Waylivra

Każdy ml roztworu zawiera 200 mg wolanesorsenu sodowego, co odpowiada 190 mg wolanesorsenu.

Każda jednorazowa ampułko-strzykawka zawiera 285 mg wolanesorsenu w 1,5 ml roztworu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przejrzysty roztwór, w kolorze od bezbarwnego do jasnożółtego o pH ok. 8,0 i osmolalności 363 485 mOsm/kg.

Produkt leczniczy Waylivra jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie diety u dorosłych z genetycznie potwierdzonym rodzinnym zespołem chylomikronemii (ang. familial chylomicronemia syndrome, FCS), u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki oraz u których odpowiedź na leczenie dietetyczne i terapię obniżającą stężenie trójglicerydów jest niewystarczająca.

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym powinno się rozpocząć i odbywać pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie doświadczenie w leczeniu pacjentów z FCS. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Waylivra należy wykluczyć lub odpowiednio leczyć wtórne przyczyny hipertrójglicerydemii (np. niekontrolowana cukrzyca, niedoczynność tarczycy).

Zalecana dawka początkowa wynosi 285 mg (1,5 ml) w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na tydzień przez 3 miesiące. Po 3 miesiącach częstość przyjmowania dawek należy zmniejszyć do 285 mg raz na dwa tygodnie.

Leczenie należy jednak przerwać u pacjentów z poziomem trójglicerydów w surowicy obniżonym o <25% lub u których poziom trójglicerydów w surowicy po 3 miesiącach leczenia wolanesorsenem w dawce 285 mg raz na tydzień nie spada poniżej 22,6 mmol/l.

Po 6 miesiącach leczenia wolanesorsenem należy rozważyć zwiększenie częstości dawkowania do 285 mg raz na tydzień, jeśli odpowiedź na leczenie w zakresie obniżenia stężenia trójglicerydów jest niewystarczająca w ocenie nadzorującego i doświadczonego w tym zakresie specjalisty oraz pod warunkiem, że liczba płytek krwi utrzymuje się w normie. Pacjentom należy ponownie zmniejszyć dawkę do 285 mg raz na dwa tygodnie, jeśli większa dawka, tj. 285 mg przyjmowana raz na tydzień, po 9 miesiącach nie przyniesie znaczącego dodatkowego obniżenia poziomu trójglicerydów.

Pacjentów należy poinstruować, aby wstrzyknięcia produktu leczniczego wykonywali w tym samym dniu tygodnia, zgodnie z częstością podawania ustaloną przez lekarza.

Jeśli została pominięta dawka i zauważono to w ciągu 48 godzin, pacjent powinien jak najszybciej wstrzyknąć pominiętą dawkę. Jeśli upłynęło więcej niż 48 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki i przyjąć kolejna dawkę zgodnie z ustalonym schematem dawkowania.

Monitorowanie liczby płytek krwi i modyfikacje dawki

Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Jeśli liczba płytek krwi wynosi poniżej 140 x 109/l, należy powtórzyć za ok. tydzień w celu ponownej oceny. Jeśli w drugim oznaczeniu liczba płytek utrzymuje się poniżej 140 x 109/l, nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Waylivra (patrz punkt 4.3).

Po rozpoczęciu leczenia należy monitorować liczbę płytek krwi u pacjentów co najmniej raz na dwa tygodnie, w zależności od liczby płytek.

Leczenie i monitorowanie należy dostosować do wyników badań laboratoryjnych zgodnie z Tabelą 1.

U pacjentów, u których czasowo wstrzymano lub przerwano leczenie ze względu na ciężką małopłytkowość, należy starannie rozważyć, czy potencjalne korzyści z kontynuowania leczenia przeważają nad ryzykiem, jeśli liczba płytek krwi będzie wynosić ≥100 x 109/l. W wypadku przerwania leczenia nie należy go kontynuować bez konsultacji z hematologiem.

Tabela 1. Zalecenia dotyczące monitorowania liczby płytek krwi i leczenia produktem Waylivra

Liczba płytek krwi (x109/l)	Dawka (285 mg w ampułko-strzykawce)	Częstość monitorowania
W normie (>140)	Dawka początkowa: raz na tydzień Po 3 miesiącach: raz na 2 tygodnie	Raz na 2 tygodnie
100 do 139	Raz na 2 tygodnie	Raz na tydzień
75 do 99	Przerwa w leczeniu na >4 tygodnie i powrót do podawania, gdy liczba płytek krwi >100 x 109/l	Raz na tydzień
50 do 74a	Przerwa w leczeniu na >4 tygodnie i powrót do podawania, gdy liczba płytek krwi >100 x 109/l	Co 2–3 dni
Poniżej 50a, b	Należy przerwać leczenie Wskazana terapia glikokortykosteroidami	Codziennie

a Zalecenia dotyczące stosowania leków przeciwpłytkowych / niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) / przeciwzakrzepowych znajdują się w punkcie 4.4. b Aby ocenić możliwość dalszego leczenia wolanesorsenem wymagana jest konsultacja hematologa w celu ponownego rozważenia korzyści/ryzyka.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki początkowej dla pacjentów w podeszłym wieku. Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania wolanesorsenu u pacjentów w wieku 65 i starszych (patrz punkt 5.1 i 5.2)

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki początkowej dla pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ jak dotąd nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wolanesorsenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, pacjenci ci powinni być poddani ścisłej obserwacji.

Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy nie został przebadany w populacji pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ nie jest on metabolizowany przez układ enzymów cytochromu P450 w wątrobie, zatem modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie wydaje się konieczna.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Waylivra u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do podania podskórnego. Nie należy podawać go domięśniowo lub dożylnie.

Każda ampułko-strzykawka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

Produkt Waylivra należy ocenić wizualnie przed zastosowaniem. Roztwór powinien być przezroczysty i w kolorze od bezbarwnego do jasnożółtego. Jeśli roztwór jest mętny lub widoczne są cząstki stałe, nie wolno wstrzykiwać zawartości ampułko-strzykawki i produkt leczniczy należy zwrócić do apteki.

Pierwsze wstrzyknięcie produktu powinno zostać wykonane przez pacjenta lub jego opiekuna pod opieką odpowiednio wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego. Pacjenci lub ich opiekunowie powinni zostać przeszkoleni w podawaniu produktu leczniczego zgodnie z ulotką dla pacjenta.

Roztwór w ampułko-strzykawce powinien przed wstrzyknięciem osiągnąć temperaturę pokojową. Należy go wyjąć z lodówki (2˚C do 8˚C) na co najmniej 30 minut przed użyciem. Roztworu nie należy ogrzewać w inny sposób. Obecność dużego pęcherzyka powietrza jest zjawiskiem normalnym. Nie należy próbować go usuwać.

Ważne jest, aby zmieniać miejsca wstrzyknięć. Odpowiednie miejsca do wstrzyknięcia to brzuch, górna część uda lub górna, zewnętrzna część ramienia. Wstrzyknięcie w górną część ramienia powinno zostać wykonane przez inną osobę. Należy unikać wstrzykiwania leku w okolicy talii i w innych miejscach narażonych na ucisk lub ocieranie ze strony ubrań. Produkt leczniczy nie powinien być wstrzykiwany w miejscach, w których znajdują się tatuaże, pieprzyki, znamiona, siniaki, w miejsca z wysypką lub gdzie skóra jest delikatna, zaczerwieniona, zgrubiała, uszkodzona, poparzona, występują zasinienia czy stan zapalny.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Małopłytkowość przewlekła lub o niewyjaśnionym pochodzeniu. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z małopłytkowością (liczba płytek krwi <140 x 109/l).

Małopłytkowość

Stosowanie produktu Waylivra bardzo często wiąże się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi u pacjentów z FCS, co może prowadzić do małopłytkowości (patrz punkt 4.8). W czasie stosowania produktu leczniczego bardziej podatni na wystąpienie małopłytkowości mogą być pacjenci z mniejszą masą ciała (mniej niż 70 kg). Ważne jest, aby pacjentów z FCS uważnie monitorować w czasie leczenia produktem Waylivra w celu wykrycia objawów małopłytkowości (patrz punkt 4.2). Zalecenia dotyczące dostosowania częstości monitorowania i wielkości dawki podano w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Należy rozważyć przerwanie podawania leków przeciwpłytkowych / NLPZ / przeciwzakrzepowych, jeśli liczba płytek krwi wynosi <75 x 109/l. Leczenie tymi produktami leczniczymi należy przerwać, jeśli liczba płytek krwi <50 x 109/l (patrz punkt 4.5).

Należy poinstruować pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali lekarzowi prowadzącemu wszelkie objawy krwawienia, takie jak wybroczyny, samoistnie pojawiające się siniaki, wylewy podspojówkowe lub inne nietypowe krwawienia (włączając krwawienia z nosa, dziąseł, krew w stolcu lub wyjątkowo obfite krwawienia miesiączkowe), sztywność karku, nietypowy silny ból głowy czy jakiekolwiek przedłużające się krwawienia.

Stężenie cholesterolu LDL W czasie leczenia produktem Waylivra stężenie cholesterolu LDL (LDL-C) może wzrosnąć, ale zwykle utrzymuje się w granicach normy.

Nefrotoksyczność Po podaniu wolanesorsenu i innych oligonukleotydów antysensownych zarówno drogą podskórną jak i dożylną obserwowano nefrotoksyczność. Pacjentów zaleca się monitorować w celu wykrycia nefrotoksyczności poprzez rutynowe badanie moczu za pomocą testu paskowego raz na 3 miesiące. W przypadku wyniku pozytywnego należy wykonać badanie czynności nerek w szerszym zakresie, w tym oznaczenie stężenia kreatyniny w osoczu, jak również wielkości białkomoczu oraz klirensu kreatyniny na podstawie dobowej zbiórki moczu. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia białkomoczu ≥500 mg/24 godz. lub wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy ≥0.3 mg/dl (26.5 ěmol/l), czyli >GGN lub klirensu kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m2 oszacowanego na podstawie wzoru CKD EPI. Leczenie należy również przerwać w przypadku jakichkolwiek klinicznych objawów przedmiotowych lub podmiotowych zaburzenia czynności nerek, jeśli wyniki wcześniejszych badań potwierdzających nie są jeszcze dostępne.

Działanie hepatotoksyczne Po podaniu innych oligonukleotydów antysensownych zarówno drogą podskórną, jak i dożylną obserwowano podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia hepatotoksyczności poprzez oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy i bilirubiny raz na 3 miesiące. Leczenie należy przerwać, jeśli pojawi się pojedynczy wzrost aktywności AlAT lub AspAT >8 x GGN lub wzrost >5 x GGN, utrzymujący się ≥2 tygodnie lub mniejszy wzrost aktywności ALT lub AST powiązany ze stężeniem bilirubiny całkowitej >2 x GGN lub wartością znormalizowanego wskaźnika INR >1,5. Leczenie należy przerwać również w razie pojawienia się jakichkolwiek klinicznych objawów przedmiotowych lub podmiotowych zaburzenia czynności wątroby lub zapalenia wątroby.

Immunogenność i stan zapalny Brak jest dowodów świadczących o zmianie profilu bezpieczeństwa lub o związku odpowiedzi klinicznej z obecnością przeciwciał przeciwko lekowi. W przypadku podejrzenia, że powstawanie przeciwciał przeciwko lekowi może mieć znaczenie kliniczne, należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym w celu omówienia wykonania testu na obecność przeciwciał.

Pacjentów należy monitorować raz na 3 miesiące w celu wykrycia stanu zapalnego poprzez badanie wskaźnika opadania erytrocytów (OB.).

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę (285 mg), to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji między lekami.

Nie przewiduje się klinicznie znaczących interakcji farmakokinetycznych wolanesorsenu z substratami, induktorami i inhibitorami enzymów cytochromu P450 (CYP) czy transporterami leków. Nie wiadomo, czy wpływ wolanesorsenu na obniżenie stężenia trójglicerydów i tym samym łagodzenie stanów zapalnych prowadzi do normalizacji ekspresji enzymów CYP.

W badaniach klinicznych produkt leczniczy stosowano w połączeniu z fibratami i olejem rybim i nie miało to wpływu na jego farmakodynamikę i farmakokinetykę. W trakcie prowadzonego badania klinicznego nie było zgłoszeń działań niepożądanych dotyczących interakcji między lekami, jednak dane na ten temat są ograniczone.

Nie jest znany wpływ jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z alkoholem lub innymi produktami leczniczymi znanymi ze swoich właściwości hepatotoksycznych (np. paracetamolem). Jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe hepatotoksyczności nasilą się, stosowanie produktu leczniczego o działaniu hepatotoksycznym należy przerwać.

Antykoagulanty i produkty lecznicze o potencjalnym działaniu obniżającym liczbę płytek krwi Nie wiadomo, czy równoczesne stosowanie wolanesorsenu i antykoagulantów lub produktów leczniczych o potencjalnym działaniu obniżającym liczbę płytek krwi lub wpływającym na ich funkcję, zwiększa ryzyko krwawienia. Należy rozważyć przerwanie podawania leków przeciwpłytkowych / NLPZ / przeciwzakrzepowych, jeśli liczba płytek krwi <75 x 109/l oraz przerwać podawanie tych leków, jeśli liczba płytek krwi <50 x 109/l (patrz punkt 4.4).

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania wolanesorsenu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży.

Karmienie piersią Badania niekliniczne prowadzone na myszach wykazały, że wolanesorsen w niewielkim stopniu przenika do mleka matki. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące zwierząt wskazują na przenikanie wolanesorsenu do mleka w bardzo niewielkich ilościach (patrz punkt 5.3). W związku z niską biodostępnością produktu leczniczego po podaniu doustnym jest mało prawdopodobne, że niewielkie ilości produktu w mleku mogłyby spowodować ekspozycję systemową.

Nie wiadomo, czy wolanesorsen lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub dzieci.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność u ludzi. Wolanesorsen nie miał wpływu na płodność u myszy.

Waylivra nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z FCS były spadek liczby płytek u 29% pacjentów, małopłytkowość u 21% pacjentów (patrz punkt 4.4) oraz reakcje w miejscu podania u 82% pacjentów, które wystąpiły w badaniach głównych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 2 zebrano działania niepożądane zgłoszone w badaniach III fazy u pacjentów z FCS otrzymujących wolanesorsen w podaniu podskórnym.

Częstość występowania działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych w badaniach klinicznych u pacjentów z FCS (N=87)

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Małopłytkowość=	Leukopenia= Limfopenia Eozynofilia Immunologiczna plamica małopłytkowa Samoistny krwiak=
Zaburzenia układu immunologicznego		Reakcja immunizacji= Reakcja nadwrażliwości Reakcja przypominająca chorobę posurowiczą
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Cukrzyca
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy=	Omdlenie = Niedoczulica Stan przedomdleniowy Migrena siatkówkowa Zawroty głowy Wstrząs=
Zaburzenia oka=	=	Krwotok podspojówkowy= Nieostre widzenie=
Zaburzenia naczyniowe=	=	Nadciśnienie= Krwotok Krwiak Uderzenia gorąca=
Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Duszność= Obrzęk gardła Świszczący oddech Krwawienie z nosa Kaszel Niedrożność nosa=
Zaburzenia żołądka i jelit=	=	Nudności= Biegunka Wymioty Rozdęcie brzucha Ból brzucha Suchość w ustach Krwawienie z dziąseł Krwotok z jamy ustnej Powiększenie ślinianek przyusznych Dyspepsja Obrzęk dziąseł=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Rumień= Świąd Wysypka Pokrzywka Zwiększona potliwość Wybroczyny Wybroczyny krwotoczne Nocne poty Grudki Hipertrofia skóry Obrzęk twarzy=
Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej	Ból mięśniowy=	Ból stawów= Ból kończyny Zapalenie stawów Ból mięśniowo-szkieletowy Ból pleców Ból karku Ból żuchwy Skurcze mięśni Sztywność stawów Zapalenie mięśni Zapalenie stawów obwodowych=
Zaburzenia nerek i dróg moczowych=	=	Krwiomocz= Białkomocz=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Rumień w miejscu podania= Ból w miejscu podania Obrzmienie w miejscu podania Przebarwienie w miejscu podania Stwardnienie w miejscu podania Świąd w miejscu podania Zasinienie w miejscu podania Dreszcze Obrzęk w miejscu podania	Krwiak w miejscu podania= Wyczerpanie Zmęczenie Reakcja w miejscu podania Gorączka Niedoczulica w miejscu podania Krwotok w miejscu podania Ciepło w miejscu podania Suchość w miejscu podania Bladość w miejscu podania=
Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
		Pokrzywka w miejscu podania Pęcherzyki w miejscu podania Złe samopoczucie Uczucie gorąca Choroba grypopodobna Dyskomfort w miejscu podania Stan zapalny w miejscu podania Zgrubienie w miejscu podania Obrzęk Ból Parestezje w miejscu podania Strup w miejscu podania Grudka w miejscu podania Wysypka w miejscu podania Niekardiologiczny ból w klatce piersiowej Krwotok w miejscu nakłucia naczynia
Badania diagnostyczne	Spadek liczby płytek krwi	Spadek hemoglobiny Spadek liczby białych krwinek Wzrost stężenia kreatyniny we krwi Spadek stężenia mocznika we krwi Spadek klirensu nerkowego kreatyniny Wzrost enzymów wątrobowych Wzrost międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR - International Normalized Ratio) Wzrost aktywności aminotransferaz
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Stłuczenie

Opis wybranych działań niepożądanych

Małopłytkowość W głównym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z FCS (badanie APPROACH) u 75% pacjentów leczonych wolanesorsenem i 24% pacjentów przyjmujących placebo stwierdzono spadek liczby płytek krwi poniżej normy (140 x 109/l); u 47% pacjentów leczonych wolanesorsenem stwierdzono spadek liczby płytek krwi poniżej 100 x 109/l w porównaniu z brakiem takich przypadków w grupie placebo. W badaniu APPROACH wśród 5 pacjentów, którzy przerwali leczenie w związku ze spadkiem liczby płytek krwi znalazły się 2 osoby z liczbą płytek <25 x 109/l oraz 3 osoby z liczbą płytek między 50 x 109/l a 75 x 109/l. W tym badaniu spadek liczby płytek krwi zgłoszono u 11 (33%) pacjentów w grupie leczonej wolanesorsenem w porównaniu z 1 (3%) pacjentem w grupie placebo, a małopłytkowość zgłoszono u 4 (12%) pacjentów w grupie leczonej wolanesorsenem w porównaniu z brakiem takich przypadków w grupie placebo.

W badaniu otwartym stanowiącym kontynuację badania głównego (CS7) potwierdzony spadek liczby płytek krwi poniżej normy (140 x 109/l) obserwowano ogółem u 52 (79%) pacjentów, w tym u 37

(74%) pacjentów w grupie osób uprzednio nieleczonych. Potwierdzony spadek poniżej 100 x 109/l obserwowano ogółem u 33 (50%) pacjentów, w tym u 24 (48%) pacjentów w grupie osób uprzednio nieleczonych. W badaniu otwartym stanowiącym kontynuację badania głównego 11 pacjentów przerwało leczenie z powodu małopłytkowości i zdarzeń związanych z liczbą płytek krwi. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły poważne zdarzenia krwotoczne, a po przerwaniu leczenia i podaniu glikokortykosteroidów, jeśli istniały wskazania medyczne, poziom płytek krwi u wszystkich wrócił do normy. W tym badaniu otwartym stanowiącym kontynuację badania głównego spadek liczby płytek krwi zgłoszono u 16 (24%) pacjentów, a małopłytkowość u 14 (21%) pacjentów.

Na podstawie łącznych danych z badania APPROACH i badania CS7 spadek liczby płytek krwi zgłoszono u 25 (29%) pacjentów, a małopłytkowość u 18 (21%) pacjentów.

Immunogennośćć W badaniach klinicznych III fazy (CS16 i APPROACH) u 16% i 33% pacjentów stwierdzono obecność przeciwciał skierowanych przeciwko wolanesorsenowi w trakcie terapii trwającej odpowiednio 6 i 12 miesięcy. Brak jest dowodów świadczących o zmianie profilu bezpieczeństwa stosowania lub o związku odpowiedzi klinicznej z obecnością przeciwciał przeciwko lekowi; opisywane dane długoterminowe są jednak ograniczone (patrz punkt 4.4).

Reakcje w miejscu podania Reakcje w miejscu podania, zdefiniowane jako jakakolwiek miejscowa reakcja skórna w miejscu podania leku utrzymująca się dłużej niż 2 dni, wystąpiły u 79% pacjentów leczonych wolanesorsenem w badaniu APPROACH oraz u 81% pacjentów biorących udział w badaniu otwartym stanowiącym jego kontynuację (CS7). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 80% pacjentów leczonych wolanesorsenem w obydwu badaniach. Wspomniane reakcje miejscowe były przeważnie łagodne i zazwyczaj składały się co najmniej z jednego z następujących objawów: rumień, ból, świąd lub miejscowy obrzęk. Reakcje w miejscu podania nie wystąpiły w przypadku wszystkich wstrzyknięć i spowodowały konieczność przerwania leczenia u 1 pacjenta w badaniu APPROACH i u 1 pacjenta w badaniu otwartym stanowiącym jego kontynuację (CS7).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego przedawkowania tego produktu leczniczego. W razie przedawkowania leku pacjentów należy poddać uważnej obserwacji i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające. Przewiduje się, że objawy przedawkowania ograniczają się do objawów ogólnoustrojowych oraz reakcji w miejscu podania.

Jest mało prawdopodobne, aby w tym wypadku korzystna okazała się hemodializa, ponieważ wolanesorsen ulega szybkiej dystrybucji do komórek.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inne leki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10AX18

Mechanizm działania

Wolanesorsen to antysensowny oligonukleotyd zaprojektowany w celu hamowania procesu syntezy apoproteiny CIII (apoC-III), białka znanego jako regulator metabolizmu trójglicerydów oraz klirensu wątrobowego chylomikronów, a także innych lipoprotein o wysokiej zawartości trójglicerydów. Wolanesorsen selektywnie wiąże się z kodującym apoC-III informacyjnym kwasem rybonukleinowym (mRNA) w obrębie obszaru niepodlegającego translacji 3’ w pozycji par zasad 489 508, tym samym inicjując degradację nici mRNA. Wiązanie to uniemożliwia proces translacji białka apoC-III, w ten sposób bezpośrednio przyczyniając się do usuwania inhibitora klirensu trójglicerydów i inicjując metabolizm za ścieżce niezależnej od LPL.

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ produktu Waylivra na parametry lipidowe W badaniu klinicznym III fazy APPROACH stosowanie produktu Waylivra u pacjentów z FCS spowodowało obniżenie stężenia trójglicerydów na czczo, jak również cholesterolu całkowitego, cholesterolu nie-HDL (non-HDL-C), apoC-III, apoB-48 i trójglicerydów zawartych w chylomikronach oraz podwyższenie stężenia frakcji LDL-C, cholesterolu HDL (HDL-C) i apoB (patrz Tabela 3).

Tabela 3: Średnia wartość wyjściowa parametrów lipidowych i średnia zmiana procentowa w miesiącu 3 w stosunku do wartości wyjściowej

Parametr lipidowy (g/l dla apoC-III, apoB, apoB-48; mmol/l dla cholesterolu i trójglicerydów)	Placebo (N = 33)		Wolanesorsen= 285 mg (N===33)=
	Wartość wyjściowa	Zmiana %	Wartość wyjściowa==	Zmiana %
Trójglicerydy==	24,3==	+24%==	25,6==	J72%==
Cholesterol całkowity==	7,3==	+13%==	7,6==	J39%==
iDL JC==	0,72==	+7%==	0,73==	+139%==
HDLJC==	0,43==	+5%==	0,44==	+45%==
niJeHDLJC==	6,9==	+14%==	7,1==	J45%==
ApoCJIII==	0,29==	+6%==	0,31==	J84%==
ApoB==	0,69==	+2%==	0,65==	+20%==
ApoBJ48==	0,09==	+16%==	0,11==	J75%==
Chylomikrony==	20==	+38%==	22==	J77%==

Badanie elektrofizjologiczne serca Wolanesorsen w stężeniu 4,1-krotnie przewyższającym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) dla maksymalnej zalecanej dawki (285 mg we wstrzyknięciu podskórnym) nie powodował wydłużenia odstępu QT skorygowanego względem częstości akcji serca (ang. QTc).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie APPROACH u pacjentów z FCS Badanie APPROACH to randomizowane, wieloośrodkowe, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniające 52-tygodniowe leczenie wolanesorsenem z udziałem 66 pacjentów z FCS, podawanym w dawce 285 mg w iniekcji podskórnej (33 pacjentów leczonych wolanesorsenem, 33 pacjentów otrzymujących placebo). Główne kryteria włączenia do badania obejmowały stwierdzoną FCS (hiperlipoproteinemia typu I) w połączeniu z chylomikronemią w wywiadzie na podstawie wyników badań laboratoryjnych: zmętnienia surowicy (surowica mleczna) lub stężenia trójglicerydów na czczo ≥880 mg/dl. Rozpoznanie FCS wymagało udokumentowania co najmniej jednego z poniższych: a) stwierdzone homozygotyczne, heterozygotyczne złożone lub podwójnie heterozygotyczne mutacje utraty funkcji genów (takich jak LPL, APOC2, GPIHBP1 lub LMF1) powodujące hiperlipoproteinemię typu 1 b) aktywność LPL w osoczu heparynowym ≤20% normy.

Pacjenci, którzy przyjmowali produkt Glybera w ciągu 2 lat poprzedzających badanie przesiewowe, zostali wyłączeni z badania.

Dziewiętnastu z grupy 33 pacjentów przyjmujących wolanesorsen ukończyło 12 miesięcy leczenia. Trzynastu z tych pacjentów wymagało modyfikacji dawki lub przerwy w leczeniu. Wśród tych trzynastu osób u 5 przerwano podawanie leku, u 5 dostosowano dawkę, a u 3 zaistniała konieczność zarówno przerwania leczenia, jak i dostosowania dawki.

Średni wiek pacjentów wynosił 46 lat (w zakresie 20-75 lat, 5 pacjentów ≥65 lat); 45% stanowili mężczyźni, 80% pacjentów było rasy białej, 17% było Azjatami, a 3% stanowiły inne rasy. Średni wskaźnik masy ciała wynosił 25 kg/m2. Udokumentowane ostre zapalenie trzustki w wywiadzie odnotowano u 76% pacjentów, cukrzycę w wywiadzie stwierdzono u 15% pacjentów, 21% pacjentów miało udokumentowaną retinopatię lipatyczną w wywiadzie, a 23% pacjentów - udokumentowane kępki żółte wysiewne w wywiadzie. Mediana wieku w momencie rozpoznania wynosiła 27 lat, przy czym w 23% przypadków nie wykazano zidentyfikowanej mutacji genetycznej warunkującej FCS.

W momencie włączenia do badania 55% pacjentów stosowało leczenie obniżające stężenie lipidów (48% przyjmowało fibraty, 29% olej rybi, 20% inhibitory reduktazy HMG-CoA), 27% pacjentów przyjmowało przeciwbólowe produkty lecznicze, 20% - inhibitory agregacji płytek krwi, a 14% stosowało suplementy diety. Leczenie obniżające stężenie lipidów utrzymano przez cały czas trwania badania. Na 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym lub na czas trwania badania pacjentom nie wolno było wykonywać plazmaferezy; 11% pacjentów otrzymało wcześniejszą terapię genową w związku z niedoborem lipazy lipoproteinowej (tj. alipogenu typarwowek), średnio na 8 lat przed rozpoczęciem tego badania. Po 6 tygodniach diety przygotowującej do rozpoczęcia badania wyjściowe średnie stężenie triglicerydów na czczo wynosiło 2 209 mg/dl (25,0 mmol/l). Świadomość pacjentów w zakresie konieczności przestrzegania diety oraz ograniczenia spożycia alkoholu wzmacniano poprzez organizowane okresowo sesje doradcze w czasie trwania badania.

Stosowanie produktu Waylivra spowodowało statystycznie istotne obniżenie stężenia trójglicerydów w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w ramach pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego skuteczności, zdefiniowanego jako procentowa zmiana w stężeniu trójglicerydów na czczo od wartości wyjściowej po 3 miesiącach leczenia. Dodatkowo w analizie retrospektywnej stwierdzono, że w trakcie 52-tygodniowego okresu leczenia zmniejszyła się częstość występowania zapalenia trzustki (Tabela 4).

W pierwszorzędowym punkcie końcowym dotyczącym skuteczności zmiana procentowa w średnim stężeniu trójglicerydów na czczo pomiędzy grupą przyjmującą wolanesorsen i placebo wynosiła -94% (95% CI: -122%, -67%; p˂0,0001), a w stosunku do wartości wyjściowych był to spadek -77% (95% CI: -97, -56) u pacjentów otrzymujących wolanesorsen oraz 18% wzrost (95% CI: -4, 39) u pacjentów otrzymujących placebo (Tabela 4).

Tabela 4: Średnia zmiana w stężeniu trójglicerydów na czczo w stosunku do wartości wyjściowej w badaniu klinicznym III fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo u pacjentów z FCS w miesiącu 3 (APPROACH)

	Placebo (N=33)=	Wolanesorsen 285 mg (N=33)	Względna różnica w zmianie w porównaniu z placebo
Średnia zmiana procentowa (LS) w stężeniu (95% CI)	+18% (-4, 39)	-77% (-97, -56)	-94%* (-122, -67)
Średnia zmiana bezwzględna (LS) w stężeniu (95% CI) mg/dl lub mmol/l	+92 (-301, +486) mg/dl +1 (-3, +5) mmol/l	-1 712 (-2 094, -1 330) mg/dl -19 (-24, -15) mmol/l	-1 804 (-2 306, -1 302) mg/dl -20 (-26, -15) mmol/l

*wartość p <0,0001 (pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności) Różnica = średnia wartość LS [zmiana % w grupie z wolanesorsenem - zmiana % w grupie placebo] (model ANCOVA)

Początkowa faza obniżania się stężenia trójglicerydów przebiegała szybko i różnicę pomiędzy grupą przyjmującą lek i grupą placebo obserwowano już po 4 tygodniach, zaś maksymalną odpowiedź na leczenie po upływie 12 tygodni. Klinicznie i statystycznie istotne obniżenie stężenia trójglicerydów utrzymywało się przez okres 52 tygodni (Rysunek 1). Wartości średniej zmiany procentowej w stężeniu trójglicerydów na czczo w grupie osób leczonych wolanesorsenem i grupie placebo różniły się istotnie między sobą po 3, 6 i 12 miesiącach leczenia; grupa otrzymująca wolanesorsen obejmowała pacjentów, którzy nie przyjęli wszystkich dawek leku, ale kontynuowali badania kontrolne przez cały 52-tygodniowy okres trwania badania. Nie stwierdzono, aby czynniki stratyfikacji takie jak równoczesne przyjmowanie kwasów tłuszczowych omega-3 lub fibratów (obecność vs. brak) miały istotny wpływ na leczenie.

Rysunek 1: Średnia zmiana procentowa (LS) w stężeniu trójglicerydów na czczo w badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z FCS (APPROACH)

Zmiana procentowa w stężenu trójglicerydów na czczo w stosunku do wartości wyjściowej:podzbiór pacjentów, którzy osiągnęli wszystkie punkty końcowe,pełna analizowana grupaj Placebo, 3, 17.600%ewoicjśywicśortawdo)LS(%anaimzniad
	Placebo Waylivra Waylivra, 3, - 76.500%
Miesiąc Śre

Średnie zmiany procentowe (LS) w stężeniu trójglicerydów na czczo w stosunku do wartości wyjściowych przedstawiono w oparciu o zebrane dane. Różnica = średnia wartość (LS) [zmiana% w grupie z wolanesorsenem – zmiana% w grupie placebo] (model ANCOVA) Wartość p na podstawie modelu ANCOVA <0,0001 w miesiącu 3 (pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności), miesiącu 6 i miesiącu 12

Dodatkowe wyniki skuteczności dotyczące zmian w stężeniu trójglicerydów przedstawiono w Tabeli 5. U większości pacjentów otrzymujących wolanesorsen nastąpiło istotne klinicznie obniżenie stężenia trójglicerydów.

Tabela 5: Dodatkowe wyniki dotyczące zmian w stężeniu trójglicerydów uzyskane w badaniu APPROACH (pierwszorzędowy punkt końcowy w miesiącu 3)

Parametr w miesiącu 3a=	Placebo (N=31)=	Wolanesorsen 285 mg (N=30)=
Odsetek pacjentówb=ze stężeniem trójglicerydów w osoczu na czczo <750 mg/dl (8,5 mmol/l)*	10%	77%
Odsetek pacjentówc z spadkiem stężenia trójglicerydów o ≥40% na czczo**	9%=	88%=

a Punkt końcowy w miesiącu 3 został zdefiniowany jako średnia wyników oznaczeń na czczo w tygodniu 12 (Dzień 78) i tygodniu 13 (Dzień 85). Jeśli brakowało oznaczeń z 1 wizyty, druga wizyta została wykorzystana jako punkt końcowy. b Mianownikiem wykorzystanym do obliczeń procentowych była całkowita liczba pacjentów z FAS w każdej z grup leczenia z wyjściowym stężeniem trójglicerydów na czczo ≥750 mg/dl (lub 8,5 mmol/l). c Mianownikiem wykorzystanym do obliczeń procentowych była całkowita liczba pacjentów w każdej z grup leczenia.

• wartość p = 0,0001 **wartość p <0,0001 Wartości p obliczone na podstawie modelu regresji logistycznej, w którym leczenie, zapalenia trzustki oraz jednoczesne przyjmowanie kwasów tłuszczowych omega-3 lub fibratów (obecność vs. brak) stanowią czynniki, a poddana transformacji logarytmicznej wartość wyjściowego stężenia trójglicerydów na czczo stanowi zmienną towarzyszącą.

W badaniu APPROACH wartość liczbowa częstości występowania zapalenia trzustki u pacjentów leczonych wolanesorsenem była niższa w porównaniu z grupą placebo (3 pacjentów i 4 zdarzenia w grupie 33 pacjentów przyjmujących placebo vs. 1 pacjent i 1 zdarzenie w grupie 33 pacjentów przyjmujących wolanesorsen).

Analiza pacjentów z nawracającym zapaleniem trzustki w wywiadzie (≥2 zdarzenia w ciągu 5 lat poprzedzających Dzień 1 badania) wykazała istotne zmniejszenie ilości zdarzeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych wolanesorsenem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (p=0,0242). U żadnego spośród 7 pacjentów w grupie otrzymującej wolanesorsen, u których w ciągu 5 lat poprzedzających badanie stwierdzono 24 ataki zapalenia trzustki, nie doszło do ataku zapalenia trzustki w trakcie 52-tygodniowego okresu leczenia. Spośród 4 pacjentów z grupy otrzymującej placebo, u których w ciągu 5 lat poprzedzających badanie stwierdzono 17 ataków zapalenia trzustki, u 3 z nich wystąpiły 4 ataki zapalenia trzustki w trakcie 52-tygodniowego okresu leczenia.

Otwarte badanie kontynuacyjne u pacjentów z FCS

Badanie CS7 jest wieloośrodkowym, otwartym badaniem kontynuacyjnym fazy III, oceniającym bezpieczeństwo stosowaniai skuteczność leczenia wolanesorsenem oraz kontynuowania terapii u pacjentów z FCS. Pacjenci włączeni do badania albo uczestniczyli w badaniu APPROACH, albo w badaniu CS16 lub też byli to nowi pacjenci z FCS, zakwalifikowani zanim rozpoczęli przyjmowanie wolanesorsenu w dawce 285 mg raz w tygodniu lub rzadziej, ze względu na bezpieczeństwo lub tolerancję leku zgodnie z wynikami badania wskaźnikowego. W ramach tego badania leczenie otrzymało w sumie 68 pacjentów, w tym 51 pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni, 14 pacjentów przyjmujących wolanesorsen w badaniu CS6 i 3 pacjentów przyjmujących wolanesorsen w badaniu CS16. Podawanie leku przerwano u 50 pacjentów, u 45 pacjentów dostosowano dawkę, a u 41 osób wystąpiła konieczność zarówno przerwania podawania leku, jak i dostosowania dawki.

Dane z badania CS7 przedstawiono w Tabeli 6. Zmiana procentowa w stężeniu trójglicerydów na czczo między wartością wyjściową w badaniu wskaźnikowym a Miesiącem 3 badania APPROACH i CS16 u pacjentów leczonych wolanesorsenem wynosiła odpowiednio -49,2% i -64,9%. Zmiana procentowa w stężeniu trójglicerydów na czczo między wartością wyjściową w badaniu wskaźnikowym a miesiącem 6, miesiącem 12 i miesiącem 24 badania APPROACH u pacjentów leczonych wolanesorsenem wynosiła odpowiednio -54,8%, -35,1% i -50,2%.

Tabela 6: Podsumowanie zmian w stężeniu trójglicerydów na czczo (średnia (SD, SEM), mg/dl) w trakcie badania CS7 (N=68)

Punkt czasowy	Grupa uprzednio nieleczona (wartość wyjściowa w badaniu otwartyma, N = 51)			Grupa APPROACH przyjmująca wolanesorsen (wartość wyjściowa w badaniu wskaźnikowyma, N = 14)=			Grupa CS16 przyjmująca wolanesorsen (wartość wyjściowa w badaniu wskaźnikowyma, N = 3)
	n	Wartość obserwow ana	Zmiana % w stosunku do wartości wyjściow ej	n	Wartość obserwow ana	Zmiana % w stosunku do wartości wyjściow ej	n	Wartość obserwow ana	Zmiana % w stosunku do wartości wyjściowe j
Wartość wyjściow aa	51	2341 (1193; 167)	-	14	2641 (1228; 328)	-	3	2288 (1524; 880)	-
Miesiąc 3=	47	804 (564; 82)	-59,8 (37,0; 5,4)	14	1266 (812; 217)	-49,2 (34,8; 9,3)	3	855 (651; 376)	-64,9 (9,1; 5,3)
Miesiąc 6=	49	1032 (695; 99)	-45,5 (42,9; 6,1)	13	1248 (927; 257)	-54,8 (23,8; 6,6)	3	1215 (610; 352)	-43,0 (19,7; 11,4)
Miesiąc 12	45	1332 (962; 143)	-36,3= (44,2; 6,6)	12	1670 (1198; 346)	-35,1 (45,6; 13,2)	3	1351 (929; 536)	-41,S= (36,3; 21,0)
Miesiąc 15	34	1328 (976; 167)	-35,S= (48,1; 8,2)	10	1886 (1219; 386)	-26,5 (57,4; 18,1)	2	1422 (190; 135)	3,4 (23,3; 16,5)
Miesiąc 18	27	1367 (938; 181)	-37,5= (45,6; 8,8)	7	1713 (1122; 424)	-38,4 (32,2; 12,2)	2	1170 (843; 596)	-24,0= (31,9; 22,6)
Miesiąc 24	21	1331 (873; 190)	-40,5= (47,4; 10,3)	5	1826= (1743; 780)	-50,2 (32,2; 14,4)	2	1198= (1177; 832)	-26,3 (56,0; 39,6)

a Wartości wyjściowe dla uprzednio nieleczonej grupy pochodzą z otwartego badania CS7, a wartości wyjściowe dla grup APPROACH i CS16 leczonych wolanesorsenem z odpowiedniego badania wskaźnikowego.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania kliniczne objęły 4 pacjentów z FCS w wieku 65 lat leczonych wolanesorsenem w ramach randomizowanych badań kontrolnych (1 pacjent w badaniu II fazy CS2, 3 pacjentów w badaniu APPROACH) oraz 6 pacjentów w wieku 65 lat i starszych w ramach otwartego badania kontynuacyjnego (CS7). Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie stosowania ani skuteczności leczenia pomiędzy tymi pacjentami a pacjentami młodszymi, jednak dane dla tej subpopulacji są ograniczone.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Waylivra w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zespołu rodzinnej chylomikronemii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Maksymalne stężenie wolanesorsenu w osoczu po wstrzyknięciu podskórnym jest osiągane zwykle w ciągu 2 do 4 godzin. Biodostępność bezwzględna wolanesorsenu po pojedynczym podaniu podskórnym wynosi około 80% (najprawdopodobniej jest wyższa, ponieważ zastosowano wartość pola pod krzywą AUC w zakresie 0-24 h, a okres półtrwania wolanesorsenu >2 tygodnie).

U pacjentów z FCS po przyjęciu wolanesorsenu w dawce 285 mg raz na tydzień szacowana średnia geometryczna (wartość procentowa współczynnika zmienności średniej geometrycznej) wartości C max, AUC0-168h i Ctrough w stanie stacjonarnym wynosi odpowiednio 8,92 μg/ml (35%), 136 μg*h/ml (38%) i 127 ng/ml (58%) u pacjentów, którzy nie wytworzyli przeciwciał przeciw lekowi. W alternatywnym schemacie dawkowania wolanesorsenu, tj. 285 mg raz na dwa tygodnie wartość C trough,ss wynosi około 58,0 ng/ml, natomiast Cmax i AUC pozostają podobne do wartości w schemacie dawkowania raz w tygodniu.

Dystrybucja

Wolanesorsen po podaniu podskórnym lub dożylnym ulegał szybkiej i rozległej dystrybucji do tkanek u wszystkich badanych gatunków. Szacowana objętość dystrybucji (V ) w stanie stacjonarnym u ss pacjentów z FCS wynosi 330 l. Wolanesorsen silnie wiąże się z białkami osocza ludzkiego (>98%), przy czym stężenie nie ma wpływu na stopień wiązania.

Badania in vitro wykazały, że wolanesorsen nie jest substratem ani inhibitorem glikoproteiny P (P-gp), białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1, OATP1B3), pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2) ani transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3).

Metabolizm

Wolanesorsen nie jest metabolizowany przy udziale enzymów CYP, lecz w tkankach z udziałem endonukleaz. Tworzą one krótsze oligonukleotydy, które z kolei stanowią substraty egzonukleaz w kolejnych przemianach metabolicznych. Wolanesorsen dominuje w krążeniu w postaci niezmienionej.

Badania in vitro wykazały, że wolanesorsen nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4. Nie jest też aktywatorem CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4.

Eliminacja

Eliminacja obejmuje zarówno metabolizm w tkankach, jak i wydalanie z moczem. Odzyskiwanie leku macierzystego w moczu było u ludzi ograniczone i <3% dawki podanej podskórnie odzyskano w ciągu 24 godzin po podaniu. Około 26% i 55% oligonukleotydów odzyskanych w moczu stanowił odpowiednio lek macierzysty oraz jego metabolity w postaci skróconych łańcuchów o długości 5-7 jednostek nukleotydowych. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji po podaniu podskórnym wynosi około 2 do 5 tygodni.

U zwierząt eliminacja wolanesorsenu była powolna i następowała głównie w wyniku wydalania z moczem, potwierdzając szybki klirens osoczowy i dystrybucję głównie do tkanek. W moczu u ludzi zidentyfikowano zarówno wolanesorsen, jak i jego krótsze metabolity oligonukleotydowe (głównie 7-merowe, powstające wskutek delecji na końcach 3' lub 5').

Liniowość lub nieliniowość

Badanie farmakokinetyki wolanesorsenu po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki u zdrowych ochotników i pacjentów z hipertriglicerydemią wykazało, że C max wolanesorsenu wzrasta proporcjonalnie do dawki w zakresie od 100 do 400 mg, a AUC wzrasta nieco szybciej niż proporcjonalne do dawki w tym samym zakresie dawek. Stan stacjonarny został osiągnięty po około 3 miesiącach od rozpoczęcia stosowania wolanesorsenu. Po 7-dniowym podawaniu leku w iniekcji podskórnej w dawce od 200 do 400 mg obserwowano wzrost wartości Ctrough (7- do 14-krotny) oraz brak zmian lub niewielki wzrost w zakresie wartości C max lub AUC. Pewien wzrost wartości AUC i Cmax obserwowano dla dawki w zakresie 50 do 100 mg. Ponieważ wolanesorsen podawany będzie w dawce 285 mg raz na dwa tygodnie lub 142,5 mg raz na tydzień, należy spodziewać się niewielkiego wzrostu wartości C max lub AUC po wielokrotnym podaniu w warunkach klinicznych.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Analiza farmakokinetyki populacyjnej sugeruje, że łagodna i umiarkowana niewydolność nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na wolanesorsen. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężką zaburzeniem czynnosci nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest znana farmakokinetyka wolanesorsenu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Wiek, płeć, masa ciała i rasa Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykryto klinicznie istotnego wpływu wieku, masy ciała, płci czy rasy na ekspozycję na wolanesorsen. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych.

Wytwarzanie przeciwciał przeciw wolanesorsenowi wpływających na farmakokinetykę

Wytwarzanie przeciwciał wiążących się z wolanesorsenem wydawało się powodować 2- do 19-krotny wzrost wartości Ctrough całkowitego.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniu u małp z gatunku Cynomolgus po podaniu wielokrotnym wolanesorsenu obserwowano zależne od dawki i czasu zmniejszenie się liczby płytek krwi. Spadek był stopniowy, utrzymujący się, ale liczba płytek nie zmniejszyła się do wartości nieprawidłowych. Ciężką małopłytkowość stwierdzono w pojedynczych przypadkach u małp w 9-miesięcznym badaniu prowadzonym w grupach przyjmujących lek w dawkach powodujących ekspozycję o znaczeniu klinicznym, co również zaobserwowano w badaniach klinicznych. Spadek liczby płytek krwi nie przyjmował postaci ostrej, a liczba płytek obniżyła się poniżej 50 000 komórek/μl. U niektórych małp liczba płytek wracała do normy po zaprzestaniu leczenia, ale ponownie spadała poniżej 50 000 komórek/μl, gdy leczenie wznawiano. Zmniejszenie liczby płytek krwi obserwowano również po podaniu dawek wielokrotnych w badaniach u gryzoni. Mechanizm działania prowadzący do obserwowanej małopłytkowości nie jest obecnie znany.

Badania niekliniczne prowadzone na myszach wykazały, że wolanesorsen w bardzo niewielkim stopniu przenika do mleka matki. Stężenie w mleku myszy było >800-krotnie niższe niż efektywne stężenie tkankowe obserwowane w wątrobie matki. Ze względu na niską biodostępność wolanesorsenu po podaniu doustnym wydaje się nieprawdopodobne, aby niskie stężenia w mleku mogły powodować ekspozycję ogólnoustrojową w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

5 lata.

Ten produkt leczniczy można wyjąć z lodówki i przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze pokojowej (poniżej 30˚C) przez okres do 6 tygodni. W ciągu tych 6 tygodni można go przechowywać zgodnie z zapotrzebowaniem zarówno w lodówce, jak i temperaturze pokojowej (do 30˚C). Produkt leczniczy należy niezwłocznie wyrzucić, jeśli nie zostanie zużyty w ciągu 6 tygodni od pierwszego wyjęcia z lodówki.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Jednorazowa ampułko-strzykawka (szkło typu I) z korkiem (silikonowana guma chlorobutylowa) i zamocowaną igłą z osłonką igły, napełniona tak, aby podać 1,5 ml roztworu.

Opakowania zawierające po 1 ampułko-strzykawce lub zbiorcze zawierające 4 (4 opakowania po 1) ampułko-strzykawki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ten produkt leczniczy należy ocenić wizualnie przed podaniem. Roztwór powinien być przezroczysty i w kolorze od bezbarwnego do jasnożółtego. Jeśli roztwór jest mętny lub zawiera widoczne cząstki stałe, zawartość nie może być wstrzyknięta, a produkt leczniczy powinien zostać zwrócony do apteki. Każdą ampułko-strzykawkę należy użyć wyłącznie raz, a następnie umieścić w pojemniku na ostre odpady w celu usunięcia zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Akcea Therapeutics Ireland Ltd. St. James House

72 Adelaide Road, Dublin 2

D02 Y017 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/19/1360/001 EU/1/19/1360/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 03 maja 2019 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 04 kwiecień 2025 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.