Vyvgart

Każda fiolka zawiera 1 000 mg efgartigimodu alfa w 5,6 ml (180 mg/ml).

Efgartigimod alfa jest fragmentem Fc pochodzącym z ludzkiej rekombinowanej immunoglobuliny G1 (IgG1) wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań

Żółtawy, przezroczysty do opalizującego, o pH 6,0.

Produkt leczniczy Vyvgart jest wskazany jako

• leczenie uzupełniające do standardowej terapii dorosłych pacjentów z uogólnioną miastenią rzekomoporaźną (gMG), u których stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR).
• monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z postępującą lub nawracającą aktywną przewlekłą zapalną polineuropatią demielinizacyjną (CIDP) po wcześniejszym leczeniu kortykosteroidami lub immunoglobulinami.

Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi.

Dawkowanie

Miastenia uogólniona

Pierwszy cykl leczenia i pierwsze podanie drugiego cyklu leczenia musi wstrzykiwać pracownik służby zdrowia lub odbywać się pod jego nadzorem. Dalsze leczenie powinno być prowadzone przez pracownika służby zdrowia lub może być podawane w domu przez pacjenta lub opiekuna po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki wykonywania wstrzyknięć podskórnych.

Zalecana dawka to 1 000 mg w postaci wstrzyknięć podawanych podskórnie w cyklach raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Kolejne cykle leczenia należy podawać zgodnie z oceną kliniczną. Częstotliwość cykli leczenia może się różnić w zależności od pacjenta (patrz punkt 5.1).

W programie badań klinicznych najwcześniejszy czas rozpoczęcia kolejnego cyklu leczenia wynosił 7 tygodni od pierwszego wlewu w poprzednim cyklu.

U pacjentów otrzymujących obecnie efgartigimod alfa dożylnie można alternatywnie zastosować roztwór do wstrzykiwań podskórnych. Taką zmianę postaci produktu leczniczego zaleca się wprowadzać na początku nowego cyklu leczenia. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów zmieniających produkty w tym samym cyklu.

Przewlekła zapalna demielinizacyjna polineuropatia

Pierwsze 4 wstrzyknięcia muszą być podawane przez lub pod nadzorem pracownika służby zdrowia. Kolejne wstrzyknięcia powinny być podawane przez pracownika służby zdrowia lub mogą być podawane w domu przez pacjenta lub opiekuna po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki wstrzyknięć podskórnych.

Zalecana dawka to 1 000 mg w postaci wstrzyknięć podawanych podskórnie raz w tygodniu.

Leczenie rozpoczyna się od tygodniowego schematu dawkowania i może być dostosowane do podawania co drugi tydzień na podstawie oceny klinicznej. W przypadku pogorszenia objawów należy wznowić podawanie wstrzyknięć raz w tygodniu.

W przypadku pacjentów przechodzących z obecnych terapii CIDP leczenie Vyvgartem należy rozpocząć najlepiej przed rozpoczęciem zmniejszania się efektu klinicznego tych wcześniejszych terapii.

Odpowiedź kliniczną zwykle osiąga się w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia efgartigimodem alfa podawanym podskórnie. Należy rozważyć przeprowadzenie oceny klinicznej po 3–6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia w celu oceny jego skuteczności, a następnie w regularnych odstępach czasu.

Pominięta dawka Należy zachować odstęp co najmniej 3 dni między dwoma kolejnymi podaniami. Jeśli podania nie mogą zostać wykonane w zaplanowanym punkcie czasowym, należy je wykonać tak szybko, jak to możliwe i co najmniej 3 dni przed następnym podaniem. Jeśli do następnego podania pozostało mniej niż 3 dni, pominiętą dawkę należy opuścić, a kolejną dawkę należy podać w zaplanowanym punkcie czasowym.

Populacje specjalne

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u takich pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są bardzo ograniczone (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efgartigimodu alfa u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy należy podawać wyłącznie poprzez wstrzyknięcie podskórne. Nie podawać dożylnie.

Po wyjęciu fiolki z lodówki należy odczekać co najmniej 15 minut przed wstrzyknięciem, aby roztwór osiągnął temperaturę pokojową. Podczas przygotowywania i podawania roztworu produktu leczniczego należy stosować technikę aseptyczną. Nie wstrząsać fiolką.

Roztwór do wstrzykiwań można podawać za pomocą strzykawki polipropylenowej, igieł transferowych ze stali nierdzewnej i zestawu infuzyjnego typu motylek z polichlorku winylu, o maksymalnej objętości napełniania wynoszącej 0,4 ml.

• Pobrać całą zawartość roztworu efgartigimodu alfa z fiolki za pomocą igły transferowej.
• Zamienić igłę strzykawki na zestaw infuzyjny typu motylek.
• Przed podaniem należy dostosować objętość płynu w strzykawce do 5,6 ml.

Podczas początkowych podań efgartigimodu alfa (patrz punkt 4.2) należy przygotować do natychmiastowego użycia odpowiednie środki stosowane w razie wystąpienia reakcji na wstrzyknięcie i reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Zalecane miejsca wstrzyknięć (brzuch) należy zmieniać i nie wolno wstrzykiwać produktu leczniczego w znamiona, blizny lub miejsca, gdzie skóra jest tkliwa, zasiniona, zaczerwieniona albo stwardniała. Objętość 5,6 ml płynu należy wstrzyknąć w ciągu 30 do 90 sekund. Wstrzyknięcie można spowolnić, jeśli pacjent odczuwa dyskomfort.

Pierwsze samodzielne wstrzyknięcie należy zawsze przeprowadzić pod nadzorem pracownika służby zdrowia. Po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki wstrzyknięć podskórnych pacjenci lub opiekunowie mogą wstrzykiwać produkt leczniczy w domu, jeśli pracownik służby zdrowia uzna, że jest to właściwe. Należy poinformować pacjentów lub ich opiekunów, aby wstrzykiwali produkt leczniczy Vyvgart zgodnie ze wskazówkami podanymi w ulotce dla pacjenta. Pełna instrukcja podawania produktu leczniczego znajduje się w instrukcji użycia zawartej w ulotce dołączonej do opakowania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Pacjenci z klasą V według klasyfikacji Miastenia Gravis Foundation of America (MGFA)

Nie badano stosowania leczenia efgartigimodem alfa u pacjentów z klasą V MGFA (tj. z przełomem miastenicznym), zdefiniowaną jako intubacja z wentylacją mechaniczną lub bez niej, z wyjątkiem rutynowej opieki pooperacyjnej. Należy rozważyć kolejność rozpoczęcia leczenia uznaną metodą terapii przełomu MG i efgartigimodem alfa oraz ich potencjalne interakcje (patrz punkt 4.5).

Zakażenia

Efgartigimod alfa powoduje przemijające zmniejszenie stężenia przeciwciał IgG, dlatego ryzyko zakażeń może się zwiększyć (patrz punkty 4.8 i 5.1). Najczęstszymi zakażeniami obserwowanymi w badaniach klinicznych były infekcje górnych dróg oddechowych i infekcje dróg moczowych (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem leczniczym Vyvgart należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń. U pacjentów z czynnym zakażeniem należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji lub wstrzymania leczenia efgartigimodem alfa do czasu ustąpienia zakażenia. W razie wystąpienia ciężkich zakażeń należy rozważyć odroczenie leczenia efgartigimodem alfa do czasu ustąpienia zakażenia.

Reakcje na wstrzyknięcie i reakcje nadwrażliwości

W badaniach klinicznych zgłaszano reakcje na wstrzyknięcie, takie jak wysypka lub świąd (patrz punkt 4.8). Nasilenie tych reakcji było łagodne do umiarkowanego. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej po podaniu dożylnym efgartigimodu alfa. Pierwsze podania produktu leczniczego Vyvgart należy przeprowadzić pod nadzorem pracownika służby zdrowia (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy monitorować przez 30 minut po podaniu pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji na wstrzyknięcie. W razie wystąpienia reakcji, w zależności od jej nasilenia, należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące. Dalsze wstrzyknięcia można ostrożnie podawać w zależności od oceny klinicznej. W razie podejrzenia wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy natychmiast zaprzestać podawania produktu Vyvgart i wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych oraz nakazać im, aby niezwłocznie zgłosili się po profesjonalną pomoc medyczną w razie ich wystąpienia.

Szczepienia

Wszystkie szczepionki należy podawać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień.

Bezpieczeństwo stosowania szczepionek żywych lub żywych atenuowanych oraz odpowiedź na stosowanie tych szczepionek podczas leczenia efgartigimodem alfa nie są znane. W przypadku pacjentów będących w trakcie leczenia efgartigimodem alfa na ogół nie zaleca się szczepienia szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi. Jeśli wymagane jest szczepienie szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi, należy je podawać co najmniej na 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia oraz przynajmniej 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki efgartigimodu alfa. Inne szczepionki można w razie potrzeby podać w dowolnym momencie leczenia efgartigimodem alfa.

Immunogenność

W badaniu ARGX-113-2001 z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie występujące wcześniej przeciwciała wiążące się z efgartigimodem alfa wykryto u 12/110 (11%) pacjentów z gMG. Przeciwciała przeciwko efgartigimodowi alfa wykryto u 19/55 (35%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym podskórnie w porównaniu do 11/55 (20%) pacjentów leczonych postacią dożylną. Przeciwciała neutralizujące wykryto u 2 (4%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym podskórnie i u 2 (4%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie.

Nie można ocenić wpływu przeciwciał przeciwko efgartigimodowi alfa na skuteczność kliniczną lub bezpieczeństwo, ani na farmakokinetykę i farmakodynamikę, ze względu na małą częstość występowania przeciwciał neutralizujących.

W badaniu ARGX-113-1802, występujące wcześniej przeciwciała wiążące się z efgartigimodem alfa wykryto u 13/317 (4,1%) pacjentów z CIDP. Przeciwciała przeciwko efgartigimodowi alfa wykryto u 20/317 (6,3%) pacjentów leczonych w otwartej części badania (etap A) i u 2/111 (1,8%) pacjentów leczonych w części kontrolowanej placebo (etap B). Przeciwciała neutralizujące wykryto u 1 (0,3%) pacjenta tylko w otwartej części badania (patrz punkt 5.1).

Terapie immunosupresyjne i antycholinesterazowe

W przypadku zmniejszenia dawki lub odstawienia niesteroidowych leków immunosupresyjnych, kortykosteroidów i leków antycholinesterazowych, pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów zaostrzenia choroby.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Polisorbaty Ten produkt leczniczy zawiera 2,7 mg polisorbatu 20 w każdej fiolce, co odpowiada stężeniu 0,4 mg/ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Efgartigimod alfa może zmniejszać stężenia związków wiążących się z ludzkim noworodkowym receptorem Fc (neonatal Fc Receptor, FcRn), tj. produktów immunoglobulinowych, przeciwciał monoklonalnych lub pochodnych przeciwciał zawierających ludzką domenę Fc podklasy IgG. Jeśli to możliwe, zaleca się odroczenie rozpoczęcia leczenia tymi produktami do 2 tygodni po podaniu ostatniej dawki produktu Vyvgart. W ramach środków ostrożności, pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Vyvgart podczas leczenia tymi produktami należy ściśle monitorować pod kątem zamierzonej skuteczności odpowiedzi na te produkty.

Wymiana osocza, immunoadsorpcja i plazmafereza mogą zmniejszać stężenie efgartigimodu alfa w krążeniu.

Wszystkie szczepionki należy podawać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Potencjalne interakcje ze szczepionkami badano w modelu nieklinicznym, stosując jako antygen hemocyjaninę skałoczepa (KLH). Cotygodniowe podawanie 100 mg/kg małpom nie miało wpływu na odpowiedź immunologiczną na immunizację KLH. W przypadku pacjentów będących w trakcie leczenia efgartigimodem alfa na ogół nie zaleca się szczepienia szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi. Jeśli wymagane jest szczepienie takimi szczepionkami, należy je podawać co najmniej na 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia oraz przynajmniej 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki efgartigimodu alfa (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Dane dotyczące stosowania efgartigimodu alfa w okresie ciąży nie są dostępne. Wiadomo, że przeciwciała, w tym terapeutyczne przeciwciała monoklonalne, są aktywnie transportowane przez łożysko (po 30 tygodniach ciąży) poprzez wiązanie z FcRn.

Efgartigimod alfa może być przenoszony z matki na rozwijający się płód. Ponieważ oczekuje się, że efgartigimod alfa zmniejszy poziom przeciwciał matczynych, a także będzie hamował przenoszenie przeciwciał matczynych do płodu, przewiduje się zmniejszenie biernej ochrony noworodka. W związku z tym należy wziąć pod uwagę ryzyko i korzyści podawania żywych/żywych atenuowanych szczepionek niemowlętom narażonym na działanie efgartigimodu alfa in utero (patrz punkt 4.4).

Leczenie kobiet w ciąży produktem leczniczym Vyvgart należy rozważać tylko wtedy, gdy korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.

Karmienie piersią

Brak informacji dotyczących obecności efgartigimodu alfa w mleku ludzkim, wpływu na dziecko karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania efgartigimodu alfa do mleka, dlatego nie można wykluczyć jego przenikania do mleka kobiecego. Wiadomo, że matczyne przeciwciała IgG są obecne w mleku ludzkim. Leczenie kobiet karmiących piersią efgartigimodem alfa należy rozważać tylko wtedy, gdy korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.

Płodność

Dane dotyczące wpływu efgartigimodu alfa na płodność u ludzi nie są dostępne. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu efgartigimodu alfa na parametry płodności samców i samic (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Vyvgart nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (33%), infekcje górnych dróg oddechowych (10,7%) i infekcje dróg moczowych (9,5%).

Ogólny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Vyvgart podawanego podskórnie zarówno w cyklicznym, jak i ciągłym schemacie dawkowania był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa postaci dożylnej.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane opisane w tym punkcie zostały zidentyfikowane w badaniach klinicznych oraz w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz preferowanej terminologii. Kategorie częstości definiuje się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 1. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze*	Infekcje górnych dróg oddechowych	Bardzo często
	Infekcje dróg moczowych	Często
	Zapalenie oskrzeli	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja anafilaktyczna a	Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności b	Często
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśniowe	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania*	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia c, d	Bardzo często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach*	Ból głowy związany z zabiegiem e	Często

• Patrz akapit „Opis wybranych działań niepożądanych” a Na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu do obrotu postaci do podania dożylnego b Na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu do obrotu.

c Tylko podanie podskórne. d (np. wysypka w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia) e Tylko podanie dożylne.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W zbiorczym zestawie danych z dwóch badań klinicznych nad gMG z efgartigimodem alfa podawanym podskórnie (n = 168) wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i nie prowadziły do przerwania leczenia. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia wystąpiła u 44,0% (n = 74) pacjentów. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły w ciągu 24 godzin od podania u 78,4% (58/74) pacjentów i u 85,1% (63/74) z nich ustąpiły bez leczenia. Częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia była najwyższa w pierwszym cyklu leczenia, kiedy zgłoszono je u 36,3% (61/168) pacjentów, a następnie, w drugim, trzecim i czwartym cyklu leczenia, malała do, odpowiednio, 20,1% (30/149), 15,4% (18/117) i 12,5% (10/80) pacjentów. W zbiorczym zestawie danych z 2 badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z CIDP, którym podawano w sposób ciągły efgartigimod alfa w postaci podskórnej, częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 26% (61/235). Analiza w odstępach 3-miesięcznych wykazała, że odsetek uczestników z reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był najwyższy w pierwszych 3 miesiącach leczenia (73 [22,2%] uczestników) i zmniejszał się w kolejnych 3-miesięcznych odstępach (zakres: od 0 do 17 [6,8%] uczestników).

Zakażenia

W badaniu nad gMG ARGX-113-1704 kontrolowanym placebo, w którym efgartigimod alfa podawano dożylnie, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zakażenia, przy czym najczęściej zgłaszano infekcje górnych dróg oddechowych (u 10,7% [n = 9] pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie i 4,8% [n = 4] pacjentów otrzymujących placebo) oraz infekcje dróg moczowych (u 9,5% [n = 8] pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie i 4,8% [n = 4] pacjentów otrzymujących placebo). Zakażenia te miały nasilenie łagodne do umiarkowanego u pacjentów, którzy otrzymywali efgartigimod alfa dożylnie (≤ stopnia 2. zgodnie z kryteriami Common Terminology Criteria for Adverse Events). Ogółem zakażenia związane z leczeniem zgłoszono u 46,4% (n = 39) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie i 37,3% (n = 31) pacjentów otrzymujących placebo. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia zakażenia wynosiła 6 tygodni. Częstość występowania zakażeń nie wzrastała w kolejnych cyklach leczenia. Z powodu zakażenia leczenie przerwano lub czasowo wstrzymano u mniej niż 2% pacjentów. W kontrolowanej placebo części badania ARGX-113-1802 z udziałem pacjentów z CIDP ciągłe podawanie efgartigimodu alfa podskórnie nie wiązało się ze wzrostem częstości występowania zakażeń (31,5% [35/111] w grupie otrzymującej efgartigimod alfa podawany podskórnie i 33,6% [37/110] w grupie placebo) (patrz punkt 5.1).

Ból głowy związany z zabiegiem

Ból głowy związany z zabiegiem zgłoszono u 4,8% pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie i u 1,2% pacjentów otrzymujących placebo. Ból głowy związany z zabiegiem zgłaszano, gdy uznano, że ból głowy jest czasowo związany z wlewem dożylnym efgartigimodu alfa. Wszystkie przypadki bólu głowy były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego zdarzenia, które zgłoszono jako ciężkie (stopień 3).

Wszystkie inne działania niepożądane były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego przypadku bóli mięśniowych (stopień 3).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie są znane specyficzne objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania efgartigimodu alfa. W razie przedawkowania nie oczekuje się, że mogące wystąpić działania niepożądane będą różnić się od tych, które można zaobserwować przy zalecanej dawce. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe i wspomagające. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania efgartigimodu alfa.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA58

Mechanizm działania

Efgartigimod alfa to fragment ludzkiego przeciwciała IgG1 skonstruowany w taki sposób, aby zwiększyć jego powinowactwo do noworodkowego receptora Fc (FcRn). Efgartigimod alfa wiąże się z FcRn, co powoduje zmniejszenie stężenia przeciwciał IgG w krążeniu, w tym patogennych autoprzeciwciał IgG. Efgartigimod alfa nie wpływa na stężenie innych immunoglobulin (IgA, IgD, IgE lub IgM) i nie zmniejsza stężenia albumin.

Autoprzeciwciała IgG stanowią podstawowy czynnik w patogenezie chorób autoimmunologicznych zależnych od IgG.

W MG zaburzają one przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe poprzez wiązanie się z receptorami acetylocholiny (AChR), kinazą tyrozynową swoistą dla mięśni (MuSK) lub białkiem 4 związanym z receptorem lipoprotein o małej gęstości (LRP4).

W CIDP kilka linii dowodów wskazuje na kluczową rolę autoprzeciwciał IgG w patogenezie tej choroby. Obejmują one wykazanie występowania autoreaktywnych przeciwciał IgG przeciwko składnikom mielinowanych nerwów, biernego przenoszenia objawów CIDP na modele zwierzęce przy użyciu surowic lub IgG od pacjentów z CIDP oraz terapeutycznego efektu wymiany osocza i immunoadsorpcji w leczeniu pacjentów z CIDP.

Działanie farmakodynamiczne

Postać dożylna

W badaniu ARGX-113-1704 z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo u pacjentów z gMG, efgartigimod alfa w dawce 10 mg/kg mc. podawany raz w tygodniu przez 4 tygodni zmniejszał stężenie przeciwciał IgG i autoprzeciwciał AChR (AChR-Ab) w surowicy. Maksymalny średni procentowy spadek całkowitego stężenia przeciwciał IgG w porównaniu z wartościami wyjściowymi wyniósł 61% po upływie tygodnia od ostatniego wlewu w początkowym cyklu leczenia, a powrót do stężenia wyjściowego nastąpił 9 tygodni po ostatnim wlewie. Podobne efekty zaobserwowano również dla wszystkich podtypów przeciwciał IgG. Spadek stężenia AChR-Ab miał podobny przebieg w czasie, przy czym maksymalny średni procentowy spadek wyniósł 58% po upływie tygodnia od ostatniego wlewu, a powrót do stężenia wyjściowego nastąpił 7 tygodni po ostatnim wlewie. Podobne zmiany zaobserwowano w drugim cyklu badania.

Postać podskórna

W badaniu ARGX-113-2001 zmniejszenie stężenia AChR-Ab następowało po porównywalnym czasie jak stężenie całkowitego IgG i było podobne w grupach otrzymujących efgartigimod alfa podskórnie i dożylnie. Maksymalne średnie procentowe zmniejszenie stężeń AChR-Ab wynoszące 62,2% i 59,6% zaobserwowano tydzień po ostatnim podaniu w grupie otrzymującej efgartigimod alfa, odpowiednio, podskórnie i dożylnie. Zarówno w grupie otrzymującej efgartigimod alfa podskórnie, jak i dożylnie, zmniejszenie całkowitego poziomu IgG i AChR-Ab było powiązane z odpowiedzią kliniczną, mierzoną jako zmiana całkowitego wyniku w skali MG-ADL w porównaniu z wartością wyjściową (patrz ryc. 1).

Rycina 1. Zależność pomiędzy całkowitymi IgG i AChR-Ab oraz całkowitym wynikiem w skali MG-ADL w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab leczonej efgartigimodem alfa podawanym podskórnie (1A) i efgartigimodem alfa podawanym dożylnie (1B) (badanie ARGX-113-2001)

)ES±(bA-RhCAłaicwicezrpotuaiGgIaineżętsogetiwokłacynaimzawotnecorpainderŚ	A. Efgartigimod alfa podawany podskórnieŚredniazmianawynikuPunkt wyjściowy całkowB. Efgartigimod alfa podawany dożylnie itegowskaliMG-ADL(±SE)Punkt wyjściowyTydzień
		AChR-Ab (nmol/l)	Całkowite IgG (mg/l) Wynik całkowity w skali MG-ADL

W badaniu ARGX-113-1802 u pacjentów z CIDP otrzymujących ciągłe cotygodniowe leczenie efgartigimodem alfa podawanym podskórnie w dawce 1 000 mg średnia procentowa zmiana od wartości początkowej całkowitych poziomów IgG utrzymywała się od 4. tygodnia przez cały okres leczenia (średni procentowy spadek od wartości początkowej w zakresie od 66,8 do 71,6%).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Miastenia uogólniona

Postać dożylna

Skuteczność efgartigimodu alfa w leczeniu osób dorosłych z uogólnioną miastenią rzekomoporaźną (gMG) badano w 26-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (ARGX-113-1704).

W tym badaniu pacjenci musieli spełnić podczas badania przesiewowego wymienione poniżej główne kryteria:

• klasyfikacja kliniczna według Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA): klasa II, III lub IV;
• dodatni lub ujemny wynik testów serologicznych na przeciwciała przeciwko AChR;
• całkowity wynik MG-działania życia codziennego (MG-ADL) ≥ 5;
• przyjmowanie przed badaniem przesiewowym stałych dawek leków stosowanych w terapii MG, w tym inhibitorów acetylocholinesterazy (AChE), steroidowego lub niesteroidowego leczenia immunosupresyjnego (NSIST), w terapii skojarzonej lub monoterapii [z uwzględnieniem NSIST, ale bez ograniczenia do azatiopryny, metotreksatu, cyklosporyny, takrolimusu, mykofenolanu mofetylu i cyklofosfamidu];
• stężenie przeciwciał IgG wynoszące co najmniej 6 g/l.

Z badań zostali wykluczeni: pacjenci z gMG klasy V według MGFA; pacjenci z udokumentowanym brakiem odpowiedzi klinicznej na PLEX; pacjenci leczeni PLEX, IVIg jeden miesiąc i przeciwciałami monoklonalnymi sześć miesięcy przed rozpoczęciem leczenia oraz pacjenci z aktywnym (ostrym lub przewlekłym) zakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby typu B, seropozytywni pod względem wirusa zapalenia wątroby typu C oraz z rozpoznaniem AIDS.

Do badania włączono w sumie 167 pacjentów, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej efgartigimod alfa podawany dożylnie (n = 84) lub placebo (n = 83). Charakterystyka wyjściowa badanych grup była podobna, w tym pod względem mediany wieku w momencie rozpoznania [45 (19-81) lat], płci [większość stanowiły kobiety; 75% (efgartigimod alfa) oraz 66% (placebo)], rasy [większość pacjentów była rasy białej; 84,4%] i mediany czasu od rozpoznania [8,2 lat (efgartigimod alfa) oraz 6,9 lat (placebo)].

Większość pacjentów (77% w każdej grupie) uzyskała wynik dodatni na obecność przeciwciał przeciwko AChR (AChR-Ab), natomiast 23% pacjentów uzyskało wynik ujemny na obecność AChR-Ab.

Podczas badania ponad 80% pacjentów w każdej grupie otrzymywało inhibitory AChE, ponad 70% w każdej grupie badanej otrzymywało steroidy, a około 60% w każdej grupie badanej otrzymywało leki NSIST w stałych dawkach. W momencie włączenia do badania około 30% pacjentów w każdej grupie badanej nie przyjmowało wcześniej leków NSIST.

Mediana całkowitego wyniku w skali MG-ADL wyniosła 9,0 w obu grupach badanych, a mediana całkowitego wyniku w skali Miastenia gravis ilościowa (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) wyniosła, odpowiednio, 17 i 16 w grupie otrzymującej efgartigimod alfa i placebo.

Pacjenci byli leczeni efgartigimodem alfa podawanym dożylnie w dawce 10 mg/kg mc. raz na tydzień przez 4 tygodnie i otrzymali maksymalnie 3 cykle leczenia.

Skuteczność efgartigimodu alfa mierzono za pomocą skali Miastenia rzekomoporaźna-specyficzne działania życia codziennego (Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living, MG-ADL), która ocenia wpływ gMG na codzienne czynności. Całkowity wynik może wynosić od 0 do 24, przy czym wyższy wynik oznacza większą niepełnosprawność. W tym badaniu za osobę z odpowiedzią w skali MG-ADL uznawano pacjenta z ≥ 2-punktową redukcją całkowitego wyniku MG-ADL w porównaniu z punktem początkowym cyklu leczenia, która utrzymywała się przez co najmniej 4 kolejne tygodnie, przy czym pierwsza redukcja następowała nie później niż 1 tydzień po ostatnim wlewie cyklu.

Skuteczność efgartigimodu alfa mierzono również za pomocą łącznego wyniku w skali QMG. Jest to system oceniający osłabienie mięśni, a jego łączny możliwy wynik wynosi od 0 do 39, przy czym wyższy wynik oznacza większą niepełnosprawność. W tym badaniu za osobę z odpowiedzią w skali QMG uznawano pacjenta z ≥ 3-punktową redukcją całkowitego wyniku QMG w porównaniu z punktem początkowym cyklu leczenia, która utrzymywała się przez co najmniej 4 kolejne tygodnie, przy czym pierwsza redukcja nastąpiła nie później niż 1 tydzień po ostatnim wlewie cyklu.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było porównanie odsetka osób z odpowiedzią w skali MG-ADL podczas pierwszego cyklu leczenia (C1) między grupami badanymi w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab.

Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było porównanie odsetka osób z odpowiedzią w skali QMG podczas cyklu C1 między obiema grupami badanymi wśród pacjentów seropozytywnych AChR-Ab.

Tabela 2. Osoby z odpowiedzią w skalach MG-ADL i QMG podczas cyklu 1. w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab (zestaw do analizy mITT)

	Populacja	Efgartigimod	Placebo	Wartość P	Różnica
		alfa	n/N (%)		efgartigimod alfa –
		n/N (%)			placebo (95% CI)
MG-ADL	AChR-Ab seropozytywny	44/65 (67,7)	19/64 (29,7)	< 0,0001	38,0 (22,1; 54,0)
QMG	AChR-Ab seropozytywny	41/65 (63,1)	9/64 (14,1)	< 0,0001	49,0 (34,5; 63,5)

AChR-Ab = przeciwciało przeciwko receptorowi acetylocholiny; MG-ADL = MG-działania życia codziennego; QMG = miastenia gravis ilościowa; mITT = modified intent-to-treat (zmodyfikowana populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem); n = liczba pacjentów, dla których zgłoszono spostrzeżenia; N = liczba pacjentów w zestawie do analizy; CI = przedział ufności; Regresja logistyczna stratyfikowana pod kątem statusu AChR-Ab (jeśli dotyczy), pochodzenia japońskiego/niejapońskiego i standardu opieki medycznej, z wyjściowymi wartościami w skali MG-ADL/QMG jako współzmiennymi Dokładna dwustronna wartość p

Analizy pokazują, że podczas drugiego cyklu leczenia odsetki osób z odpowiedzią w skali MG-ADL były podobne do występujących podczas pierwszego cyklu leczenia (patrz tabela 3).

Tabela 3. Osoby z odpowiedzią w skalach MG-ADL i QMG podczas cyklu 2. w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab (zestaw do analizy mITT)

	Populacja	Efgartigimod alfa	Placebo
		n/N (%)	n/N (%)
MG-ADL	AChR-Ab seropozytywny	36/51 (70,6)	11/43 (25,6)
QMG	AChR-Ab seropozytywny	24/51 (47,1)	5/43 (11,6)

AChR-Ab = przeciwciało przeciwko receptorowi acetylocholiny; MG-ADL = MG-działania życia codziennego; QMG = miastenia gravis ilościowa; mITT = modified intent-to-treat (zmodyfikowana populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem); n = liczba pacjentów, dla których zgłoszono spostrzeżenia; N = liczba pacjentów w zestawie do analizy.

Zgodnie z danymi badawczymi początek odpowiedzi zaobserwowano w ciągu 2 tygodni od pierwszego wlewu u 37/44 (84%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie w grupie z odpowiedzią w skali MG-ADL, seropozytywnych pod względem AChR-Ab.

W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (ARGX-113-1704), najwcześniejszy możliwy czas do rozpoczęcia kolejnego cyklu leczenia wynosił 8 tygodni po początkowym wlewie w pierwszym cyklu leczenia. W całej populacji średni czas do drugiego cyklu leczenia w grupie leczonej efgartigimodem alfa podawanym dożylnie wynosił 13 tygodni (SD 5,5 tygodnia), a mediana czasu wynosiła 10 tygodni (8-26 tygodni) od początkowego wlewu w pierwszym cyklu leczenia. W otwartym badaniu kontynuacyjnym (ARGX-113-1705) najwcześniejszy możliwy czas rozpoczęcia kolejnych cykli leczenia wynosił 7 tygodni.

U pacjentów, którzy zareagowali na leczenie, czas trwania poprawy klinicznej wynosił 5 tygodni u 5/44 (11%) pacjentów, 6-7 tygodni u 14/44 (32%) pacjentów, 8-11 tygodni u 10/44 (23%) pacjentów i 12 tygodni lub więcej u 15/44 (34%) pacjentów.

Postać podskórna

Przeprowadzono 10-tygodniowe, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie w grupach równoległych (ARGX-113-2001) z udziałem dorosłych pacjentów z gMG w celu oceny równoważności działania farmakodynamicznego efgartigimodu alfa podawanego podskórnie w porównaniu z efgartigimodem alfa podawanym dożylnie. Główne kryteria włączenia i wykluczenia były takie same, jak w badaniu ARGX-113-1704.

Łącznie 110 pacjentów zostało randomizowanych i otrzymało jeden cykl podawania efgartigimodu alfa raz w tygodniu przez 4 tygodnie: podskórnie w dawce 1 000 mg (n = 55) lub dożylnie w dawce 10 mg/kg mc. (n = 55). Większość pacjentów wykazała dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko AChR (AChR-Ab): 45 pacjentów (82%) w grupie efgartigimodu alfa podawanego podskórnie i 46 pacjentów (84%) w grupie efgartigimodu alfa podawanego dożylnie. Wszyscy pacjenci przed badaniem przesiewowym przyjmowali stałe dawki MG, które obejmowały inhibitory AChE, steroidy lub NSIST, w skojarzeniu lub w monoterapii.

Charakterystyka wyjściowa w obu grupach leczenia była podobna.

Podczas badania ponad 80% pacjentów w każdej grupie otrzymywało inhibitory AChE, ponad 60% pacjentów w każdej grupie otrzymywało steroidy, a około 40% w każdej grupie leczonej otrzymywało NSIST, w stałych dawkach. W momencie włączenia do badania około 56% pacjentów w każdej grupie leczenia nie miało wcześniej kontaktu z NSIST.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było porównanie procentowego zmniejszenia całkowitego poziomu IgG w stosunku do wartości wyjściowych w 29. dniu pomiędzy grupami leczenia w całej populacji. Wyniki w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab wykazują równoważność efgartigimodu alfa podawanego podskórnie z efgartigimodem alfa podawanym dożylnie (patrz Tabela 4).

Tabela 4. Analiza ANCOVA procentowej zmiany całkowitego poziomu IgG w stosunku do wartości wyjściowych w 29. dniu w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab (zestaw do analizy mITT)

Efgartigimod alfa SC			Efgartigimod alfa IV			Różnica Efgartigimod alfa SC – Efgartigimod alfa IV
N	LS Średnia	95% CI	N	LS Średnia	95% CI	LS średniej różnicy	95% CI	Wartość p
41	-66,9	-69,78; -64,02	43	-62,4	-65,22; -59,59	-4,5	-8,53; -0,46	< 0,0001

AChR-Ab = przeciwciało przeciwko receptorowi acetylocholiny; ANCOVA = analiza kowariancji; CI = przedział ufności; SC = podskórnie; IV = dożylnie; LS = wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów; mITT = zmodyfikowany zbiór danych do analizy zgodnej z zamiarem leczenia; N = liczba pacjentów w grupie, którzy zostali uwzględnieni w analizie ANCOVA.

Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były porównania odsetków osób z odpowiedziami w skali MG-ADL i QMG, jak określono w badaniu ARGX-113-1704, w obu grupach leczenia. Wyniki w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5. Osoby z odpowiedziami w 29. dniu w skali MG-ADL i QMG w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab (zestaw do analizy mITT)

	Efgartigimod alfa SC	Efgartigimod alfa IV	Różnica
	n/N (%)	n/N (%)	Efgartigimod alfa SC –
			Efgartigimod alfa IV (95% CI)
MG-ADL	32/45 (71,1)	33/46 (71,7)	-0,6 (-19,2 do 17,9)
QMG	31/45 (68,9)	24/45 (53,3)	15,6 (-4,3 do 35,4)

AChR-Ab = przeciwciało receptora acetylocholiny; skala MG-ADL = MG-działania życia codziennego; skala QMG = miastenia gravis ilościowa; S.C. = podskórnie; IV = dożylnie; mITT = zmodyfikowany zamiar leczenia; n = liczba pacjentów, u których zgłoszono obserwację; N = liczba pacjentów w zestawie do analizy; CI = przedział ufności.

Dane eksploracyjne pokazują, że początek odpowiedzi zaobserwowano w ciągu 2 tygodni od pierwszego podania u 28/32 (88%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym podskórnie i u 27/33 (82%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie w grupie osób seropozytywnych pod względem AChR-Ab z odpowiedziami w skali MG-ADL.

Przewlekła zapalna demielinizacyjna polineuropatia

Skuteczność efgartigimodu alfa podawanego podskórnie w leczeniu osób dorosłych z CIDP badano w prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu ARGX-113-1802 przeprowadzonym w 2 fazach leczenia: otwartej fazie A i randomizowanej, podwójnie zaślepionej, kontrolowanej placebo fazie B.

Pacjenci byli leczeni lub nieleczeni na CIDP w ciągu 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania. Pacjenci leczeni wcześniej na CIDP, jak również ci, którzy nie leczyli się na CIDP i nie mieli udokumentowanych dowodów niedawnego pogorszenia CIDP, weszli w okres przejściowy bez leczenia, a pacjenci, którzy wykazali dowody klinicznie istotnego pogorszenia, weszli do fazy A badania. Ci, którzy nie leczyli się na CIDP, natomiast mieli udokumentowane dowody niedawnego pogorszenia CIDP, ominęli okres przejściowy i weszli od razu do fazy A.

Do fazy A włączono w sumie 322 pacjentów. Pacjenci otrzymywali do 12 wstrzyknięć efgartigimodu alfa w dawce 1 000 mg podawanego podskórnie raz w tygodniu aż do wystąpienia dowodów poprawy klinicznej (ECI) podczas 2 kolejnych wizyt w badaniu. Następnie pacjenci z potwierdzonym ECI weszli do fazy B badania i zostali zrandomizowani do otrzymywania cotygodniowych podań efgartigimodu alfa podskórnie (111 pacjentów) lub placebo (110 pacjentów). ECI zdefiniowano jako poprawę kliniczną w skorygowanym wskaźniku przyczyn i leczenia neuropatii zapalnej (aINCAT) lub poprawę w skali ogólnego stanu niepełnosprawności (I-RODS)/siły chwytu (Grip Strength) u pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie w tych skalach tylko przed fazą A.

W fazie A mediana wieku pacjentów wynosiła 54 lata (zakres: 20–82 lata), mediana czasu od diagnozy CIDP wynosiła 2,8 roku, a mediana wyniku INCAT wynosiła 4,0. Sześćdziesiąt pięć procent pacjentów stanowili mężczyźni, a 66% było rasy białej. W fazie B mediana wieku pacjentów wynosiła 55 lat (zakres: 20 do 82 lat), mediana czasu od diagnozy CIDP 2,2 roku a mediana wyniku INCAT 3,0. Sześćdziesiąt cztery procent stanowili mężczyźni, a 65% było rasy białej. Podstawowe cechy charakterystyczne fazy B były podobne w obu grupach leczonych.

W fazie A pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z odpowiedzią, zdefiniowanych jako pacjenci osiągający potwierdzone ECI. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto u 66,5% pacjentów; dalsze szczegóły przedstawiono w Tabeli 6.

Drugorzędowym punktem końcowym w fazie A był czas do pierwszego potwierdzonego ECI. Tydzień 4 był najwcześniejszym punktem czasowym, w którym kryteria ECI mogły zostać spełnione. W tym punkcie czasowym do 40% pacjentów osiągnęło ECI. Na podstawie dodatkowej wstępnie określonej analizy 25% pacjentów wykazało klinicznie istotną poprawę po 9 dniach w co najmniej jednym z 3 parametrów (aINCAT, I-RODS lub Grip Strength).

U większości pacjentów uzyskano potwierdzone ECI we wszystkich poprzednich grupach leków na CIDP.

Tabela 6. Dowody poprawy klinicznej u pacjentów z CIDP w fazie A badania ARGX-113-1802

Pacjenci z ECI i czas do początkowego potwierdzonego ECI	Faza A Efgartigimod alfa sc. (N = 322)
Pacjenci z ECI (pacjenci z potwierdzoną poprawą kliniczną) n/N (%) (95% CI)	214/322 (66,5%) (61,0; 71,6)
Czas do początkowego potwierdzonego ECI w dniach mediana (95% CI)	43,0 (31,0; 51,0)

n = liczba pacjentów, dla których zgłoszono obserwację; N = liczba pacjentów w zbiorze analiz

W fazie B pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako czas do wystąpienia pierwszego objawu pogorszenia stanu klinicznego (wzrost aINCAT o 1 punkt w porównaniu do stanu wyjściowego w fazie B, potwierdzony podczas kolejnej wizyty po pierwszym wzroście aINCAT o 1 punkt lub wzrost aINCAT o ≥ 2 punkty w porównaniu do stanu wyjściowego w fazie B). U pacjentów, którym podawano efgartigimod alfa podskórnie, nie występował nawrót choroby (tj. nie wystąpiło pogorszenie stanu klinicznego) znacznie dłużej w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, co wykazał współczynnik hazardu wynoszący 0,394 [95% CI (0,253; 0,614)]. U 31/111 (27,9%) pacjentów, którzy otrzymali efgartigimod alfa podawany podskórnie w fazie B badania, wystąpił nawrót choroby w porównaniu do 59/110 (53,6%) pacjentów, którzy otrzymali placebo. Wyniki przedstawiono w Tabeli 7 i na Rycinie 2.

Tabela 7. Pierwsze dowody pogorszenia stanu klinicznego u pacjentów z CIDP w fazie B badania ARGX-113-1802

Czas do 1. wzrostu aINCAT (pogorszenie kliniczne)	Faza B
	Efgartigimod alfa sc. Placebo (N = 111) (N = 110)
Współczynnik hazardu (95% CI)	0,394 (0,253; 0,614) p <0,0001
Mediana czasu w dniach (95% CI)	NC (NC; NC) 140,0 (75,0; NC)

NC = nie obliczono; N = liczba pacjentów w zbiorze analiz; aINCAT = skorygowany wskaźnik przyczyn i leczenia neuropatii zapalnej

Rycina 2. Czas do pierwszego pogorszenia aINCAT (krzywa Kaplana-Meiera) u pacjentów z CIDP w fazie B badania ARGX-113-1802

		EFG sc. placebo ,00
CNIogenawogyroksainezsrogopukarbowtsńeibodopodwarP	1 0 0 0 0	,75 ,50 ,25 ,00 Czas (tygodnie)	EFG sc. vs placebo HR 0,39 (95% Cl: 0,25 – 0,61); p = < 0,0001
		Liczba uczestników narażonych na ryzyko
		c. o

T A

EFG s

Placeb

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vyvgart w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu miastenii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vyvgart we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu CIDP (stosowanie u dzieci, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji szacowana dostępność biologiczna efgartigimodu alfa w dawce 1 000 mg podawanego podskórnie wynosi 77%.

Średnie Cmin w stanie stacjonarnym po 4 podaniach raz w tygodniu efgartigimodu alfa 1 000 mg podskórnie i efgartigimodu alfa 10 mg/kg mc. dożylnie wynosiło, odpowiednio, 22,0 µg/ml (37% CV) i 14,9 µg/ml (43% CV). Wartości AUC0-168h efgartigimodu alfa po podaniu jednego cyklu leczenia w dawce 1 000 mg podskórnie i 10 mg/kg mc. dożylnie były porównywalne.

U pacjentów otrzymujących ciągłe podawanie efgartigimodu alfa podskórnie w dawce 1 000 mg raz w tygodniu średnie Cthrough mieściło się w zakresie od 14,9 do 20,1 µg/ml.

Dystrybucja

Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji zdrowych ochotników i pacjentów objętość dystrybucji wynosi 18 l.

Metabolizm

Oczekuje się, że efgartigimod alfa będzie rozkładany przez enzymy proteolityczne na małe peptydy i aminokwasy.

Eliminacja

Końcowy okres półtrwania wynosi 80 do 120 godzin (3 do 5 dni). Określony na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji klirens wynosi 0,128 l/h. Masa cząsteczkowa efgartigimodu alfa wynosi około 54 kDa, co stanowi wartość graniczną filtrowania cząsteczek przez nerki.

Liniowość lub nieliniowość

Profil farmakokinetyczny efgartigimodu alfa jest liniowy, niezależnie od dawki lub czasu, a jego akumulacja jest minimalna.

Populacje specjalne

Wiek, płeć, rasa i masa ciała Wiek (19-84 lat), płeć, rasa i masa ciała nie miały wpływu na farmakokinetykę efgartigimodu alfa.

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Użycie markera czynności nerek – szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej [eGFR] – jako współzmiennej w analizie danych farmakokinetycznych populacji wykazało zwiększenie ekspozycji (11% do 21%) u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2). Nie zaleca się specjalnego dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

Nie ma wystarczających danych dotyczących wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) i ciężkich zaburzeń czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) na parametry farmakokinetyczne efgartigimodu alfa.

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Użycie markerów czynności wątroby jako współzmiennych w analizie danych farmakokinetycznej populacji nie wykazało żadnego wpływu na farmakokinetykę efgartigimodu alfa.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniach nad rozrodczością przeprowadzonych na szczurach i królikach dożylne podawanie efgartigimodu alfa nie powodowało niepożądanego wpływu na płodność i ciążę ani nie obserwowano działania teratogennego do poziomów dawek odpowiadających 11-krotności (szczury) i 56-krotności (króliki) ekspozycji po dawce u ludzi wynoszącej 10 mg/kg mc. w oparciu o AUC.

Rakotwórczość i genotoksyczność

Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze i genotoksyczne efgartigimodu alfa.

Hialuronidaza występuje w większości tkanek ludzkiego ciała. Dane niekliniczne dotyczące rekombinowanej hialuronidazy ludzkiej, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, w tym farmakologicznych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję rHuPH20 wykazały toksyczne działanie na zarodek i płód u myszy przy dużym narażeniu ogólnoustrojowym, natomiast nie wykazały potencjału teratogennego.

6.1 Substancje pomocnicze

Rekombinowana hialuronidaza ludzka (rHuPH20) L-histydyna Chlorowodorek L-histydyny jednowodny L-metionina Polisorbat 20 (E432) Chlorek sodu Sacharoza Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

18 miesięcy

W razie potrzeby nieotwarte fiolki można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 30 °C) przez maksymalnie 3 dni. Po przechowywaniu w temperaturze pokojowej nieotwarte fiolki można ponownie włożyć do lodówki. Jeśli produkt jest przechowywany poza lodówką, a następnie ponownie do niej wkładany, całkowity łączny czas poza lodówką nie powinien przekraczać 3 dni.

Z punktu widzenia mikrobiologii, produkt należy niezwłocznie zużyć, chyba że metoda przygotowania strzykawki wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie zużyty, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

5,6 ml roztworu w fiolce szklanej typu I o pojemności 6 ml z gumowym korkiem, aluminiowym uszczelnieniem i polipropylenowym wieczkiem typu flip-off.

Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Vyvgart jest dostępny w postaci gotowego do użycia roztworu w jednorazowej fiolce. Produktu leczniczego nie trzeba rozcieńczać.

Sprawdzić wzrokowo, czy zawartość fiolki jest żółtawym, przezroczystym do opalizującego roztworem pozbawionym cząstek stałych. W razie zaobserwowania widocznych cząstek, fiolki nie wolno używać.

Po wyjęciu fiolki z lodówki należy odczekać co najmniej 15 minut przed wstrzyknięciem, aby roztwór osiągnął temperaturę pokojową (patrz punkt 6.3).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

argenx BV Industriepark-Zwijnaarde 7

9052 Gent

Belgia

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1674/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 sierpnia 2022 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.8.