Welireg

Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg belzutyfanu (belzutifanum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka). Niebieska, owalna tabletka, o wymiarach około 13 x 8 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „177” po jednej stronie.

Rak nerkowokomórkowy (ang. RCC, renal cell carcinoma)

Produkt leczniczy WELIREG jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu zaawansowanego jasnokomórkowego raka nerkowokomórkowego u dorosłych pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby po dwóch lub więcej liniach leczenia zawierających inhibitor PD-(L)1 i co najmniej dwie terapie ukierunkowane na naczyniowy śródbłonkowy czynnik wzrostu (ang. VEGF).

Nowotwory związane z chorobą von Hippel-Lindau (ang. VHL, von Hippel-Lindau)

Produkt leczniczy WELIREG jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu choroby von Hippel-Lindau u dorosłych pacjentów, którzy wymagają leczenia z powodu związanego z tą chorobą, miejscowego raka nerkowokomórkowego (RCC), naczyniaków krwionośnych zarodkowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub nowotworów neuroendokrynnych trzustki (ang. pNET, pancreatic neuroendocrine tumours), u których zabiegi miejscowe są nieodpowiednie.

Leczenie musi rozpocząć i kontrolować lekarz specjalista z doświadczeniem w leczeniu nowotworów.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego WELIREG to 120 mg belzutyfanu (trzy tabletki 40 mg) podawana raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia.

Leczenie należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego WELIREG, należy przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Następnego dnia należy powrócić do dawkowania według ustalonego schematu. Nie należy przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Jeśli w jakimkolwiek momencie po przyjęciu produktu leczniczego WELIREG wystąpią wymioty, nie należy przyjmować kolejnej dawki. Następną dawkę należy przyjąć kolejnego dnia.

Modyfikacje dawkowania Modyfikacje dawkowania produktu leczniczego WELIREG w przypadku działań niepożądanych podsumowano w Tabeli 1.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawkowania

Działania niepożądane	Stopień nasilenia*	Modyfikacja dawkowania
Niedokrwistość (patrz punkt 4.4)	Stopień 3. (hemoglobina ˂ 8 g/dl; ˂ 4,9 mmol/l; ˂ 80 g/l; wskazana transfuzja)	• Wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia objawów do ≤ stopnia 2. • Wznowić leczenie tą samą lub zmniejszoną dawką (zmniejszyć o 40 mg); rozważyć zakończenie leczenia w zależności od stopnia nasilenia i utrzymywania się niedokrwistości
	Stopień 4. (zagrażające życiu powikłania lub wskazana pilna interwencja)	• Wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia objawów do ≤ stopnia 2. • Wznowić leczenie zmniejszoną dawką (zmniejszyć o 40 mg) lub zakończyć leczenie w przypadku nawrotu stopnia 4.
Niedotlenienie (patrz punkt 4.4)	Stopień 3. bez objawów (zmniejszona saturacja tlenem w spoczynku, (np. odczyt pulsoksymetru ˂ 88% lub Pa O2 ≤ 55 mm Hg))	• Możliwość kontynuacji lub wstrzymania leczenia do czasu ustąpienia objawów do ≤ stopnia 2. • Wznowić leczenie zmniejszoną dawką (zmniejszyć o 40 mg) lub zakończyć leczenie w zależności od nasilenia i utrzymywania się niedotlenienia
	Stopień 3. z objawami (zmniejszona saturacja tlenem w spoczynku, (np. odczyt pulsoksymetru 88% lub Pa O2 ≤ 55 mm Hg))	• Wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia objawów do ≤ stopnia 2. • Wznowić leczenie zmniejszoną dawką (zmniejszyć o 40 mg) lub zakończyć leczenie w zależności od nasilenia i utrzymywania się niedotlenienia
Działania niepożądane	Stopień nasilenia*	Modyfikacja dawkowania
	Stopień 4. (zagrażające życiu upośledzenie czynności dróg oddechowych; wymagana pilna interwencja (np. tracheotomia lub intubacja))	• Zakończyć leczenie
Inne działania niepożądane (patrz punkt 4.8)	Stopień 3.	• Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia objawów do ≤ stopnia 2. • Rozważyć wznowienie leczenia zmniejszoną dawką (zmniejszyć o 40 mg) w zależności od stopnia nasilenia i utrzymywania się objawów • Zakończyć leczenie w przypadku nawrotu stopnia 3.
	Stopień 4.	• Zakończyć leczenie

*W oparciu o kryteria Powszechnej Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), wersja 5.0

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym z krańcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi (bilirubina całkowita ≤ górna granica normy (GGN) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) > GGN lub bilirubina całkowita > 1 do 1,5 x GGN i dowolna wartość AspAT) lub umiarkowanymi (bilirubina całkowita w zakresie > 1,5 x GGN i ≤ 3 x GGN i dowolna wartość AspAT lub stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań z zastosowaniem belzutyfanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy WELIREG jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Tabletki należy połykać w całości i można je przyjmować niezależnie od posiłków. Tabletek nie należy dzielić, kruszyć ani żuć, ponieważ nie wiadomo, czy ma to wpływ na wchłanianie belzutyfanu.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża u pacjentek z nowotworami związanymi z chorobą VHL (patrz punkt 4.6).

Niedokrwistość

U pacjentów otrzymujących belzutyfan w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie niedokrwistości (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem niedokrwistości przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia belzutyfanem. U pacjentów, u których rozwinie się niedokrwistość stopnia 3., należy wstrzymać podawanie belzutyfanu, a pacjentów należy leczyć zgodnie ze standardową praktyką medyczną, w tym podawać czynnik stymulujący erytropoezę (ang. ESA, erythropoiesis-stimulating agent) do czasu ustąpienia objawów do ≤ stopnia 2. (więcej informacji, patrz druki informacyjne dotyczące ESAs). W przypadku nawracającej niedokrwistości stopnia 3., należy zakończyć podawanie belzutyfanu. U pacjentów, u których rozwinie się niedokrwistość stopnia 4., należy wstrzymać podawanie belzutyfanu i zakończyć w przypadku nawracającej niedokrwistości stopnia 4. (patrz punkt 4.2).

Niedotlenienie

U pacjentów otrzymujących belzutyfan w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie niedotlenienia (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem nasycenia krwi tętniczej tlenem przy użyciu pulsoksymetru przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia belzutyfanem. W przypadku bezobjawowego niedotlenienia stopnia 3. należy rozważyć podanie dodatkowego tlenu i kontynuację lub wstrzymanie leczenia. W przypadku wstrzymania leczenia, belzutyfan należy wznowić w zmniejszonej dawce. U pacjentów z objawowym niedotlenieniem stopnia 3. należy wstrzymać podawanie belzutyfanu, leczyć niedotlenienie i wznowić leczenie belzutyfanem w zmniejszonej dawce. W przypadku nawrotów objawowego niedotlenienia leczenie należy zakończyć. W przypadku wystąpienia niedotlenienia stopnia 4., leczenie należy zakończyć (patrz punkt 4.2).

Działanie toksyczne na zarodek i płód: kobiety w wieku rozrodczym

Belzutyfan może powodować uszkodzenia zarodka i płodu, w tym utratę płodu u ludzi (patrz punkty 4.6 i 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia belzutyfanem u kobiet w wieku rozrodczym, należy wykluczyć u nich ciążę.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia belzutyfanem i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki ze względu na potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkty 4.5 i 4.6).

Krwotok do OUN u pacjentów z chorobą VHL związaną z naczyniakami krwionośnymi zarodkowymi OUN (ang. CNS-HB, CNS-haemangioblastomas)

Krwotok do OUN, w tym zakończony zgonem, obserwowano u pacjentów z chorobą VHL związaną z naczyniakami krwionośnymi zarodkowymi OUN. Lekarze powinni zachować ostrożność w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych krwotoku do OUN u pacjentów z chorobą VHL związaną z naczyniakami krwionośnymi zarodkowymi OUN leczonych belzutyfanem.

Informacje o substancjach pomocniczych

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania in vitro i badania farmakogenomiczne wskazują, że belzutyfan jest metabolizowany przez UGT2B17 i przez CYP2C19, oraz że belzutyfan indukuje CYP3A4 w sposób zależny od stężenia.

Wpływ belzutyfanu na inne produkty lecznicze

Jednoczesne podawanie belzutyfanu z substratami CYP3A4, w tym hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi, zmniejsza stężenia substratów CYP3A4, co może zmniejszyć skuteczność tych substratów. Stopień tego zmniejszenia może być wyraźniejszy u pacjentów słabo metabolizujących zarówno przez UGT2B17, jak i CYP2C19 (patrz punkt 5.2). Należy unikać jednoczesnego podawania belzutyfanu z wrażliwymi substratami CYP3A4, których minimalne zmniejszenie stężenia może prowadzić do niepowodzenia terapeutycznego z zastosowaniem substratu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zwiększyć dawkę wrażliwego substratu CYP3A4 zgodnie z jego Charakterystyką Produktu Leczniczego.

Jednoczesne podawanie belzutyfanu z hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi może prowadzić do nieskuteczności antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6) lub zwiększenia krwawień międzymiesiączkowych. Pacjentki stosujące hormonalne leki antykoncepcyjne należy pouczyć o konieczności stosowania alternatywnej, niehormonalnej metody antykoncepcji lub stosowania prezerwatywy przez partnera w trakcie leczenia belzutyfanem.

W badaniu klinicznym wielokrotne podawanie belzutyfanu w dawce 120 mg na dobę spowodowało 40% zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) midazolamu, co jest efektem zgodnym ze słabym induktorem CYP3A4. Podawanie belzutyfanu może powodować umiarkowaną indukcję CYP3A4 u pacjentów z wyższą ekspozycją na belzutyfan w osoczu (patrz punkt 5.2).

Na podstawie danych z badań in vitro, oczekuje się zahamowania MATE2-K przez belzutyfan przy istotnych klinicznie ekspozycjach i nie można wykluczyć zahamowania MATE1.

Belzutyfan jest induktorem CYP2B6 i CYP2C8 in vitro. Nie przeprowadzono badań in vivo. Jednoczesne podawanie z belzutyfanem może skutkować klinicznie istotnym zmniejszeniem stężenia w osoczu wrażliwych substratów CYP2B6 i (lub) CYP2C8.

Wpływ innych produktów leczniczych na belzutyfan

Jednoczesne podawanie belzutyfanu z inhibitorami UGT2B17 lub CYP2C19 zwiększa ekspozycję na belzutyfan w osoczu, co może zwiększyć częstość występowania i stopień nasilenia działań niepożądanych belzutyfanu. Pacjentów należy monitorować pod kątem niedokrwistości i niedotlenienia, a dawkę belzutyfanu należy zmniejszyć zgodnie z zaleceniami.

Nie badano dotychczas wpływu silnych induktorów CYP2C19 na ekspozycję belzutyfanu.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia belzutyfanem u kobiet w wieku rozrodczym, należy wykluczyć u nich ciążę.

Belzutyfan może powodować uszkodzenia zarodka i płodu, w tym utratę płodu, jeśli jest podawany kobiecie w ciąży (patrz punkty 4.4 i 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia belzutyfanem i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Stosowanie belzutyfanu może zmniejszać skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Pacjentki stosujące hormonalne leki antykoncepcyjne należy pouczyć o konieczności stosowania alternatywnej, niehormonalnej metody antykoncepcji lub stosowania prezerwatywy przez partnera w trakcie leczenia belzutyfanem (patrz punkt 4.5).

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania belzutyfanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Rak nerkowokomórkowy Belzutyfanu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia belzutyfanem.

Nowotwory związane z chorobą von Hippel-Lindau (VHL) Belzutyfan jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli ciąża wystąpi podczas leczenia belzutyfanem, należy zakończyć leczenie.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących obecności belzutyfanu lub jego metabolitów w mleku ludzkim, ich wpływu na dziecko karmione piersią lub wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, zaleca się kobietom, aby nie karmiły piersią podczas leczenia belzutyfanem i przez co najmniej1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność

Na podstawie wyników badań na zwierzętach, belzutyfan może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 5.3). Pacjentów należy pouczyć o potencjalnym ryzyku. Nie wiadomo, czy wpływ na płodność jest odwracalny.

Belzutyfan wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu belzutyfanu mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie (patrz punkt 4.8).

Pacjentom należy wyjaśnić, że nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki nie będą mieć pewności, że leczenie belzutyfanem nie wpływa na nich niekorzystnie.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania belzutyfanu oceniono w badaniach klinicznych u 576 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi oraz nowotworami miejscowymi związanymi z chorobą VHL leczonych belzutyfanem w dawce 120 mg raz na dobę. Mediana czasu trwania ekspozycji na belzutyfan wynosiła 9,2 miesiąca (zakres: od 0,1 do 55,4 miesiąca).

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia belzutyfanem były niedokrwistość (84,2%), zmęczenie (42,7%), nudności (24,1%), duszność (21,4%), zawroty głowy (17,9%) oraz niedotlenienie (16,3%).

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. były niedokrwistość (28,8%) i niedotlenienie (12,2%). Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były niedotlenienie (7,1%), niedokrwistość (4,7%) oraz duszność (1,2%).

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania dawkowania belzutyfanu były niedokrwistość (7,1%), niedotlenienie (5,4%), zmęczenie (2,6%), nudności (2,4%), duszność (1,7%) oraz zawroty głowy (1,6%). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki belzutyfanu były niedotlenienie (6,3%), niedokrwistość (3,8%) oraz zmęczenie (1,7%). Najczęściej występującym działaniem niepożądanym prowadzącym do zakończenia leczenia belzutyfanem było niedotlenienie (1,4%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zgłoszone w zbiorczej bazie danych dla pacjentów leczonych belzutyfanem (n=576) lub zgłoszone po wprowadzeniu do obrotu. Te działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania. Częstości występowania są określone następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do ˂ 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do ˂ 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do ˂ 1/1000); oraz bardzo rzadko (˂ 1/10 000).

Tabela 2: Działania niepożądane u pacjentów leczonych belzutyfanem*

Klasyfikacja układów i narządów	Wszystkie stopnie	Stopień 3. – 4.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość†	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy	Bardzo często	-
Zaburzenia naczyniowe
Krwotok‡#	Bardzo często	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Duszność	Bardzo często	Często
Niedotlenienie	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie	Bardzo często	Często
Badania diagnostyczne
Zwiększenie masy ciała	Często	Często

*Częstości występowania działań niepożądanych przestawionych w Tabeli 2 mogą uwzględniać wpływ choroby podstawowej. †Niedokrwistość obejmuje niedokrwistość i zmniejszenie stężenia hemoglobiny ‡Obejmuje różne zdarzenia krwawienia z różnych miejsc, niewymienione pojedynczo. Terminy dotyczące krwawienia, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów leczonych belzutyfanem to: krwiomocz, krwioplucie, stłuczenie i krwawienie z nosa (dowolnego stopnia); i krwiomocz (stopnia 3.-4.). #Obejmuje krwotok do OUN (zaobserwowano przypadek śmiertelny) (patrz punkt 4.4).

Opis wybranych działań niepożądanych

Niedokrwistość (patrz punkt 4.4) Niedokrwistość wystąpiła u 83% pacjentów z zaawansowanym RCC otrzymujących belzutyfan, u 32% była to niedokrwistość stopnia 3., a u 0,5% stopnia 4. Mediana czasu do wystąpienia niedokrwistości wynosiła 29 dni (zakres: od 1 dnia do 27 miesięcy). Spośród pacjentów z niedokrwistością, 22% otrzymało tylko transfuzję, 20% pacjentów otrzymało tylko ESAs, a 14% otrzymało zarówno transfuzję, jak i ESAs. Mediana liczby dawek ESA podanych pacjentom wynosiła 6,5 (zakres: 1-87). Pacjenci otrzymali ESA na podstawie stężeń hemoglobiny i decyzji lekarza (patrz punkt 5.1).

Niedokrwistość wystąpiła u 90,2% pacjentów z nowotworami związanymi z chorobą VHL otrzymujących belzutyfan, u 11,5% pacjentów wystąpiła niedokrwistość stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia wszystkich stopni niedokrwistości wynosiła 30 dni (zakres: od 1 dnia do 8 miesięcy). Spośród pacjentów z niedokrwistością, 1,8% otrzymało tylko transfuzję, 16,4% otrzymało tylko ESAs, a 9,1% pacjentów otrzymało zarówno transfuzję, jak i ESAs. Mediana liczby dawek ESA podanych pacjentom wynosiła 5 (zakres: 1- 35). Pacjenci otrzymali ESA na podstawie stężeń hemoglobiny i decyzji lekarza (patrz punkt 5.1).

Częstość występowania niedokrwistości stopnia 3. zwiększała się przy wyższej ekspozycji na belzutyfan u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny ˂ 12 g/dl (patrz punkt 4.4).

Niedotlenienie (patrz punkt 4.4) Niedotlenienie wystąpiło u 15% pacjentów z zaawansowanym RCC otrzymujących belzutyfan, u 10% pacjentów było to niedotlenienie stopnia 3., a u 0,3% pacjentów niedotlenienie stopnia 4. Spośród pacjentów z niedotlenieniem, 70% było leczonych tlenoterapią. Mediana czasu do wystąpienia niedotlenienia wynosiła 31 dni (zakres: od 1 dnia do 21 miesięcy).

Niedotlenienie (stopnia 3.) zgłoszono u 1,6% pacjentów z nowotworami związanymi z chorobą VHL otrzymujących belzutyfan. Czas do wystąpienia niedotlenienia wynosił 56 dni.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania belzutyfanu. W przypadku podejrzenia przedawkowania, w razie konieczności, przerwać podawanie belzutyfanu i zastosować leczenie wspomagające. Największą dawką belzutyfanu ocenianą w badaniach klinicznych była całkowita dawka dobowa wynosząca 240 mg (120 mg dwa razy na dobę lub 240 mg raz na dobę). Niedotlenienie stopnia 3. wystąpiło przy dawce 120 mg dwa razy na dobę, a trombocytopenia stopnia 4. przy dawce 240 mg raz na dobę.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwnowotworowy, inne leki przeciwnowotworowe. Kod ATC: L01XX74

Mechanizm działania

Belzutyfan jest inhibitorem czynnika transkrypcyjnego indukowanego niedotlenieniem 2 alfa (ang. HIF-2α, hypoxia-inducible factor 2 alpha). Przy prawidłowych stężeniach tlenu HIF-2α jest celem degradacji przez białko VHL. Zaburzenie funkcji białka VHL prowadzi do akumulacji HIF-2α. W konsekwencji HIF-2α przemieszcza się do jądra komórkowego i reguluje ekspresję genów związanych z proliferacją komórek, angiogenezą i wzrostem guza. Belzutyfan wiąże się z HIF-2α i w warunkach niedotlenienia lub zaburzenia funkcji białka VHL blokuje interakcje HIF-2α-HIF-1β, co prowadzi do ograniczonej transkrypcji i ekspresji genów docelowych HIF-2α.

Działanie farmakodynamiczne

Stężenia erytropoetyny (ang. EPO, erythropoietin) krążącej w osoczu były monitorowane u pacjentów jako farmakodynamiczny marker inhibicji HIF-2α. Zaobserwowano, że redukcje stężenia EPO były zależne od dawki/ekspozycji i wykazywały efekt plateau po redukcji przy ekspozycjach osiąganych przy dawkach powyżej 120 mg raz na dobę. Maksymalna supresja EPO wystąpiła po dwóch tygodniach regularnego podawania dawki belzutyfanu (średni procentowy spadek względem wartości wyjściowej wyniósł około 60%). Średnie stężenia EPO stopniowo powracały do wartości wyjściowych po 12 tygodniach leczenia.

W zalecanej dawce (120 mg raz na dobę) belzutyfanu nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na odstęp QTc.

Skuteczność kliniczna

Badanie kliniczne z udziałem dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC) Skuteczność leczenia belzutyfanem oceniono w badaniu LITESPARK-005, prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu klinicznym Fazy III z grupą kontrolną przyjmującą aktywne leczenie, mającym na celu porównanie belzutyfanu z ewerolimusem u 746 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami jasnokomórkowym rakiem nerkowokomórkowym, który ulegał progresji pomimo zastosowania leczenia skojarzonego lub sekwencyjnego inhibitorami punktu kontrolnego PD-1/L1 oraz terapii ukierunkowanych na receptor VEGF. Pacjenci mogli otrzymać maksymalnie trzy wcześniejsze schematy leczenia, a ich choroba musiała być mierzalna zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), wersja 1.1. Z badania wykluczono pacjentów z niedotlenieniem, aktywnymi przerzutami do OUN i klinicznie istotną chorobą serca. Pacjentów losowo przydzielono w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej 120 mg belzutyfanu lub 10 mg ewerolimusu podawanych doustnie raz na dobę. Randomizacja była stratyfikowana według kategorii ryzyka Międzynarodowego Konsorcjum Baz Danych Przerzutowego Raka Nerkowokomórkowego (ang. IMDC, International Metastatic RCC Database Consortium) (rokowanie korzystne albo pośrednie albo niekorzystne) oraz liczby zastosowanych wcześniej schematów leczenia ukierunkowanego na receptor VEGF (1 w porównaniu z 2-3).

Pacjenci byli poddawani ocenie radiologicznej w 9. Tygodniu licząc od daty randomizacji, następnie co 8 tygodni do 49. Tygodnia i co 12 tygodni od tego momentu.

Spośród 746 pacjentów biorących udział w badaniu LITESPARK-005, 369 pacjentów otrzymało dwie lub więcej linie leczenia zawierające inhibitor PD-(L)1 i co najmniej dwie terapie ukierunkowane na VEGF. Do wyjściowych cech charakterystycznych tych pacjentów należały: mediana wieku 63 lata (zakres: od 33 do 82 lat), 40% osób w wieku 65 lat lub starszych; 11% w wieku 75 lat lub starszych; 79% mężczyzn; 78% osób rasy białej, 12% pochodzenia azjatyckiego; 1% czarnoskórych lub Afroamerykanów; 42% z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym 0 i 56% z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym 1. Wcześniejsze linie leczenia: 17% pacjentów miało 2, 81% miało 3 i 2% miało 4 wcześniejsze linie leczenia. Rozkład pacjentów według kategorii ryzyka IMDC był następujący: 22% z korzystnym rokowaniem, 66% z pośrednim rokowaniem i 12% z niekorzystnym rokowaniem.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. PFS, progression free survival,) mierzony przez BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1 i przeżycie całkowite (ang. OS, overall survival). Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. ORR, objective response rate) i czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie (ang. DOR, duration of response) mierzone przez BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. W całej populacji badanie wykazało statystycznie istotne poprawy w zakresie PFS (HR: 0,75 [95% CI 0,63; 0,90], wartość p 0,00077) i ORR (21,9% w porównaniu z 3,5%; wartość p < 0,00001) u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej belzutyfan w porównaniu z grupą otrzymującą ewerolimus na podstawie wstępnie określonej analizy pośredniej (mediana czasu trwania obserwacji wynosząca 13,5 miesiąca [zakres: od 0,2 do 31,8 miesiąca]).

W Tabeli 3 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności w podgrupie pacjentów, którzy otrzymali dwie lub więcej linie leczenia zawierające inhibitor PD-(L)1 i co najmniej dwie terapie ukierunkowane na VEGF w badaniu LITESPARK-005. Krzywe KM dla PFS i OS przedstawiono na Rycinach 1 i 2.

Tabela 3: Wyniki oceny skuteczności w badaniu LITESPARK-005 u pacjentów, którzy otrzymali dwie lub więcej linie leczenia zawierające inhibitor PD-(L)1 i co najmniej dwie terapie ukierunkowane na VEGF

Punkt końcowy	Belzutyfan n=187	Ewerolimus n=182
PFS*
Liczba zdarzeń, n (%)	127 (67,9%)	130 (71,4%)
Mediana† PFS w miesiącach (95% CI)	4,6 (3,5; 7,3)	5,4 (3,8; 6,5)
Współczynnik ryzyka (ang. HR, hazard ratio)‡ (95% CI)	0,73 (0,57; 0,94)
OS¶
Liczba zdarzeń, n (%)	128 (68,1%)	125 (68,7%)
Mediana† OS w miesiącach (95% CI)	21,8 (17,4; 25,8)	18,1 (14,2; 23,9)
Współczynnik ryzyka‡ (95% CI)	0,94 (0,74; 1,21)
ORR* % (95% CI)	24,1% (18,1; 30,8)	3,3% (1,2; 7,0)
Odpowiedź całkowita, n (%)	5 (2,7%)	0 (0%)
Odpowiedź częściowa, n (%)	40 (21,4%)	6 (3,3%)
Czas trwania odpowiedzi*
Mediana w miesiącach (zakres)	NU (1,9+; 23,1+)		17,2 (3,8; 17,2)

• Na podstawie pierwszej wstępnie określonej analizy pośredniej (mediana czasu trwania obserwacji wynosząca 13,2 miesiąca), zgodnie z oceną BICR † Na podstawie metody limitu iloczynowego (Kaplana-Meiera) dla danych ocenzurowanych ‡ Na podstawie stratyfikowanego modelu regresji Coxa ¶ Na podstawie analizy końcowej (mediana czasu trwania obserwacji wynosząca 18,9 miesiąca) + Oznacza utrzymującą się odpowiedź NU = nie uzyskano

Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi (ang. TTR, time to response,) wynosiła 3,7 miesiąca (zakres: 1,7-16,6) w grupie przyjmującej belzutyfan i 3,0 miesiąca (zakres: 1,8-5,4) w grupie przyjmującej ewerolimus (mediana czasu trwania obserwacji wynosząca 13,5 miesiąca) w podgrupie pacjentów, którzy otrzymali dwie lub więcej linie leczenia zawierające inhibitor PD-L(1) i co najmniej dwie terapie ukierunkowane na VEGF w badaniu LITESPARK-005.

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od grupy leczonej w badaniu LITESPARK-005 dla pacjentów, którzy otrzymali dwie lub więcej linie leczenia zawierające inhibitor PD-(L)1 i co najmniej dwie terapie ukierunkowane na VEGF*

• Mediana czasu trwania obserwacji wynosząca 13,2 miesiąca

Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w badaniu LITESPARK-005 dla pacjentów, którzy otrzymali dwie lub więcej linie leczenia zawierające inhibitor PD-(L)1 * i co najmniej dwie terapie ukierunkowane na VEGF

• Mediana czasu trwania obserwacji wynosząca 18,9 miesiąca

Badanie kliniczne z udziałem dorosłych pacjentów z guzami związanymi z chorobą von Hippel Lindau (VHL) Skuteczność leczenia belzutyfanem oceniono w badaniu LITESPARK-004, badaniu klinicznym Fazy II prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem 61 pacjentów z chorobą VHL, u których występował co najmniej jeden mierzalny guz lity (zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1) zlokalizowany w nerce i którzy nie wymagali natychmiastowego zabiegu chirurgicznego. Pacjenci mogli również mieć inne nowotwory związane z chorobą VHL, takie jak naczyniaki krwionośne zarodkowe OUN oraz pNET. Pacjenci otrzymywali belzutyfan w dawce 120 mg raz na dobę. Pacjenci byli poddawani ocenie radiologicznej po około 12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a następnie co 12 tygodni. Leczenie prowadzono do momentu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Wymagane było, aby pacjenci mieli wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszący 0 lub 1. Z badania wykluczono pacjentów, u których występowały jakiekolwiek dowody choroby z przerzutami, zarówno raka nerkowokomórkowego, jak i innych nowotworów związanych z chorobą VHL, którzy wymagali natychmiastowej interwencji chirurgicznej w celu leczenia nowotworu; pacjentów, którzy przeszli jakikolwiek poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania; pacjentów, u których wystąpiło jakiekolwiek poważne zdarzenie sercowo-naczyniowe w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badanego produktu leczniczego oraz pacjentów, których poddano wcześniej leczeniu układowemu z powodu RCC związanego z chorobą VHL.

Do wyjściowych cech charakterystycznych wśród 61 pacjentów włączonych do badania LITESPARK 004 należały: mediana wieku 41 lat, 3,3% osób w wieku 65 lat lub starszych; 52,5% mężczyzn; 90,2% osób rasy białej; 82,0% z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym 0 i 16,4% z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym 1. Siedemdziesiąt siedem procent pacjentów przeszło wcześniej zabiegi chirurgiczne związane z leczeniem raka nerkowokomórkowego. Inne nowotwory związane z chorobą VHL u pacjentów obejmowały zmiany w trzustce (100,0%), z których 36,1% stanowiły nowotwory neuroendokrynne trzustki, naczyniaki krwionośne zarodkowe OUN (82,0%) oraz naczyniaki siatkówki (19,7%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w leczeniu RCC związanym z chorobą VHL był ORR mierzony w badaniu radiologicznym zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1 przez centralną niezależną komisję weryfikacyjną (ang. IRC, independent review committee). Dodatkowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały DOR i TTR. ORR i DOR w przypadku innych nowotworów związanych z chorobą VHL były oceniane jako drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności.

W Tabeli 4 podsumowano wyniki oceny skuteczności w leczeniu nowotworów RCC związanych z chorobą VHL w badaniu LITESPARK-004 na podstawie analizy etapowej z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 49,7 miesiąca.

Tabela 4: Wyniki oceny skuteczności w leczeniu nowotworów RCC związanych z chorobą VHL w badaniu LITESPARK-004

Punkt końcowy	Belzutyfan n=61
ORR* % (95% CI)	67,2% (54,0; 78,7)
Odpowiedź całkowita	11,5%
Odpowiedź częściowa	55,7%
Czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie†
Mediana w miesiącach (zakres)	NU (8,6+; 44,4+)
Odsetek (%) osób z odpowiedzią utrzymującą się przez ≥ 12 miesięcy	100,0%
Czas do uzyskania odpowiedzi
Mediana w miesiącach (zakres)	11,1 (2,7; 41,2)

Dane dotyczące skuteczności przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 49,7 miesiąca (data odcięcia danych 3 kwietnia 2023 r.)

• Odpowiedź: Najlepsza obiektywna odpowiedź jako potwierdzona odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa † Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera + Oznacza utrzymującą się odpowiedź NU = nie uzyskano

Punkty końcowe oceny skuteczności leczenia innych nowotworów związanych z chorobą VHL obejmowały ORR i DOR oceniane przez IRC zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. Wyniki te przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5: Wyniki oceny skuteczności belzutyfanu w leczeniu innych nowotworów związanych z chorobą VHL

	Belzutyfan n=61
Punkt końcowy	Pacjenci z możliwymi do oceny naczyniakami krwionośnymi zarodkowymi OUN n=50	Pacjenci z możliwymi do oceny nowotworami neuroendokrynnymi trzustki n=22
ORR* % (95% CI)	48% (33,7; 62,6)	90,9% (70,8; 98,9)
Odpowiedź całkowita	8,0%	50,0%
Odpowiedź częściowa	40,0%	40,9%
Czas trwania odpowiedzi†
Mediana w miesiącach (zakres)	NU (0,0+; 47,5+)	NU (11,0+; 48,3+)
Odsetek (%) osób z odpowiedzią utrzymującą się przez ≥ 12 miesięcy	95,5%	100,0%

Dane dotyczące skuteczności przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 49,7 miesiąca (data odcięcia danych 3 kwietnia 2023 r.)

• Odpowiedź: Najlepsza obiektywna odpowiedź jako potwierdzona odpowiedź całkowa lub odpowiedzi częściowa † Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera + Oznacza utrzymującą się odpowiedź NU = nie uzyskano

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego WELIREG we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów nerki i choroby VHL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Procedura dopuszczenia warunkowego

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetyka belzutyfanu jest podobna u zdrowych osób i pacjentów z guzami litymi, w tym zaawansowanym RCC. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, symulowana średnia geometryczna (CV%) w stanie stacjonarnym Cmax wynosi 1,5 mcg/ml (46%), a AUC0–24h wynosi 20,8 mcg•h/ml (64%) u pacjentów leczonych belzutyfanem w dawce 120 mg. Stan stacjonarny osiągany jest po upływie około 3 dni.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 120 mg belzutyfanu maksymalne stężenia belzutyfanu w osoczu (mediana Tmax) stwierdzono po 1 do 2 godzin od podania dawki.

Wpływ pokarmu Wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek opóźnił osiągnięcie maksymalnego stężenia belzutyfanu w osoczu o około 2 godziny, ale nie miał wpływu na ekspozycję (AUC). Po spożyciu wysokotłuszczowego, wysokokalorycznego posiłku nastąpiło umiarkowane zmniejszenie C max o 24%, jednak nie było to istotne klinicznie. Zatem, belzutyfan można przyjmować niezależnie od posiłku.

Dystrybucja

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej średnia (CV%) objętość dystrybucji wynosi 120 l (28,2%). Wiązanie belzutyfanu z białkami osocza wynosi 45%. Stosunek stężenia belzutyfanu we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,88.

Metabolizm

Belzutyfan jest metabolizowany głównie przez UGT2B17 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Zarówno UGT2B17, jak i CYP2C19 wykazują polimorfizmy genetyczne (patrz „Szczególne grupy pacjentów – Pacjenci słabo metabolizujący produkt leczniczy przez UGT2B17 i CYP2C19”).

Ocena in vitro interakcji pomiędzy lekami Belzutyfan jest substratem UGT2B17, CYP2C19 i CYP3A4. Transport aktywny nie jest istotnym czynnikiem determinującym dyspozycję belzutyfanu. Belzutyfan nie jest inhibitorem enzymów CYP, enzymów UGT ani transporterów, z wyjątkiem MATE2-K i potencjalnie MATE1. Belzutyfan nie indukuje CYP1A2, jednak belzutyfan indukuje CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 w sposób zależny od stężenia (patrz punkt 4.5).

Eliminacja

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej średni (CV%) klirens wynosi 5,89 l/h (60,6%), a średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 14 godzin.

Po podaniu doustnym oznaczonego radioizotopem belzutyfanu zdrowym osobom, około 49,6% dawki zostało wydalone z moczem, a 51,7% z kałem (głównie w postaci nieaktywnych metabolitów). Około 6% dawki zostało odzyskane w postaci leku macierzystego z moczu. Liniowość

Cmax w osoczu i AUC zwiększały się proporcjonalnie w zakresie dawek od 40 mg do 120 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej belzutyfanu u zdrowych osób i pacjentów z nowotworem nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w średniej ekspozycji na belzutyfan między osobami z prawidłową czynnością nerek a osobami z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (ocenianymi na podstawie szacunkowego współczynnika przesączania kłębuszkowego (ang. eGFR, estimated glomerular filtration rate)). W dedykowanym badaniu farmakokinetycznym ekspozycja na belzutyfan (AUC0-INF) odpowiednio zmniejszyła się o 6% i zwiększyła się o 14% u pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek przed i po hemodializie (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej belzutyfanu u zdrowych osób i pacjentów z nowotworem, nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w średniej ekspozycji na belzutyfan między osobami z prawidłową czynnością wątroby (bilirubina całkowita i AspAT ≤ GGN) a osobami z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita > 1 do 1,5 x GGN i dowolna wartość AspAT). W dedykowanym badaniu farmakokinetycznym ekspozycja na belzutyfan (AUC0-INF) zwiększyła się o 52% u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh). Nie badano pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Pacjenci słabo metabolizujący produkt leczniczy przez UGT2B17 i CYP2C19 U pacjentów słabo metabolizujących zarówno przez UGT2B17, jak i CYP2C19 ekspozycja na belzutyfan jest większa, co może zwiększać częstość występowania i stopień ciężkości działań niepożądanych belzutyfanu i wymaga ścisłego monitorowania (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Belzutyfan jest metabolizowany głównie przez UGT2B17 i CYP2C19. Aktywność tych enzymów różni się u różnych osób z różnymi wariantami genów, co może mieć wpływ na stężenia belzutyfanu. Osoby słabo metabolizujące to osoby, u których stwierdza się bardzo małą lub brak aktywności enzymatycznej. U pacjentów słabo metabolizujących zarówno przez UGT2B17 jak i CYP2C19, główną drogą eliminacji może być CYP3A4.

Około 15% osób rasy białej, 11% osób pochodzenia latynoskiego, 6% Afroamerykanów, 38% osób pochodzących z Azji Południowej i 69% osób pochodzących z Azji Wschodniej to osoby słabo metabolizujące przez UGT2B17. Około 2% osób rasy białej, 1% osób pochodzenia latynoskiego, 5% Afroamerykanów, 8% osób pochodzących z Azji Południowej i 13% osób pochodzących z Azji Wschodniej to osoby słabo metabolizujące przez CYP2C19. Około 0,4% osób rasy białej, 0,1% osób pochodzenia latynoskiego, 0,3% Afroamerykanów, 3% osób pochodzących z Azji Południowej i 9% osób pochodzących z Azji Wschodniej to osoby słabo metabolizujące przez UGT2B17 i CYP2C19. Przewidywane częstości występowania w populacji japońskiej osób słabo metabolizujących przez UGT2B17, CYP2C19 oraz osób słabo metabolizujących zarówno przez UGT2B17, jak i CYP2C19 wynoszą odpowiednio około 77%, 19% i 15%. Przewidywane częstości występowania w populacji Stanów Zjednoczonych osób słabo metabolizujących przez UGT2B17, CYP2C19 oraz zarówno przez UGT2B17, jak i CYP2C19 wynoszą odpowiednio około 16%, 3% i 0,5% na podstawie zgłaszanego odsetka populacji Stanów Zjednoczonych reprezentowanego przez główne rasy/grupy etniczne.

Wpływ słabego metabolizowania przez CYP2C19 i UGT2B17 na ekspozycję belzutyfanu oceniano w analizie farmakokinetyki populacyjnej. Na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej przewiduje się, że u pacjentów słabo metabolizujących przez CYP2C19, UGT2B17 lub zarówno przez CYP2C19, jak i UGT2B17 ekspozycje będą odpowiednio 1,3-, 2,7- lub 3,3-krotnie większe (stan stacjonarny AUC0–24h) w porównaniu z typowym pacjentem referencyjnym (silnie metabolizującym przez UGT2B17, silnie/średnio silnie metabolizującym przez CYP2C19) po podaniu zalecanej dawki. Na podstawie analizy zależności pomiędzy ekspozycją a odpowiedzią nie zaleca się dostosowywania dawki pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa stosowania oraz profilu ryzyka do korzyści.

Wpływ wieku, płci, przynależności do grupy etnicznej, rasy i masy ciała Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek (zakres: od 19 do 90 lat), płeć, przynależność do grupy etnicznej, rasa i masa ciała (zakres: od 42,1 do 166 kg) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę belzutyfanu. Potencjalne różnice w ekspozycji pomiędzy rasami są możliwe ze względu na różne częstości występowania enzymów metabolizujących (patrz „Szczególne grupy pacjentów – Pacjenci słabo metabolizujący produkt leczniczy przez UGT2B17 i CYP2C19”).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu doustnym w dawkach wielokrotnych u szczurów i psów trwające maksymalnie 3 miesiące wykazały wystąpienie niedokrwistości przy wszystkich dawkach, w tym przy poziomach narażenia niższych niż poziomy narażenia u ludzi. Chociaż niedokrwistość była odwracalna, jest to istotne w odniesieniu do ludzi.

Działanie rakotwórcze

Przeprowadzono 26-tygodniowe badanie rakotwórczości u myszy transgenicznych rasH2 z zastosowaniem belzutyfanu w dawkach do 600 mg/kg/dzień, co odpowiada ekspozycji maksymalnie 28-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi przy zatwierdzonej dawce. Nie zaobserwowano żadnych zmian nowotworowych związanych z belzutyfanem przy żadnym poziomie dawki i w badaniu nie zidentyfikowano ryzyka rakotwórczości.

Działanie mutagenne

Belzutyfan nie wykazywał działania genotoksycznego w bakteryjnych testach mutagenności in vitro i testach mikrojądrowych oraz teście mikrojądrowym in vivo u szczurów przy narażeniu 1,7-krotnie większym od ekspozycji u ludzi.

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Nie przeprowadzono badań wpływu belzutyfanu na płodność. W trwającym 3 miesiące badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów obserwowano nieodwracalny zanik/degenerację jąder i oligospermię przy ekspozycjach niższych niż ekspozycja u ludzi po podaniu zalecanej dawki 120 mg na dobę. U psów nie zaobserwowano działania toksycznego na jądra przy maksymalnej ekspozycji zbliżonej do ekspozycji u ludzi. Ani u psów, ani u szczurów nie stwierdzono żadnych zmian w żeńskich narządach rozrodczych w trakcie 3-miesięcznych badań toksyczności, ale HIF-2α odgrywa funkcjonalną rolę w macicy podczas implantacji zarodka i zajścia w ciążę u myszy. Hamowanie HIF-2α poprzez narażenie na belzutyfan może potencjalnie zakłócać implantację zarodka, co prowadzi do zaburzenia płodności u samic. W badaniu rozwoju zarodków i płodów u szczurów podawanie belzutyfanu w trakcie organogenezy powodowało śmiertelność nawet 100% zarodków i płodów, zmniejszenie masy ciała płodu oraz nieprawidłowości w układzie szkieletowym płodu przy ekspozycjach zbliżonych lub niższych niż ekspozycja u ludzi po podaniu zalecanej dawki 120 mg na dobę.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Octano-bursztynian hypromelozy Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Mannitol (E421) Kroskarmeloza sodowa (E468) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Magnezu stearynian (E470b)

Otoczka tabletki

Poli(alkohol winylowy) (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521) Talk (E553b) Lak aluminiowy z indygotyną (E132)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry aluminium/aluminium. Opakowanie zawierające 90 (3 pudełka tekturowe po 30 tabletek) tabletek powlekanych.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1893/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 lutego 2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.