Waskyra

2.1 Opis ogólny

Waskyra (etuwetydigen autotemcel) to produkt na bazie populacji wzbogaconej w zmodyfikowane genetycznie autologiczne komórki CD34+, zawierający krwiotwórcze i progenitorowe komórki (HSPC) transdukowane w warunkach ex vivo z wykorzystaniem wektora lentiwirusowego kodującego ludzki gen WAS.

2.2 Skład jakościowy i ilościowy

Każdy worek infuzyjny produktu Waskyra dla danego pacjenta zawiera etuwetydigen autotemcel w zależnym od serii stężeniu populacji wzbogaconej w zmodyfikowane genetycznie autologiczne komórki CD34+.

Ten produkt leczniczy jest pakowany w jeden albo większą liczbę worków infuzyjnych zawierających łącznie dyspersję do infuzji z 2–10 × 10⁶ komórek/ml populacji wzbogaconej w żywotne, zmodyfikowane genetycznie autologiczne komórki CD34⁺ zawieszonej w roztworze do krioprezerwacji.

Każdy worek infuzyjny dla danego pacjenta zawiera 10 do 20 ml dyspersji do infuzji.

Informacje o składzie ilościowym produktu leczniczego, w tym o stężeniu zależnym od serii i liczbie worków infuzyjnych przeznaczonych do podania, zamieszczono w arkuszu informacyjnym serii (LIS) załączonym do produktu leczniczego do zastosowania terapeutycznego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Produkt leczniczy zawiera 3,5 mg sodu w każdym mililitrze oraz 55 mg dimetylosulfotlenku (DMSO) w każdym mililitrze (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Dyspersja do infuzji.

Dyspersja przezroczysta do lekko mętnej, bezbarwna do żółtej albo różowej.

Produkt Waskyra jest wskazany w leczeniu pacjentów od 6. miesiąca życia z zespołem Wiskotta-Aldricha (WAS) i mutacją w genie WAS, dla których odpowiednią strategią leczenia jest przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. HSC – haematopoietic stem cell), lecz nie jest dostępny odpowiedni spokrewniony dawca komórek macierzystych z dopasowaniem ludzkich antygenów leukocytarnych (HLA).

Produkt leczniczy Waskyra musi być podawany w kwalifikowanym ośrodku leczniczym przez lekarza z doświadczeniem w przeszczepianiu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. HSCT – haematopoietic stem cell transplantation) i przeszkolonego w zakresie podawania produktu leczniczego i postępowania z pacjentami leczonymi takim produktem.

Przed rozpoczęciem mobilizacji, aferezy i kondycjonowania o zmniejszonej intensywności należy potwierdzić, że pacjent jest odpowiednim kandydatem do przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSC).

Lekarze powinni zapoznać się z ChPL produktów leczniczych stosowanych w leczeniu wstępnym, mobilizacji krwi obwodowej i kondycjonowaniu, aby przekazać pacjentowi odpowiednie wytyczne.

Dawkowanie

Produkt Waskyra jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i powinien zostać podany jeden raz (patrz punkt 4.4).

Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do infuzji, zawierającą żywotne komórki CD34⁺ w postaci dyspersji w jednym albo większej liczbie worków infuzyjnych.

Przeznaczoną do podania dawkę produktu Waskyra określa się na podstawie masy ciała pacjenta w momencie podania infuzji.

Minimalna zalecana dawka produktu wynosi 7 × 10⁶ komórek CD34⁺/kg mc.

Maksymalna podawana objętość produktu Waskyra powinna wynosić <20% szacowanej objętości osocza u pacjenta (patrz punkt 4.4 oraz punkt 6.6).

Dodatkowe informacje o dawkowaniu podano w załączonym arkuszu informacyjnym serii (ang. LIS – Lot Information Sheet).

Leczenie wstępne i kondycjonowanie

Przed rozpoczęciem podawania rytuksymabu i kondycjonowania lekarz prowadzący powinien potwierdzić, że podanie terapii genowej autologicznymi HSPC jest klinicznie odpowiednie w danym przypadku (patrz punkt 4.4).

Nie należy rozpoczynać kondycjonowania, dopóki cały zestaw worków infuzyjnych z dawką produktu Waskyra nie zostanie otrzymany i zmagazynowany w placówce zajmującej się podaniem i nie zostanie potwierdzona dostępność zapasowej próbki.

Mobilizacja i afereza krwi obwodowej

Autologiczne komórki CD34+ izoluje się z krwi obwodowej poddanej mobilizacji.

Odbywa się to za pomocą jednego lub kilku cykli aferezy po mobilizacji krwi obwodowej.

W celu pozyskania komórek CD34+ do wytworzenia produktu leczniczego i autologicznej próbki zapasowej pacjenci muszą zostać poddani mobilizacji krwiotwórczych komórek macierzystych i progenitorowych (HSPC) za pomocą czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) i pleryksaforu, a następnie leukaferezie.

Do wytworzenia produktu leczniczego zaleca się pobranie docelowej liczby HSPC wynoszącej

40 × 10⁶ komórek CD34+/kg. Ponadto należy pobrać co najmniej 3 × 10⁶ komórek CD34+/kg jako autologiczną próbkę zapasową. Komórki zapasowe można pobrać albo metodą aferezy krwi obwodowej po mobilizacji, albo przez pobranie szpiku kostnego.

Leczenie wstępne rytuksymabem i schemat kondycjonowania o zmniejszonej intensywności

Zalecanymi produktami leczniczymi do kondycjonowania są busulfan i fludarabina.

	Dni przed infuzją leczniczą	Schemat dawkowania	Dawka
Rytuksymab	Dzień -22 (+/- 1 dzień)	Infuzję pojedynczej dawki dożylnej postaci rytuksymabu — monoklonalnego przeciwciała anty-CD20 — zaleca się przeprowadzić w dniu –22 (+/- 1 dzień) przed infuzją produktu Waskyra w celu zmniejszenia liczby limfocytów B przed leczeniem. Szybkość infuzji zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego (ChPL) Aby ograniczyć występowanie potencjalnych działań niepożądanych, infuzję rytuksymabu należy poprzedzić odpowiednią premedykacją dożylnym lekiem przeciwhistaminowym, paracetamolem i steroidami, zgodnie ze standardowymi procedurami. Podanie tych leków należy powtórzyć po 6 godzinach.	375 mg/m²
Busulfan	Od dnia –4 do dnia –2	Pacjenci otrzymują zależne od masy ciała dożylne dawki busulfanu. Przewiduje się łącznie 8 dawek podawanych co 6 godzin od dnia –4 do dnia –2. Jeśli docelowe AUC równe 48 000 ng/mlh (±10%) nie zostanie osiągnięte po podaniu 8 dawek, można podać kolejne dawki. Dawkowanie należy przerwać, jeśli docelowe AUC zostanie osiągnięte przed ósmą dawką. Dawkę dostosowuje się zależnie od stężeń PK busulfanu, aby osiągnąć docelowe skumulowane AUC równe 48 000 ng/mlh (±10%). Infuzję komórek zawartych w produkcie Waskyra planuje się tak, aby zapewnić co najmniej 24-godzinny okres	Dawka początkowa busulfanu zależy od masy ciała pacjenta zgodnie z następującym schematem: • 1 mg/kg/dawkę (<9 kg); • 1,2 mg/kg/dawkę (9– 16 kg); • 1,1 mg/kg/dawkę (>16– 23 kg); • 0,95 mg/kg/dawkę (>23– 34 kg); • 0,8 mg/kg/dawkę (>34 kg). Kolejne dawki busulfanu należy oszacować na podstawie próbek farmakokinetycznych (PK) i odpowiednio dostosować. Analizę PK busulfanu należy przeprowadzić poprzez seryjne pobieranie próbek krwi przed infuzją i po infuzji co najmniej dwóch oddzielnych dawek, zwykle pierwszej i piątej.
		wypłukiwania od ostatniej dawki busulfanu.	Należy zwrócić szczególną uwagę na dawkowanie busulfanu, aby osiągnąć docelowe skumulowane AUC równe 48 000 ng/mlh (±10%). Dawkę należy dostosować, jeśli całkowite przewidywane AUC wykazuje odchylenie o ponad 10% względem wartości docelowej (całkowite przewidywane AUC wynosi <43 200 ng/mlh lub >52 800 ng/ml*h). Liczbę dawek busulfanu można zmniejszyć, jeśli skumulowane przewidywane AUC jest zbyt wysokie.
Fludarabina	Dzień –4 i dzień –3	Fludarabinę podaje się dożylnie raz na dobę w dniu –4 i dniu –3. Szybkość infuzji powinna być zgodna z charakterystyką produktu leczniczego (ChPL) dla fludarabiny.	30 mg/m²/dobę
C = pole powierzchni pod krzywą; PK = farmakokinetyczny; m² = metr kwadratowy

U

Profilaktyka i leczenie zakażeń podczas leczenia wstępnego

Należy rozważyć profilaktyczne i empiryczne stosowanie środków przeciwzakaźnych (przeciwko zakażeniom bakteryjnym, grzybiczym, wirusowym) w celu zapobiegania zakażeniom i ich leczenia, zwłaszcza w okresie neutropenii po kondycjonowaniu (patrz punkt 4.4). W trakcie hospitalizacji, zgodnie z miejscowymi standardami, należy stosować środki kontroli zakażeń i procedury izolacji.

Premedykacja

Na 15–30 minut przed infuzją produktu Waskyra zaleca się zastosowanie antyalergicznych produktów leczniczych, takich jak chlorfeniramina podawana dożylnie, w celu ograniczenia prawdopodobieństwa reakcji alergicznej na infuzję.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Produktu Waskyra nie badano u pacjentów w wieku >65 lat.

Pacjenci z dodatnim wynikiem badania serologicznego na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV)

Produktu Waskyra nie badano u pacjentów z HIV-1, HIV-2, aktywnym HBV ani aktywnym HCV. Przed pobraniem komórek do produkcji pacjenci powinni zostać przebadani pod kątem obecności HIV-1, HIV-2, HBV i HCV oraz wszelkich innych czynników zakaźnych zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami hematologicznymi

Produktu Waskyra nie badano u pacjentów z oznakami mielodysplazji, zmianami cytogenetycznymi charakterystycznymi dla zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej lub innymi poważnymi zaburzeniami hematologicznymi. U tych pacjentów nie zaleca się leczenia produktem Waskyra.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa ani skuteczności leczenia produktem Waskyra u pacjentów w wieku <6 miesięcy. Dane nie są dostępne.

Sposób podania

Produkt Waskyra jest przeznaczony wyłącznie do infuzji dożylnej.

Przed podaniem infuzji produktu Waskyra należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta odpowiada podstawowym niepowtarzalnym danym pacjenta umieszczonym na etykietach worków infuzyjnych z produktem Waskyra oraz w załączonych dokumentach. Jeżeli worków z produktem Waskyra potrzeba więcej niż jeden, należy podawać po jednym worku produktu leczniczego. Całkowita liczba przeznaczonych do podania worków infuzyjnych musi zostać także sprawdzona z dotyczącymi danego pacjenta informacjami w arkuszu informacyjnym serii (LIS) (patrz punkt 4.4).

Infuzję produktu Waskyra planuje się tak, aby zapewnić co najmniej 24-godzinny okres wypłukiwania od ostatniej dawki busulfanu.

Należy skoordynować czas rozmrożenia i podania produktu Waskyra. Należy zawczasu potwierdzić moment rozpoczęcia infuzji z uwzględnieniem czasu rozmrażania, tak aby produkt Waskyra był dostępny, gdy pacjent będzie gotowy. Aby zachować żywotność produktu Waskyra, zaleca się podać go natychmiast po rozmrożeniu. Podawanie produktu należy zakończyć w ciągu 2 godzin od momentu rozmrożenia.

Podawanie

Produkt należy podawać w infuzji dożylnej przez cewnik centralny. Jeżeli worków z produktem Waskyra jest więcej niż jeden, należy rozmrażać po jednym worku produktu leczniczego.

Zawartość każdego z worków należy podawać z szybkością infuzji nieprzekraczającą 5 ml/kg/h, w czasie około 30 minut. Zalecany zestaw do podawania to zestaw do przetaczania krwi wyposażony w filtr 200 µm.

Pacjentów należy uważnie monitorować przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu infuzji. Co 10 minut w trakcie infuzji oraz co godzinę przez 3 godziny po jej zakończeniu należy kontrolować parametry życiowe (ciśnienie krwi, tętno i saturacja tlenem) oraz obserwować pod kątem ewentualnych objawów (patrz punkt 4.4).

Pacjentom należy często badać morfologię krwi przez co najmniej 6 tygodni po infuzji lub do momentu przywrócenia czynności układu krwiotwórczego, a w przypadku zakażeń postępować zgodnie ze standardowymi wytycznymi i praktyką lekarską (patrz punkt 4.4).

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, podawania, środków podejmowanych w razie przypadkowego narażenia na działanie i usuwania produktu Waskyra, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wcześniejsza terapia genowa za pomocą krwiotwórczych komórek macierzystych lub alogenicznego przeszczepu HSC z oznakami obecności resztkowych komórek dawcy.

Identyfikowalność

Należy stosować wymogi dotyczące identyfikowalności produktów leczniczych terapii zaawansowanej na bazie komórek. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwę produktu, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy zachować przez 30 lat od upływu terminu ważności produktu.

Zastosowanie autologiczne

Produkt Waskyra jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i w żadnych okolicznościach nie należy podawać go innym pacjentom. Produktu Waskyra nie należy podawać, jeśli informacje na etykiecie produktu oraz w arkuszu informacyjnym serii (LIS) nie odpowiadają tożsamości pacjenta.

Działania niepożądane związane z wiekiem

Terapię genową zaleca się stosować w młodszym wieku. Ryzyko zaburzeń autoimmunologicznych przed terapią genową, a także ryzyko niepełnego odwrócenia klinicznej autoimmunizacji po terapii genowej pojawiały się częściej w grupie wiekowej >5 lat. Ponadto starsi pacjenci mogą wymagać dokładnych badań przesiewowych pod kątem schorzeń, które mogą wiązać się z wyższym ryzykiem niepożądanych reakcji na kondycjonowanie.

Mobilizacja, rytuksymab i kondycjonujące produkty lecznicze

Przed zaplanowaniem pobrania komórek należy uwzględnić ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące mobilizacji, rytuksymabu i produktów leczniczych do kondycjonowania.

Powikłania związane z cewnikiem centralnym (CVC)

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zakażenia i krwawienia związane ze stosowaniem cewników centralnych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem potencjalnych zakażeń i powikłań związanych z użyciem cewnika.

Nadwrażliwość i reakcje związane z wlewem

Dimetylosulfotlenek (DMSO), jedna z substancji pomocniczych w produkcie Waskyra, może powodować poważne reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję. Pacjentów należy uważnie obserwować w trakcie i po zakończeniu infuzji. Przed rozpoczęciem infuzji, co około 10 minut w jej trakcie oraz co godzinę przez 3 godziny po jej zakończeniu należy kontrolować parametry życiowe (ciśnienie krwi, tętno i saturację tlenem) oraz monitorować pod kątem ewentualnych objawów.

Przed infuzją należy upewnić się, że całkowita podawana objętość DMSO wynosi <1% szacowanej objętości osocza u pacjenta. Maksymalna podawana objętość produktu Waskyra powinna zatem wynosić <20% szacowanej objętości osocza u pacjenta (patrz punkt 6.6).

Długotrwała cytopenia i niepowodzenie przeszczepu

U pacjentów może dochodzić do ciężkich cytopenii, w tym ciężkiej neutropenii, definiowanej jako bezwzględna liczba neutrofili (ANC) <500 komórek/µl, trwającej kilka tygodni po zastosowaniu kondycjonowania o zmniejszonej intensywności i podaniu produktu Waskyra. Pacjentom należy często badać morfologię krwi przez co najmniej 6 tygodni po infuzji lub do momentu przywrócenia czynności układu krwiotwórczego, a w przypadku zakażeń postępować zgodnie ze standardowymi wytycznymi i praktyką lekarską. Zgodnie z rozeznaniem lekarza i praktyką stosowaną w placówce należy podawać pomocnicze przetoczenia napromieniowanego koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi.

Nieprzyjęcie się przeszczepu to potencjalnie istotne zagrożenie, definiowane jako nieuzyskanie bezwzględnej liczby neutrofili (ANC) wynoszącej >500 komórek/µl, z towarzyszącym brakiem przesłanek świadczących o regeneracji szpiku kostnego (tj. szpikiem hipokomórkowym) do dnia 60 po podaniu produktu Waskyra. W przypadku utrzymującej się neutropenii należy rozpocząć podawanie G-CSF w celu stymulacji regeneracji szpiku kostnego; [można to też zrobić] wcześniej zależnie od decyzji lekarza. W przypadku nieprzyjęcia się przeszczepu i utrzymywania się neutropenii pomimo zastosowania czynnika wzrostu kolonii granulocytów zaleca się podanie zapasowych nietransdukowanych autologicznych komórek macierzystych.

Transmisja czynnika zakaźnego

Choć produkt Waskyra jest badany pod kątem jałowości i obecności mykoplazmy, istnieje ryzyko transmisji czynników zakaźnych. Fachowy personel medyczny podający produkt Waskyra muszą więc monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia po podaniu leczenia oraz w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie.

Testy serologiczne

U wszystkich pacjentów przed mobilizacją należy wykonać testy w kierunku HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV, HCV i mykoplazmy, aby źródłowy materiał komórkowy mógł zostać przyjęty do wytworzenia produktu Waskyra.

Interferencje z badaniami pod kątem HIV

Ze względu na występowanie ograniczonych, krótkich fragmentów identycznych informacji genetycznych między wektorem lentiwirusowym wykorzystanym do opracowania produktu Waskyra a HIV, niektóre testy w kierunku kwasów nukleinowych HIV (ang. NAT – nucleic acid tests) mogą dać wynik fałszywie dodatni.

U pacjentów, którym podano produkt Waskyra, prawdopodobne jest zatem uzyskanie dodatniego wyniku badania metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) w kierunku wirusa HIV ze względu na insercję prowirusa wektora lentiwirusowego, co powoduje fałszywie dodatni wynik testu na obecność wirusa HIV.W związku z tym u pacjentów, którzy otrzymali produkt Waskyra, nie należy wykonywać badań przesiewowych w kierunku zakażenia wirusem HIV metodą PCR.

Stosowanie środków antyretrowirusowych

Pacjenci nie powinni przyjmować antyretrowirusowych produktów leczniczych w okresie od co najmniej miesiąca przed mobilizacją do upływu co najmniej 7 dni po podaniu produktu Waskyra (patrz punkt 4.5). Jeżeli pacjent wymaga zastosowania leków antyretrowirusowych po ekspozycji na wirusa HIV/HTLV, leczenie produktem Waskyra należy odłożyć do momentu wykonania badania Western-Blot w kierunku HIV/HTLV i oceny wiremii po 6 miesiącach od ekspozycji.

Ryzyko insercyjnej onkogenezy

Istnieje teoretyczne ryzyko wystąpienia białaczki lub chłoniaka po zastosowaniu leczenia produktem Waskyra.W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia nowotworu złośliwego należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym w celu uzyskania szczegółowych instrukcji dotyczących pobierania próbek do analizy miejsca integracji wektora (ISA) i badań proliferacji klonalnej (patrz lista kontrolna badań w przypadku nowotworu złośliwego i dane kontaktowe podmiotu odpowiedzialnego w materiałach edukacyjnych / dotyczących bezpieczeństwa).

Donacja krwi, narządów, tkanek i komórek

Pacjenci leczeni produktem Waskyra nie powinni nigdy w przyszłości zostawać dawcami osocza, krwi, narządów, tkanek i komórek do celów transplantacyjnych. Informację tę zawarto w karcie pacjenta, którą należy wydać pacjentowi po zakończeniu leczenia.

Po podaniu produktu Waskyra

Po zakończeniu infuzji należy zastosować standardowe procedury postępowania po przeszczepieniu HSPC.

Miano cytomegalowirusa (ang. CMV – cytomegalovirus), wirusa Epsteina-Barr (ang. EBV – Epstein- Barr virus), wirusa opryszczki 6 (ang. HSV6 – herpes simplex virus-6) i adenowirusa należy badać co tydzień za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) z krwi obwodowej aż do dnia +90.W przypadku powtarzających się wyników ujemnych po dniu +90 odstęp czasu między kolejnymi badaniami można wydłużyć. W razie stwierdzenia obecności CMV pacjent powinien otrzymać prewencyjnie gancyklowir, walgancyklowir lub foskarnet, zgodnie z lokalnymi standardami.

Leczenie profilaktyczne rytuksymabem podaje się w razie dodatniego wyniku testu na obecność EBV przed terapią genową lub po tej terapii w przypadku powtarzających się wzrostów miana EBV, zgodnie z lokalnymi standardami.

Stężenie immunoglobuliny G w surowicy należy utrzymywać powyżej 5 g/l, aby zapobiec potencjalnym zakażeniom w związku z ciężką hipogammaglobulinemią wynikłą z niedoboru odporności związanego z chorobą, podawania rytuksymabu i kondycjonowania.

Wszelkie produkty krwiopochodne podawane po infuzji produktu Waskyra powinny być napromieniane.

Obserwacja długoterminowa

Pacjenci, którzy otrzymają produkt Waskyra, powinni zostać włączeni do badania porejestracyjnego i być pod czynną obserwacją przez okres do 15 lat po infuzji. Lekarze prowadzący powinni umawiać coroczne oceny kliniczne (w tym badania morfologii krwi, biochemiczne i kontrole pod kątem nowotworów złośliwych) zgodnie z zasadami porejestracyjnego badania bezpieczeństwa.

Materiały edukacyjne / dotyczące bezpieczeństwa

Pracownicy medyczni prowadzący leczenie pacjenta z WAS produktem Waskyra, sami pacjenci lub ich rodzice/opiekunowie otrzymają materiały edukacyjne / dotyczące bezpieczeństwa, które mają na celu ułatwić podejmowanie świadomych decyzji przez pracowników medycznych i pacjentów oraz rodziców/opiekunów na podstawie zidentyfikowanych korzyści i ryzyka związanych ze stosowaniem produktu Waskyra i ograniczyć ryzyko dla pacjentów.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera 3,5 mg sodu w każdym mililitrze.

U dorosłych może to oznaczać 35–560 mg sodu na dawkę, w zależności od objętości produktu leczniczego. Odpowiada to 2 do 28% maksymalnego dobowego spożycia zalecanego przez WHO, wynoszącego 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Teoretyczna zawartość sodu w produkcie leczniczym w populacji pediatrycznej może wynosić od 2,3 do 56% maksymalnego dobowego spożycia zalecanego przez WHO dla dzieci, jednak wartość ta może się różnić w zależności od masy ciała, wieku pacjenta i objętości produktu leczniczego.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Należy wziąć pod uwagę interakcje między produktami leczniczymi stosowanymi do mobilizacji i kondycjonowania.

Pacjenci nie powinni przyjmować antyretrowirusowych produktów leczniczych w okresie od co najmniej miesiąca przed mobilizacją do upływu co najmniej 7 dni po podaniu produktu Waskyra (patrz punkt 4.4).

Żywe szczepionki

Nie badano bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami wirusowymi w trakcie leczenia ani po leczeniu produktem Waskyra. Nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami wirusowymi przez 6 tygodni przed otrzymaniem leku kondycjonującego w ramach przygotowania do leczenia produktem Waskyra ani po leczeniu, aż do momentu przywrócenia czynności układu odpornościowego po leczeniu produktem Waskyra.

Ciąża

Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania produktu Waskyra u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej ani rozwojowej etuwetydigenu autotemcelu na zwierzętach.

Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy należy potwierdzić przed rozpoczęciem każdego cyklu mobilizacji i ponownie potwierdzić przed kondycjonowaniem mieloablacyjnym.

Kobiety zdolne do zajścia w ciążę i mężczyźni zdolni do spłodzenia dziecka muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji od rozpoczęcia mobilizacji aż do upływu co najmniej 6 miesięcy po podaniu kondycjonowania mieloablacyjnego. Należy również zapoznać się z charakterystykami produktów leczniczych stosowanych do mobilizacji, leczenia wstępnego i kondycjonowania mieloablacyjnego.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy produkt Waskyra przenika do mleka ludzkiego lub do organizmu dziecka karmionego piersią. Brak dostępnych danych.

Podczas kondycjonowania i podawania produktu Waskyra należy przerwać karmienie piersią ze względu na potencjalne ryzyko związane z kondycjonowaniem.

Decyzję o karmieniu piersią po leczeniu produktem Waskyra należy omówić z lekarzem prowadzącym, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i potencjalne zdarzenia niepożądane wynikłe z podania produktu Waskyra lub z choroby podstawowej.

Płodność

Brak jest danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Waskyra na płodność u ludzi. Nie oceniano wpływu na płodność samców i samic w badaniach na zwierzętach. Dostępne są dane dotyczące ryzyka niepłodności wskutek kondycjonowania mieloablacyjnego. Dlatego zaleca się rozważenie zastosowania przed leczeniem metod zachowania płodności, takich jak krioprezerwacja nasienia lub komórek jajowych, jeśli to możliwe.

Waskyra nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy uwzględnić wpływ środków stosowanych w mobilizacji i kondycjonowaniu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Leczenie produktem Waskyra poprzedzają różnorakie procedury medyczne, tj. pozyskanie krwiotwórczych komórek macierzystych przez mobilizację krwi obwodowej za pomocą G-CSF i pleryksaforu, a następnie afereza, leczenie wstępne rytuksymabem (przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CD20) i kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności, które same niosą ze sobą pewne ryzyko.W ocenie bezpieczeństwa leczenia produktem Waskyra oprócz zagrożeń związanych z terapią genową należy uwzględnić profil bezpieczeństwa i charakterystykę produktów leczniczych stosowanych do mobilizacji komórek krwi obwodowej oraz kondycjonowania stosowanego przed terapią i kondycjonowania o zmniejszonej intensywności.

Działania niepożądane przypisywano schematowi kondycjonowania przed leczeniem (w tym mobilizacji/leukaferezie) i stanom w miejscu podania (bardzo często zgłaszane zakażenia związane z wyrobem, krwotoki w miejscu wprowadzenia cewnika).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania produktu Waskyra oceniano u 28 pacjentów z WAS. Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 5,67 roku (zakres:0,37–13,26 roku).

Ze względu na niewielką populację pacjentów działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli nie dają pełnego poglądu na charakter i częstość takich działań.

Działania niepożądane wymieniono w podziale na klasy układów i narządów według MedDRA i według częstości występowania. Częstości definiuje się następująco: bardzo często (≥1/10) i często (≥1/100 i <1/10).

Tabela 1: Działania niepożądane przypisywane mobilizacji/aferezie i leczeniu wstępnemu (G- CSF ± pleryksafor, rytuksymab)

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Aspergiloza Grypa Zakażenia układu moczowego Sepsa wywołana przez Pseudomonas Zachłystowe zapalenie płuc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość na lek
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej	Ból w jamie brzusznej Biegunka krwotoczna Krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego Opuchlizna wargi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Rumień
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Gorączka

Tabela 2: Działania niepożądane przypisywane kondycjonowaniu o zmniejszonej intensywności (busulfan i fludarabina)

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Neutropenia Mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia naczyniowe		Wstrząs
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej	Wymioty Wrzód aftowy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Choroba wenookluzyjna wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Pokrzywka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Zapalenie błon śluzowych
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Reakcja poprzetoczeniowa

Bardzo często zgłaszanymi stanami w miejscu podania były zakażenia związane z wyrobem i krwotok w miejscu wprowadzenia cewnika.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie są dostępne dane z badań klinicznych dotyczące przedawkowania produktu Waskyra.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: jeszcze nie przydzielona, kod ATC: jeszcze nie przydzielony

Mechanizm działania

Etuwetydigen autotemcel to modyfikowane genetycznie w warunkach ex vivo autologiczne krwiotwórcze komórki macierzyste i progenitorowe CD34⁺ stosowane jako terapia genowa. Autologiczne krwiotwórcze komórki macierzyste i progenitorowe (HSPC) CD34⁺ są pobierane i koncentrowane ze zmobilizowanej krwi obwodowej pacjenta i transdukowane wektorem lentiwirusowym (LVV), który dokonuje insercji do genomu komórki jednej lub więcej kopii komplementarnego kwasu deoksyrybonukleinowego (cDNA) kodującego ludzki gen WAS, dzięki czemu genetycznie zmodyfikowane komórki stają się zdolne do ekspresji funkcjonalnego białka WAS. Po podaniu zmodyfikowane genetycznie komórki zasiedlają i odbudowują przedział komórek krwiotwórczych. Zmodyfikowane genetycznie komórki zawierające prawidłowe białko WAS (WASP) różnicują się i wytwarzają biologicznie czynne limfoidalne i szpikowe komórki progenitorowe, których potomstwo wykazuje ekspresję białka WAS.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność produktu Waskyra oceniano w programie rozwoju klinicznego, który obejmował dane od łącznie 27 pacjentów leczonych świeżym preparatem w ramach jednego badania klinicznego (n=8), preparatem krioprezerwowanym w ramach drugiego badania klinicznego (n=10) i świeżym preparatem w ramach programu indywidualnego stosowania (CUP) i zwolnienia dotyczącego szpitali (HE), co łącznie określa się jako program rozszerzonego dostępu (EAP) (HE: n=3; CUP: n=6).

Badanie OTL-103-4

Główne dowody skuteczności pochodzą z tego badania klinicznego, w którym 10 pacjentów otrzymało etuwetydigen autotemcel. Wszystkich 10 uczestników ukończyło co najmniej 2-letnią obserwację, a 8 ukończyło 3 lata obserwacji. Sześcioro uczestników odbyło wizytę kontrolną po 5 latach.

Pacjenci kwalifikowali się do badania, jeśli rozpoznano u nich WAS definiowany jako obecność mutacji genetycznej i co najmniej jednego z następujących kryteriów: a) ciężka mutacja WAS, b) brak ekspresji białka zespołu Wiskotta-Aldricha (WASP), c) wysoka punktacja kliniczna (≥3 w skali Zhu) i brak dostępnego spokrewnionego dawcy krwiotwórczych komórek macierzystych (HSC) zgodnego pod względem ludzkich antygenów leukocytarnych.

Mutacja genu WAS została sklasyfikowana jako ciężka u wszystkich uczestników z wyjątkiem jednego, u którego ciężkość mutacji była nieznana. U wszystkich uczestników w wywiadzie występowały krwawienia, nawracające zakażenia i choroby skóry.

Z badań wykluczono pacjentów z niewydolnością narządów końcowych, ciężkim aktywnym zakażeniem niereagującym na leczenie, innym ciężkim schorzeniem lub stanem klinicznym, nowotworem złośliwym (z wyjątkiem miejscowego raka skóry), udokumentowanym w wywiadzie dziedzicznym zespołem nowotworowym, mielodysplazją, zmianami cytogenetycznymi charakterystycznymi dla zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej lub innymi poważnymi zaburzeniami hematologicznymi.

Z badań wykluczono też pacjentów po wcześniejszym alogenicznym przeszczepieniu HCS z oznakami obecności resztkowych komórek dawcy lub po terapii genowej, a także pacjentów z udokumentowanym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) stwierdzonym na podstawie dodatniego wyniku badania RNA HIV i (lub) przeciwciał anty-p24.

Wyniki

Pierwszorzędowy punkt końcowy

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: roczny wskaźnik ciężkich zakażeń w okresie 6–18 miesięcy po terapii genowej w porównaniu z rokiem poprzedzającym tę terapię oraz roczny wskaźnik epizodów umiarkowanego i ciężkiego krwawienia w okresie do 1 roku po terapii genowej w porównaniu z rokiem poprzedzającym tę terapię. Częstość zdarzeń szacowano jako liczbę zdarzeń na osobolata obserwacji.

Ciężkie zakażenia: Roczny wskaźnik ciężkich zakażeń zmniejszył się z 2,40 na osoborok obserwacji (PYO) w okresie 12 miesięcy przed infuzją produktu Waskyra do 0,20 na PYO w okresie 6–18 miesięcy po infuzji produktu Waskyra. Wszystkie ciężkie zakażenia klasyfikowano jako stopień 3 według wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE).

Epizody umiarkowanego i ciężkiego krwawienia: Łączny roczny wskaźnik umiarkowanych i ciężkich krwawień zmniejszył się z 0,90 zdarzenia na PYO w ciągu 12 miesięcy przed infuzją produktu Waskyra do 0,30 zdarzenia na PYO w ciągu pierwszych 12 miesięcy po infuzji produktu Waskyra. U jednego pacjenta zgłoszono jeden epizod ciężkiego krwawienia (biegunka krwotoczna) w okresie >3 lat.

Główne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności:

Całkowity czas przeżycia: Wszystkich 10 uczestników pozostało przy życiu, a mediana czasu obserwacji wynosiła 5,02 roku (zakres 2,32–5,43 roku).

Roczny wskaźnik ciężkich zakażeń oraz epizodów umiarkowanego i ciężkiego krwawienia po 2 i 3 latach od leczenia

Roczny wskaźnik ciężkich zakażeń zmniejszył się z 2,40 na osoborok obserwacji (PYO) w okresie 12 miesięcy przed infuzją do 0,10 na PYO w okresie 1–2 lat po infuzji oraz do 0 w okresie 2–3 lat po infuzji produktu Waskyra.

Łączny roczny wskaźnik umiarkowanych i ciężkich krwawień zmniejszył się z 0,90 zdarzenia na PYO w ciągu 12 miesięcy przed infuzją do 0,20 zdarzenia na PYO w ciągu 1–2 lat po infuzji produktu Waskyra oraz do 0 zdarzeń na PYO w ciągu 2–3 lat po infuzji produktu Waskyra.

Zintegrowana analiza wszystkich pacjentów poddanych leczeniu

W celu oceny ogólnej skuteczności klinicznej produktu Waskyra przeprowadzono zintegrowaną analizę danych pochodzących z dwóch badań klinicznych (TIGET-WAS i OTL-103-4) oraz od pacjentów leczonych w ramach EAP. Do populacji objętej tą analizą zalicza się wszystkich 27 uczestników włączonych i poddanych leczeniu produktem Waskyra.

Charakterystyka pacjentów

W całkowitej populacji do analizy zintegrowanej wiek badanych w momencie otrzymania terapii genowej zawierał się w zakresie od 1,0 roku do 35,1 roku. Osiemnaścioro uczestników było w wieku <5 lat, a dziewięcioro w wieku ≥5 lat, w tym dwie osoby dorosłe, obie uczestniczące w EAP. Przedział wiekowy wynosił 1,1–12,4 roku w badaniu Tiget-WAS, 1–9 lat w badaniu OTL-103-4 i 1,4–35,1 roku w EAP.

Mutacja genu WAS została sklasyfikowana jako ciężka u 22 uczestników i o nieznanym nasileniu u pozostałych pięciorga.26 uczestników wykazywało ciężki obraz kliniczny WAS z punktacją ≥3,0 w skali Zhu w punkcie wyjściowym, a jeden uczestnik z łagodniejszym obrazem klinicznym (2,0 w skali Zhu) wykazywał ciężką mutację genu WAS.

Podanie produktu Waskyra

Podane dawki mieściły się w zakresie od 7,0 do 31,0 x 10⁶ komórek CD34+/kg. Mediana dawki w badaniu TIGET-WAS była niższa niż w badaniu OTL-103-4 i EAP.U 5 uczestników badania TIGET-WAS komórki do wytworzenia produktu leczniczego terapii genowej pozyskano ze szpiku kostnego. Zmobilizowana krew obwodowa, dająca większą liczbę komórek, była źródłem komórek CD34+ u pozostałych pacjentów w badaniu TIGET-WAS oraz u uczestników badania OTL-103-4 i EAP.

Wyniki

Pierwszorzędowe punkty końcowe

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dla analizy zintegrowanej były przeżycie całkowite, częstość występowania ciężkich zakażeń oraz częstość występowania umiarkowanych i ciężkich krwawień.

Całkowity czas przeżycia: Ogółem czas obserwacji u wszystkich 26 pozostałych przy życiu uczestników wahał się od 2,31 do 13,26 roku. Całkowity współczynnik przeżycia wynosił 96% (95% CI:82–99%) po leczeniu produktem Waskyra. Jeden dorosły uczestnik programu EAP zmarł w wyniku śmiertelnego SAE niezwiązanego z produktem Waskyra.

Ciężkie zakażenia: Roczny wskaźnik ciężkich zakażeń zmniejszył się z 2,00 zdarzeń na osoborok obserwacji (PYO) w okresie 12 miesięcy przed infuzją produktu Waskyra do 0,12 w okresie 2–3 lat po infuzji produktu Waskyra.

Epizody umiarkowanego i ciężkiego krwawienia: Łączny roczny wskaźnik umiarkowanych i ciężkich krwawień zmniejszył się z 2,00 zdarzeń na osoborok obserwacji (PYO) w okresie 12 miesięcy przed terapią genową do 0,16 zdarzenia na PYO w okresie 2–3 lat po podaniu produktu Waskyra.

Tabela 3: Analiza zintegrowana: Roczny wskaźnik ciężkich zakażeń i wskaźnik umiarkowanych/ciężkich krwawień

Ciężkie zakażenia	Przed leczeniem (N=27)	6–18 miesięcy (N=26)	1–2 lat (N=26)	2–3 lat (N=26)
Osobolata obserwacji	26,99	26,08	25,98	24,97
Liczba (%) uczestników z ciężkim zakażeniem	19 (70,4)	4 (15,4)	4 (15,4)	3 (11,5)
Liczba ciężkich zakażeń (wskaźnik)	54 (2,001)	4 (0,154)	4 (0,154)	3 (0,120)
95% przedział ufności wskaźnika	1,5033–2,6110	0,0418–0,3931	0,0419–0,3942	0,0248–0,3511
Epizody umiarkowanego + ciężkiego krwawienia	Przed leczeniem	0–12 miesięcy (N=27)	1–2 lat (N=26)	2–3 lat (N=26)
	(N=27)
Osobolata obserwacji	26,99	26,35	25,98	24,97
Liczba (%) uczestników z epizodem krwawienia	19 (70,4)	10 (37,0)	3 (11,5)	2 (7,7)
Liczba epizodów krwawienia (wskaźnik)	54 (2,001)	21 (0,797)	4 (0,154)	4 (0,160)
95% przedział ufności wskaźnika	1,5033–2,6110	0,4933–1,2182	0,0419–0,3942	0,0436, 0,4102

Drugorzędowe punkty końcowe

Trwałe i stabilne wszczepienie komórek skorygowanych genetycznie obserwowano od 1 miesiąca po pojedynczym podaniu produktu Waskyra i przez cały okres obserwacji po leczeniu u wszystkich ocenianych uczestników (n=26), przy czym okres obserwacji wynosił od 2 do 9 lat po terapii genowej. Wszyscy uczestnicy wykazali wyraźny wzrost ekspresji WASP w płytkach krwi i limfocytach oraz wzrost liczby płytek krwi i poprawę funkcji limfocytów T.

5.2 Farmakokinetyka

Produkt Waskyra to produkt leczniczy terapii genowej składający się z autologicznych komórek zmodyfikowanych genetycznie w warunkach ex vivo. Ze względu na charakter produktu Waskyra konwencjonalne badania farmakokinetyki, wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji nie mają zastosowania.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na charakter produktu Waskyra w jego przypadku standardowe badania toksykologiczne nie mają zastosowania i nie prowadzono w związku z tym konwencjonalnych badań mutagenności, rakotwórczości ani toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa.

Właściwości farmakologiczne, toksykologiczne i genotoksyczne produktu Waskyra oceniano w warunkach in vitro i in vivo. Ze względu na budowę wektora lentiwirusowego (LVV) z genem WAS i zależność od koekspresji innych współoddziałujących białek białko WAS nie ulega nadekspresji nawet przy wysokiej liczbie kopii wektora (VCN). W związku z tym nie zaobserwowano toksyczności z powodu nadekspresji białka.

Badania toksyczności przeprowadzono in vivo na dwóch różnych modelach mysich z nokautem genu WAS, którym przeszczepiono komórki Lin- transdukowane LVV z WAS. Badania te wykazały prawidłowe wszczepienie, różnicowanie i zasiedlanie tkanek limfoidalnych bez niekorzystnych objawów klinicznych, śmiertelności i zmian patologicznych związanych z integracją LVV zawierającego WAS.W żadnym z modeli nie wystąpiły objawy toksyczności ani nasilenie procesu nowotworzenia.

6.1 Substancje pomocnicze

Dimetylosulfotlenek

Sodu chlorek

Roztwór albuminy ludzkiej

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

6 miesięcy.

Po rozmrożeniu: maksymalnie 2 godziny w temperaturze pokojowej (20–25°C). W przypadku produktów z zawartością 2 × 10⁶ komórek/ml maksymalny czas w temperaturze pokojowej powinien wynosić 45 minut.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Worki infuzyjne z produktem Waskyra muszą być przechowywane w parach ciekłego azotu (<-130°C) i muszą pozostawać zamrożone do momentu gotowości pacjenta do otrzymania leczenia, aby zapewnić podanie żywych komórek pacjentowi.

Przechowywać worki infuzyjne w metalowych kasetach. Nie otwierać zewnętrznej torby przed rozmrożeniem. Nie zamrażać ponownie po rozmrożeniu.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Worki infuzyjne z poli(etylenu-co-octanu winylu) (EVA) o pojemności 50 ml z dwoma portami do przebijania, zapakowane w torbę zewnętrzną z EVA, umieszczone w metalowych kasetach.

Produkt Waskyra dostarczany jest z placówki wytwórczej do magazynu placówki leczniczej w kriopojemniku, który może zawierać wiele metalowych kaset przeznaczonych dla jednego pacjenta.

Każda metalowa kaseta zawiera jeden worek infuzyjny z produktem Waskyra.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Produkt Waskyra powinien być transportowany w obrębie placówki w zamkniętym, szczelnym pojemniku.

• Ten produkt leczniczy zawiera zmodyfikowane genetycznie ludzkie komórki krwi. Fachowy personel medyczny przygotowujący produkt Waskyra powinien więc stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice, odzież ochronną i okulary ochronne) w celu uniknięcia potencjalnej transmisji chorób zakaźnych.
• Produkt Waskyra należy stale przechowywać w temperaturze <-130°C do momentu rozmrożenia zawartości worka w celu podania infuzji.

Określanie dawki do podania

• Należy uważnie ustalać objętość infuzji w zależności od wieku i masy ciała pacjenta. Jeśli przeznaczona do podania dawka produktu Waskyra obejmuje więcej niż jeden worek, przed rozpoczęciem infuzji należy upewnić się, że przeznaczona do podania objętość produktu leczniczego odpowiada zalecanemu limitowi ilości DMSO, tj. całkowita podana objętość DMSO powinna wynosić <1% szacowanej objętości osocza pacjenta. Maksymalna podawana objętość produktu Waskyra powinna zatem wynosić <20% szacowanej objętości osocza u pacjenta (patrz punkt 4.4).

Przygotowanie do infuzji

• Dla jednego pacjenta może zostać przygotowanych kilka worków infuzyjnych. Każdy worek infuzyjny znajduje się w zewnętrznej torbie umieszczonej w metalowej kasecie.
• Tak opakowane worki infuzyjne należy przechowywać w metalowych kasetach w parach ciekłego azotu w temperaturze <-130°C, dopóki nie będą gotowe do rozmrożenia i podania.
• Należy sprawdzić wszystkie worki infuzyjne i potwierdzić, że nie upłynął ich termin ważności.

Sprawdzenie przed rozmrożeniem

• Nie wyjmować metalowej kasety z kriopojemnika i nie rozmrażać produktu Waskyra, dopóki pacjent nie będzie gotowy do podania infuzji. Należy skoordynować moment rozmrożenia worków infuzyjnych z produktem Waskyra i czas podania infuzji. Należy zawczasu potwierdzić moment rozpoczęcia infuzji z uwzględnieniem czasu rozmrażania, tak aby produkt był dostępny, gdy pacjent będzie gotowy.
• Otworzyć metalową kasetę i przed rozmrożeniem dokonać oględzin zewnętrznej torby i worka infuzyjnego pod kątem naruszenia ich integralności. Jeśli worek infuzyjny jest uszkodzony, należy przestrzegać miejscowych wytycznych dotyczących postępowania z odpadami materiałów pochodzących od człowieka i bezzwłocznie skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym.
• Przed rozmrożeniem produktu Waskyra należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta odpowiada niepowtarzalnym danym pacjenta umieszczonym na etykiecie na opakowaniu oraz w arkuszu informacyjnym serii (LIS). Produkt Waskyra jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego. Nie należy rozmrażać ani podawać produktu Waskyra, jeśli informacje na etykiecie z danymi pacjenta umieszczonej na worku infuzyjnym nie odpowiadają danym pacjenta, któremu produkt ma być podany. Całkowita liczba worków infuzyjnych przeznaczonych do podania musi zostać także sprawdzona z informacjami dotyczącymi danego pacjenta w arkuszu informacyjnym serii (LIS).

Rozmrażanie

• Po ostrożnym wyjęciu z metalowej kasety rozmrażać worek infuzyjny w zamkniętej zewnętrznej torbie, w temperaturze 37°C, w urządzeniu do kontrolowanego rozmrażania, aż w worku infuzyjnym przestanie być widoczny lód.

• Po zakończeniu rozmrażania należy niezwłocznie wyjąć worek z urządzenia do rozmrażania. Aby zachować żywotność produktu Waskyra, zaleca się podać go natychmiast po rozmrożeniu. Podawanie produktu należy zakończyć w ciągu 2 godzin od rozmrożenia.

• Należy ostrożnie otworzyć zewnętrzną torbę, aby wyjąć z niej worek infuzyjny, który należy przechowywać w temperaturze pokojowej (20–25°C) do momentu podania. Delikatnie ugniatać worek infuzyjny, aby ponownie zawiesić komórki. Sprawdzić, czy w worku infuzyjnym nie pozostały widoczne agregaty komórek. Niewielkie grudki materiału komórkowego powinny ulec dyspersji podczas delikatnego mieszania ręcznego. Nie wstrząsać worka.

• Przed podaniem infuzji worka infuzyjnego nie należy przemywać, wirować, pobierać z niego próbek ani zawieszać w nowym medium.

• Produkt Waskyra nie powinien być napromieniany, ponieważ może to doprowadzić do inaktywacji produktu.

• Jeśli w ramach dawki leczniczej dla pacjenta przeznaczono więcej niż jeden worek infuzyjny, to kolejny worek należy rozmrozić dopiero po podaniu całej zawartości poprzedniego worka.

Podanie

• Produkt Waskyra należy podawać w infuzji dożylnej przez cewnik centralny, zgodnie ze standardowymi procedurami podawania produktów terapii komórkowej stosowanymi w danej placówce.
• Zalecany zestaw do podawania to zestaw do przetaczania krwi wyposażony w filtr 200 µm.
• Zawartość każdego worka podawać w infuzji grawitacyjnej w ciągu 2 godzin od rozmrożenia, wliczywszy w to wszelkie przerwy w podawaniu, co pozwoli zachować maksymalną żywotność produktu.
• Maksymalna szybkość infuzji wynosi 5 ml/kg/h, a zawartość pojedynczego worka należy podać w ciągu około 30 minut.
• Jeżeli worków z produktem Waskyra potrzeba więcej niż jeden, należy rozmrażać po jednym worku produktu leczniczego.
• Należy dokładnie obserwować pacjentów wcześniej nieeksponowanych na DMSO.

Przez okres do 3 godzin po zakończeniu infuzji należy kontrolować parametry życiowe (ciśnienie krwi, tętno i saturacja tlenem) oraz obserwować pod kątem ewentualnych objawów.

• Po zakończeniu infuzji przepłukać worek infuzyjny z resztkami produktu Waskyra oraz linię dożylną roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), aby do organizmu pacjenta dostało się jak najwięcej komórek. Należy uważnie ustalać objętość infuzji w zależności od wieku i masy ciała pacjenta.

Środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

• Niezużyty produkt leczniczy oraz wszystkie materiały będące w kontakcie z produktem Waskyra (odpady płynne i stałe) należy traktować i usuwać jako odpady potencjalnie zakaźne, stosując się do lokalnych przepisów dotyczących materiałów pochodzących od człowieka.

Przypadkowe narażenie

• W razie przypadkowego narażenia należy przestrzegać lokalnych wytycznych dotyczących postępowania z materiałem pochodzącym od człowieka. Powierzchnie robocze i materiały, które mogły być w kontakcie z produktem Waskyra, należy odkazić za pomocą odpowiedniego środka do dezynfekcji.

7. Podmiot odpowiedzialny

Fondazione Telethon ETS

Via Varese 16/B

00185 Rzym

Włochy

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/1996/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: