 achondroplazji poprawy wartości AGV oraz wskaźnika Z wzrostu w porównaniu do wartości wyjściowych obserwowano u pacjentów leczonych produktem leczniczym Voxzogo 15 µg/kg/dobę w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 4.

Tabela 4: Wyniki badania klinicznego kontrolowanego placebo

	Placebo (N=61)			Voxzogo 15 µg/kg na dobę (N=60c)			Voxzogo w porównaniu z placebo
	Wartość wyjściowa	Tydzień 52	Zmiana	Wartość wyjściowa	Tydzień 52	Zmiana	Średnia zmian oszacowana metodą LS (95% CI)
Roczna szybkość wzrostu (cm/rok)
Średnia ± SD	4,06 ± 1,20	3,94 ± 1,07	-0,12 ± 1,74	4,26 ± 1,53	5,61 ± 1,05	1,35 ± 1,71	1,57a (1,22; 1,93) (p = <0,0001)b
Wskaźnik Z wzrostu
Średnia ± SD	-5,14 ± 1,07	-5,14 ± 1,09	0,00 ± 0,28	-5,13 ± 1,11	-4,89 ± 1,09	0,24 ± 0,32	0,28a (0,17; 0,39) (p = <0,0001)b

AGV, roczna szybkość wzrostu; 95% CI, 95% przedział ufności; LS, najmniejszych kwadratów; SD, odchylenie standardowe. a Różnica wynosi 15 µg/kg Voxzogo minus placebo. b Dwustronna wartość p. c Dwóch pacjentów w grupie Voxzogo wycofało się z badania przed tygodniem 52. Wartości dla tych 2 pacjentów przypisano do analizy. Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów z modelu ANCOVA (analiza kowariancji) skorygowana o różnice wyjściowe między dwiema grupami, analiza kowariancji.

Poprawa pod względem wartości AGV na korzyść produktu leczniczego Voxzogo była spójna we wszystkich wstępnie zdefiniowanych, analizowanych grupach, w tym według płci, wieku, stadium Tannera, początkowego wskaźnika Z wzrostu i początkowej wartości AGV. W podgrupie chłopców w stadium Tannera > I punktowa zmienna oszacowania skuteczności leczenia była na korzyść wosorytydu, jednak w tej podgrupie było jedynie 8 uczestników (odpowiednio 3 i 5 uczestników w grupie wosorytydu i placebo).

Obserwowane zwiększenie wzrostu występowało proporcjonalnie zarówno w obrębie kręgosłupa, jak i kończyn dolnych. Nie było różnic gęstości mineralnej kości po leczeniu produktem leczniczym Voxzogo w porównaniu do placebo. W trakcie leczenia tym produktem leczniczym średni wzrost wieku kostnego był porównywalny ze średnim zwiększeniem wieku chronologicznego, wskazując na brak przyspieszenia dojrzewania kości.

Rysunek 1 przedstawia wpływ produktu leczniczego Voxzogo w okresie dwóch lat w grupie leczenia produktem leczniczym Voxzogo jak również wpływ w grupie kontrolnej placebo po otrzymywaniu codziennego podskórnego zastrzyku produktu leczniczego Voxzogo przez 52 tygodnie w otwartym przedłużeniu badania. Poprawa wartości AVG utrzymywała się w trakcie kontynuowanej terapii produktem leczniczym Voxzogo bez dowodów szybko rozwijającej się tolerancji leku.

Rysunek 1: Średnia (± SD) 12-miesięczny odstęp wartości AVG w czasie

Rysunek obejmuje wszystkich uczestników włączonych do badania podstawowego, którzy mieli dokonany pomiar wzrostu w tygodniu 52 w przedłużeniu badania. Linią ciągłą zaznaczono leczenie wosorytydem w dawce 15 µg/kg, a linią przerywaną grupę placebo. Wartość wyjściowa jest definiowana jako ostatni pomiar przed pierwszą dawką czynnego leku badanego (tj. wosorytydu) lub placebo w badaniu 111-301. 12-miesięczną wartość AGV po wizytach początkowych uzyskano z poprzednich 12 miesięcy. Na przykład wartość AGV rejestrowana co 12 miesięcy w tygodniu 52 badania 111-302 = [(wzrost na wizycie w tygodniu 52 badania 111-302 – wzrost na wizycie w tygodniu 52 badania 111-301)/(data wizyty w tygodniu 52 badania 111-302 – data wizyty w tygodniu 52 badania 111-301)] x 365,25.

Otwarte przedłużenia badań W długoterminowym przedłużeniu badania 111-205 achondroplazji 10 pacjentów leczono produktem leczniczym Voxzogo w dawce 15 µg/kg/dobę ciągle przez maksymalnie 5 lat. Średnia (SD) poprawa pod względem wartości AGV w porównaniu z wartością początkową po 60 miesiącach wynosiła 1,34 (1,31) cm/rok.

Zwiększenie wzrostu po 5 latach leczenia 15 µg/kg/dobę produktu leczniczego Voxzogo była porównywalna z dopasowaną pod względem wieku i płci historyczną grupą kontrolą. 5-letnia przekrojowa analiza porównawcza skorygowana o różnice początkowego wzrostu wykazała istotną

statystycznie średnią różnicę (95% CI) wzrostu na korzyść produktu leczniczego Voxzogo (9,08 [5,77; 12,38] cm; p=0,0002) w porównaniu z nieleczonymi pacjentami z achondroplaz

W długoterminowym przedłużeniu badania 111-302 achondroplazji zwiększenie wzrostu po leczenia 15 µg/kg/dobę produktu leczniczego Voxzogo (N=39) była porównywalna z dopas względem wieku i płci historyczną grupą kontrolą. 6-letnia przekrojowa analiza porównawc skorygowana o różnice początkowego wzrostu wykazała istotną statystycznie średnią różnic (95% CI) wzrostu na korzyść produktu leczniczego Voxzogo (11,35 [9,98; 12,73] cm; p<0, poprawę wartości wskaźnika Z dla wzrostu w odniesieniu do populacji o średnim wzroście SDS (95% CI: 1,24, 1,63; p<0,0001) w porównaniu z nieleczonymi pacjentami z achondrop Średni wzrost wieku kostnego był porównywalny ze średnim zwiększeniem wieku chronolo wskazując na brak przyspieszenia dojrzewania kości.

ją.

6 latach owaną pod za ę 0001) oraz o +1,43 lazją.

gicznego,

Dzieci i młodzież w wieku < 5 lat

Łącznie 75 pacjentów w wieku od 4,4 miesiąca do 59,8 miesiąca w dniu 1. dawkowania włączono do randomizowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, 52-tygodniowego badania (badanie 111-206 achondroplazji). Podczas badania obserwacyjnego zebrano dane początkowe dotyczące wzrostu z co najmniej 6 miesięcy w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 6 miesięcy w momencie randomizacji oraz z co najmniej 3 miesięcy w przypadku pacjentów w wieku poniżej 6 miesięcy w momencie randomizacji. Łącznie zrandomizowano 64 pacjentów do otrzymywania leczenia produktem leczniczym Voxzogo lub placebo i 11 pacjentów otrzymywało leczenie otwarte. Po 52 tygodniach pacjenci leczeni produktem leczniczym Voxzogo mieli poprawę wskaźnika Z wzrostu o +0,30 SDS (95% CI 0,07; 0,54) w porównaniu do placebo. Wskaźnik Z dla wzrostu jest standaryzowany według wieku i płci i w związku z tym można się do niego odnosić podczas porównywania wpływu leczenia w różnych grupach wiekowych.

Otwarte przedłużenie badania 111-208 Dziewiętnastu pacjentów w wieku od 24 do < 60 miesięcy leczono produktem leczniczym Voxzogo przez 5 lat i wykazali oni poprawę wskaźnika Z dla wzrostu w odniesieniu do populacji o średnim wzroście o +1,23 SDS (95% CI 0,75; 1,71; p<0,0001) i różnicę wzrostu równą 7.30 cm (95% CI 4,56; 10,04; p<0,0001) na korzyść produktu leczniczego Voxzogo w porównaniu z dopasowaną pod względem wieku i płci historyczną grupą kontrolą nieleczonych pacjentów z achondroplazją.

Dziesięciu pacjentów w wieku od 6 do < 24 miesięcy leczono produktem leczniczym Voxzogo przez 5 lat i wykazali oni poprawę wskaźnika Z dla wzrostu w odniesieniu do populacji o średnim wzroście o +1,13 SDS (95% CI 0,51;1,74; p=0,0024) i różnicę wzrostu równą 6,69 cm (95% CI 4,09; 9,30; p=0,0003) na korzyść produktu leczniczego Voxzogo w porównaniu z dopasowaną pod względem wieku i płci historyczną grupą kontrolną nieleczonych pacjentów z achondroplazją.

Dziewięciu pacjentów w wieku od 0 do < 6 miesięcy leczono produktem leczniczym Voxzogo przez 4 lata i wykazali oni poprawę wskaźnika Z dla wzrostu w odniesieniu do populacji o średnim wzroście o +0,86 SDS (95% CI 0,32;1,40; p=0,0060) i różnicę wzrostu równą 2,81 cm (95% CI 1,18; 4,45; p=0,0041) na korzyść produktu leczniczego Voxzogo w porównaniu z dopasowaną pod względem wieku i płci historyczną grupą kontrolną nieleczonych pacjentów z achondroplazją.

Średni wzrost wieku kostnego był porównywalny ze średnim zwiększeniem wieku chronologicznego, wskazując na brak przyspieszenia dojrzewania kości.

5.2 Farmakokinetyka

Wosorytyd to zmodyfikowany rekombinowany ludzki peptyd CNP. 39-aminokwasowy analog peptydu zawiera 37 C-końcowych aminokwasów ludzkiej sekwencji CNP53 oraz dodatkowe 2 aminokwasy (Pro Gly) zapewniające odporność na rozkład przez obojętną endopeptydazę (ang. neutral endopeptidase, NEP), dając dłuższy okres półtrwania w porównaniu z endogennym CNP.

Narażenia farmakokinetyczne na wosorytyd była oceniana łącznie u 58 pacjentów w wieku od 5 do 18 lat z achondroplazją, którzy otrzymywali podskórne zastrzyki wosorytydu w dawce 15 µg/kg raz na dobę przez 52 tygodnie. Narażenia farmakokinetyczne u 15 pacjentów w wieku od 2 do < 5 lat było porównywalne ze starszymi dziećmi.

U 8 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do < 2 lat otrzymujących 30 µg/kg raz na dobę narażenie farmakokinetyczne na wosorytyd było od 65 do 70% wyższe niż u starszych dzieci (> 2 lat) otrzymujących 15 µg/kg raz na dobę. U 9 pacjentów w wieku < 6 miesięcy otrzymujących 30 µg/kg raz na dobę narażenie farmakokinetyczne na wosorytyd było od 57 do 10% wyższe niż u starszych dzieci (> 2 lat) otrzymujących 15 µg/kg raz na dobę.

Wchłanianie

Mediana czasu wchłaniania wosorytydu Tmax wynosiła 15 minut. Średnie (± SD) stężenie szczytowe (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenie-czas od czasu zero do ostatniego możliwego do zmierzenia stężenia (AUC0-t) obserwowane po 52 tygodniach leczenia wynosiły odpowiednio 5 800 (±3 680) pg/ml oraz 290 000 (±235 000) pg-min/ml. Biodostępność wosorytydu nie była oceniana w badaniach klinicznych.

Dystrybucja

Średnia (± SD) pozornej objętości dystrybucji po 52 tygodniach leczenia wynosiła 2 910 (± 1 660) ml/kg.

Metabolizm

Oczekuje się, że metabolizm wosorytydu przebiega szlakami katabolicznymi i będzie się rozkładał na małe fragmenty peptydów i aminokwasów.

Eliminacja

Średni (± SD) pozorny klirens po 52 tygodniach leczenia wynosił 79,4 (53,0) ml/min/kg. Średni (± SD) okres półtrwania wynosił 27,9 (9,9) minuty.

Zmienność międzyosobnicza (współczynnik zmienności) pozornego klirensu wynosiła 33,6%.

Liniowość lub nieliniowość

Wzrost ekspozycji w osoczu (AUC i Cmax) wraz z dawką był większy niż proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 2,5 (0,17 zalecanej dawki) do 30,0 μg/kg/dobę (dwukrotność zatwierdzonej dawki).

Szczególne grupy pacjentów

Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki wosorytydu w zależności od wieku (0,9 do 16 lat), płci, rasy lub pochodzenia etnicznego.

Masa ciała Masa ciała to jedyna istotna współzmienna klirensu wosorytydu lub objętości dystrybucji. Pozorny klirens i objętość dystrybucji wosorytydu rosły wraz ze wzrostem masy ciała pacjentów z achondroplazją (od 9 do 74,5 kg). Proponowane dawkowanie (patrz punkt 4.2) uwzględnia to odchylenie i zaleca stosowanie dawek większych (w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 do 16 kg) lub mniejszych (w przypadku pacjentów o masie ciała powyżej 44 kg) od „standardowej dawki” wynoszącej 15 µg/kg w celu zapewnienia podobnego poziomu ekspozycji we wszystkich zakresach masy ciała.

Pacjenci z niewydolnością nerek i wątroby Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wosorytydu u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Na podstawie mechanizmu eliminacji niewydolność nerek lub wątroby nie powinna wpływać na farmakokinetykę wosorytydu.

Badania interakcji leków

Badania in vitro inhibicji cytochromu P450 (CYP) oraz indukcji wskazywały, że w istotnych klinicznie stężeniach wosorytyd nie hamuje CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4/5 ani nie indukuje CYP 1A2, 2B6 lub 3A4/5. Badania in vitro interakcji wskazywały także, że możliwość występowania interakcji z transporterami leków OAT1, OAT3, OCT 1, OCT 2, OATP1B1, OATP1B3, MATE 1, KATE2-K, BCRP, P-gp oraz BSEP jest mała przy istotnym klinicznie stężeniu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej.

Przejściowe spadki ciśnienia krwi oraz wzrosty częstości akcji serca były obserwowane u zdrowych małp w wielu badaniach z zastosowaniem dawek od 28 do 300 μg/kg w sposób zależny od dawki. Maksymalne skutki działania obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszej godziny po podaniu dawki i ogólnie były bezobjawowe. U niektórych małp otrzymujących większe dawki wosorytydu obserwowano krótko trwające epizody leżenia na mostku lub boku, czy też obniżonej aktywności. Skutki te mogły być związane ze zmniejszonym ciśnieniem krwi.

Działania niepożądane na postawę ciała, kształt kości, mobilność i wytrzymałość kości obserwowano u prawidłowo rozwiniętych zwierząt w badaniach toksyczności powtarzanej dawki u szczurów i małp. U małp wartość NOAEL dla wosorytydu wynosi 25 μg/kg (średnia wartość Cmax równa 1 170 pg/ml; w przybliżeniu równoważna zalecanej dawce u ludzi dla człowieka o masie 20 kg) w przypadku podawania raz na dobę jako wstrzyknięcie podskórne przez 44 tygodnie.

Rakotwórczość / mutagenność

W przypadku wosorytydu nie prowadzono badań rakotwórczości i genotoksyczności. Ze względu na mechanizm działania wosorytydu oczekuje się, że nie będzie powodować powstawania guzów.

Zaburzenia płodności

W badaniach płodności i reprodukcji u samców i samic szczurów przy poziomach dawek do 540 μg/kg/dobę wosorytyd nie miał wpływu na wyniki krycia, płodność, ani charakterystyki miotu.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Wosorytyd nie był wiązany z wpływem na wydajność rozrodczą, parametry in utero lub rozwojowe mierzone u szczurów i królików w celu zbadania płodności ani rozwój zarodka-płodu w badaniach rozwoju postnatalnego.

Wosorytyd był wykrywany w mleku szczurów.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek

Kwas cytrynowy (E 330) Cytrynian sodu (E 331) Trehaloza dwuwodna Mannitol (E 421) Metionina Polisorbat 80 (E 433)

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarte fiolki 4 lata

Rekonstytuowany roztwór

Stabilność chemiczna i fizyczna została wykazana przez 3 godziny w temperaturze 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile sposób rekonstytucji nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia drobnoustrojami, roztwór powinien być użyty natychmiast.

Jeżeli nie jest użyty natychmiast, produkt leczniczy Voxzogo musi być podany w ciągu 3 godzin od rekonstytucji (patrz punkt 4.2).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2–8 °C). Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Produkt leczniczy Voxzogo można przechowywać w temperaturze pokojowej poniżej 30 °C jednorazowo przez maksymalnie 90 dni, ale nie po upływie terminu ważności. Nie należy ponownie umieszczać produktu leczniczego Voxzogo w lodówce po przechowywaniu w temperaturze pokojowej.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Wosorytyd 0,4 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Proszek Fiolka 2 ml (szklana) z gumowym korkiem (butyl lub bromobutyl) i białą zsuwaną zatyczką.

Rozpuszczalnik Ampułko-strzykawka (szklana) z tłokiem (bromobutyl) i osłoną końcówki ze złączem luer lock oraz plombą zawierająca 0,5 ml wody do wstrzykiwań.

Wosorytyd 0,56 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Proszek Fiolka 2 ml (szklana) z gumowym korkiem (butyl lub bromobutyl) i karmazynową zsuwaną zatyczką.

Rozpuszczalnik Ampułko-strzykawka (szklana) z tłokami (bromobutyl) i osłoną końcówki ze złączem luer lock oraz plombą zawierająca 0,7 ml wody do wstrzykiwań.

Wosorytyd 1,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Proszek

Fiolka 2 ml (szklana) z gumowym korkiem (butyl lub bromobutyl) i szarą zsuwaną zatyczką.

Rozpuszczalnik Ampułko-strzykawka (szklana) z tłokami (bromobutyl) i osłoną końcówki ze złączem luer lock oraz plombą zawierająca 0,6 ml wody do wstrzykiwań

Każde opakowanie zawiera:

10 fiolek produktu leczniczego Voxzogo
10 ampułko-strzykawek z wodą do wstrzykiwań
10 pojedynczych jednorazowych igieł (23 G, do rekonstytucji)
10 pojedynczych jednorazowych strzykawek (30 G, do podawania)

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie produktu leczniczego Voxzogo do wstrzyknięcia podskórnego

Prawidłową moc produktu leczniczego Voxzogo oraz prawidłową ampułko-strzykawkę rozpuszczalnika (objętość rekonstytucji) należy potwierdzić na podstawie masy ciała pacjenta (patrz Tabela 1).
Przed rozpoczęciem należy przygotować wszystkie niezbędne materiały pomocnicze. o Gaziki nasączone alkoholem o Gaza lub bandaże o Pojemnik na odpady ostre
Fiolkę produktu leczniczego Voxzogo i rozpuszczalnik w ampułko-strzykawce (woda do wstrzykiwań) należy wyjąć z lodówki i odczekać aż osiągną temperaturę pokojową przed rekonstytucją produktu leczniczego Voxzogo.
Igła rozpuszczalnika musi być przymocowana do ampułko-strzykawki z rozpuszczalnikiem (woda do wstrzykiwań).
Cała objętość rozpuszczalnika musi zostać wstrzyknięta do fiolki.
Rozpuszczalnik w fiolce należy delikatnie mieszać aż do całkowitego rozpuszczenia białego proszku. Nie należy potrząsać fiolką.
Objętość dawkowania rekonstytuowanego roztworu powinna być powoli pobierana z fiolki jednorazowej do strzykawki.
Po rekonstytucji produkt leczniczy jest przezroczystym, bezbarwnym lub żółtym płynem. Roztworu nie należy używać, jeśli doszło do zmiany jego zabarwienia lub zmętnienia bądź jeśli znajdują się w nim cząstki stałe.
Po rekonstytucji produkt leczniczy Voxzogo może być przechowywany w fiolce o temperaturze pokojowej do 25 °C przez maksymalnie 3 godziny. Produkt leczniczy nie zawiera substancji konserwującej.
W celu podania wymagana objętość dawki musi być pobrana z fiolki przy użyciu dostarczonej strzykawki do podawania (patrz Tabela 1).
Każda fiolka i ampułko-strzykawka są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku.
Należy stosować wyłącznie dostarczoną strzykawkę do podawania.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Wszystkie igły i strzykawki należy usuwać do pojemnika na odpady ostre.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty