Podmiot odpowiedzialny: Novo nordisk a/s

Wegovy

Tabletki

Semaglutyd

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie

Dawka początkowa semaglutydu podawanego doustnie wynosi 1,5 mg raz na dobę. Po czterech tygodniach stosowania dawki 1,5 mg, kolejne etapy zwiększania dawki semaglutydu podawanego doustnie raz na dobę to 4 mg, 9 mg i 25 mg, z co najmniej czterotygodniowym okresem stosowania każdej z dawek. Dawka powinna być zwiększana aż do osiągnięcia dawki 25 mg (dawka podtrzymująca). W razie potrzeby, dawkę można utrzymać na poprzednim poziomie.

Maksymalna zalecana pojedyncza dawka semaglutydu podawanego doustnie wynosi 25 mg na dobę. Semaglutyd podawany doustnie powinien być zawsze stosowany jako jedna tabletka przyjmowana raz na dobę. Nie należy przyjmować więcej niż jednej tabletki dziennie w celu osiągnięcia działania dawki większej.

Zmiana leczenia semaglutydem z podawanego podskórnie na podawany doustnie Ze względu na większą zmienność farmakokinetyczną semaglutydu podawanego doustnie w zakresie wchłaniania w porównaniu z semaglutydem podawanym podskórnie, nie można jednoznacznie przewidzieć, jaki będzie rezultat zmiany leczenia pomiędzy podawaniem semaglutydu podskórnie a doustnie.

U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 2,4 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 25 mg raz na dobę. Leczenie semaglutydem podawanym doustnie (tabletka Wegovy) może zostać rozpoczęte przez pacjentów po upływie jednego tygodnia po wstrzyknięciu ostatniej dawki semaglutydu podawanego podskórnie.

Pacjenci z cukrzycą typu 2 Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, obniżając dawkę sulfonylomocznika lub insuliny podczas rozpoczynania leczenia semaglutydem (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Pominięta dawka W razie pominięcia dawki nie należy przyjmować pominiętej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć następnego dnia.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (65 lat i powyżej) Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku 85 lat i powyżej jest ograniczone.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie dotyczące stosowania semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Semaglutyd nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), w tym u osób z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie dotyczące stosowania semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Semaglutyd nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wymaga zachowania ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności semaglutydu podawanego doustnie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Wegovy ma postać tabletek do stosowania doustnego.

Ten produkt leczniczy należy przyjmować na pusty żołądek po zalecanym okresie postu trwającym co najmniej 8 godzin (patrz punkt 5.2).
Tabletkę należy połknąć w całości, popijając niewielką ilością wody (połowa szklanki wody, co odpowiada 120 ml). Tabletek nie należy dzielić, zgniatać ani żuć, ponieważ nie wiadomo czy wpływa to na wchłanianie semaglutydu.
Pacjenci powinni odczekać co najmniej 30 minut przed posiłkiem, napojem lub przed przyjęciem innych doustnych produktów leczniczych. Skrócenie tego czasu poniżej 30 minut spowoduje zmniejszenie wchłaniania semaglutydu (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zachłyśnięcie podczas stosowania znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji

U pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu lub głębokiej sedacji i przyjmujących agonistów receptora GLP-1 występowały przypadki zachłystowego zapalenia płuc. Dlatego przed procedurą znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko występowania zawartości resztkowej w żołądku spowodowane opóźnionym opróżnianiem żołądka (patrz punkt 4.8).

Działanie na układ pokarmowy i ryzyko odwodnienia

Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może wiązać się z działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego. Należy mieć to na uwadze podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nudności, wymioty i biegunka mogą spowodować odwodnienie, które w rzadkich przypadkach może prowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów przyjmujących semaglutyd o możliwym ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego, aby podjęli odpowiednie działania zapobiegające odwodnieniu.

Ostre zapalenie trzustki

Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania semaglutydu, a po potwierdzeniu zapalenia trzustki leczenie semaglutydem nie powinno być wznawiane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania semaglutydu u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. W przypadku braku innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie świadczy o wystąpieniu ostrego zapalenia trzustki.

Nietętnicza przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (ang. Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION)

Dane z badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION) podczas stosowania semaglutydu. Nie określono przedziału czasowego, w którym może rozwinąć się NAION po rozpoczęciu leczenia. Nagła utrata widzenia wymaga badania okulistycznego, a w przypadku potwierdzenia NAION, zaprzestania stosowania semaglutydu (patrz punkt 4.8).

Pacjenci z cukrzycą typu 2

Semaglutyd nie powinien być stosowany jako zamiennik insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Semaglutyd nie powinien być stosowany w skojarzeniu z innymi agonistami receptora GLP-1. Nie badano takiego skojarzenia, ale jest prawdopodobne zwiększenie ryzyka działań niepożądanych wynikających z przedawkowania.

W celu uzyskania optymalnego działania semaglutydu zaleca się przestrzeganie schematu dawkowania. Jeśli odpowiedź na leczenie semaglutydem jest mniejsza niż oczekiwano, należy zwrócić uwagę na to, że wchłanianie semaglutydu jest bardzo zmienne i może być bardzo małe; podobnie całkowita biodostępność semaglutydu jest mała. Ponadto, u pacjentów z cukrzycą przewiduje się mniejszą ekspozycję na lek i mniejszą redukcję masy ciała w porównaniu z pacjentami bez cukrzycy.

U pacjentów z cukrzycą typu 2, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na doustny semaglutyd, należy rozważyć zmianę leczenia na semaglutyd podawany podskórnie.

Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą typu 2

Wiadomo, że insulina i pochodne sulfonylomocznika powodują hipoglikemię. U pacjentów leczonych semaglutydem w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną ryzyko hipoglikemii może być zwiększone. Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, obniżając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny podczas rozpoczynania leczenia agonistą receptora GLP-1.

Retinopatia cukrzycowa u pacjentów z cukrzycą typu 2

U pacjentów z retinopatią cukrzycową leczonych semaglutydem zaobserwowano zwiększone ryzyko powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej (patrz punkt 4.8). Nagła poprawa kontroli glikemii może wiązać się z czasowym nasileniem retinopatii cukrzycowej, ale inne mechanizmy nie mogą być wykluczone. Pacjentów z retinopatią cukrzycową stosujących semaglutyd należy ściśle monitorować i prowadzić leczenie zgodnie z odpowiednimi zaleceniami klinicznymi. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu Wegovy u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niekontrolowaną lub potencjalnie niestabilną retinopatią cukrzycową. Leczenie tych pacjentów produktem Wegovy nie jest zalecane.

Pacjenci z gastroparezą

U pacjentów z gastroparezą leczonych semaglutydem mogą wystąpić działania niepożądane ze strony układu pokarmowego o zwiększonej ciężkości lub nasileniu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania semaglutydu w tej grupie pacjentów, a w przypadku ciężkiej gastroparezy stosowanie semaglutydu nie jest zalecane (patrz punkt 4.8).

Niebadane grupy pacjentów

Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności semaglutydu podawanego podskórnie lub doustnie u pacjentów:

leczonych innymi produktami w celu kontroli masy ciała,
z cukrzycą typu 1,
z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2),
z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2),
z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Nie zaleca się stosowania produktu w wymienionych wyżej grupach pacjentów.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania semaglutydu podawanego podskórnie lub doustnie u pacjentów:

w wieku 85 lat i powyżej (patrz punkt 4.2),
z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2),
z nieswoistym zapaleniem jelit,
z cukrzycą typu 2 oraz HbA 1c < 8% w przypadku semaglutydu w dawce 25 mg podawanego doustnie,
z cukrzycą typu 2 leczonych jednocześnie insuliną w przypadku semaglutydu w dawce 25 mg podawanego doustnie. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w wymienionych wyżej grupach pacjentów.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Sód

Wegovy 1,5 mg, 4 mg i 9 mg tabletki: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za ”wolny od sodu”.

Wegovy 25 mg tabletki: Ten produkt leczniczy zawiera 23 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Semaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka, co może wpłynąć na wchłanianie innych doustnych produktów leczniczych.

Wpływ semaglutydu na inne produkty lecznicze

Tyroksyna Po podaniu pojedynczej dawki lewotyroksyny całkowita ekspozycja (pole pod krzywą; ang. area under the curve, AUC) na tyroksynę (skorygowana z uwzględnieniem poziomów endogennych) wzrosła o 33%. Maksymalna ekspozycja (C max) pozostała niezmieniona. Podczas jednoczesnego leczenia pacjentów semaglutydem i lewotyroksyną należy rozważyć monitorowanie czynności tarczycy.

Warfaryna i inne pochodne kumaryny Semaglutyd nie zmienił wartości AUC ani C max R-warfaryny i S-warfaryny po podaniu pojedynczej dawki warfaryny, również działanie farmakodynamiczne warfaryny zmierzone z zastosowaniem międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) nie zmieniło się w sposób klinicznie istotny. Odnotowano jednak przypadki obniżenia współczynnika INR podczas jednoczesnego stosowania acenokumarolu i semaglutydu. Po rozpoczęciu leczenia semaglutydem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie INR.

Rozuwastatyna Wartość AUC rozuwastatyny w przypadku jednoczesnego podawania z semaglutydem zwiększyła się o 41% [90% CI: 24;60]. Ze względu na szeroki indeks terapeutyczny rozuwastatyny zmienność ekspozycji jest uznawana za nieistotną klinicznie.

Digoksyna, doustne środki antykoncepcyjne, metformina, furosemid Nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany wartości AUC ani C max digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel), metforminy ani furosemidu w przypadku jednoczesnego podawania z semaglutydem.

Nie oceniono interakcji z produktami leczniczymi o bardzo małej biodostępności (1%).

Wpływ innych produktów leczniczych na semaglutyd

Omeprazol Nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany wartości AUC ani C semaglutydu w przypadku max jednoczesnego przyjmowania z omeprazolem.

W badaniu dotyczącym farmakokinetyki semaglutydu podawanego jednocześnie z pięcioma innymi tabletkami wartość AUC semaglutydu zmniejszyła się o 34%, a wartość C max o 32%. Dane te sugerują, że obecność w żołądku wielu tabletek podanych jednocześnie z semaglutydem wpływa na jego wchłanianie. Po podaniu semaglutydu pacjenci powinni odczekać 30 minut przed przyjęciem innych doustnych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji zostały przeprowadzone tylko u dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia ze strony układu pokarmowego, w tym nudności, biegunka, zaparcia, ból brzucha, dyspepsja i wymioty. Działania te były głównie obserwowane w okresie zwiększania dawki (patrz Opis wybranych działań niepożądanych)

Profil bezpieczeństwa semaglutydu podawanego doustnie był zgodny z profilem bezpieczeństwa semaglutydu podawanego podskórnie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane obserwowane u osób dorosłych w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość działań niepożądanych określono, o ile nie wskazano inaczej, na podstawie zbiorczych danych z czterech badań fazy IIIa

(STEP 1-4) z zastosowaniem semaglutydu podawanego podskórnie, w których 2650 dorosłych pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Wegovy. Czas trwania badań wynosił 68 tygodni. Działania niepożądane w badaniu OASIS 4 (204 dorosłych pacjentów z otyłością lub nadwagą oraz co najmniej jednym współistniejącym schorzeniem związanym z nieprawidłową masą ciała otrzymywało semaglutyd podawany doustnie przez 64 tygodnie) występowały z podobną częstością jak w badaniach klinicznych fazy IIIa z zastosowaniem semaglutydu podawanego podskórnie, z wyjątkiem dyspepsji, która występowała z większą częstością. Zdarzenia niemające znaczenia w kontekście podania doustnego pominięto w poniższym zestawieniu.

Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o tej samej częstości, działania niepożądane są przedstawione według zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 1 Działania niepożądane

Klasyfikacj anarządówi układó w MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia umłmduolo-i k aun gicznego				reakcja ana filaktyczn a
Zaburzenia medżywlianiuo taboi zmi a		hipoglikemi a cukjentcówu pacrzy ąz typu 2a
Zaburzenia ukraduwegone łwo	ból głowyb	zawroty głowyb zaburzenia smakub,c dyzestezjaa,c ,g
Zaburzenia oka		retinopatia cukrzycowa u pacjentów z cukrzycą typu 2a			nietętnicza preddnia iennnizeokrw a neuropatia nerwu wzrokowego (NAION)
Zaburzenia serca			przyspieszeni e częstości akcji sercaa,c
Zaburzenia naczyniowe			niedociśnieni e niedociśnieni e ortostatyczne
Zaburzenia żołądka i jelit	wymiotya,b biegunkaa,b zaparciaa,b dyspepsjab, d	zapalenie żołądkab,c choroba refluksowa przełykub	ostre zapalenie trzustkia			niedrożnoś ć jelitc,e,f
Klasyfikacj a układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
	nudnościa,b bózuchabr l b,c	odbijanie sięb nadmierne wytwarzani e gazów jelitowychb wzdęcie brzuchab	opóźnione opróżnianie żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		kamica żółciowaa
Zaburzenia skanyitkórk i podskórnej		wypadanie włosówa		obrzęk naczynio ruchowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmęczenieb ,c
Badania dnagnostycz- ie			zwiększona aktylwnyśćamy azo c zwiększona aktywność lipazyc

a) patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej b) obserwowane głównie w okresie zwiększania dawki c) zgrupowane preferowane terminy d) częstość występowania określona na podstawie wyników badania fazy III OASIS 4 z zastosowaniem semaglutydu podawanego doustnie e) na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu f) termin ogólny obejmujący preferowane terminy (ang. Preferred Terms, PTs): niedrożność jelit, niedrożność jelita, niedrożność jelita cienkiego g) termin ogólny obejmujący preferowane terminy (ang. Preferred Terms, PTs): dyzestezja, hiperestezja, parestezja, pieczenie skóry, uczucie pieczenia, ból skóry, wrażliwość skóry, dyskomfort skórny, uczulenie skórne, allodynia i hiperpatia

Opis wybranych działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane dotyczą semaglutydu podawanego doustnie. Częstości występowania określonych działań niepożądanych odnoszą się do badania fazy III OASIS 4, o ile nie wskazano inaczej.

Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego Działania niepożądane zgłaszano najczęściej w okresie zwiększania dawki. W czasie 64 tygodni trwania badania klinicznego, w grupie pacjentów leczonych semaglutydem podawanym doustnie nudności wystąpiły u 46,6% pacjentów (w porównaniu z 18,6% pacjentów otrzymujących placebo), wymioty u 30,9% pacjentów (w porównaniu z 5,9% pacjentów otrzymujących placebo), dyspepsja u 18,1% pacjentów (w porównaniu z 8,8% pacjentów otrzymujących placebo), biegunka u 17,6% pacjentów (w porównaniu z 8,8% pacjentów otrzymujących placebo), a ból brzucha u 16,7% pacjentów (w porównaniu z 7,8% pacjentów otrzymujących placebo). W większości przypadków objawy miały nasilenie łagodne do umiarkowanego oraz były przemijające. Zaparcia wystąpiły u 20,1% pacjentów leczonych semaglutydem (w porównaniu z 9,8% pacjentów przyjmujących placebo) i miały nasilenie łagodne do umiarkowanego oraz utrzymywały się przez dłuższy czas.

U pacjentów z gastroparezą leczonych semaglutydem mogą wystąpić objawy ze strony układu pokarmowego o zwiększonej ciężkości lub nasileniu.

W przypadku leczenia semaglutydem pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m2) może występować więcej działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego.

U 3,4% pacjentów leczonych semaglutydem podawanym doustnie leczenie zakończono z powodu wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego.

Ostre zapalenie trzustki Ostre zapalenie trzustki zostało zgłoszone u 0% pacjentów leczonych semaglutydem podawanym doustnie i u 1,0% pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek potwierdzonego rozpoznania ostrego zapalenia trzustki zgłoszonego w trakcie badań klinicznych STEP fazy IIIa wynosił, odpowiednio, 0,2% dla semaglutydu i < 0,1% dla placebo. W badaniu SELECT, oceniającym wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe, odsetek potwierdzonego rozpoznania ostrego zapalenia trzustki wynosił 0,2% dla semaglutydu i 0,3% dla placebo.

Ostra kamica pęcherzyka żółciowego/kamica żółciowa Występowanie kamicy żółciowej zgłoszono u 2,5% pacjentów leczonych semaglutydem podawanym doustnie, co u 0% pacjentów doprowadziło do zapalenia pęcherzyka żółciowego. Przypadki kamicy żółciowej i zapalenia pęcherzyka żółciowego zgłoszono, odpowiednio, u 1% i 0% pacjentów otrzymujących placebo.

Wypadanie włosów Wypadanie włosów zgłoszono u 6,4% pacjentów leczonych semaglutydem podawanym doustnie i u 2,0% pacjentów otrzymujących placebo. Objawy miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i połowa z nich ustąpiła przed końcem trwania badania. U pacjentów, u których doszło do większej utraty masy ciała (≥ 20%), wypadanie włosów zgłaszano częściej.

Przyspieszenie częstości akcji serca U pacjentów leczonych doustnym semaglutydem zaobserwowano zwiększenie ilości uderzeń serca na minutę średnio o 2 uderzenia na minutę w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 72 uderzenia na minutę. Odsetek pacjentów, u których zwiększenie częstości akcji serca w stosunku do wartości wyjściowej wynosiło ≥ 20 uderzeń na minutę w dowolnym punkcie czasowym w okresie leczenia, wynosił 26,5% w grupie przyjmującej semaglutyd w porównaniu do 20,8% w grupie przyjmującej placebo.

Immunogenność W związku z potencjalnymi właściwościami immunogennymi produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u pacjentów leczonych semaglutydem może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko semaglutydowi. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badania przeciwciał przeciwko semaglutydowi w dowolnym momencie po punkcie wyjściowym dla semaglutydu 14 mg i 50 mg podawanego doustnie był mały (0,5% i 0,3% dla tabletek Rybelsus i Wegovy, odpowiednio) i u żadnego z pacjentów nie występowały przeciwciała neutralizujące przeciwko semaglutydowi ani przeciwciała przeciwko semaglutydowi z neutralizującym wpływem na endogenny GLP-1. Podczas leczenia duże stężenia semaglutydu mogły obniżyć czułość testu, dlatego nie można wykluczyć fałszywie ujemnych wyników. Jednakże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania przeciwciał przeciwko semaglutydowi, obecność przeciwciał nie miała istotnego wpływu na skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania.

Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą typu 2 W badaniu STEP 2 przypadki istotnej klinicznie hipoglikemii obserwowano u 6,2% (0,1 zdarzenia na pacjento-rok) pacjentów leczonych semaglutydem 2,4 mg podawanym podskórnie w porównaniu z 2,5% (0,03 zdarzenia na pacjento-rok) pacjentów otrzymujących placebo. Hipoglikemię w trakcie stosowania semaglutydu obserwowano zarówno w przypadku jednoczesnego stosowania, jak i bez jednoczesnego stosowania sulfonylomocznika. Jeden przypadek (0,2% uczestników, 0,002 zdarzenia na pacjento-rok) został zgłoszony jako zdarzenie ciężkie, które wystąpiło u pacjenta nieleczonego jednocześnie sulfonylomocznikiem. Ryzyko hipoglikemii podczas stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika było większe.

Retinopatia cukrzycowa u pacjentów z cukrzycą typu 2 W trwającym 2 lata badaniu klinicznym badano stosowanie semaglutydu podawanego podskórnie w dawce 0,5 mg oraz 1 mg w porównaniu z placebo u 3297 pacjentów z cukrzycą typu 2, wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, długim czasem trwania cukrzycy i niedostateczną kontrolą stężenia glukozy we krwi. W badaniu tym potwierdzone przypadki powikłań retinopatii cukrzycowej wystąpiły u większej liczby pacjentów leczonych semaglutydem (3,0%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (1,8%). Powyższe zaobserwowano u leczonych insuliną pacjentów ze stwierdzoną retinopatią cukrzycową. Różnicę pomiędzy pacjentami leczonymi semaglutydem a pacjentami przyjmującymi placebo zaobserwowano wcześnie i utrzymywała się ona przez cały okres trwania badania. W badaniu STEP 2 choroby siatkówki oka zgłaszało 6,9% pacjentów leczonych semaglutydem 2,4 mg, 6,2% pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 1 mg i 4,2% pacjentów otrzymujących placebo. Większość zdarzeń była zgłaszana jako retinopatia cukrzycowa (odpowiednio 4,0%, 2,7% i 2,7%) oraz retinopatia nieproliferacyjna (odpowiednio 0,7%, 0% i 0%).

Dyzestezja Zdarzenia związane z obrazem klinicznym zmienionego czucia skórnego, takie jak: wrażliwość skóry, hiperestezja, parestezja, uczucie pieczenia skóry i allodynia zgłoszono u 4,9% pacjentów leczonych semaglutydem podawanym doustnie. Zdarzenia nie wystąpiły u pacjentów otrzymujących placebo. Zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i u większości pacjentów ustąpiły w trakcie kontynuacji leczenia.

Nietętnicza przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (NAION) Wyniki kilku dużych badań epidemiologicznych wskazują, że ekspozycja na semaglutyd u dorosłych z cukrzycą typu 2 jest związana z około dwukrotnym wzrostem względnego ryzyka rozwoju NAION, co odpowiada około jednemu dodatkowemu przypadkowi na 10 000 osobolat leczenia.

Inne szczególne grupy pacjentów

W badaniu SELECT, u dorosłych z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową, profil działań niepożądanych był podobny do obserwowanego w badaniach fazy IIIa dotyczących kontroli masy ciała z wykorzystaniem semaglutydu podawanego podskórnie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1), kod ATC: A10BJ06.

Mechanizm działania

Semaglutyd to analog GLP-1, wykazujący 94% homologii sekwencji z ludzkim GLP-1. Semaglutyd pełni rolę agonisty receptora GLP-1, tj. selektywnie wiąże się z receptorem GLP-1 aktywując go, podobnie jak natywny GLP-1.

GLP-1 to fizjologiczny regulator łaknienia i ilości spożywanych kalorii, a receptor GLP-1 jest obecny w różnych obszarach mózgu odpowiedzialnych za regulowanie apetytu.

Badania na zwierzętach wykazały, że semaglutyd działa za pośrednictwem receptora GLP-1 w mózgu. Semaglutyd wywiera bezpośredni wpływ na obszary w mózgu regulujące homeostazę przyjmowania pokarmów zachodzącą w podwzgórzu i pniu mózgu. Semaglutyd może wpływać na układ nagrody poprzez bezpośredni i pośredni wpływ na obszary mózgu, w tym na przegrodę, wzgórze i ciało migdałowate.

Badania kliniczne wskazują, że semaglutyd zmniejsza przyjmowanie kalorii, zwiększa uczucie sytości, pełności i kontrolowania jedzenia oraz zmniejsza uczucie głodu oraz częstotliwość i intensywność podjadania emocjonalnego (ang. cravings). Ponadto semaglutyd zmniejsza ochotę na pokarmy wysokotłuszczowe.

Semaglutyd koordynuje współdziałanie układu homeostatycznego i hedonicznego oraz funkcji wykonawczych w celu regulacji spożycia kalorii, apetytu, odczuwania nagrody i wyborów żywieniowych.

Dodatkowo wykazano, że semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy we krwi w sposób zależny od stężenia glukozy poprzez pobudzenie wydzielania insuliny i zmniejszenie wydzielania glukagonu, gdy stężenie glukozy we krwi jest duże. Mechanizm zmniejszenia stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka. Podczas hipoglikemii semaglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając przy tym wydzielania glukagonu.

Receptory GLP-1 występują również w sercu, naczyniach, układzie odpornościowym oraz w nerkach. W trakcie badań klinicznych zaobserwowano korzystny wpływ semaglutydu na stężenie lipidów w osoczu, obniżenie skurczowego ciśnienia krwi oraz hamowanie procesów zapalnych. Ponadto, w badaniach na zwierzętach wykazano, że semaglutyd ograniczał występowanie miażdżycy i miał działanie przeciwzapalne w układzie sercowo-naczyniowym.

Mechanizm działania semaglutydu zmniejszający ryzyko sercowo-naczyniowe jest prawdopodobnie wieloczynnikowy, częściowo wynika z wpływu na zmniejszenie masy ciała oraz z wpływu na znane czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (zmniejszenie ciśnienia krwi, korzystny wpływ na profil lipidowy i metabolizm glukozy oraz działanie przeciwzapalne odzwierciedlone w zmniejszeniu stężenia białka C-reaktywnego o wysokiej czułości (ang. high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP)). Dokładny mechanizm zmniejszający ryzyko sercowo-naczyniowe nie został ustalony.

Działanie farmakodynamiczne

Apetyt, podaż kalorii i dobór pokarmów Semaglutyd zmniejsza apetyt, zwiększając uczucie pełności i sytości, i jednocześnie zmniejsza łaknienie i ilość spożywanego następnie pokarmu.

Stężenie lipidów na czczo oraz po posiłku U pacjentów z cukrzycą typu 2, doustny semaglutyd odpowiadający dawce 9 mg w porównaniu z placebo zmniejszał stężenia na czczo triglicerydów i cholesterolu we frakcji lipoprotein o bardzo małej gęstości (ang. very low density lipoprotein, VLDL) odpowiednio o 19% [8; 28] i 20% [5; 33]. Poposiłkowa odpowiedź w postaci zmiany stężenia triglicerydów i cholesterolu VLDL po spożyciu wysokotłuszczowego posiłku uległa zmniejszeniu odpowiednio o 24% [9; 36] i 21% [7; 32]. Stężenie ApoB48 było mniejsze zarówno na czczo, jak i po posiłku, odpowiednio o 25% [2; 42] i 30% [15; 43].

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania semaglutydu podawanego doustnie (tabletka) w dawce 25 mg raz na dobę w celu kontroli masy ciała, w połączeniu ze zmniejszeniem podaży kalorii i zwiększeniem wysiłku fizycznego oceniono w trwającym 64 tygodnie, podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu fazy IIIb (OASIS 4), w którym udział wzięło 307 pacjentów (205 pacjentów przydzielono do grupy leczonej semaglutydem podawanym doustnie).

Podczas leczenia semaglutydem podawanym doustnie uzyskano większe, istotne klinicznie i trwałe zmniejszenie masy ciała w porównaniu z placebo u pacjentów z otyłością (BMI ≥ 30 kg/m2) lub nadwagą (BMI ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2) i co najmniej jednym współistniejącym schorzeniem związanym z nieprawidłową masą ciała. Ponadto, w ramach różnych badań, zmniejszenie masy ciała o ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% i ≥ 20% uzyskano u większego odsetka pacjentów przyjmujących semaglutyd w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Zmniejszenie masy ciała miało miejsce niezależnie od występowania objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak nudności, wymioty lub biegunka.

Leczenie semaglutydem podawanym doustnie prowadziło również do statystycznie istotnej poprawy dotyczącej obwodu talii i sprawności fizycznej w porównaniu z placebo.

Wykazano skuteczność semaglutydu podawanego doustnie niezależnie od wieku, płci, rasy, pochodzenia etnicznego, wyjściowej masy ciała, wskaźnika BMI, obecności cukrzycy typu 2 i stanu czynności nerek. Różnice w odniesieniu do skuteczności wystąpiły we wszystkich podgrupach. Stosunkowo większe zmniejszenie masy ciała zaobserwowano u kobiet i pacjentów bez cukrzycy typu 2, jak również u pacjentów z mniejszą wyjściową masą ciała w porównaniu z pacjentami z większą wyjściową masą ciała.

Ponadto, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność semaglutydu podawanego podskórnie w zakresie kontroli masy ciała w połączeniu ze zmniejszeniem podaży kalorii i zwiększeniem wysiłku fizycznego oceniano w czterech trwających 68 tygodni badaniach fazy IIIa z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (badania STEP 1-4). W badaniach wzięło udział łącznie 4684 pacjentów (w tym 2652 zrandomizowanych do leczenia semaglutydem podawanym podskórnie). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania semaglutydu były podobne w badaniach OASIS 4 i STEP 1, niezależnie od drogi podania.

Badanie OASIS 4: Kontrola masy ciała – tabletka Wegovy 25 mg stosowana raz na dobę (semaglutyd 25 mg) W trwającym 64 tygodnie badaniu fazy IIIb, 307 dorosłych pacjentów z otyłością (BMI ≥ 30 kg/m2) lub nadwagą (BMI ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2) i co najmniej jednym współistniejącym schorzeniem związanym z nieprawidłową masą ciała zostało zrandomizowanych do grup otrzymujących doustny semaglutyd przyjmowany raz na dobę lub placebo. Wszyscy pacjenci stosowali niskokaloryczną dietę i utrzymywali zwiększoną aktywność fizyczną przez cały czas trwania badania.

Zmniejszenie masy ciała obserwowane było od początku przez cały czas trwania badania. W momencie zakończenia leczenia (tydzień 64.) zmniejszenie masy ciała było większe i klinicznie istotne w grupie przyjmującej produkt leczniczy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (patrz Tabela 2 i Rysunek 1).

Ponadto, zmniejszenie masy ciała o ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% i ≥ 20% uzyskano u większego odsetka pacjentów przyjmujących doustny semaglutyd w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz Tabela 2). Wśród pacjentów ze stanem przedcukrzycowym odnotowanym w punkcie wyjściowym, wyrównanie glikemii po zakończeniu leczenia uzyskano u większego odsetka pacjentów przyjmujących doustny semaglutyd w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (71,1% w porównaniu do 33,3%).

Tabela 2 Badanie OASIS 4: Wyniki w tygodniu 64.

	Semaglutyd 25 mg tabletki	Placebo
Grupa poddana analizie (N)	205	102
Masa ciała
Wartość wyjściowa (kg)	106,4	104,8
Zmiana (%) w stosunku do wartości wyjściowej1,2	-13,6	-2,2
Różnica (%) w porównaniu z placebo1 [95% CI]	-11,4 [-13,9; -9]*
Zmiana (kg) w stosunku do wartości wyjściowej1	-14,2	-2,2
Różnica (kg) w porównaniu z placebo1 [95% CI]	-12,0 [-14,6; -9,5]*
Pacjenci (%), którzy osiągnęli zmniejszenie masy ciała ≥ 5%3	76,3*	30,5
Pacjenci (%), którzy osiągnęli zmniejszenie masy ciała ≥ 10%3	59,8*	14,1
Pacjenci (%), którzy osiągnęli zmniejszenie masy ciała ≥ 15%3	47,0*	5,4
Pacjenci (%), którzy osiągnęli zmniejszenie masy ciała ≥ 20%3	27,5*	3
Obwód talii (cm)
Wartość wyjściowa	114	113,6
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	-12,2	-2,8
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	-9,5 [-12,4; -6,6]*
Skurczowe ciśnienie krwi (mmHg)
Wartość wyjściowa	131	131
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	-6,8	-5,4
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	-1,4 [-4,6; -1,8]

*p < 0,0001 (nieskorygowany, dwustronny) dla przewagi.

1 Oszacowano przy użyciu modelu ANCOVA z zastosowaniem wielokrotnych imputacji w oparciu o wszystkie

dane, niezależnie od przerwania leczenia randomizowanego lub rozpoczęcia stosowania innego produktu leczniczego przeciw otyłości lub operacji bariatrycznej.

2 W trakcie badania leczenie w zrandomizowanych grupach zostało przerwane na stałe przez 18% pacjentów

zrandomizowanych do grupy przyjmującej doustny semaglutyd w dawce 25 mg i przez 25,5% pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo. Zakładając, że wszyscy zrandomizowani pacjenci kontynuowaliby leczenie i nie stosowaliby innych dodatkowych metod leczenia otyłości, szacowane zmiany od randomizacji do tygodnia 64. w odniesieniu do masy ciała w oparciu o mieszany model powtórzonych pomiarów, obejmujący wszystkich obserwowanych pacjentów do czasu pierwszego przerwania leczenia, wynoszą odpowiednio -16,6% dla doustnego semaglutydu w dawce 25 mg i -2,8% dla placebo.

3 Oszacowano przy użyciu modelu regresji binarnej na podstawie takiej samej procedury imputacji co

zastosowana w analizie głównej.

	-2,2-2,5)%(ałaicysamana -13,6im -14,4Z
Tygodnie
		Doustny semaglutyd 25 mg	Placebo Wielokrotne imputacje (MI)

Wartości obserwowane u pacjentów odbywających każdą wizytę planową i wartości oszacowane z zastosowaniem wielokrotnych imputacji (MI) w oparciu o dane uzyskane od pacjentów, którzy przerwali leczenie.

Rysunek 1 Badanie OASIS 4: Średnia zmiana masy ciała (%) od punktu wyjściowego do tygodnia 64.

Chociaż u niektórych pacjentów nie osiągnięto takiej samej ekspozycji na doustny semaglutyd w dawce 25 mg i podskórny semaglutyd w dawce 2,4 mg, dane z poniższych badań z zastosowaniem produktu w postaci podskórnej uznaje się za istotne dla produktu w postaci doustnej.

Badanie STEP 1: Kontrola masy ciała W trwającym 68 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 1961 pacjentów z otyłością (BMI ≥ 30 kg/m2) lub nadwagą (BMI ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2) i co najmniej jednym współistniejącym schorzeniem związanym z nieprawidłową masą ciała zostało zrandomizowanych do grup otrzymujących semaglutyd podawany podskórnie lub placebo. Wszyscy pacjenci stosowali niskokaloryczną dietę i utrzymywali zwiększoną aktywność fizyczną przez cały czas trwania badania.

Zmniejszenie masy ciała obserwowane było od początku przez cały czas trwania badania. W momencie zakończenia leczenia (tydzień 68.) zmniejszenie masy ciała było większe i klinicznie istotne w grupie przyjmującej produkt leczniczy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Ponadto zmniejszenie masy ciała o ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% i ≥ 20% uzyskano u większego odsetka pacjentów przyjmujących semaglutyd w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo

Badanie STEP 2: Kontrola masy ciała u pacjentów z cukrzycą typu 2 W trwającym 68 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 1210 pacjentów z nadwagą lub otyłością (BMI ≥ 27 kg/m2) oraz cukrzycą typu 2 zostało zrandomizowanych do grup otrzymujących semaglutyd w dawce 2,4 mg, semaglutyd w dawce 1 mg raz na tydzień lub placebo. U pacjentów włączonych do badania cukrzyca nie była dostatecznie dobrze kontrolowana (HbA 1c 7–10%); stosowano u nich albo tylko dietę i ćwiczenia fizyczne, albo 1-3 doustne produkty przeciwcukrzycowe. Wszyscy pacjenci stosowali niskokaloryczną dietę i utrzymywali zwiększoną aktywność fizyczną przez cały czas trwania badania.

Leczenie semaglutydem przez okres 68 tygodni skutkowało osiągnięciem większego i istotnego klinicznie zmniejszenia masy ciała i stężenia HbA 1c w porównaniu z placebo.

Badanie STEP 3: Kontrola masy ciała za pomocą intensywnego leczenia behawioralnego W trwającym 68 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 611 pacjentów z otyłością (BMI ≥ 30 kg/m2) lub nadwagą (BMI ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2) i co najmniej jednym współistniejącym schorzeniem związanym z nieprawidłową masą ciała zostało zrandomizowanych do grup otrzymujących semaglutyd podawany podskórnie lub placebo. W trakcie badania wszyscy pacjenci byli poddawani intensywnej terapii behawioralnej (IBT), obejmującej bardzo restrykcyjną dietę, zwiększoną aktywność fizyczną i poradnictwo behawioralne.

Leczenie semaglutydem wraz z IBT przez okres 68 tygodni skutkowało osiągnięciem większego i klinicznie istotnego zmniejszenia masy ciała w porównaniu z placebo.

Badanie STEP 4: Utrzymanie kontroli masy ciała W trwającym 68 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wzięło udział 902 pacjentów z otyłością (BMI ≥ 30 kg/m2) lub nadwagą (BMI ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2) i co najmniej jednym współistniejącym schorzeniem związanym z nieprawidłową masą ciała. Wszyscy pacjenci stosowali niskokaloryczną dietę i utrzymywali zwiększoną aktywność fizyczną przez cały czas trwania badania. Od tygodnia 0 do tygodnia 20. wszyscy pacjenci przyjmowali semaglutyd podawany podskórnie (okres wprowadzający). W tygodniu 20. (punkt wyjściowy) pacjenci, którzy osiągnęli dawkę podtrzymującą semaglutydu podawanego podskórnie w dawce 2,4 mg zostali zrandomizowani do grupy kontynuującej leczenie lub do grupy otrzymującej placebo.

Pacjenci, którzy osiągnęli dawkę podtrzymującą 2,4 mg w tygodniu 20. (punkt wyjściowy) i kontynuowali leczenie semaglutydem przez 48 tygodni (tygodnie 20–68), kontynuowali zmniejszenie masy ciała i uzyskali większe i istotne klinicznie zmniejszenie masy ciała w porównaniu z pacjentami, którzy zmienili produkt leczniczy na placebo.

Poprawa sprawności fizycznej Leczenie doustnym semaglutydem prowadziło do statystycznie istotnej poprawy wyników oceny sprawności fizycznej a także u większej liczby pacjentów doustny semaglutyd spowodował klinicznie istotną poprawę w porównaniu z placebo. Sprawność fizyczną oceniano za pomocą opracowanego specjalnie odnośnie otyłości kwestionariusza oceny wpływu masy ciała na jakość życia - wersja skrócona dla badań klinicznych (IWQOL-Lite-CT).

Ocena parametrów układu sercowo-naczyniowego

SELECT: Badanie oceniające wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe u pacjentów z nadwagą lub otyłością

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ stosowania doustnego semaglutydu w dawce 25 mg na zdarzenia sercowo-naczyniowe u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową oraz BMI ≥ 27 kg/m2.

SELECT to randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowane za pomocą placebo badanie, zależne od wystąpienia zdarzeń, w którym udział wzięło 17 604 pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową oraz BMI ≥ 27 kg/m2. Pacjenci zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej semaglutyd podawany podskórnie w dawce 2,4 mg (N=8803) lub do grupy otrzymującej placebo (N=8801), jako uzupełnienie ich standardowego leczenia. Mediana czasu w badaniu wynosiła 41,8 miesięcy.

Badana populacja składała się z kobiet oraz mężczyzn, ze średnią wieku 61,6 lat. Średnia wartość BMI wynosiła 33,3 kg/m2, a średnia masa ciała 96,7 kg. Pacjenci z cukrzycą typu 1 i typu 2 w wywiadzie byli wyłączeni z badania.

Pierwszorzędowy punkt końcowy określono jako czas od randomizacji do pierwszego wystąpienia poważnego niepożądanego zdarzenia sercowo-naczyniowego (ang. major adverse cardiovascular event, MACE), zdefiniowanego jako złożony punkt końcowy składający się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (włączając zgon z przyczyn nieokreślonych), niezakończonego zgonem zawału serca oraz niezakończonego zgonem udaru mózgu.

Większa skuteczność semaglutydu podawanego podskórnie w dawce 2,4 mg w porównaniu do placebo dotycząca MACE została potwierdzona współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,80 [0,72; 0,90][95% CI], co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka MACE o 20%. Na działanie semaglutydu podawanego podskórnie w dawce 2,4 mg zmniejszające MACE nie miał wpływu wiek, płeć, rasa, pochodzenie etniczne, wyjściowa wartość BMI ani stopień niewydolności nerek.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Semaglutyd podawany doustnie charakteryzuje mała całkowita dostępność biologiczna i zmienne wchłanianie. Codzienne podawanie zgodnie z zalecanym dawkowaniem w połączeniu z długim okresem półtrwania zmniejsza dobowe wahania ekspozycji.

Właściwości farmakokinetyczne semaglutydu podawanego doustnie zostały scharakteryzowane u osób zdrowych i pacjentów z nadwagą i otyłością z wykorzystaniem populacyjnego modelowania farmakokinetyki. Maksymalne stężenie semaglutydu w osoczu występuje po około godzinie od doustnego podania dawki. Okres półtrwania semaglutydu wynosi około 1 tydzień, co wskazuje, że stabilne stężenie osiągane jest po 4-5 tygodniach doustnego podawania leku raz na dobę. Średnie przewidywane stężenie wynosiło 77 nmol/l, przy czym u 90% osób otrzymujących semaglutyd w dawce 25 mg średnie stężenie wynosiło pomiędzy 27 a186 nmol/l.

Stężenia w stanie równowagi zwiększały się w przybliżeniu w sposób proporcjonalny do dawki, aż do dawki 25 mg raz na dobę. Całkowitą zmienność wewnątrz- i międzyosobniczą w zakresie wartości AUC po podaniu doustnego semaglutydu oszacowano na 166% po podaniu pojedynczej dawki. W warunkach stanu równowagi zmienność AUC ulega zmniejszeniu wskutek regularnego, codziennego przyjmowania leku oraz długiego okresu półtrwania semaglutydu, co przekłada się na całkowitą zmienność rzędu 68% (33% stanowi zmienność wewnątrzosobnicza).

Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że sól sodowa kwasu salkaprozowego ułatwia wchłanianie semaglutydu. Semaglutyd wchłania się głównie w żołądku.

Szacowana biodostępność semaglutydu po podaniu doustnym wynosi około 1-2%.

Wchłanianie semaglutydu podawanego doustnie zmniejsza się, jeśli zostanie przyjęty wraz z posiłkiem lub dużą ilością wody. Badano różne schematy dawkowania semaglutydu. Badania wykazały, że wydłużenie czasu pozostawania na czczo przed i po przyjęciu dawki powoduje zwiększenie wchłaniania.

Dystrybucja

Szacowana bezwzględna objętość dystrybucji semaglutydu u pacjentów z nadwagą lub otyłością wynosi około 8,9 l. Semaglutyd w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 99%).

Metabolizm/biotransformacja

Przed wydaleniem, semaglutyd jest intensywnie metabolizowany na drodze proteolitycznego rozkładu szkieletu peptydowego z następczą beta-oksydacją łańcucha bocznego kwasu tłuszczowego. Jednym z aktywnych enzymów biorących udział w metabolizmie semaglutydu jest enzym obojętna endopeptydaza (NEP).

Eliminacja

Semaglutyd jest wydalany głównie z moczem i kałem. Około 3% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem jako semaglutyd w formie niezmienionej. Całkowity klirens semaglutydu u pacjentów z nadwagą (BMI ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2) lub z otyłością (BMI ≥ 30 kg/m2) wynosi około 0,04 l/h. Przy okresie półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym w przybliżeniu 1 tydzień, semaglutyd powinien pozostawać w krążeniu przez około 7 tygodni po podaniu ostatniej doustnej dawki (tabletki).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Na podstawie danych z badań fazy III z udziałem pacjentów w wieku 18-92 lata, wiek pacjentów nie miał wpływu na farmakokinetykę semaglutydu.

Płeć, rasa i pochodzenie etniczne Na podstawie danych z badań fazy IIIa płeć, rasa (przedstawiciele rasy białej, czarnej, afroamerykańskiej lub azjatyckiej) i pochodzenie etniczne (Hiszpanie, Latynosi, osoby pochodzenia innego niż hiszpańskie i latynoskie) nie miały wpływu na farmakokinetykę semaglutydu.

Masa ciała Masa ciała ma wpływ na ekspozycję na semaglutyd. Większa masa ciała powoduje zmniejszenie ekspozycji; 20-procentowa różnica masy między poszczególnymi osobami powoduje około 18-procentową różnicę w zakresie ekspozycji na podstawie danych dotyczących semaglutydu podawanego doustnie. W badaniach klinicznych, doustne i podskórne podanie semaglutydu zapewniły odpowiednią ekspozycję ogólnoustrojową u pacjentów z masą ciała w zakresie od 54,4 do 245,6 kg.

Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Zostało to wykazane w badaniu, w którym semaglutyd był podawany doustnie, raz na dobę przez 10 kolejnych dni pacjentom z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek (pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentom dializowanym) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Wykazano to również w przypadku pacjentów z nadwagą (BMI ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2) lub otyłością (BMI ≥ 30 kg/m2) i łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek w oparciu o dane z badań fazy III.

Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały żadnego wpływu na ekspozycję na semaglutyd. Farmakokinetykę semaglutydu oceniano u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności wątroby (z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby w badaniu, w którym semaglutyd był podawany doustnie, raz na dobę przez 10 kolejnych dni.

Choroby górnego odcinka przewodu pokarmowego Choroby górnego odcinka przewodu pokarmowego [zapalenie żołądka i (lub) refluks żołądkowo przełykowy] nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu podawanego doustnie. Właściwości farmakokinetyczne oceniono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobami górnego odcinka przewodu pokarmowego lub bez nich, po doustnym podaniu semaglutydu raz na dobę przez 10 kolejnych dni. Takie same wnioski wyciągnięto na podstawie danych uzyskanych z badań fazy III dotyczących pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobami górnego odcinka przewodu pokarmowego.

Immunogenność Do rozwoju przeciwciał przeciwko semaglutydowi u pacjentów leczonych semaglutydem dochodziło rzadko (patrz punkt 4.8) i raczej nie miało wpływu na farmakokinetykę semaglutydu.

Dzieci i młodzież Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności semaglutydu podawanego doustnie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Efektem działania produktów leczniczych z grupy agonistów receptora GLP-1 u gryzoni są niestanowiące zagrożenia dla życia guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. W trwających dwa lata badaniach nad rakotwórczością u szczurów i myszy semaglutyd w dawkach powodujących istotną klinicznie ekspozycję wywoływał guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. Nie obserwowano występowania żadnych innych guzów związanych z tym leczeniem. Guzy wywodzące się z komórek C u gryzoni są wynikiem niegenotoksycznego, swoistego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1, na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. Znaczenie tego mechanizmu u ludzi uznaje się za niewielkie, lecz nie można wykluczyć go całkowicie.

W badaniach płodności u szczurów semaglutyd nie wpływał na reprodukcyjność ani płodność samców. U samic przy dawkach powodujących zmniejszenie masy ciała matki stwierdzano wydłużenie cyklu oraz niewielkie skrócenie fazy ciałka żółtego (owulacji).

W badaniach dotyczących rozwoju zarodkowo-płodowego szczurów semaglutyd wykazywał działanie embriotoksyczne przy ekspozycji mniejszej niż ekspozycja istotna klinicznie. Semaglutyd powodował znaczne zmniejszenie masy ciała matki oraz zmniejszenie przeżywalności i wzrostu zarodków. U płodów obserwowano ciężkie deformacje szkieletowe i trzewne, w tym wpływ na kości długie, żebra, kręgi, ogon, naczynia krwionośne i komory mózgu. Wyniki oceny mechanistycznej wskazują, że mechanizm embriotoksyczności obejmował zachodzące za pośrednictwem receptorów GLP-1 zaburzenie podaży substancji odżywczych do zarodka poprzez szczurzy pęcherzyk żółtkowy. Ze względu na różnice w anatomii i czynności pęcherzyka żółtkowego między poszczególnymi gatunkami oraz ze względu na brak ekspresji receptora GLP-1 w pęcherzyku żółtkowym u naczelnych innych niż ludzie, uznaje się za mało prawdopodobne, że opisywany mechanizm może mieć znaczenie u ludzi. Jednakże nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu semaglutydu na płód.

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu semaglutydu na rozwój królików i makaków (ang. cynomolgus monkeys) stwierdzono zwiększony odsetek poronień i nieznacznie zwiększoną częstość nieprawidłowości rozwoju płodu przy klinicznie istotnej ekspozycji na semaglutyd. Obserwacje te były zbieżne ze znacznym zmniejszeniem masy ciała matki, wynoszącym do 16%. Nie wiadomo, czy obserwowane skutki miały związek ze zmniejszonym spożyciem pokarmów przez matkę poprzez bezpośredni wpływ GLP-1.

Dokonano oceny wzrostu i rozwoju pourodzeniowego makaków. Stwierdzono nieznacznie mniejsze rozmiary potomstwa przy urodzeniu, jednak w okresie karmienia piersią różnice ulegały zatarciu.

U młodych szczurów semaglutyd powodował opóźnienie dojrzewania płciowego zarówno samców, jak i samic. Obserwowane opóźnienia nie miały wpływu na płodność i zdolność do reprodukcji żadnej z płci, ani na zdolność utrzymania ciąży u samic.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty