Wayrilz

Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg rilzabrutynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 0,8 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Pomarańczowa tabletka w kształcie kapsułki o wymiarach 16,6 × 8,1 mm, z wytłoczeniem „P” po jednej stronie i „400” po drugiej stronie.

Produkt leczniczy WAYRILZ jest wskazany w leczeniu małopłytkowości immunologicznej (ang. immune thrombocytopenia, ITP) u dorosłych pacjentów, którzy są oporni na inne metody leczenia (patrz punkt 5.1).

Leczenie powinno być rozpoczęte i prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych.

Dawkowanie

Zalecana dawka rilzabrutynibu wynosi 400 mg dwa razy na dobę.

Stosowanie z inhibitorami lub induktorami CYP3A oraz lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego

Zalecane stosowanie z inhibitorami lub induktorami enzymu 3A cytochromu P450 (CYP3A) oraz lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkt 4.5).

Tabela 1: Stosowanie z inhibitorami lub induktorami CYP3A oraz lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego

	Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Zalecane stosowanie
Inhibitory CYP3A	Silny lub umiarkowany inhibitor CYP3A
	Słaby inhibitor CYP3A	Nie ma potrzeby dostosowania dawki.
Induktory CYP3A	Silny lub umiarkowany induktory CYP3A	Należy unikać jednoczesnego stosowania rilzabrutynibu z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A.
	Słaby induktor CYP3A	Nie ma potrzeby dostosowania dawki.
Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego	Inhibitory pompy protonowej (ang. proton pump inhibitors, PPIs)	Należy unikać jednoczesnego stosowania rilzabrutynibu z inhibitorami pompy protonowej.
	Antagonista receptora H2 lub lek zobojętniający kwas żołądkowy	Jeśli wymagane jest leczenie lekiem zmniejszającym wydzielanie kwasu żołądkowego, należy rozważyć zastosowanie antagonisty receptora H2 lub leku zobojętniającego kwas żołądkowy. Rilzabrutynib należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed przyjęciem antagonisty receptora H2 lub leku zobojętniającego kwas żołądkowy.

Należy unikać jednoczesnego stosowania rilzabrutynibu z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A. Jeśli inhibitory te będą stosowane krótkotrwale (dotyczy to np. leków przeciwzakaźnych stosowanych do siedmiu dni), należy przerwać podawanie rilzabrutynibu. Należy unikać spożywania grejpfrutów, karamboli i produktów zawierających te owoce oraz pomarańczy sewilskich jednocześnie ze stosowaniem rilzabrutynibu, ponieważ są to umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki rilzabrutynibu należy przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe tego samego dnia i powrócić do zwykłego schematu dawkowania następnego dnia. Pominiętą dawkę i następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć w odstępie dłuższym niż 2 godziny. Nie należy przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie leczenia

Leczenie rilzabrutynibem należy przerwać po 12 tygodniach leczenia, jeżeli liczba płytek krwi nie zwiększy się do wystarczająco wysokiego poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania rilzabrutynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A w skali Childa-Pugha). W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania rilzabrutynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Childa Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi (klasy B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasy C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie należy stosować rilzabrutynibu (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rilzabrutynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z małopłytkowością immunologiczną (ITP). Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Rilzabrutynib jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Tabletki można przyjmować mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, podczas posiłku lub między posiłkami (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występują objawy żołądkowo-jelitowe, przyjmowanie rilzabrutynibu z posiłkiem może poprawić tolerancję leczenia. Pacjentów należy poinstruować, aby połykali tabletki w całości popijając wodą. Tabletek nie należy dzielić, kruszyć lub rozgryzać, aby mieć pewność, że cała dawka została podana prawidłowo.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężkie zakażenia

Podczas badań klinicznych zgłaszano występowanie ciężkich zakażeń (w tym bakteryjnych, wirusowych lub grzybiczych) (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażeń i zastosować odpowiednie leczenie.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania rilzabrutynibu (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić, czy kobieta w wieku rozrodczym nie jest w ciąży.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi (klasy B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasy C w skali Childa Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie należy stosować rilzabrutynibu (patrz punkt 5.2). Stężenie bilirubiny i aktywności aminotransferaz należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi podczas leczenia rilzabrutynibem. U pacjentów, którzy po zastosowaniu rilzabrutynibu uzyskają nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, należy kontynuować monitorowanie tych wyników, a także objawów przedmiotowych i podmiotowych, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Skrócenie odstępu QT

Podczas badań klinicznych z udziałem pacjentów z ITP nie stwierdzano istotnych klinicznie zmian odstępu QTc. W dokładnym badaniu oceniającym zmiany odstępu QT rilzabrutynib powodował skrócenie odstępu QTc (patrz punkt 5.1). Chociaż mechanizm powstawania zmian i jego znaczenie dla bezpieczeństwa nie są znane, lekarze klinicyści powinni zachować ostrożność przy przepisywaniu rilzabrutynibu pacjentom z ryzykiem dalszego skrócenia odstępu QTc (np. z wrodzonym zespołem krótkiego odstępu QT lub z takim zespołem w wywiadzie rodzinnym).

Substancje pomocnicze

Żółcień pomarańczowa FCF

Produkt leczniczy zawiera barwnik azowy żółcień pomarańczową FCF (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej tabletce powlekanej, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Rilzabrutynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A.

Leki, które mogą zwiększać stężenie rilzabrutynibu w osoczu

Jednoczesne stosowanie rilzabrutynibu z umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP3A powoduje zwiększenie stężenia rilzabrutynibu w osoczu. Zwiększone stężenie rilzabrutynibu może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych tego leku.

Inhibitory CYP3A

Jednoczesne stosowanie z silnym inhibitorem CYP3A (rytonawirem) u zdrowych uczestników prowadziło do zwiększenia Cmax rilzabrutynibu około 5-krotnie, a AUC – 8-krotnie.

Należy unikać jednoczesnego podawania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A (np. rytonawiru, klarytromycyny, itrakonazolu, erytromycyny, flukonazolu, werapamilu, diltiazemu) z rilzabrutynibem. Jeśli inhibitory te będą stosowane krótkotrwale (takie jak leki przeciwzakaźne stosowane przez siedem dni lub krócej), należy przerwać podawanie rilzabrutynibu (patrz punkt 4.2).

Należy unikać spożywania grejpfrutów, karamboli i produktów zawierających te owoce oraz pomarańczy sewilskich jednocześnie z przyjmowaniem rilzabrutynibu, ponieważ są to umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A.

Hamowanie glikoproteiny P (P-gp)

Po jednoczesnym podaniu rilzabrutynibu z silnym inhibitorem P-gp (chinidyną) obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji na rilzabrutynib, uważane za nieistotne klinicznie, 12,7% różnicę w AUC w porównaniu do podania samego rilzabrutynibu.

Leki, które mogą zmniejszać stężenie rilzabrutynibu w osoczu

Jednoczesne podawanie rilzabrutynibu z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A prowadzi do zmniejszenia stężenia rilzabrutynibu w osoczu. Jednoczesne podawanie z inhibitorami pompy protonowej prowadzi do zmniejszenia stężenia rilzabrutynibu w osoczu. Zmniejszenie stężenia rilzabrutynibu w osoczu może zmniejszać skuteczność tego leku.

Induktory CYP3A

Jednoczesne stosowanie z silnym induktorem CYP3A (ryfampicyną) powodowało zmniejszenie Cmax i AUC rilzabrutynibu o około 80% u zdrowych uczestników.

Należy unikać jednoczesnego podawania rilzabrutynibu z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, ryfampicyną, fenytoiną) (patrz punkt 4.2).

Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego

Rozpuszczalność rilzabrutynibu zmniejsza się wraz ze wzrostem pH. Jednoczesne podawanie z inhibitorem pompy protonowej (esomeprazolem) powodowało zmniejszenie AUC rilzabrutynibu o 51% u zdrowych uczestników. Jednoczesne podawanie rilzabrutynibu z antagonistą receptora H2 (famotydyną) prowadziło do zmniejszenia AUC rilzabrutynibu o około 36% bez zaobserwowanych istotnych zmian ekspozycji na ten lek, jeśli był podawany co najmniej 2 godziny przed famotydyną.

Należy unikać jednoczesnego podawania rilzabrutynibu z inhibitorami pompy protonowej (PPI). Jeśli wymagane jest leczenie lekiem zmniejszającym wydzielanie kwasu żołądkowego, należy rozważyć zastosowanie antagonisty receptora H2. Rilzabrutynib należy podawać co najmniej 2 godziny przed przyjęciem antagonisty receptora H2 (patrz punkt 4.2). Nie badano wpływu podwyższenia pH żołądka w wyniku podania leków zobojętniających kwas żołądkowy na farmakokinetykę rilzabrutynibu; może być podobny do obserwowanego w przypadku famotydyny (antagonisty receptora H2). Dlatego zaleca się przyjmowanie rilzabrutynibu co najmniej 2 godziny przed przyjęciem leku zobojętniającego kwas żołądkowy.

Leki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie w wyniku stosowania rilzabrutynibu

Substraty CYP3A

W warunkach in vitro rilzabrutynib wykazuje działanie zarówno inhibitora, jak i induktora enzymu CYP3A4. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 400 mg rilzabrutynibu z substratem CYP3A (midazolamem) prowadziło do 1,7-krotnego zwiększenia ekspozycji na ten substrat u zdrowych uczestników. Gdy midazolam podawano 2 godziny po podaniu dawki rilzabrutynibu, ekspozycja na midazolam wzrastała około 2,2-krotnie. Nie oceniano wpływu schematu wielokrotnego podawania rilzabrutynibu na aktywność CYP3A4 w badaniach klinicznych. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania rilzabrutynibu z substratami CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyną).

Substraty transporterów

Rilzabrutynib wykazywał potencjał hamowania transporterów P-gp, BCRP i OATP1B3 w badaniach in vitro. Istnieje możliwe ryzyko wystąpienia interakcji między lekami, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania rilzabrutynibu z wrażliwymi substratami P-gp, BCRP lub OATP1B3 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. digoksyną, cyklosporyną, takrolimusem) (patrz punkt 5.2).

Hormonalne leki antykoncepcyjne

Wpływ rilzabrutynibu na stężenie hormonalnych leków antykoncepcyjnych w osoczu nie jest znany. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować alternatywną niehormonalną lub dodatkową wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 miesiąc po zakończeniu leczenia rilzabrutynibem (patrz punkt 4.6).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia rilzabrutynibem i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.5 dotyczący możliwego wpływu na hormonalne leki antykoncepcyjne). W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia, czy pacjentka nie jest w ciąży.

Ciąża

Nie należy stosować rilzabrutynibu w okresie ciąży oraz przez kobiety w wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji. Według dostępnych badań nieklinicznych na zwierzętach może istnieć ryzyko dla płodu (patrz punkt 5.3). Brak dostępnych danych dotyczących stosowania rilzabrutynibu u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią

Brak dostępnych danych dotyczących obecności rilzabrutynibu lub jego metabolitów w mleku ludzkim, wpływu na produkcję mleka ani na niemowlę karmione piersią. Nie można wyciągnąć wniosków dotyczących bezpieczeństwa stosowania rilzabrutynibu w okresie karmienia piersią. Rilzabrutynib należy stosować podczas karmienia piersią wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia dla matki przewyższają możliwe ryzyka, w tym ryzyko dla dziecka karmionego piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu rilzabrutynibu na płodność u ludzi. Badano wpływ rilzabrutynibu na płodność samców i samic szczura po podaniu dawek do 300 mg/kg mc./dobę [dawka równoważna u ludzi (ang. Human Equivalent Dose, HED) 48 mg/kg mc./dobę]. Badania na zwierzętach nie wskazują na to, aby rilzabrutynibu wywierał wpływ na płodność (patrz punkt 5.3).

Rilzabrutynib może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących rilzabrutynib zgłaszano łagodne zawroty głowy i należy to uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (34,5%), nudności (25,4%), ból głowy (18,3%), ból brzucha (15,8%), COVID-19 (15,5%), zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (11,6%) oraz bóle stawów (11,3%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia rilzabrutynibem były: biegunka, nudności, ból głowy i zapalenie płuc; każde z nich wystąpiło u 2 pacjentów (0,7%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

O ile nie zaznaczono inaczej, poniższą częstość występowania działań niepożądanych określono na podstawie analizy 284 pacjentów z małopłytkowością immunologiczną (ITP) z ekspozycją na rilzabrutynib w badaniach klinicznych fazy 1/2 i 3 (patrz punkt 5.1). Mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 6,6 miesiąca (zakres: od <1 miesiąca do 70,8 miesiąca).

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class, SOC), z uwzględnieniem terminów preferowanych w słowniku MedDRA. W obrębie każdej kategorii SOC działania niepożądane uszeregowano według kategorii częstości występowania i zmniejszającego się nasilenia. Kategorie częstości występowania określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA		Częstość występowania
	Działania niepożądane	(wszystkie stopnie)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	COVID-19	Bardzo często
	Zapalenie błony śluzowej	Bardzo często
	nosa i gardła
	Zapalenie płuc*	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często
	Zawroty głowy	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
	Biegunka	Bardzo często
	Nudności	Bardzo często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha	Bardzo często
	Wymioty	Często
	Niestrawność	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Często
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów	Bardzo często

*Z powodu aspergilozy w 2 przypadkach

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia U pacjentów przyjmujących rilzabrutynib najczęstszymi działaniami niepożądanymi z grupy zakażeń były COVID-19 (15,5%) oraz zapalenia błony śluzowej nosa i gardła (11,6%). Większość zakażeń miała nasilenie stopnia 1 lub 2 i ustępowała w ciągu 8 dni. Wśród pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci zakażenia, mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 2,9 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 41,7 miesiąca). W podwójnie zaślepionym okresie badania LUNA-3 zakażenia stopnia 2 lub wyższego wystąpiły odpowiednio u 17,3% i 14,5% pacjentów w grupie rilzabrutynibu i w grupie placebo. Zakażenia stopnia 3 lub wyższego wystąpiły u 3,8% pacjentów w grupie rilzabrutynibu i nie wystąpiły u żadnego pacjenta z grupy placebo. W okresie badania LUNA-3 z podwójnie ślepą próbą, ciężką reakcję niepożądaną stopnia 3 lub wyższego w postaci zakażenia zaobserwowano u 2 (1,5%) pacjentów w grupie rilzabrutynibu; były to: śmiertelny przypadek zapalenia płuc z powodu aspergilozy i COVID-19 oraz żadne w grupie placebo.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe W przypadku pacjentów przyjmujących rilzabrutynib najczęstszymi żołądkowo-jelitowymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (34,5%), nudności (25,4%) i ból brzucha (15,8%). Większość reakcji żołądkowo-jelitowych była stopnia 1 i ustępowała w ciągu (mediana) 19 dni w przypadku nudności, 12 dni w przypadku bólów brzucha i około 7 dni w przypadku biegunki. Wśród pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci zaburzeń żołądkowo jelitowymi mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 4 dni (zakres: od 1 dnia do 12,7 miesiąca).

Wysypka Wszystkie przypadki wysypki (obejmujące wysypkę grudkowo-plamistą, plamistą, rumieniową, wysypkę ze świądem, rumień, rumień guzowaty, pokrzywkę), u pacjentów przyjmujących rilzabrutynib nie miały charakteru ciężkiego. Wszystkie zdarzenia miały stopień nasilenia 1 lub 2. Wśród pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci wysypki mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła 3,4 miesiąca (zakres: od 6 dni do 57,7 miesiąca).

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Spośród pacjentów otrzymujących rilzabrutynib (n = 284), 51 (17,9%) pacjentów miało 65 lat lub więcej. W tej grupie pacjentów w podeszłym wieku, u 2 (3,9%) pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje niepożądane w postaci zapalenia płuc. U grupie pacjentów w wieku poniżej 65 lat, u 3 (1,3%) pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje niepożądane w postaci zapalenia płuc i COVID-19.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie jest znane swoiste antidotum na przedawkowanie rilzabrutynibu. W przypadku przedawkowania pacjent powinien być ściśle obserwowany pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i natychmiast rozpocząć właściwe leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: jeszcze nie przydzielona, kod ATC: jeszcze nie przydzielony

Mechanizm działania

Kinaza tyrozynowa Brutona (ang. Bruton’s tyrosine kinase, BTK) jest wewnątrzkomórkową cząsteczką sygnałową limfocytów B i komórek wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. W limfocytach B przekazywanie sygnałów zależne od BTK determinuje przeżycie, proliferację i dojrzewanie tych komórek. W komórkach wrodzonej odpowiedzi immunologicznej BTK bierze udział w szlakach zapalnych, które obejmują przekazywanie sygnałów za pośrednictwem receptora toll podobnego (ang. toll-like receptor), przekazywanie sygnałów za pośrednictwem receptora gamma Fc i aktywację inflamasomu NLRP3.

Rilzabrutynib jest selektywnym, kowalencyjnym, odwracalnym inhibitorem BTK, z odpowiednio dostosowanym czasem przebywania w BTK, co pozwala na ograniczenie niezamierzonych efektów leczenia. Rilzabrutynib wywiera działanie w leczeniu ITP w mechanizmie wielokierunkowej modulacji procesów immunologicznych, za pośrednictwem hamowania aktywacji limfocytów B, przerywania fagocytozy zależnej od receptora FcγR i potencjalnie łagodzenia przewlekłego stanu zapalnego w przebiegu choroby ITP.

Działanie farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca

W badaniu „Thorough QT Study” jednoczesne podawanie rilzabrutynibu w dawce 400 mg i inhibitora CYP3A (rytonawiru) prowadziło do uzyskania ekspozycji osoczowej 8 razy większej niż po zastosowaniu rilzabrutynibu w monoterapii. W tych warunkach nie stwierdzano wydłużenia średniego odstępu QTc w stopniu istotnym klinicznie. W tym samym badaniu obserwowano zależne od stężenia skrócenie odstępu QTc o maksymalnie -10,2 ms (90% CI: -12,24, -8,16) po podaniu dawki supraterapeutycznej (stosowano skojarzenie rilzabrutynibu z rytonawirem w dawce 100 mg). Stopień skrócenia był mniejszy [-7,3 ms (90% CI: -9,33; -5,19)], gdy rilzabrutynib podawano w dawce 400 mg dwa razy na dobę.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rilzabrutynibu u dorosłych pacjentów z pierwotną przetrwałą lub przewlekłą małopłytkowością immunologiczną (ITP) oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym (DB), kontrolowanym placebo badaniu fazy 3, prowadzonym w grupach równoległych, obejmującym 24 tygodnie leczenia w sposób zaślepiony, z następującym po nim 28 tygodniowym okresem prowadzonym metodą otwartej próby (ang. open-label, OL) i długotrwałym przedłużeniem czasu leczenia (ang. long-term extension, LTE), podczas których wszyscy pacjenci otrzymywali rilzabrutynib (badanie LUNA 3). Do badania włączano pacjentów, u których nie uzyskano długotrwałej odpowiedzi ani na immunoglobulinę podawaną dożylnie (ang. intravenous immunoglobulin, IVIg/anty-D), ani na kortykosteroidy (CS), lub którzy mieli udokumentowaną nietolerancję lub niewystarczającą odpowiedź na jakąkolwiek odpowiednią dla nich metodę standardowego leczenia ITP.

Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej rilzabrutynib lub do grupy otrzymującej placebo. Randomizacja była stratyfikowana w zależności od przebytej splenektomii i nasilenia małopłytkowości.

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych przeciwko ITP [kortykosteroidów doustnych i (lub) agonisty receptora trombopoetyny (ang. thrombopoietin receptor agonist, TPO-RA)] było dozwolone pod warunkiem przyjmowania stałych dawek przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania i w całym okresie DB. Leczenie ratunkowe było dozwolone.

Tylko ci pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na leczenie w ciągu pierwszych 12 tygodni podczas okresu DB, mogli kontynuować leczenie DB do upływu 24 tygodni, po czym rozpoczynali okres OL. Pacjenci, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie, mogli przystąpić do okresu OL po 13 tygodniach lub przerwać udział w badaniu. Po ukończeniu okresu OL kwalifikujący się pacjenci mogli kontynuować badanie w okresie LTE.

W badaniu LUNA 3 randomizacji i leczeniu poddano 202 pacjentów: 133 przydzielono do grupy rilzabrutynibu, a 69 – do grupy placebo. Wyjściowo mediana wieku wynosiła 47 lat (zakres: od 18 do 80 lat); 62,9% uczestników stanowiły kobiety, 61,9% – osoby rasy kaukaskiej, a 31,7% – osoby rasy żółtej. Spośród 202 pacjentów 15,8% (rilzabrutynib) i 21,7% (placebo) było w wieku 65 lat i starszych, a 4,5% (rilzabrutynib) i 4,3% (placebo) było w wieku 75 lat i starszych.

Wyjściowo większość (92,6%) pacjentów chorowała na przewlekłą małopłytkowość immunologiczną, z medianą czasu od jej rozpoznania wynoszącą 7,69 roku (zakres: 0,3; 52,2 roku), a 27,7% przebyło splenektomię. Mediana liczby płytek krwi wynosiła 15 300/μl, przy czym u prawie połowy uczestników (48%) liczba ta była mniejsza niż 15 000/μl. Dwudziestu czterech (11,9%) pacjentów otrzymało wcześniej tylko jeden schemat leczenia, a 178 (88,1%) pacjentów otrzymało ≥ 2 wcześniejsze schematy leczenia. Mediana liczby wcześniejszych schematów leczenia, w tym splenektomia, wynosiła 4 (zakres: od 1 do 15). Wcześniejsze leczenie ITP było zróżnicowane; najczęściej wcześniejszy schemat polegał na podawaniu kortykosteroidów (95,5%), TPO-RA (68,8%), IVIg lub immunoglobuliną anty-D (55,4%) oraz przeciwciał monoklonalnych anty CD20/rytuksymabu (35,1%). Ponadto, wyjściowo 65,8% pacjentów otrzymywało zarówno kortykosteroidy, jak i leki z grupy TPO-RA. Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo podobna w obu grupach.

W okresie DB mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 98 dni (zakres: 22 do 182) i 84 dni (zakres: 17 do 173) odpowiednio w grupie rilzabrutynibu i grupy placebo. Łączny czas trwania ekspozycji na leczenie w grupach rilzabrutynibu i placebo wynosił odpowiednio 44,3 i 17,9 pacjentolat. Wszyscy pacjenci leczeni rilzabrutynibem otrzymywali go w dawce 400 mg dwa razy na dobę. Ponadto, 39,8% pacjentów otrzymywało rilzabrutynib bez kortykosteroidów ani TPO-RA, 25,6% otrzymywało rilzabrutynib i kortykosteroidy, 18,8% otrzymywało rilzabrutynib i TPO-RA, a 15,8% otrzymywało rilzabrutynib oraz zarówno kortykosteroidy, jak i TPO-RA.

W trakcie pierwszych 12 tygodni okresu DB, u 85 (63,9%) pacjentów z grupy otrzymujących rilzabrutynib oraz u 22 (31,9%) pacjentów z grupy placebo odpowiednio uzyskano odpowiedź płytek krwi na leczenie (liczbę płytek krwi ≥ 50 000/μl lub od 30 000/μl do < 50 000/μl z jej podwojeniem się w stosunku do stanu wyjściowego). Wśród pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź w okresie DB, mediana czasu do uzyskania odpowiedzi płytek krwi na leczenie wynosiła odpowiednio 15 i 50 dni w grupie rilzabrutynibu i grupie placebo. Osoby, u których uzyskano odpowiedź na leczenie w postaci zwiększenia liczby płytek krwi do końca 13 tygodni kwalifikowały się do kontynuowania leczenia w okresie DB. Pięćdziesięciu pięciu pacjentów (41,4%) oraz 55 pacjentów (79,7%) odpowiednio z grupy rilzabrutynibu i z grupy placebo przerwało leczenie w okresie DB z powodu niespełnienia wcześniej określonych kryteriów odpowiedzi w zakresie liczby płytek krwi i (lub) braku odpowiedzi według oceny badacza. W analizie pierwszorzędowego punktu końcowego osoby te potraktowano jako uczestników z niepowodzeniem leczenia.

W badaniu LUNA 3 pierwszorzędowym punktem końcowym była długotrwała odpowiedź płytek krwi na leczenie. Za długotrwałą odpowiedź płytkową uważano osiągnięcie tygodniowej liczby płytek krwi ≥ 50 000/μl przez co najmniej 8 z ostatnich 12 tygodni 24-tygodniowego okresu DB, bez stosowania leczenia ratunkowego. Odsetek pacjentów, u których uzyskano długotrwałą odpowiedź, był istotnie wyższy w grupie rilzabrutynibu (23,3%) niż w grupie placebo (0%) w okresie DB (wyniki badania przedstawiono w Tabeli 3). Liczbowo wyższy odsetek pacjentów otrzymujących rilzabrutynib jednocześnie z kortykosteroidami (CS) i (lub) agonistami receptora trombopoetyny (TPO-RA) osiągnął trwałą odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi (27,5%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi rilzabrutynib w monoterapii (17%).

Główne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały utrzymywanie się odpowiedzi płytek krwi na leczenie, początek odpowiedzi klinicznej, stosowanie leczenia ratunkowego oraz wyniki zgłaszane przez pacjentów, związane z krwawieniem (wyniki badania podano w Tabeli 3).

Tabela 3: Wyniki badania LUNA 3 w 24-tygodniowym okresie DB – populacja ITT dorosłych uczestników

Wyniki badania	Dane statystyczne	Rilzabrutynib 400 mg 2×/dobę (N=133)	Placebo (N=69)
Długotrwała odpowiedź płytek krwi na leczenie1	n (%)	31 (23,3)	0 (0)
	95% CI	16,12; 30,49	0,00, 0,00
	Różnica ryzyka (95% CI) w porównaniu z placebo	23,1 (15,95, 30,31)
	Wartość p < 0,0001
Liczba tygodni z odpowiedzią płytek krwi na leczenie
≥ 50 000/μl lub od 30 000/μl do <50 000/μl2	Średnia LS4 (SE)	7,18 (0,747)	0,72 (0,350)
	Średnia różnica LS (SE) w porównaniu z placebo	6,46 (0,782)
	95% CI	4,923; 7,990
	Wartość p < 0,0001
≥ 30 000/μl3	Średnia LS (SE)	6,95 (0,749)	0,64 (0,337)
	Średnia różnica LS (SE) w porównaniu z placebo	6,31 (0,776)
	95% CI	4,787; 7,831
	Wartość p < 0,0001
Czas do pierwszej odpowiedzi płytek krwi na leczenie2	Mediana liczby dni do pierwszej odpowiedzi płytek krwi na leczenie (95% CI)	36 (22, 44)	NR5
	Współczynnik hazardu (95% CI) w porównaniu z placebo	3,10 (1,948, 4,934)
	Wartość p < 0,0001
Wymagane leczenie ratunkowe	n (%)	44 (33,1)	40 (58)
	Mediana liczby dni do pierwszego zastosowania leczenia ratunkowego (95% CI)	NR5	56 (36, NR5)
	Współczynnik hazardu (95% CI)	0,48 (0,309, 0,733)
	w porównaniu z placebo
	wartość p = 0,0007
Zmiana wyniku w skali IBLS po 25 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego6	Średnia LS (SE)	-0,040 (0,0169)	0,047 (0,0226)
	Średnia różnica LS (SE) w porównaniu z placebo	-0,087 (0,0251)
	95% CI	-0,1358; -0,0373
	wartość p = 0,0006

1Zdefiniowano jako odsetek uczestników, u których udało się uzyskać liczbę płytek ≥ 50 000/μl w ≥ dwóch trzecich z co najmniej 8 niebrakujących oznaczeń liczby płytek co tydzień w trakcie ostatnich 12 tygodni 24-tygodniowego okresu leczenia w warunkach otwartej próby, bez stosowania leczenia ratunkowego, pod warunkiem, że liczba płytek w co najmniej 2 niebrakujących oznaczeniach zaplanowanych co tydzień jest ≥ 50 000/μl w trakcie ostatnich 6 tygodni 24-tygodniowego okresu leczenia w warunkach otwartej próby. 2Liczba płytek krwi ≥ 50 000/μl lub od 30 000 µl do <50 000/µl z jej co najmniej podwojeniem w stosunku do stanu wyjściowego, bez stosowania leczenia ratunkowego. 3Liczba płytek krwi ≥ 30 000/μl z jej co najmniej podwojeniem w stosunku do stanu wyjściowego, bez stosowania leczenia ratunkowego. 4LS: metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares) 5NR: nie osiągnięto (ang. not reached) 6Skala oceny krwawienia w przebiegu ITP (ang. ITP Bleeding Scale, IBLS) jest kwestionariuszem oceny krwawienia z wynikami w przedziale od 0 do 2 punktów, przy czym wyższe wyniki wskazują na większą obecność istotnych krwawień; bierze się pod uwagę średnią ze wszystkich miejsc anatomicznych.

Po okresie DB 180 pacjentów przystąpiło do okresu OL (115 pacjentów z grupy rilzabrutynibu i 65 pacjentów z grupy placebo w okresie DB) i łączny czas trwania ekspozycji na leczenie wynosił 75,6 pacjentolat. Spośród tych 180 pacjentów 115 ukończyło 28-tygodniowy okres OL.

W okresie OL u 14/65 (21,5%) pacjentów z grupy placebo uzyskano długotrwałą odpowiedź po ekspozycji na rilzabrutynib i u 10/84 (11,9%) pacjentów z grupy rilzabrutynibu uzyskano długotrwałą odpowiedź pomimo jej początkowego nieosiągnięcia w okresie DB.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań rilzabrutynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ITP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Oszacowano, że w populacji pacjentów z ITP średnie wartości Cmax (%CV) i AUC24h (%CV) w stanie stacjonarnym wynoszą odpowiednio 150 ng/ml (56%) i 1540 ng.h/ml (57,5%). Po podaniu dawki 400 mg dwa razy na dobę uzyskiwano 1,3-krotną kumulację leku, określaną jako krotność zmiany mediany maksymalnego stężenia. Przebieg zwiększania się ekspozycji na rilzabrutynib jest w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w przedziale dawek od 300 mg do 600 mg.

Wchłanianie

Bezwzględna biodostępność rilzabrutynibu po podaniu doustnym wynosiła 4,73%. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia rilzabrutynibu w osoczu (Tmax) wahała się od 0,5 do 2,5 godziny.

Wpływ pokarmu

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic AUC lub Cmax rilzabrutynibu po podaniu pojedynczej tabletki 400 mg z wysokotłuszczowym i wysokokalorycznym posiłkiem w porównaniu z podaniem na czczo. Uzyskany Tmax był wydłużony o 1,5 godziny.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz) po podaniu dożylnym wynosi 149 l. W warunkach in vitro rilzabrutynib wiąże się z białkami osocza w 97,5%, głównie z albuminą surowicy ludzkiej, a stosunek jego ilości we krwi do ilości w osoczu wynosi 0,786.

Metabolizm

Rilzabrutynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A.

Eliminacja/wydalanie

Rilzabrutynib jest szybko usuwany z osocza, a t1/2 wynosi około od 3 do 4 godzin.

Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg rilzabrutynibu znakowanego węglem 14C wydalanie substancji radioaktywnych zachodziło głównie z kałem (~86%) i w mniejszym stopniu z moczem (~5%) oraz żółcią (~6%). Około 0,03% rilzabrutynibu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.

Szczególne grupy pacjentów

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że płeć, masa ciała (zakres 36– 140 kg), rasa/pochodzenie etniczne i wiek (zakres 12–80 lat) nie mają znaczącego wpływu na farmakokinetykę rilzabrutynibu. Farmakokinetyka rilzabrutynibu w populacji chińskiej i japońskiej jest podobna do farmakokinetyki w populacji rasy kaukaskiej.

Zaburzenia czynności wątroby

Ekspozycja na rilzabrutynib zwiększała się około 1,5-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A w skali Childa-Pugha) i około 4,5-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha). Nie oceniano stosowania rilzabrutynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Childa Pugha).

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach klinicznych oceniających rilzabrutynib uczestniczyli pacjenci z łagodnymi (60– 90 ml/min) lub umiarkowanymi (30–60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na ekspozycję na rilzabrutynib.

Hamowanie transporterów

W badaniach in vitro wykazano, że rilzabrutynib jest substratem P-gp, a w mniejszym stopniu potencjalnie substratem BCRP. Rilzabrutynib nie był substratem OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ani BSEP. W warunkach in vitro rilzabrutynib wykazywał potencjał hamowania P-gp, OATP1B1, OATP1B3 i BSEP. Symulacje PBPK sugerują jednak, że rilzabrutynib nie wywiera istotnego wpływu na substraty P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 (patrz punkt 4.5).

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Ekspozycja osoczowa i zajęcie BTK

Rilzabrutynib charakteryzuje się krótkim czasem ekspozycji ogólnoustrojowej i długim czasem działania na miejsce docelowe ze względu na powolną dysocjację wiązania z BTK. Po podaniu dawek terapeutycznych zdrowym uczestnikom obserwowano długotrwałe zajęcie BTK w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej w okresie 24 godzin.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ogólna

W 6-miesięcznym badaniu toksykologicznym dawek wielokrotnych na szczurach jako narządy docelowe zidentyfikowano przełyk (krwotok), dwunastnicę (krwotok), żołądek (krwotok), mózg (zapalenie; zapalenie neutrofilowe), macicę (powiększenie, ropomacicze), szyjkę macicy (powiększenie macicy), pochwę (powiększenie macicy) i jajniki (powiększenie macicy). Poziom dawki bez obserwowanych działań niepożądanych (ang. no observed adverse effect level, NOAEL) wynosił 150 mg/kg mc./dobę (4,5-krotny margines ekspozycji mierzonej na podstawie AUC) w przypadku samców i 50 mg/kg mc./dobę (3,7-krotny margines ekspozycji mierzonej na podstawie AUC) w przypadku samic. Pod koniec 4-tygodniowego okresu regeneracyjnego nie zaobserwowano żadnych zmian związanych ze stosowaniem rilzabrutynibu z wyjątkiem zmian w mózgu. Nie uzyskano żadnych danych wskazujących na neurodegenerację lub zmiany komórkowe w mózgu.

W 9-miesięcznym badaniu toksykologicznym dawek wielokrotnych na psach jako narządy docelowe zidentyfikowano żołądek (zwiększona liczba limfocytów śródnabłonkowych z zanikiem błony śluzowej) i wątrobę (obecność pigmentu w komórkach Kupffera, przerost komórek Kupffera oraz zwiększenie aktywności AlAT i AspAT). NOAEL w tym badaniu wynosił 30 mg/kg mc./dobę (margines ekspozycji mierzonej na podstawie AUC: od 0,4-krotnego do 0,5-krotnego). Pod koniec 4 tygodniowego okresu regeneracyjnego stwierdzone zmiany w wątrobie i żołądku ustąpiły, z wyjątkiem obecności pigmentu w komórkach Kupffera.

Rakotwórczość/genotoksyczność

Rilzabrutynib nie wykazywał działania mutagennego w teście in vitro powrotnych mutacji bakteryjnych (Amesa), nie wykazywał działania klastogennego w teście in vitro aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych i nie był klastogenny w teście mikrojądrowym szpiku kostnego in vivo na szczurach.

Rilzabrutynib nie wykazywał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. W 2-letnim badaniu rakotwórczości na szczurach obserwowano rozwój gruczolaków i nowotworów tarczycy u samców po podaniu rilzabrutynibu w dawce 100 mg/kg mc./dobę (2,4-krotny margines ekspozycji mierzonej na podstawie AUC). Za dawkę nierakotwórczą uznano 30 mg/kg mc./dobę (0,64-krotny margines ekspozycji mierzonej na podstawie AUC) w przypadku samców i 5 mg/kg mc./dobę (0,13-krotny margines ekspozycji mierzonej na podstawie AUC) w przypadku samic. Analiza transkryptomiczna wskazuje, że guzy tarczycy u szczurów powstają w wyniku zaburzenia utrzymania równowagi procesów regulacji hormonów tarczycy wywołanego przez rilzabrutynib. To niegenotoksyczne działanie zaobserwowano wyłącznie u szczurów i uznano, że mechanizm ten nie ma znaczenia dla ludzi, dlatego ryzyko wystąpienia nowotworów tarczycy u ludzi uważa się za niskie. W tym badaniu zaobserwowano nienowotworowe zwiększenie liczby erytrocytów w węzłach chłonnych krezkowych.

Toksyczny wpływ na rozwój i reprodukcję

W połączonym badaniu płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano zmian parametrów reprodukcyjnych związanych ze stosowaniem rilzabrutynibu. Za wartość NOAEL w ocenie wpływu leku na płodność, zdolność reprodukcji i wczesny rozwój embrionalny uznano 300 mg/kg mc./dobę (HED 48 mg/kg/dobę), czyli największą ocenianą dawkę.

W ostatecznych badaniach toksyczności leku wobec zarodków i płodów szczurów i królików nie zaobserwowano zewnętrznych, trzewnych ani szkieletowych wad rozwojowych w związku ze stosowaniem rilzabrutynibu. Wartości NOAEL w ocenie wpływu leku na rozwój zarodka i płodu wynosiły odpowiednio 300 i 100 mg/kg mc./dobę u szczurów i królików, czyli były najwyższymi ocenianymi dawkami. Współczynniki ekspozycji (AUC) w przypadku podawania NOAEL dla zarodka-płodu w porównaniu z ekspozycją kliniczną u ludzi podczas podawania dawki 400 mg dwa razy na dobę były odpowiednio 11,1- i 4,5-krotne u szczurów i królików. Przy tych samych najwyższych ocenianych dawkach zaobserwowano zmiany szkieletowe o nieznanym znaczeniu klinicznym. Zmiany obejmowały przesunięcia liczby kręgów piersiowych i lędźwiowych (u szczurów i królików) oraz zwiększoną częstość występowania dodatkowych par żeber (u szczurów). Nie obserwowano takich zmian przy dawkach 150 mg/kg mc./dobę oraz 30 mg/kg mc./dobę (skutkujących odpowiednio 11,9- i 0,24-krotną ekspozycją kliniczną przy dawce 400 mg dwa razy na dobę), odpowiednio u szczurów i królików. W badaniu eksploracyjnym oceniającym zakres dawek wywierających wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów obserwowano zwiększoną utratę poimplantacyjną i częstość występowania wczesnej resorpcji zarodka oraz zmniejszenie masy płodu po podawaniu dawki 500 mg/kg mc./dobę (21,8-krotny margines ekspozycji mierzonej na podstawie AUC). Po podaniu dawki 500 mg/kg mc./dobę obserwowano zmiany zewnętrzne, trzewne i szkieletowe u płodów. Nie stwierdzono wad rozwojowych po podaniu dawek ≤ 150 mg/kg mc./dobę (10-krotny margines ekspozycji mierzonej na podstawie AUC). W badaniu eksploracyjnym oceniającym zakres dawek wywierających wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy u królików obserwowano zwiększoną częstość występowania wczesnej resorpcji zarodka po podawaniu dawki 150 mg/kg mc./dobę (5,6-krotny margines ekspozycji mierzonej na podstawie AUC). Zmiany trzewne u płodu obserwowano po podawaniu dawek 150 mg/kg mc./dobę (5,6-krotny margines ekspozycji mierzonej na podstawie AUC).

W badaniu przed/pourodzeniowej toksyczności rozwojowej, w którym oceniano skutki doustnego podawania rilzabrutynibu, wartość NOAEL w ocenie toksyczności ogólnoustrojowej u matki (pokolenie F0) wynosiła 50 mg/kg mc./dobę (HED 8,1 mg/kg mc./dobę). Za wartość NOAEL w ocenie toksyczności noworodkowej/rozwojowej w pokoleniu F1 uznano 150 mg/kg mc./dobę (HED 24,2 mg/kg/dobę), a w ocenie toksyczności dla układu rozrodczego w pokoleniu F1, toksyczności reprodukcyjnej w pokoleniu F1 i toksyczności zarodkowej w pokoleniu F2 – 300 mg/kg mc./dobę (HED 48 mg/kg mc./dobę).

Inne badania toksyczności

Rilzabrutynib nie wykazywał jakiegokolwiek potencjału fototoksycznego w teście fototoksyczności in vitro wychwytu czerwieni obojętnej przez fibroblasty mysie 3T3.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (E 460(i)) Krospowidon (typu A) (E 1202) Sodu stearylofumaran

Otoczka

Alkohol poliwinylowy (E 1203) Makrogol (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) Talk (E 553b) Żółcień pomarańczowa FCF (E 110)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Biały, nieprzezroczysty blister z polichlorku winylu (PVC)/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i aluminium w składanych kartach blistrowych z symbolami słońca/księżyca, zawierający 28 tabletek powlekanych.

Wielkości opakowań:

Każdy blister w opakowaniu składanym zawiera 28 tabletek powlekanych.

Każde opakowanie zawiera:

• 28 tabletek powlekanych
• 56 tabletek powlekanych (2 karty blistrowe po 28)
• 196 tabletek powlekanych (7 kart blistrowych po 28).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

7. Podmiot odpowiedzialny

Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/1974/001 EU/1/25/1974/002 EU/1/25/1974/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: