Vydura

Każdy liofilizat doustny zawiera siarczan rimegepantu w ilości odpowiadającej 75 mg rimegepantu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Liofilizat doustny

Liofilizat doustny jest biały lub prawie biały, okrągły, o średnicy 14 mm z wytłoczonym symbolem .

Produkt leczniczy VYDURA jest wskazany:

• do leczenia doraźnego migreny z aurą lub bez aury u pacjentów dorosłych;
• w ramach profilaktyki migreny epizodycznej u pacjentów dorosłych, u których występują co najmniej 4 napady migrenowe w miesiącu.

Dawkowanie

Doraźne leczenie migreny Zalecana dawka to 75 mg rimegepantu, przyjmowane w razie potrzeby, raz na dobę.

Profilaktyka migreny Zalecana dawka to 75 mg rimegepantu co drugi dzień.

Maksymalna dawka na dobę to 75 mg rimegepantu.

Produkt leczniczy VYDURA można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków.

Podawane jednocześnie produkty lecznicze Należy unikać przyjmowania w ciągu 48 godzin kolejnej dawki rimegepantu, jeśli jest on stosowany jednocześnie z umiarkowanymi inhibitorami enzymu CYP3A4 lub z silnymi inhibitorami P-gp (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starsze) Dane dotyczące stosowania rimegepantu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie jest konieczna modyfikacja dawki, gdyż wiek nie wpływa na parametry farmakokinetyczne rimegepantu (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi ani ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ciężkie zaburzenia czynności nerek skutkowały ponad 2-krotnym zwiększeniem wartości AUC dla rimegepantu w postaci niezwiązanej, ale nieprzekraczającym 50% wzrostem całkowitej wartości AUC (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w sytuacji częstego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stosowania rimegepantu nie oceniano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u poddawanych dializie. Rimegepantu nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanym (klasa B w skali Childa-Pugha). Stężenia rimegepantu w osoczu (wartość AUC dla leku w postaci niezwiązanej) były istotnie wyższe u pacjentów z ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Rimegepantu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VYDURA u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy VYDURA jest przeznaczony do podawania doustnego.

Liofilizat doustny należy umieścić na języku lub pod językiem. Ulegnie on rozpuszczeniu w jamie ustnej i można go stosować bez płynu.

Pacjentów należy poinstruować, aby otwierali blister suchymi rękoma oraz aby zapoznali się z ulotką dołączoną do opakowania w celu uzyskania pełnych instrukcji.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

U mniej niż 1% pacjentów leczonych rimegepantem w badaniach klinicznych wystąpiły reakcje nadwrażliwości, w tym duszność i wysypka (patrz punkt 4.8). Reakcje nadwrażliwości, w tym ciężkie reakcje nadwrażliwości, takie jak reakcja anafilaktyczna, zgłaszano zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (patrz punkt 4.8). Niektóre reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić po kilku dniach od podania produktu leczniczego. W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy przerwać podawanie rimegepantu i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Stosowanie produktu leczniczego VYDURA nie jest zalecane:

• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2);

• u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl <15 ml/min) (patrz punkt 4.2);

• w sytuacji jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 (patrz punkt 4.5);

• w sytuacji jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych induktorów enzymu CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Ból głowy z nadużywania leków (ang. medication overuse headache, MOH)

Nadużywanie każdego rodzaju produktów leczniczych stosowanych na ból głowy może doprowadzić do jego nasilenia. W razie podejrzenia lub wystąpienia takiej sytuacji należy zasięgnąć porady lekarza, a leczenie powinno zostać przerwane. Należy podejrzewać rozpoznanie MOH w przypadku pacjentów, u których często lub codziennie występują bóle głowy mimo (lub z powodu) regularnego stosowania produktów leczniczych przeznaczonych do leczenia ostrego bólu głowy.

Rimegepant jest substratem enzymu CYP3A4 oraz transporterów wypływu — glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) (patrz punkt 5.2).

Inhibitory enzymu CYP3A4

Inhibitory enzymu CYP3A4 powodują zwiększenie stężenia rimegepantu w osoczu. Nie jest zalecane jednoczesne podawanie rimegepantu z silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4 (np. klarytromycyną, itrakonazolem, rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie rimegepantu z itrakonazolem skutkowało istotnym zwiększeniem ekspozycji na rimegepant (4-krotnym wzrostem wartości AUC i 1,5-krotnym wzrostem wartości Cmax).

Jednoczesne podawanie rimegepantu z produktami leczniczymi, które w umiarkowanym stopniu hamują aktywność enzymu CYP3A4 (np. diltiazemem, erytromycyną, flukonazolem), może zwiększać ekspozycję na rimegepant. Jednoczesne podawanie rimegepantu z flukonazolem skutkowało zwiększeniem ekspozycji na rimegepant (1,8-krotnym wzrostem wartości AUC) bez istotnego wpływu na wartość Cmax. Należy unikać przyjmowania w ciągu 48 godzin kolejnej dawki rimegepantu, jeśli jest on stosowany razem z umiarkowanymi inhibitorami enzymu CYP3A4 (np. flukonazolem) (patrz punkt 4.2).

Induktory enzymu CYP3A4

Induktory enzymu CYP3A4 powodują zmniejszenie stężenia rimegepantu w osoczu. Nie jest zalecane jednoczesne podawanie produktu leczniczego VYDURA z silnymi induktorami enzymu CYP3A4 (np. fenobarbitalem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego [. Hypericum perforatum]) ani z umiarkowanymi induktorami enzymu CYP3A4 (np. bozentanem, efawirenzem, modafinilem) (patrz punkt 4.4). Efekt indukcji aktywności enzymu CYP3A4 może utrzymywać się przez maksymalnie 2 tygodnie po przerwaniu stosowania silnego lub umiarkowanego induktora enzymu CYP3A4. Jednoczesne podawanie rimegepantu z ryfampicyną skutkowało istotnym zmniejszeniem ekspozycji na rimegepant (zmniejszenie wartości AUC o 80% i wartości Cmax o 64%), co może prowadzić do utraty skuteczności.

Inhibitory glikoproteiny P oraz białka BCRP

Inhibitory transporterów wypływu — P-gp i BCRP — mogą prowadzić do zwiększenia stężenia rimegepantu w osoczu. Należy unikać przyjmowania w ciągu 48 godzin kolejnej dawki produktu leczniczego VYDURA, jeśli jest on jednocześnie stosowany z silnymi inhibitorami P-gp (np. cyklosporyną, werapamilem, chinidyną) (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie rimegepantu z cyklosporyną (silnym inhibitorem P-gp i białka BCRP) lub chinidyną (selektywnym inhibitorem P-gp) skutkowało istotnym zwiększeniem, o podobnym nasileniu, ekspozycji na rimegepant (zwiększeniem wartości AUC i Cmax o >50%, jednak mniejszym niż dwukrotny).

Ciąża

Dane dotyczące stosowania rimegepantu u kobiet w ciąży są ograniczone. W badaniach u zwierząt wykazano, że rimegepant nie powoduje obumarcia zarodka, a dla istotnych klinicznie poziomów ekspozycji nie zaobserwowano wpływu teratogennego. Niepożądany wpływ na rozwój zarodka i płodu (zmniejszenie masy ciała płodu oraz większa częstość występowania zaburzeń budowy układu kostnego u szczurów) po podaniu rimegepantu w okresie ciąży stwierdzono jedynie dla ekspozycji związanych z toksycznym wpływem na matkę (przekraczających około 200-krotnie poziom ekspozycji klinicznej) (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego VYDURA w okresie ciąży.

Karmienie piersią

W jednoośrodkowym badaniu z udziałem 12 kobiet karmiących piersią, które otrzymały pojedynczą dawkę 75 mg rimegepantu, w mleku ludzkim stwierdzono minimalne stężenia rimegepantu. Szacuje się, że względny odsetek dawki przyjętej przez matkę, która trafi do niemowlęcia, nie przekracza 1%. Brak danych dotyczących wpływu na produkcję mleka. Należy wziąć pod uwagę i rozważyć korzystny wpływ karmienia piersią na rozwój oraz stan zdrowia dziecka, a także kliniczną potrzebę zastosowania produktu leczniczego VYDURA u matki wobec wszelkich możliwych działań niepożądanych u karmionego dziecka wynikających ze stosowania rimegepantu przez matkę lub z występującej u niej choroby.

Płodność

W badaniach u zwierząt nie wykazano istotnego klinicznie wpływu na płodność u samic i samców (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy VYDURA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującym działaniem niepożądanym w przypadku leczenia doraźnego oraz profilaktyki migreny były nudności — odpowiednio u 1,2% i 1,4% pacjentów. Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Nadwrażliwość, w tym duszność i ciężka wysypka, wystąpiła u mniej niż 1% leczonych pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane z podziałem według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Poszczególne kategorie częstości dla każdego działania niepożądanego produktu leczniczego opierają się na następującej konwencji (CIOMS III): bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 1: Lista działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Leczenie doraźne
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja anafilaktycznaa Nadwrażliwość, w tym duszność i ciężka wysypka	Niezbyt często Niezbyt często
Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Często
Leczenie profilaktyczne
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja anafilaktycznaa Nadwrażliwośća	Nieznana Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Często

a działania niepożądane leku zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania rimegepantu w ujęciu długoterminowym oceniono w dwóch trwających jeden rok fazach przedłużenia badań prowadzonych metodą otwartej próby; 1662 pacjentów otrzymywało rimegepant przez co najmniej 6 miesięcy, a 740 przez co najmniej 12 miesięcy w ramach leczenia doraźnego lub profilaktyki.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje nadwrażliwości Nadwrażliwość, w tym duszność i ciężka wysypka, wystąpiła u mniej niż 1% pacjentów leczonych w ramach badań klinicznych. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić po kilku dniach od podania leku. Zaobserwowano późne ciężkie reakcje nadwrażliwości.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Doświadczenie kliniczne w zakresie przedawkowania rimegepantu jest ograniczone. Nie zaobserwowano objawów przedawkowania. W razie przedawkowania rimegepantu należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, włącznie z monitorowaniem parametrów czynności życiowych i obserwacją stanu klinicznego pacjenta. Nie jest dostępne swoiste antidotum w przypadku przedawkowania rimegepantu. Eliminacja rimegepantu w istotnym stopniu w drodze dializy jest mało prawdopodobna, gdyż jest on silnie związany z białkami surowicy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe, antagoniści peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP), kod ATC: N02CD06

Mechanizm działania

Rimegepant wiąże się selektywnie z wysokim powinowactwem z ludzkim receptorem peptydu związanego z genem kalcytoniny (ang. calcitonin gene-related peptide, CGRP) i wykazuje wobec niego działanie antagonistyczne.

Zależność między aktywnością farmakodynamiczną a mechanizmem, za pośrednictwem którego rimegepant wywiera swoje działanie kliniczne, nie jest znana.

Skuteczność kliniczna: leczenie doraźne

Skuteczność produktu leczniczego VYDURA w doraźnym leczeniu migreny z aurą oraz bez aury u osób dorosłych oceniano w trzech randomizowanych badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby oraz placebo w grupie kontrolnej (badania 1–3). Pacjentów poinstruowano, aby przyjmowali produkt leczniczy, jeśli wystąpi migrena z bólem głowy o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Dozwolone było stosowanie doraźnych produktów leczniczych (tj. NLPZ, paracetamolu i (lub) leków przeciwwymiotnych) 2 godziny po leczeniu początkowym. Inne rodzaje doraźnych produktów leczniczych, takie jak tryptany, nie były dozwolone przez 48 godzin po leczeniu początkowym. Około 14% pacjentów przyjmowało produkty lecznicze zapobiegające migrenie w punkcie wyjściowym badania. Żaden z pacjentów uczestniczących w badaniu 1 nie przyjmował jednocześnie zapobiegawczych produktów leczniczych, które oddziałują na szlak peptydu związanego z genem kalcytoniny.

Główne analizy dotyczące skuteczności przeprowadzono na podstawie danych pochodzących od pacjentów, którzy stosowali produkt leczniczy w sytuacji wystąpienia migreny z bólem o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Uwolnienie od bólu definiowano jako całkowite ustąpienie umiarkowanego do ciężkiego bólu głowy, natomiast uwolnienie od najbardziej uciążliwych objawów (ang. most bothersome symptom, MBS) — jako brak MBS zidentyfikowanego przez pacjenta (tj. światłowstrętu, fonofobii lub nudności). Wśród pacjentów, którzy wskazali MBS, najczęściej wybieranym objawem był światłowstręt (54%), a następnie nudności (28%) i fonofobia (15%).

W badaniu 1 odsetek pacjentów, u których doszło do uwolnienia od bólu głowy oraz uwolnienia od MBS po 2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki, był statystycznie istotnie większy w grupie pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VYDURA niż w grupie pacjentów, którzy otrzymali placebo (tabela 2). Co więcej, wykazano statystycznie istotny wpływ produktu leczniczego VYDURA w porównaniu z placebo w odniesieniu do dodatkowych punktów końcowych w ocenie skuteczności, takich jak złagodzenie bólu po 2 godzinach, trwałe uwolnienie od bólu w okresie 2–48 godzin, stosowanie leków doraźnych w okresie 24 godzin oraz zdolność do zwykłego funkcjonowania po 2 godzinach od przyjęcia leku. Złagodzenie bólu definiowano jako zmniejszenie nasilenia bólu migrenowego z umiarkowanego lub ciężkiego do łagodnego bądź całkowite ustąpienie bólu. Przeprowadzono podstawowe badania 2 i 3, dotyczące oceny skuteczności w przypadku pojedynczych napadów, prowadzone z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, z placebo w grupie kontrolnej, obejmujące pacjentów z migreną, którzy otrzymali jedną dawkę 75 mg rimegepantu w postaci biorównoważnej.

Tabela 2: Punkty końcowe oceny skuteczności leczenia migreny w badaniach dotyczących leczenia doraźnego

	Badanie 1		Badanie 2		Badanie 3
	VYDUR A 75 mg	Placebo	Rimegepan t 75 mg	Placebo	Rimegepan t 75 mg	Placebo
Uwolnienie od bólu po 2 godzinach
n/N*	142/669	74/682	105/537	64/535	104/543	77/541
Odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie	21,2	10,9	19,6	12,0	19,2	14,2
Różnica w porównaniu z placebo (%)	10,3		7,6		4,9
Wartość p		<0,0001 a		0,0006a		0,0298a
	Badanie 1		Badanie 2		Badanie 3
	VYDUR A 75 mg	Placebo	Rimegepan t 75 mg	Placebo	Rimegepan t 75 mg	Placebo
Uwolnienie od MBS po 2 godzinach
n/N*	235/669	183/682	202/537	135/535	199/543	150/541
Odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie	35,1	26,8	37,6	25,2	36,6	27,7
Różnica w porównaniu z placebo (%)	8,3		12,4		8,9
Wartość p		0,0009a		<0,0001a		0,0016a
Złagodzenie bólu po 2 godzinach
n/N*	397/669	295/682	312/537	229/535	304/543	247/541
Odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie	59,3	43,3	58,1	42,8	56,0	45,7
Różnica w porównaniu z placebo	16,1		15,3		10,3
Wartość p		<0,0001 a		<0,0001a		0,0006
Trwałe uwolnienie od bólu w okresie 2– 48 godzin
n/N*	90/669	37/682	53/537	32/535	63/543	39/541
Odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie	13,5	5,4	9,9	6,0	11,6	7,2
Różnica w porównaniu z placebo (%)	8,0		3,9		4,4
Wartość p		<0,0001 a		0,0181b		0,0130b

• n = liczba osób odpowiadających na leczenie / N = liczba pacjentów w danej grupie terapeutycznej. a Istotna statystycznie wartość p w teście hierarchicznym. b Nominalna wartość p w teście hierarchicznym. MBS: najbardziej uciążliwy objaw (ang. most bothersome symptom).

Na ryc. 1 przedstawiono odsetek pacjentów, u których doszło do uwolnienia od bólu migrenowego w ciągu 2 godzin po zastosowaniu produktu leczniczego w badaniu 1.

Rycina 1: Odsetek pacjentów, u których doszło do uwolnienia od bólu w ciągu 2 godzin w badaniu 1

ulób do aineinlo w u o d ołzsod hcyrótk u ,w ótnejcap ketesd O	VYDURA 75 mg Placebo
	0 godzin 0,5 godziny 1,0 godziny 1,5 godziny 2,0 godziny
	Czas w godzinach od podania dawki

Na ryc. 2 przedstawiono odsetek pacjentów, u których doszło do uwolnienia od MBS w ciągu 2 godzin w badaniu 1.

Rycina 2: Odsetek pacjentów, u których doszło do uwolnienia od MBS w ciągu 2 godzin w badaniu 1

SBMdoaineinlowuodołszodhcyrótku,wótnejcapketesdO	VYDURA 75 mg Placebo
	0 godzin 0,5 godziny 1,0 godziny 1,5 godziny 2,0 godziny
	Czas w godzinach od podania dawki

Częstość występowania światłowstrętu i fonofobii zmniejszyła się w porównaniu z placebo po 2 godzinach od podania produktu leczniczego VYDURA w dawce 75 mg we wszystkich 3 badaniach.

Skuteczność kliniczna: profilaktyka

Skuteczność rimegepantu stosowanego w ramach profilaktyki migreny oceniono w randomizowanym badaniu prowadzonym z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby z placebo w grupie kontrolnej (badanie 4).

W badaniu 4 uwzględniono dorosłych pacjentów płci męskiej i żeńskiej, u których migrena (z aurą lub bez aury) występowała co najmniej od roku. Pacjenci mieli od 4 do 18 napadów migrenowych z bólem o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego w okresie 4 tygodni w ciągu 12 tygodni poprzedzających wizytę przesiewową. W 28 dniowym okresie obserwacyjnym, przed randomizacją do badania, pacjenci doświadczali średnio 10,9 dnia z bólem głowy, co obejmowało średnio 10,2 dnia z migreną. W badaniu pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej rimegepant w dawce 75 mg (N = 373) lub placebo (N = 374) przez maksymalnie 12 tygodni. Pacjentów poinstruowano, aby przyjmowali lek przydzielony w ramach randomizacji co drugi dzień (ang. every other day, EOD) przez trwający 12 tygodni okres leczenia. Pacjenci mogli w razie potrzeby przyjmować inne doraźne leki na migrenę (np. tryptany, NLPZ, paracetamol, leki przeciwwymiotne). Około 22% pacjentów przyjmowało zapobiegawczo produkty lecznicze na migrenę w punkcie wyjściowym badania. Pacjenci mogli kontynuować badanie przedłużone prowadzone metodą otwartej próby przez dodatkowe 12 miesięcy.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu 4 była zmiana względem wartości wyjściowej średniej liczby dni z migreną w miesiącu (ang. monthly migraine day, MMD) w tygodniach od 9. do tygodnia 12. fazy leczenia prowadzonej z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały uzyskanie zmniejszenia o ≥50% względem punktu wyjściowego liczby dni z umiarkowaną lub ciężką migreną w miesiącu.

W przypadku podawania rimegepantu w dawce 75 mg EOD wykazano w porównaniu z placebo istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do najważniejszych punktów końcowych w ocenie skuteczności, co podsumowano w tabeli 3 oraz przedstawiono graficznie na ryc. 3.

Tabela 3: Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu 4

	Rimegepant 75 mg EOD	Placebo EOD
Liczba dni z migreną w miesiącu (MMD) w tygodniach od 9. do 12.	N = 348	N = 347
Zmiana względem wartości wyjściowej	–4,3	–3,5
Zmiana w porównaniu z placebo	–0,8
Wartość p	0,010a
Zmniejszenie o ≥50% liczby MMD z umiarkowanym lub silnym bólem w tygodniach od 9. do 12.	N = 348	N = 347
Odsetek osób odpowiadających na leczenie	49,1	41,5
Różnica w porównaniu z placebo	7,6
Wartość p	0,044a
a Istotna statystycznie wartość p w teście hierarchicznym.

Rycina 3: Zmiana liczby dni z migreną w miesiącu względem wartości wyjściowej w badaniu 4

ucąiseimwąnergimzindybzcilanaimZ

Placebo (N = 347) Rimegepant (N = 348) o g e w o ic śj y w u t k n u p d o

Punkt wyjściowy Miesiąc 1. Miesiąc 2. Miesiąc 3. N z danymi Placebo 347 346 329 313 Rimegepant 348 348 332 314

Skuteczność długoterminowa Pacjenci z badania 4 mogli uczestniczyć w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby przez dodatkowe 12 miesięcy. W badaniu tym skuteczność utrzymywała się do 1 roku, a pacjenci otrzymywali rimegepant w dawce 75 mg co drugi dzień oraz, w razie potrzeby, dodatkowe nieplanowe dawki (ryc. 4). Część populacji obejmująca 203 pacjentów przydzielonych do leczenia rimegepantem ukończyła ogółem 16 miesięcy leczenia. W przypadku tych pacjentów całkowite średnie zmniejszenie liczby MMD uśrednione w okresie 16 miesięcy leczenia wynosiło 6,2 dnia.

Rycina 4: Wykres longitudinalny przedstawiający zmianę średniej liczby dni z migreną w miesiącu (MMD) z okresu obserwacji podczas leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby (ang. Double-Blind, DB) (miesiące 1.–3.) oraz podczas leczenia rimegepantem metodą otwartej próby (ang. Open-label, OL) (miesiące 4.–16.)

ucąisei m o w g ą e n w e o r i g c i ś m jy z w in ut d k y n b u z p ci d l o anai m Z
	DBT, miesiące 1–3. O					L, rimegepant 75 mg, miesiące 4.–16.
Punkt początkow y			1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16
		Miesiąc
		348	348	332	314	276	276	265	252	253	248	239	236	225 218 213 209

N z danymi Rimegepant 75 mg 203

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego VYDURA zawierającego rimegepant we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w ramach profilaktyki migrenowych bólów głowy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego VYDURA zawierającego rimegepant w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w doraźnym leczeniu migreny (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rimegepant jest wchłaniany i osiąga stężenie maksymalne po 1,5 godziny. Po podaniu dawki supraterapeutycznej wynoszącej 300 mg bezwzględna dostępność biologiczna rimegepantu po podaniu doustnym wyniosła około 64%.

Wpływ posiłków Po podaniu rimegepantu po posiłku bogatym lub ubogim w tłuszcze osiągnięcie wartości Tmax zostało opóźnione o 1–1,5 godziny. Posiłek bogaty w tłuszcze powodował zmniejszenie wartości Cmax o 41-53%, a wartości AUC — o 32–38%. Posiłek ubogi w tłuszcze powodował zmniejszenie wartości Cmax o 36%, a wartości AUC — o 28%. W badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rimegepant podawano niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji rimegepantu w stanie stacjonarnym to 120 l. Rimegepant wiąże się w przybliżeniu w 96% z białkami osocza.

Metabolizm

Rimegepant jest głównie metabolizowany przez enzym CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez enzym CYP2C9. Rimegepant jest główną postacią (ok. 77%), bez istotnych metabolitów (tj. > 10%) wykrywanych w osoczu.

Na podstawie badań w warunkach in vitro ustalono, że rimegepant nie jest inhibitorem enzymów CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i UGT1A1 w stężeniach istotnych klinicznie. Jednak rimegepant jest słabym inhibitorem enzymu CYP3A4 i wykazuje hamowanie aktywności zależne od czasu. Rimegepant nie jest induktorem aktywności enzymów CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 w stężeniach istotnych klinicznie.

Eliminacja

Okres półtrwania rimegepantu w fazie eliminacji u osób zdrowych wynosi około 11 godzin. Po doustnym podaniu rimegepantu znakowanego izotopem [14C] zdrowym mężczyznom, 78% całkowitej radioaktywności zostało odzyskanych w kale, a 24% — w moczu. Rimegepant w postaci niezmienionej to główny pojedynczy składnik wydalany z kałem (42%) i moczem (51%).

Transportery W warunkach in vitro rimegepant jest substratem transporterów wypływu — P-gp i BCRP. Inhibitory transporterów wypływu — P-gp i BCRP — mogą prowadzić do wzrostu stężenia rimegepantu w osoczu (patrz punkt 4.5).

Rimegepant nie jest substratem transporterów OATP1B1 ani OATP1B3. W związku z niskim klirensem nerkowym rimegepant nie był oceniany jako substrat transporterów OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2-K.

Rimegepant nie jest inhibitorem aktywności P-gp, BCRP, OAT1 i MATE2-K w stężeniach istotnych klinicznie. Jest słabym inhibitorem transporterów OATP1B1 i OAT3.

Rimegepant jest inhibitorem transporterów OATP1B3, OCT2 i MATE1. Jednoczesne podawanie rimegepantu z metforminą, substratem transportera MATE1, nie skutkowało istotnym klinicznie wpływem na parametry farmakokinetyczne metforminy ani na wykorzystanie glukozy. Nie oczekuje się klinicznych interakcji rimegepantu z innymi lekami w odniesieniu do OATP1B3 i OCT2 w stężeniach istotnych klinicznie.

Liniowość lub nieliniowość

Rimegepant cechuje się większym od proporcjonalnego do dawki wzrostem ekspozycji po podaniu doustnym dawki pojedynczej, co wydaje się mieć związek z zależnym od dawki wzrostem dostępności biologicznej.

Wiek, płeć, masa ciała, rasa i pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych rimegepantu w zależności od wieku, płci, rasy/pochodzenia etnicznego, masy ciała, statusu migreny i genotypu CYP2C9.

Zaburzenia czynności nerek

W dedykowanym badaniu klinicznym, w którym porównywano parametry farmakokinetyczne rimegepantu u uczestników z łagodnymi (szacunkowy klirens kreatyniny [CrCl] 60–89 ml/min), umiarkowanymi (CrCl 30–59 ml/min) i ciężkimi (CrCl 15–29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek oraz u osób zdrowych (w zbiorczej grupie kontrolnej zdrowych uczestników), po pojedynczej dawce 75 mg zaobserwowano zwiększenie całkowitej ekspozycji na rimegepant nieprzekraczające 50%. Wartość AUC dla rimegepantu w postaci niezwiązanej była 2,57-krotnie wyższa u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie oceniano stosowania produktu leczniczego VYDURA u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby

W dedykowanym badaniu klinicznym, w którym porównywano parametry farmakokinetyczne rimegepantu u uczestników z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób zdrowych (w dopasowanej grupie kontrolnej zdrowych uczestników), ekspozycja na rimegepant (wartość AUC dla leku w postaci niezwiązanej) po pojedynczej dawce 75 mg była 3,89-krotnie wyższa u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Childa-Pugha). Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na rimegepant u uczestników z łagodnymi (klasy A w skali Childa-Pugha) ani umiarkowanymi (klasy B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, fototoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Związany z rimegepantem wpływ w wyższych dawkach w badaniach dotyczących dawek wielokrotnych obejmował stłuszczenie wątroby u myszy i szczurów, hemolizę wewnątrznaczyniową u szczurów i małp oraz wymioty u małp. Ten wpływ został zaobserwowany wyłącznie dla poziomów ekspozycji uznanych za przekraczające w wystarczającym stopniu maksymalną ekspozycję u ludzi (≥12-krotnie [myszy] i ≥49-krotnie [szczury] w przypadku stłuszczenia wątroby, ≥95-krotnie [szczury] i ≥9-krotnie [małpy] w przypadku hemolizy wewnątrznaczyniowej oraz ≥37-krotnie w przypadku wymiotów [małpy]), co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

W badaniach dotyczących wpływu na płodność u szczurów wpływ związany z rimegepantem odnotowano jedynie po wysokiej dawce wynoszącej 150 mg/kg mc./dobę (zmniejszenie płodności oraz większa liczba przypadków strat przedimplantacyjnych), która skutkowała toksycznym wpływem na matkę i ekspozycją ogólnoustrojową ≥ 95-krotnie wyższą od maksymalnej ekspozycji u ludzi. Doustne podawanie rimegepantu w trakcie organogenezy wpływało na płód u szczurów, lecz nie u królików. U szczurów obniżoną masę ciała płodu oraz większą liczbę przypadków zaburzeń u płodu zaobserwowano jedynie po najwyższej dawce wynoszącej 300 mg/kg mc./dobę, która skutkowała toksycznym wpływem na matkę przy ekspozycji wynoszącej około 200-krotność maksymalnej ekspozycji u ludzi. Dodatkowo, rimegepant nie wywierał wpływu na rozwój w życiu płodowym ani po narodzeniu u szczurów w dawkach wynoszących maksymalnie 60 mg/kg mc./dobę (≥ 24-krotność maksymalnej ekspozycji u ludzi), ani na wzrost, rozwój i rozrodczość u młodych szczurów w dawkach do 45 mg/kg mc./dobę (≥ 14-krotność maksymalnej ekspozycji u ludzi).

6.1 Substancje pomocnicze

żelatyna mannitol aromat miętowy sukraloza

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z dawką jednostkową wykonane z chlorku poliwinylu (PVC), poliamidu orientowanego (OPA) i folii aluminiowej, zapieczone zdejmowalną folią aluminiową.

Wielkości opakowań: Dawka jednostkowa 2 x 1 liofilizat doustny. Dawka jednostkowa 8 x 1 liofilizat doustny. Dawka jednostkowa 16 x 1 liofilizat doustny.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgia

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1645/001 EU/1/22/1645/002 EU/1/22/1645/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 kwietnia 2022

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.