Vyvgart

Każda fiolka o pojemności 20 ml zawiera 400 mg efgartigimodu alfa (20 mg/ml).

Efgartigimod alfa jest fragmentem Fc pochodzącym z ludzkiej rekombinowanej immunoglobuliny G1 (IgG1) wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinacji DNA.

Substancja pomocnicza/Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera 33,2 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat)

Bezbarwny do lekko żółtego, przezroczysty do lekko opalizującego, o pH 6.

Produkt leczniczy Vyvgart jest wskazany jako leczenie uzupełniające do standardowej terapii dorosłych pacjentów z uogólnioną miastenią rzekomoporaźną (gMG), u których stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR).

Efgartigimod alfa musi być podawany przez pracownika służby zdrowia i pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 10 mg/kg w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego podawanego w cyklach raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Kolejne cykle leczenia należy podawać zgodnie z oceną kliniczną. Częstotliwość cykli leczenia może się różnić w zależności od pacjenta (patrz punkt 5.1).

W programie badań klinicznych najwcześniejszy czas rozpoczęcia kolejnego cyklu leczenia wynosił 7 tygodni od pierwszego wlewu w poprzednim cyklu.

U pacjentów o masie ciała 120 kg lub większej zalecana dawka wynosi 1 200 mg (3 fiolki) na wlew (patrz punkt 6.6).

Pominięta dawka Jeśli zaplanowany wlew nie jest możliwy, leczenie można podać do 3 dni przed zaplanowaną datą lub do 3 dni po niej. Następnie należy wznowić pierwotny schemat dawkowania, aż do zakończenia cyklu leczenia. Jeżeli konieczne jest opóźnienie podania dawki o więcej niż 3 dni, nie należy podawać dawki, aby zapewnić zachowanie co najmniej 3 dniowego odstępu między dwoma kolejnymi dawkami.

Populacje specjalne

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u takich pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są bardzo ograniczone (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efgartigimodu alfa u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy należy podawać wyłącznie poprzez wlew dożylny. Nie podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani we wstrzyknięciu bolusa. Przed podaniem produkt należy rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, jak opisano w punkcie 6.6.

Ten produkt leczniczy należy podawać przez 1 godzinę. Przed podaniem efgartigimodu alfa należy przygotować do natychmiastowego użycia odpowiednie środki stosowane w razie wystąpienia reakcji na infuzję i reakcji nadwrażliwości. Jeśli wystąpi reakcja na infuzję, wlew należy spowolnić, przerwać albo zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.4).

Podawanie

• Przed podaniem sprawdzić wzrokowo roztwór pod kątem obecności cząstek stałych.
• Podać poprzez wlew łącznie 125 ml rozcieńczonego produktu leczniczego w ciągu 1 godziny, z użyciem filtra 0,2 µm. Podać cały roztwór, na końcu przepłukując linię roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.
• Produkt leczniczy Vyvgart należy podawać niezwłocznie po rozcieńczeniu, a wlew rozcieńczonego roztworu należy zakończyć w ciągu 4 godzin od rozcieńczenia.
• Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie użytkowania przez 24 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Z punktu widzenia mikrobiologii produkt należy niezwłocznie zużyć, chyba że metoda rozcieńczania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie zużyty, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik. Nie zamrażać. Przed podaniem rozcieńczony produkt leczniczy powinien osiągnąć temperaturę pokojową. Wlew należy zakończyć w ciągu 4 godzin od wyjęcia z lodówki. Rozcieńczonego produktu leczniczego nie należy podgrzewać w żaden inny sposób niż poprzez odczekanie, aż osiągnie temperaturę otoczenia.
• W razie wystąpienia reakcji na infuzję, wlew należy spowolnić, przerwać albo zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.4).
• Nie należy wstrzykiwać do portów bocznych infuzji ani mieszać z produktem Vyvgart innych produktów leczniczych.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Pacjenci z klasą V według klasyfikacji Miastenia Gravis Foundation of America (MGFA)

Nie badano stosowania leczenia efgartigimodem alfa u pacjentów z klasą V MGFA (tj. z przełomem miastenicznym), zdefiniowaną jako intubacja z wentylacją mechaniczną lub bez niej, z wyjątkiem rutynowej opieki pooperacyjnej. Należy rozważyć kolejność rozpoczęcia leczenia uznaną metodą terapii przełomu MG i efgartigimodem alfa oraz ich potencjalne interakcje (patrz punkt 4.5).

Zakażenia

Efgartigimod alfa powoduje przemijające zmniejszenie stężenia przeciwciał IgG, dlatego ryzyko zakażeń może się zwiększyć (patrz punkty 4.8 i 5.1). Najczęstszymi zakażeniami obserwowanymi w badaniach klinicznych były infekcje górnych dróg oddechowych i infekcje dróg moczowych (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem leczniczym Vyvgart należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń. U pacjentów z czynnym zakażeniem należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji lub wstrzymania leczenia efgartigimodem alfa do czasu ustąpienia zakażenia. W razie wystąpienia ciężkich zakażeń należy rozważyć odroczenie leczenia efgartigimodem alfa do czasu ustąpienia zakażenia.

Reakcje na infuzję i reakcje nadwrażliwości

Mogą wystąpić reakcje na infuzję, takie jak wysypka lub świąd. W badaniu klinicznym nasilenie reakcji na infuzję było łagodne do umiarkowanego i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Pacjentów należy monitorować w trakcie podawania i przez 1 godzinę po jego zakończeniu pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji na infuzję. W razie wystąpienia reakcji, w zależności od jej nasilenia, wlew należy spowolnić, przerwać lub zaprzestać leczenia, i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Po ustąpieniu, podawanie można ostrożnie wznowić w zależności od oceny klinicznej. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej. W razie podejrzenia wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy natychmiast zaprzestać podawania produktu Vyvgart i wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych oraz nakazać, aby w razie ich wystąpienia niezwłocznie zgłosili się po pomoc medyczną.

Szczepienia

Wszystkie szczepionki należy podawać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień.

Bezpieczeństwo stosowania szczepionek żywych lub żywych atenuowanych oraz odpowiedź na stosowanie tych szczepionek podczas leczenia efgartigimodem alfa nie są znane. W przypadku pacjentów będących w trakcie leczenia efgartigimodem alfa na ogół nie zaleca się szczepienia szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi. Jeśli wymagane jest szczepienie szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi, należy je podawać co najmniej na 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia oraz przynajmniej 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki efgartigimodu alfa. Inne szczepionki można w razie potrzeby podać w dowolnym momencie leczenia efgartigimodem alfa.

Immunogenność

W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo występujące wcześniej przeciwciała wiążące się z efgartigimodem alfa wykryto u 25/165 (15%) pacjentów z gMG. Wywołane leczeniem przeciwciała przeciwko efgartigimodowi alfa wykryto u 17/83 (21%) pacjentów. U 3 z tych 17 pacjentów wywołane leczeniem przeciwciała przeciwko lekowi (anti-drug antibodies, ADA) utrzymywały się do końca badania. Przeciwciała neutralizujące wykryto u 6/83 (7%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Vyvgart, w tym u 3 pacjentów z utrzymującymi się przeciwciałami ADA wywołanymi leczeniem. Ponowne leczenie nie spowodowało zwiększenia częstości występowania ani miana przeciwciał przeciwko efgartigimodowi alfa.

Nie stwierdzono wyraźnego wpływu przeciwciał przeciwko efgartigimodowi alfa na skuteczność kliniczną lub bezpieczeństwo, ani na parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne.

Terapie immunosupresyjne i antycholinesterazowe

W przypadku zmniejszenia dawki lub odstawienia niesteroidowych leków immunosupresyjnych, kortykosteroidów i leków antycholinesterazowych, pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów zaostrzenia choroby.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Sód Ten produkt leczniczy zawiera 33,2 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 1,7% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Ten produkt leczniczy będzie następnie przygotowywany do podania z roztworem zawierającym sód (patrz punkt 6.6), co należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do całkowitego dziennego spożycia sodu przez pacjenta ze wszystkich źródeł.

Polisorbaty Ten produkt leczniczy zawiera 8,2 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce, co odpowiada stężeniu 0,4 mg/ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Efgartigimod alfa może zmniejszać stężenia związków wiążących się z ludzkim noworodkowym receptorem Fc (neonatal Fc Receptor, FcRn), tj. produktów immunoglobulinowych, przeciwciał monoklonalnych lub pochodnych przeciwciał zawierających ludzką domenę Fc podklasy IgG. Jeśli to możliwe, zaleca się odroczenie rozpoczęcia leczenia tymi produktami do 2 tygodni po podaniu ostatniej dawki w danym cyklu leczenia produktem Vyvgart. W ramach środków ostrożności, pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Vyvgart podczas leczenia tymi produktami należy ściśle monitorować pod kątem zamierzonej skuteczności odpowiedzi na te produkty.

Wymiana osocza, immunoadsorpcja i plazmafereza mogą zmniejszać stężenie efgartigimodu alfa w krążeniu.

Wszystkie szczepionki należy podawać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Potencjalne interakcje ze szczepionkami badano w modelu nieklinicznym, stosując jako antygen hemocyjaninę skałoczepa (KLH). Cotygodniowe podawanie 100 mg/kg małpom nie miało wpływu na odpowiedź immunologiczną na immunizację KLH. W przypadku pacjentów będących w trakcie leczenia efgartigimodem alfa na ogół nie zaleca się szczepienia szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi. Jeśli wymagane jest szczepienie takimi szczepionkami, należy je podawać co najmniej na 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia oraz przynajmniej 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki efgartigimodu alfa (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Dane dotyczące stosowania efgartigimodu alfa w okresie ciąży nie są dostępne. Wiadomo, że przeciwciała, w tym terapeutyczne przeciwciała monoklonalne, są aktywnie transportowane przez łożysko (po 30 tygodniach ciąży) poprzez wiązanie z FcRn.

Efgartigimod alfa może być przenoszony z matki na rozwijający się płód. Ponieważ oczekuje się, że efgartigimod alfa zmniejszy poziom przeciwciał matczynych, a także będzie hamował przenoszenie przeciwciał matczynych do płodu, przewiduje się zmniejszenie biernej ochrony noworodka. W związku z tym należy wziąć pod uwagę ryzyko i korzyści podawania żywych/żywych atenuowanych szczepionek niemowlętom narażonym na działanie efgartigimodu alfa in utero (patrz punkt 4.4).

Leczenie kobiet w ciąży produktem leczniczym Vyvgart należy rozważać tylko wtedy, gdy korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.

Karmienie piersią

Brak informacji dotyczących obecności efgartigimodu alfa w mleku ludzkim, wpływu na dziecko karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania efgartigimodu alfa do mleka, dlatego nie można wykluczyć jego przenikania do mleka kobiecego. Wiadomo, że matczyne przeciwciała IgG są obecne w mleku ludzkim. Leczenie kobiet karmiących piersią efgartigimodem alfa należy rozważać tylko wtedy, gdy korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.

Płodność

Dane dotyczące wpływu efgartigimodu alfa na płodność u ludzi nie są dostępne. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu efgartigimodu alfa na parametry płodności samców ani samic (patrz punkt 5.3).

Vyvgart nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były infekcje górnych dróg oddechowych i infekcje dróg moczowych (odpowiednio: 10,7% i 9,5%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Bezpieczeństwo produktu leczniczego Vyvgart oceniono u 167 pacjentów z gMG w badaniu klinicznym III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo.

Działania niepożądane wymieniono w tabeli 1 według klasyfikacji układów i narządów oraz preferowanej terminologii. Kategorie częstości definiuje się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 1. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze*	Infekcje górnych dróg oddechowych	Bardzo często
	Infekcje dróg moczowych	Często
	Zapalenie oskrzeli	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja anafilaktyczna a	Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności a	Często
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśniowe	Często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach*	Ból głowy związany z zabiegiem	Często

• Patrz akapit „Opis wybranych działań niepożądanych” a Na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu do obrotu

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zakażenia, przy czym najczęściej zgłaszano infekcje górnych dróg oddechowych (10,7% [n = 9] pacjentów leczonych efgartigimodem alfa i 4,8% [n = 4] pacjentów otrzymujących placebo) oraz infekcje dróg moczowych (9,5% [n = 8] pacjentów leczonych efgartigimodem alfa i 4,8% [n = 4] pacjentów otrzymujących placebo). Zakażenia te miały nasilenie łagodne do umiarkowanego u pacjentów, którzy otrzymywali efgartigimod alfa (≤ stopnia 2. zgodnie z kryteriami Common Terminology Criteria for Adverse Events). Ogólnie, zakażenia związane z leczeniem zgłoszono u 46,4% (n = 39) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa i 37,3% (n = 31) pacjentów otrzymujących placebo. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia zakażenia wynosiła 6 tygodni. Częstość występowania zakażeń nie wzrastała wraz z kolejnymi cyklami leczenia. Z powodu zakażenia leczenie przerwano lub czasowo wstrzymano u mniej niż 2% pacjentów.

Ból głowy związany z zabiegiem

Ból głowy związany z zabiegiem zgłoszono u 4,8% pacjentów leczonych efgartigimodem alfa i u 1,2% pacjentów otrzymujących placebo. Ból głowy związany z zabiegiem zgłaszano, gdy uznano, że ból głowy jest czasowo związany z wlewem dożylnym efgartigimodu alfa. Wszystkie przypadki bólu głowy były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego zdarzenia, które zgłoszono jako ciężkie (stopień 3).

Wszystkie inne działania niepożądane były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego przypadku bóli mięśniowych (stopień 3).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie są znane specyficzne objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania efgartigimodu alfa. W razie przedawkowania nie oczekuje się, że mogące wystąpić działania niepożądane będą różnić się od tych, które można zaobserwować przy zalecanej dawce. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe i wspomagające. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania efgartigimodu alfa.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA58

Mechanizm działania

Efgartigimod alfa to fragment ludzkiego przeciwciała IgG1 skonstruowany w taki sposób, aby zwiększyć jego powinowactwo do noworodkowego receptora Fc (FcRn). Efgartigimod alfa wiąże się z FcRn, co powoduje zmniejszenie stężenia przeciwciał IgG w krążeniu, w tym patogennych autoprzeciwciał IgG. Efgartigimod alfa nie wpływa na stężenie innych immunoglobulin (IgA, IgD, IgE lub IgM) i nie zmniejsza stężenia albumin.

Autoprzeciwciała IgG stanowią podstawowy czynnik w patogenezie MG. Zaburzają przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe poprzez wiązanie się z receptorami acetylocholiny (AChR), kinazą tyrozynową swoistą dla mięśni (MuSK) lub białkiem 4 związanym z receptorem lipoprotein o małej gęstości (LRP4).

Działanie farmakodynamiczne

W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo u pacjentów z gMG, efgartigimod alfa podawany w zalecanej dawce i zgodnie z zalecanym schematem leczenia zmniejszał stężenie przeciwciał IgG i autoprzeciwciał AChR w surowicy (patrz punkt 4.2). Maksymalny średni procentowy spadek całkowitego stężenia przeciwciał IgG w porównaniu z wartościami wyjściowymi wyniósł 61% po upływie tygodnia od ostatniego wlewu w początkowym cyklu leczenia, a powrót do stężenia wyjściowego nastąpił 9 tygodni po ostatnim wlewie. Podobne efekty zaobserwowano również dla wszystkich podtypów przeciwciał IgG. Spadek stężenia autoprzeciwciał AChR miał podobny przebieg w czasie, przy czym maksymalny średni procentowy spadek wyniósł 58% po upływie tygodnia od ostatniego wlewu, a powrót do stężenia wyjściowego nastąpił 7 tygodni po ostatnim wlewie. Podobne zmiany zaobserwowano w drugim cyklu badania.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność efgartigimodu alfa w leczeniu osób dorosłych z uogólnioną miastenią rzekomoporaźną (gMG) badano w 26-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (ARGX-113-1704).

W tym badaniu pacjenci musieli spełnić podczas badania przesiewowego wymienione poniżej główne kryteria:

• klasyfikacja kliniczna według Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA): klasa II, III lub IV;
• dodatni lub ujemny wynik testów serologicznych na przeciwciała przeciwko AChR;
• całkowity wynik MG-działania życia codziennego (MG-ADL) ≥ 5;
• przyjmowanie przed badaniem przesiewowym stałych dawek leków stosowanych w terapii MG, w tym inhibitorów acetylocholinesterazy (AchE), steroidowego lub niesteroidowego leczenia immunosupresyjnego (NSIST), w terapii skojarzonej lub monoterapii [z uwzględnieniem NSIST, ale bez ograniczenia do azatiopryny, metotreksatu, cyklosporyny, takrolimusu, mykofenolanu mofetylu i cyklofosfamidu];
• stężenie przeciwciał IgG wynoszące co najmniej 6 g/l.

Z badań zostali wykluczeni: pacjenci z gMG klasy V według MGFA; pacjenci z udokumentowanym brakiem odpowiedzi klinicznej na PLEX; pacjenci leczeni PLEX, IVIg jeden miesiąc i przeciwciałami monoklonalnymi sześć miesięcy przed rozpoczęciem leczenia oraz pacjenci z aktywnym (ostrym lub przewlekłym) zakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby typu B, seropozytywni pod względem wirusa zapalenia wątroby typu C oraz z rozpoznaniem AIDS.

Do badania włączono w sumie 167 pacjentów, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej dożylnie efgartigimod alfa (n = 84) lub placebo (n = 83). Charakterystyka wyjściowa badanych grup była podobna, w tym pod względem mediany wieku w momencie rozpoznania [45 (19-81) lat], płci [większość stanowiły kobiety; 75% (efgartigimod alfa) oraz 66% (placebo)], rasy [większość pacjentów była rasy białej; 84,4%] i mediany czasu od rozpoznania [8,2 lat (efgartigimod alfa) oraz 6,9 lat (placebo)].

Większość pacjentów (77% w każdej grupie) uzyskała wynik dodatni na obecność przeciwciał przeciwko AChR (AChR-Ab), natomiast 23% pacjentów uzyskało wynik ujemny na obecność AChR-Ab.

Podczas badania ponad 80% pacjentów w każdej grupie otrzymywało inhibitory aChE, ponad 70% w każdej grupie badanej otrzymywało steroidy, a około 60% w każdej grupie badanej otrzymywało leki NSIST w stałych dawkach. W momencie włączenia do badania około 30% pacjentów w każdej grupie badanej nie przyjmowało wcześniej leków NSIST.

Mediana całkowitego wyniku w skali MG-ADL wyniosła 9,0 w obu grupach badanych, a mediana całkowitego wyniku w skali Miastenia gravis ilościowa (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) wyniosła, odpowiednio, 17 i 16 w grupie otrzymującej efgartigimod alfa i placebo.

Pacjenci byli leczeni efgartigimodem alfa podawanym dożylnie w dawce 10 mg/kg mc. raz w tygodniu przez 4 tygodnie i otrzymali maksymalnie 3 cykle leczenia (patrz punkt 4.2).

Skuteczność efgartigimodu alfa mierzono za pomocą skali Miastenia rzekomoporaźna-specyficzne działania życia codziennego (Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living, MG-ADL), która ocenia wpływ gMG na codzienne czynności. Całkowity wynik może wynosić od 0 do 24, przy czym wyższy wynik oznacza większą niepełnosprawność. W tym badaniu za osobę z odpowiedzią w skali MG-ADL uznawano pacjenta z ≥ 2-punktową redukcją całkowitego wyniku MG-ADL w porównaniu z punktem początkowym cyklu leczenia, która utrzymywała się przez co najmniej 4 kolejne tygodnie, przy czym pierwsza redukcja następowała nie później niż 1 tydzień po ostatnim wlewie cyklu.

Skuteczność efgartigimodu alfa mierzono również za pomocą łącznego wyniku w skali QMG. Jest to system oceniający osłabienie mięśni, a jego łączny możliwy wynik wynosi od 0 do 39, przy czym wyższy wynik oznacza większą niepełnosprawność. W tym badaniu za osobę z odpowiedzią w skali QMG uznawano pacjenta z ≥ 3-punktową redukcją całkowitego wyniku QMG w porównaniu z punktem początkowym cyklu leczenia, która utrzymywała się przez co najmniej 4 kolejne tygodnie, przy czym pierwsza redukcja nastąpiła nie później niż 1 tydzień po ostatnim wlewie cyklu.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było porównanie odsetka osób z odpowiedzią w skali MG-ADL podczas pierwszego cyklu leczenia (C1) między grupami badanymi w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab.

Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było porównanie odsetka osób z odpowiedzią w skali QMG podczas cyklu C1 między obiema grupami badanymi wśród pacjentów seropozytywnych AChR-Ab.

Tabela 2. Osoby z odpowiedzią w skalach MG-ADL i QMG podczas cyklu 1 w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab (zestaw do analizy mITT)

	Populacja	Efgartigimod	Placebo	Wartość P	Różnica
		alfa n/N (%)	n/N (%)		efgartigimod alfa –
					placebo (95% CI)
MG-ADL	AChR-Ab seropozytywny	44/65 (67,7)	19/64 (29,7)	< 0,0001	38,0 (22,1; 54,0)
QMG	AChR-Ab seropozytywny	41/65 (63,1)	9/64 (14,1)	< 0,0001	49,0 (34,5; 63,5)

AChR-Ab = przeciwciało przeciwko receptorowi acetylocholiny; MG-ADL = MG-działania życia codziennego; QMG = miastenia gravis ilościowa; mITT = modified intent-to-treat (zmodyfikowana populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem); n = liczba pacjentów, dla których zgłoszono spostrzeżenia; N = liczba pacjentów w zestawie do analizy; CI = przedział ufności;

Regresja logistyczna stratyfikowana pod kątem statusu AChR-Ab (jeśli dotyczy), pochodzenia japońskiego/niejapońskiego i standardu opieki medycznej, z wyjściowymi wartościami w skali MG-ADL/QMG jako współzmiennymi Dokładna dwustronna wartość p

Analizy pokazują, że podczas drugiego cyklu leczenia odsetki osób z odpowiedzią w skali MG-ADL były podobne do występujących podczas pierwszego cyklu leczenia (patrz tabela 3).

Tabela 3. Osoby z odpowiedzią w skalach MG-ADL i QMG podczas cyklu 2. w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab (zestaw do analizy mITT)

	Populacja	Efgartigimod alfa	Placebo
		n/N (%)	n/N (%)
MG-ADL	AChR-Ab seropozytywny	36/51 (70,6)	11/43 (25,6)
QMG	AChR-Ab seropozytywny	24/51 (47,1)	5/43 (11,6)

AChR-Ab = przeciwciało przeciwko receptorowi acetylocholiny; MG-ADL = MG-działania życia codziennego; QMG = miastenia gravis ilościowa; mITT = modified intent-to-treat (zmodyfikowana populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem); n = liczba pacjentów, dla których zgłoszono spostrzeżenia; N = liczba pacjentów w zestawie do analizy.

Zgodnie z danymi badawczymi początek odpowiedzi zaobserwowano w ciągu 2 tygodni od pierwszego wlewu u 37/44 (84%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie w grupie z odpowiedzią w skali MG-ADL, seropozytywnych pod względem AChR-Ab.

W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, najwcześniejszy możliwy czas do rozpoczęcia kolejnego cyklu leczenia wynosił 8 tygodni po początkowym wlewie w pierwszym cyklu leczenia. W całej populacji średni czas do drugiego cyklu leczenia w grupie leczonej efgartigimodem alfa podawanym dożylnie wynosił 13 tygodni (SD 5,5 tygodnia), a mediana czasu wynosiła 10 tygodni (8-26 tygodni) od początkowego wlewu w pierwszym cyklu leczenia. W otwartym badaniu kontynuacyjnym najwcześniejszy możliwy czas rozpoczęcia kolejnych cykli leczenia wynosił 7 tygodni.

U pacjentów, którzy zareagowali na leczenie, czas trwania poprawy klinicznej wynosił 5 tygodni u 5/44 (11%) pacjentów, 6-7 tygodni u 14/44 (32%) pacjentów, 8-11 tygodni u 10/44 (23%) pacjentów i 12 tygodni lub więcej u 15/44 (34%) pacjentów.

5.2 Farmakokinetyka

Dystrybucja

Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji zdrowych ochotników i pacjentów objętość dystrybucji wynosi 18 l.

Metabolizm

Oczekuje się, że efgartigimod alfa będzie rozkładany przez enzymy proteolityczne na małe peptydy i aminokwasy.

Eliminacja

Końcowy okres półtrwania wynosi 80 do 120 godzin (3 do 5 dni). Określony na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji klirens wynosi 0,128 l/h. Masa cząsteczkowa efgartigimodu alfa wynosi około 54 kDa, co stanowi wartość graniczną filtrowania cząsteczek przez nerki.

Liniowość lub nieliniowość

Profil farmakokinetyczny efgartigimodu alfa jest liniowy, niezależnie od dawki lub czasu, a jego akumulacja jest pomijalna. Średnia geometryczna współczynnika akumulacji na podstawie obserwowanych stężeń maksymalnych wynosiła 1,12.

Populacje specjalne

Wiek, płeć, rasa i masa ciała Wiek (19-78 lat), płeć i rasa nie miały wpływu na farmakokinetykę efgartigimodu alfa.

Analiza danych farmakokinetycznych populacji wykazała, że wpływ masy ciała na ekspozycję na efgartigimod alfa był ograniczony dla dawki 10 mg/kg u pacjentów o masie ciała do 120 kg, a także u pacjentów o masie ciała 120 kg i większej, którzy otrzymywali ograniczoną dawkę 1 200 mg/wlew. Nie stwierdzono wpływu masy ciała na stopień redukcji IgG. W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 5 (3%) pacjentów ważyło ponad 120 kg. Mediana masy ciała pacjentów przyjmujących efgartigimod alfa w badaniu wyniosła 76,5 kg (min. 49; maks. 229).

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Użycie markera czynności nerek – szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej [eGFR] – jako współzmiennej w analizie danych farmakokinetycznych populacji wykazało zmniejszony klirens, skutkujący ograniczonym zwiększeniem ekspozycji, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2). Nie zaleca się specjalnego dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

Nie ma wystarczających danych dotyczących wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) i ciężkich zaburzeń czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) na parametry farmakokinetyczne efgartigimodu alfa.

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetycznego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Użycie markerów czynności wątroby jako współzmiennych w analizie danych farmakokinetycznej populacji nie wykazało żadnego wpływu na farmakokinetykę efgartigimodu alfa.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniach nad rozrodczością przeprowadzonych na szczurach i królikach dożylne podawanie efgartigimodu alfa nie powodowało niepożądanego wpływu na płodność i ciążę ani nie obserwowano działania teratogennego do poziomów dawek odpowiadających 11-krotności (szczury) i 56-krotności (króliki) ekspozycji (AUC) przy maksymalnej zalecanej dawce terapeutycznej.

Rakotwórczość i genotoksyczność

Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze i genotoksyczne efgartigimodu alfa.

6.1 Substancje pomocnicze

L-histydyna Chlorowodorek L-histydyny jednowodny L-metionina

Chlorek sodu Sacharoza Chlorowodorek L-argininy Polisorbat 80 (E433) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

3 lata

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie użytkowania przez 24 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Z punktu widzenia mikrobiologii, produkt należy niezwłocznie zużyć, chyba że metoda rozcieńczania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie zużyty, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Koncentrat w jednodawkowych fiolkach szklanych o pojemności 20 ml (typu I) z gumowym korkiem (butylowym, silikonowanym), aluminiowym uszczelnieniem i polipropylenowym wieczkiem typu flip-off.

Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Roztwór efgartigimodu alfa rozcieńczony w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań można podawać z użyciem worków wykonanych z polietylenu (PE), polichlorku winylu (PVC), octanu etylenowo-winylowego (EVA) i kopolimerów etylenowo-polipropylenowych (worki poliolefinowe), a także z użyciem linii infuzyjnych, wykonanych z PE, PVC i poliuretanu/polipropylenu, z wbudowanymi filtrami z poliuretanu (PUR) lub PVC wyposażonymi w membranę z polieterosulfonu (PES) lub polifluorku winylidenu (PVDF).

Korzystając ze wzoru z poniższej tabeli, należy obliczyć poniższe parametry:

• wymaganą dawkę produktu leczniczego Vyvgart określoną na podstawie masy ciała pacjenta i zalecanej dawki 10 mg/kg. Dla pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg do obliczenia dawki należy przyjąć masę ciała 120 kg. Maksymalna całkowita dawka na wlew wynosi 1 200 mg. Każda fiolka zawiera 400 mg efgartigimodu alfa w stężeniu 20 mg/ml;
• liczbę potrzebnych fiolek;
• objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Całkowita objętość rozcieńczonego produktu leczniczego wynosi 125 ml.

Tabela 4. Wzór

Krok 1 – Obliczenie dawki (mg)	10 mg/kg x masa (kg)
Krok 2 – Obliczenie objętości koncentratu (ml)	dawka (mg) ÷ 20 mg/ml
Krok 3 – Obliczenie liczby fiolek	objętość koncentratu (ml) ÷ 20 ml
Krok 4 – Obliczenie objętości roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (ml)	125 ml – objętość koncentratu (ml)

Rozcieńczanie

• Sprawdzić wzrokowo, czy zawartość fiolki jest przezroczysta do lekko opalizującej, bezbarwna do lekko żółtej i pozbawiona cząstek stałych. W razie zaobserwowania widocznych cząstek i (lub) zmiany koloru płynu w fiolce, fiolki nie wolno używać. Nie potrząsać fiolkami.
• Stosując technikę aseptyczną podczas przygotowywania rozcieńczonego roztworu:
• Delikatnie pobrać wymaganą ilość produktu Vyvgart z odpowiedniej liczby fiolek za pomocą jałowej strzykawki i igły (patrz tabela 4). Wyrzucić niewykorzystaną część zawartości fiolek.
• Obliczoną dawkę produktu przenieść do worka infuzyjnego.
• Rozcieńczyć pobrany produkt, dodając obliczoną ilość potrzebnego roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, aby uzyskać całkowitą objętość wynoszącą 125 ml.
• Delikatnie, bez wstrząsania, odwrócić worek infuzyjny zawierający rozcieńczony produkt, aby zapewnić dokładne wymieszanie produktu i rozcieńczalnika.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

argenx BV Industriepark-Zwijnaarde 7

9052 Gent

Belgia

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1674/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 sierpnia 2022 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.8.