Wilzin

Każda kapsułka twarda zawiera 25 mg cynku (w postaci 83,92 mg dwuwodnego octanu cynku).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda. Kapsułka z nieprzezroczystą, dwuczęściową otoczką barwy błękitnej, z napisem "93-376”.

Leczenie choroby Wilsona.

Leczenie produktem leczniczym Wilzin powinno być podejmowane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu choroby Wilsona (patrz punkt 4.4). Leczenie produktem leczniczym Wilzin trwa przez całe życie pacjenta.

U pacjentów z objawami choroby i u pacjentów przed wystąpieniem objawów lek jest stosowany w takich samych dawkach. Wilzin jest dostępny w postaci kapsułek twardych 25 mg lub 50 mg.

• Dorośli: Zwykle stosuje się 50 mg 3 razy na dobę, maksymalnie 50 mg 5 razy na dobę.
• Dzieci, młodzież: Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci poniżej 6 lat są bardzo skąpe, jeśli jednak wystąpią pełne objawy choroby, należy możliwie jak najszybciej rozważyć celowość podjęcia leczenia profilaktycznego. Zaleca się następujące dawki:
• pacjenci w wieku od 1 roku do 6 lat: 25 mg dwa razy na dobę
• pacjenci w wieku od 6 do 16 lat o masie ciała poniżej 57 kg: 25 mg trzy razy na dobę
• pacjenci w wieku powyżej 16 lat lub o masie ciała powyżej 57 kg: 50 mg trzy razy na dobę.
• Kobiety ciężarne: Zazwyczaj skuteczne jest stosowanie 25 mg 3 razy na dobę. Dawkę produktu leczniczego należy jednak dostosować do wartości stężenia miedzi stwierdzonego u pacjentki (patrz punkt 4.4 i punkt 4.6).

We wszystkich przypadkach dawkę produktu leczniczego należy dostosowywać na podstawie danych uzyskanych w czasie monitorowania leczenia pacjenta (patrz punkt 4.4.).

Wilzin musi być zażywany na czczo, co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2-3 godziny po posiłku. W razie wystąpienia zaburzeń żołądkowych, pojawiających się często po zażyciu porannej dawki, należy przesunąć poranną dawkę na porę przedpołudniową między śniadaniem i obiadem. Wilzin można także zażywać podczas spożywania niewielkich ilości białka, np. mięsa (patrz punkt 4.5).

U dzieci, które nie są w stanie połknąć kapsułki, należy otworzyć kapsułkę, a jej zawartość zawiesić w niewielkiej ilości wody (można z dodatkiem cukru lub syropu w celu poprawienia smaku).

W czasie przechodzenia z leczenia lekiem chelatującym na podawanie produktu leczniczego Wilzin, leczenie lekiem chelatującym należy kontynuować jeszcze przez 2 do 3 tygodni, gdyż jest to okres, w którym cynk powoduje maksymalną indukcję metalotioneiny i pełne zablokowanie wchłaniania miedzi. Między podaniem leku chelatującego i produktu leczniczego Wilzin należy zachować co najmniej 1 godzinną przerwę.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Dwuwodny octan cynku nie jest zalecany w leczeniu początkowym pacjentów, u których wystąpiły objawy choroby, ze względu na przedłużony czas, po którym występuje działanie terapeutyczne leku. Pacjenci, u których wystąpiły objawy choroby, muszą być początkowo leczeni lekiem chelatującym; z chwilą, gdy stężenie miedzi zmniejszy się (poniżej progu toksyczności), a stan kliniczny pacjenta ustabilizuje się, można rozważyć podjęcie leczenia podtrzymującego produktem leczniczym Wilzin. Niemniej oczekując na indukowane cynkiem wytwarzanie metalotioneiny w dwunastnicy, a w konsekwencji na skuteczne hamowanie wchłaniania miedzi, dwuwodny octan cynku można podawać pacjentom, u których wystąpiły objawy choroby, łącznie z lekiem chelatującym.

Chociaż przypadki takie obserwuje się rzadko, na początku leczenia może wystąpić pogorszenie stanu klinicznego pacjenta, co obserwowano także w czasie stosowania leków chelatujących. Nie wyjaśniono, czy jest to związane z mobilizacją zasobów miedzi czy z naturalnym przebiegiem choroby. W takich przypadkach zalecana jest zmiana sposobu leczenia.

U pacjentów, u których stwierdzono nadciśnienie wrotne, należy zachować ostrożność w czasie przechodzenia z leczenia lekiem chelatującym na leczenie produktem leczniczym Wilzin, jeśli stan pacjenta jest dobry i pacjent dobrze toleruje leczenie. Spośród 16 pacjentów objętych badaniem klinicznym, dwóch zmarło na skutek niewydolności wątroby oraz znacznego nadciśnienia wrotnego zmianie leczenia penicylaminą na leczenie cynkiem.

Monitorowanie leczenia Celem leczenia jest utrzymanie stężenia nie związanej miedzi w osoczu krwi (miedź zawarta w osoczu, nie występująca w ceruloplazminie) mniejszego niż 250 mikrogramów/l (wartość prawidłowa: 100-150 mikrogramów/l) oraz stężenia miedzi eliminowanej z moczem na poziomie mniejszym niż 125 mikrogramów/24 h (wartość prawidłowa: < 50 mikrogramów/24 h). Miedź zawartą w osoczu, nie występująca w ceruloplazminie, oblicza się przez odjęcie miedzi występującej w ceruloplazminie od całkowitej zawartości miedzi w osoczu. Należy uwzględnić, że każdy miligram ceruloplazminy zawiera 3 mikrogramy miedzi. Wydalanie miedzi z moczem dokładnie wskazuje, jakie jest obciążenie organizmu nadmierną ilością miedzi tylko wówczas, gdy pacjenci nie są leczeni lekiem chelatującym. Stężenie miedzi w moczu jest zazwyczaj zwiększone w przebiegu terapii lekami chelatującymi, takimi jak penicylamina lub trientyna. Do kontroli przebiegu leczenia nie można wykorzystać wartości stężeń miedzi w wątrobie, gdyż na ich podstawie nie można rozróżnić potencjalnie toksycznej, nie związanej miedzi od miedzi występującej w metalotioneinie. W trakcie leczenia wskaźnikiem powodzenia terapii może być analiza zawartości cynku w moczu i (lub) w osoczu. Wartości stężeń cynku w moczu większe niż 2 mg/24 h i w osoczu większe niż 1250 mikrogramów/l na ogół wskazują na pomyślny przebieg leczenia.

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków wiążących miedź leczenie nadmiernymi dawkami produktu leczniczego niesie ze sobą groźbę wystąpienia niedoboru miedzi. Jest to szczególnie szkodliwe dla dzieci i kobiet ciężarnych, gdyż miedź jest niezbędna do prawidłowego wzrostu i rozwoju umysłowego. W tych grupach pacjentów stężenie miedzi w moczu należy utrzymywać nieco powyżej górnej granicy normy lub w górnych wartościach zakresu prawidłowego (tj. 40 – 50 mikrogramów/24 h). Ponadto w celu jak najwcześniejszego wykrycia ewentualnych objawów niedoboru miedzi, takich jak niedokrwistość i (lub) leukopenia, będących wynikiem hamowania czynności szpiku kostnego oraz zmniejszenia stężenia cholesterolu HDL oraz wskaźnika cholesterol HDL/cholesterol całkowity, należy wykonywać badania morfologiczne krwi i oznaczenia stężeń lipoprotein.

Jako że niedobór miedzi może również powodować mieloneuropatię, lekarze powinni być wyczuleni na objawy czuciowe i motoryczne oraz objawy podmiotowe, mogące potencjalnie wskazywać na początkowe stadium neuropatii lub mielopatii u pacjentów leczonych lekiem Wilzin.

Inne środki wiążące miedź Przeprowadzono badania farmakodynamiczne z udziałem pacjentów z chorobą Wilsona, w których podawano produkt leczniczy Wilzin (50 mg trzy razy na dobę) w skojarzeniu z kwasem askorbinowym (1 g raz na dobę), penicylaminą (250 mg cztery razy na dobę) oraz trientyną (250 mg cztery razy na dobę). Badania te nie wykazały znaczącego wpływu zastosowanego leczenia na bilans miedzi. W porównaniu z leczeniem wyłącznie cynkiem, stwierdzono jednak występowanie pewnego stopnia interakcji między cynkiem i lekami chelatującymi (penicylamina i trientyna). Dowodem tego było zmniejszone wydalanie miedzi w kale i zwiększone wydalanie miedzi z moczem. Powodem takiego stanu jest prawdopodobnie wiązanie w jakimś stopniu cynku przez związki chelatujące, co zmniejsza skuteczność obu substancji czynnych. Podczas przechodzenia z leczenia lekiem chelatującym na podawanie produktu leczniczego Wilzin, leczenie lekiem chelatującym należy kontynuować jeszcze przez 2 do 3 tygodni, gdyż jest to okres, w którym cynk maksymalnie indukuje metalotioneinę i całkowicie blokuje wchłanianie miedzi. Między podaniem leku chelatującego i produktu leczniczego Wilzin należy zachować co najmniej 1 godzinną przerwę.

Inne produkty lecznicze Wchłanianie cynku może ulec zmniejszeniu w czasie równoczesnego podawania produktów leczniczych uzupełniających niedobór żelaza i wapnia, tetracyklin oraz związków zawierających fosfor, ponieważ cynk zmniejsza wchłanianie żelaza, tetracyklin i fluorochinolonów.

Żywność Badania dotyczące podawania cynku z posiłkami przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że wiele rodzajów żywności znacznie opóźnia wchłanianie cynku (w tym chleb, jajka na twardo, kawa i mleko). Substancje zawarte w żywności, zwłaszcza fityniany i włókna, wiążą cynk i zapobiegają jego wnikaniu do komórek nabłonka jelitowego. Wydaje się, że najmniejszy wpływ na wchłanianie cynku mają białka.

Ciąża Z danych otrzymanych z ograniczonej liczby zastosowań leku u pacjentek z chorobą Wilsona w okresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie cynku na stan zdrowia płodu/noworodka i matki. W przebiegu obserwacji 42 pacjentek ciężarnych, w pięciu przypadkach nastąpiło poronienie, a w 2 przypadkach wystąpiły wady rozwojowe (małogłowie i wada serca możliwa do skorygowania).

Badania na zwierzętach prowadzone z użyciem różnych soli cynku nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Jest niezwykle ważne, aby pacjentki ciężarne z chorobą Wilsona kontynuowały leczenie w okresie ciąży. O rodzaju zastosowanego leczenia – podawanie cynku lub leków chelatujących – powinien zdecydować lekarz. Należy odpowiednio dostosować dawkę leku, aby u płodu nie wystąpił niedobór miedzi. Wymagana jest także ścisła obserwacja pacjentki (patrz punkt 4.4).

Laktacja Cynk przenika do mleka matki, co może spowodować niedobór miedzi indukowany cynkiem u noworodków karmionych piersią. Z tego względu w czasie leczenia produktem leczniczym Wilzin należy unikać karmienia dziecka piersią.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Zaobserwowane dotychczas działania niepożądane zestawione zostały poniżej z podziałem na układy narządowe oraz częstość występowania. Częstości występowania są zdefiniowane w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego= =	Niezbyt często:	niedokrwistość syderoblastyczna, leukopenia
Zaburzenia żołądkowoJjelitowe= =	Często:	podrażnienie żołądka=
Badania diagnostyczne=	Często:	zwiększona aktywność amylazy, lipazy i fosfatazy alkalicznej we krwi

Niedokrwistość może być mikro-, normo- i makrocytowa i często związana jest z leukopenią. Badania szpiku kostnego ujawniają na ogół obecność „syderoblastów pierścieniowatych” (tj. czerwonych krwinek zawierających złogi żelaza w mitrochondriach przyjądrowych). Mogą one stanowić wczesny wskaźnik niedoboru miedzi i zmniejszenie dawki cynku może spowodować szybka poprawę. Konieczne jest jednak odróżnienie tej niedokrwistości od niedokrwistości hemolitycznej, występującej często w przypadku zwiększonego stężenia nie związanej miedzi w surowicy krwi w nie leczonej chorobie Wilsona.

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest podrażnienie żołądka. Podrażnienie to jest zazwyczaj najsilniejsze po zażyciu pierwszej porannej dawki i ustępuje po kilku początkowych dniach leczenia. Opóźnienie zażywania pierwszej dawki leku na porę przedpołudniową lub zażycie dawki z niewielką ilością białka zazwyczaj łagodzi objawy podrażnienia.

Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, amylazy i lipazy w surowicy może wystąpić po kilku tygodniach leczenia, przy czym wartości aktywności tych enzymów powracają zazwyczaj do górnej granicy wartości prawidłowych w czasie pierwszego roku lub dwóch lat leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W literaturze opisano trzy przypadki ostrego przedawkowania soli cynku (siarczanu lub glukonianu) po podaniu doustnym. Piątego dnia po spożyciu 6 g cynku (dawka 40 razy większa niż zalecana dawka terapeutyczna) zmarła 35-letnia kobieta. Przyczyną zgonu była niewydolność nerek oraz krwotoczne zapalenie trzustki ze śpiączką hiperglikemiczną. Taka sama dawka nie spowodowała żadnych objawów, oprócz wymiotów, u dorosłego pacjenta, u którego wykonano pełne płukanie jelit. U innego dorosłego pacjenta, który zażył 4 g cynku, stężenie cynku w surowicy po upływie 5 godzin wyniosło ok. 50 mg/l, a jedynymi objawami były silne nudności, wymioty i zawroty głowy.

Leczenie w przypadku przedawkowania w celu usunięcia nie wchłoniętego cynku, powinno obejmować płukanie żołądka lub możliwie jak najszybsze wywołanie wymiotów. Jeśli stężenie cynku w surowicy krwi jest znacznie zwiększone, należy rozważyć wdrożenie leczenia lekiem chelatującym metale ciężkie (> 10 mg/l).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: produkty lecznicze wpływające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AX05.

Choroba Wilsona (zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe) jest autosomalną, recesywną wadą metaboliczną, w której dochodzi do upośledzenia wydalania miedzi z wątroby do żółci. Nagromadzenie miedzi w wątrobie powoduje uszkodzenie komórek wątroby i może prowadzić do marskości wątroby. Z chwilą przekroczenia zdolności wątroby do gromadzenia miedzi, miedź zostaje uwolniona do krwi i przenika do innych organów, takich jak mózg, powodując wystąpienie zaburzeń ruchowych i objawów psychiatrycznych. U pacjentów stwierdza się występowanie przede wszystkim objawów wątrobowych, neurologicznych lub psychiatrycznych.

Aktywność dwuwodnego octanu cynku jest związana z kationem cynku, który blokuje wchłanianie jelitowe miedzi występującej w żywności oraz resorpcję endogennie wydzielanej miedzi. Cynk indukuje wytwarzanie metalotioneiny obecnej w komórkach nabłonka jelit (enterocytach). Jest to białko, które wiąże miedź, zapobiegając w ten sposób przeniesieniu miedzi do krwi. Związana miedź po złuszczeniu się komórek nabłonkowych jelita jest wydalana z kałem.

Badania farmakodynamiczne metabolizmu miedzi prowadzone u pacjentów z chorobą Wilsona obejmowały oznaczenie bilansu miedzi oraz wchłaniania radioaktywnego izotopu miedzi. Skuteczny w znacznym zmniejszeniu wchłaniania miedzi i indukcji ujemnego bilansu miedzi był schemat leczenia, w którym podawano 150 mg produktu leczniczego Wilzin na dobę w trzech dawkach podzielonych.

5.2 Farmakokinetyka

Ponieważ mechanizm działania cynku związany jest z wpływem cynku na wchłanianie miedzi na poziomie komórek jelitowych, badania farmakokinetyczne bazujące na stężeniu cynku we krwi nie dostarczają informacji na temat biodostępności cynku w miejscu jego działania.

Wchłanianie

Cynk jest wchłaniany w jelicie cienkim, a kinetyka jego wchłaniania sugeruje tendencję do nasycenia podczas podawania wzrastających dawek. Wchłanianie cynku zmniejsza się z podażą cynku.

Kształtuje się ono na poziomie od 30 do 60% podczas dostarczania cynku z pożywieniem (7 15 mg/dobę) i maleje do 7% w przypadku stosowania dawek farmakologicznych wynoszących 100 mg/dobę. Dystrybucja

We krwi 80% wchłoniętego cynku znajduje się w erytrocytach, podczas gdy większa część pozostałej ilości cynku jest związana z albuminą i innymi białkami osocza. Głównym organem magazynującym cynk jest wątroba. W przebiegu terapii podtrzymującej cynkiem, stężenie cynku w wątrobie jest zwiększone.

Eliminacja

Okres półtrwania eliminacji cynku z osocza u zdrowych osobników wynosi ok. 1 godziny po podaniu dawki 45 mg. Cynk jest wydalany głównie z kałem i nieznacznie z moczem i potem. Wydalanie z kałem jest w znacznym stopniu związane z przechodzeniem nie wchłoniętego cynku przez układ pokarmowy, ale także jest związane z endogennym wydzielaniem jelitowym.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono przedkliniczne badania z użyciem octanu cynku i innych soli cynku. Dostępne dane farmakologiczne i toksykologiczne wykazują duże podobieństwa działania soli cynku u różnych gatunków zwierząt. Po podaniu doustnym LD50 wynosi około 300 mg cynku/kg masy ciała (dawka około 100 do 150 razy większa od dawki terapeutycznej stosowanej u człowieka). Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu leku wykazały, że poziom braku objawów (NOEL = No Observed Effect Level) wynosi ok. 95 mg cynku/kg masy ciała (dawka około 48 razy większa niż dawka terapeutyczna stosowana u człowieka). Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że cynk nie wykazuje genotoksyczności istotnej w praktyce klinicznej. Badania toksykologiczne dotyczące wpływu soli cynku na rozrodczość nie wykazały istotnego w praktyce klinicznej działania embriotoksycznego, teratogennego lub oddziaływania toksycznego na płód. Nie przeprowadzono konwencjonalnych badań dotyczących rakotwórczości dwuwodnego octanu cynku.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki skrobia kukurydziana magnezu stearynian

Otoczka kapsułki żelatyna tytanu dwutlenek (E171) błękit brylantowy FCF (E133)

Tusz do nadruku żelaza tlenek czarny (E172) szelak

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Biała butelka HDPE z zakrętką wykonaną z polipropylenu i HDPE i zawierająca wkładkę wypełniającą (zwój waty). Każda butelka zawiera 250 kapsułek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. Podmiot odpowiedzialny

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/04/286/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data pierwszego pozwolenia 13 październik 2004 Data ostatniego przedłużenia: 13 październik 2009

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu

Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg cynku (w postaci 167,84 mg dwuwodnego octanu cynku).

Substancje pomocnicze: Każda kapsułka zawiera 1,75 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda. Kapsułka z nieprzezroczystą, dwuczęściową otoczką barwy pomarańczowej, z napisem "93-377”.

Leczenie choroby Wilsona.

Leczenie produktem leczniczym Wilzin powinno być podejmowane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu choroby Wilsona (patrz punkt 4.4). Leczenie produktem leczniczym Wilzin trwa przez całe życie pacjenta.

U pacjentów z objawami choroby i u pacjentów przed wystąpieniem objawów lek jest stosowany w takich samych dawkach. Wilzin jest dostępny w postaci kapsułek twardych 25 mg lub 50 mg.

• Dorośli: Zwykle stosuje się 50 mg 3 razy na dobę, maksymalnie 50 mg 5 razy na dobę.
• Dzieci, młodzież: Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci poniżej 6 lat są bardzo skąpe, jeśli jednak wystąpią pełne objawy choroby, należy możliwie jak najszybciej rozważyć celowość podjęcia leczenia profilaktycznego. Zaleca się następujące dawki:
• pacjenci w wieku od 1 roku do 6 lat: 25 mg dwa razy na dobę
• pacjenci w wieku od 6 do 16 lat o masie ciała poniżej 57 kg: 25 mg trzy razy na dobę
• pacjenci w wieku powyżej 16 lat lub o masie ciała powyżej 57 kg: 50 mg trzy razy na dobę.
• Kobiety ciężarne: Zazwyczaj skuteczne jest stosowanie 25 mg 3 razy na dobę. Dawkę produktu leczniczego należy jednak dostosować do wartości stężenia miedzi stwierdzonego u pacjentki (patrz punkt 4.4 i punkt 4.6).

We wszystkich przypadkach dawkę leku należy dostosowywać na podstawie danych uzyskanych w czasie monitorowania leczenia pacjenta (patrz punkt 4.4.).

Wilzin musi być zażywany na czczo, co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2-3 godziny po posiłku. W razie wystąpienia zaburzeń żołądkowych, pojawiających się często po zażyciu porannej dawki, należy przesunąć poranną dawkę na porę przedpołudniową między śniadaniem i obiadem.

Wilzin można także zażywać podczas spożywania niewielkich ilości białka, np. mięsa (patrz punkt 4.5).

U dzieci, które nie są w stanie połknąć kapsułki, należy otworzyć kapsułkę, a jej zawartość zawiesić w niewielkiej ilości wody (można z dodatkiem cukru lub syropu w celu poprawienia smaku).

W czasie przechodzenia z leczenia lekiem chelatującym na podawanie produktu leczniczego Wilzin, leczenie lekiem chelatującym należy kontynuować jeszcze przez 2 do 3 tygodni, gdyż jest to okres, w którym cynk powoduje maksymalną indukcję metalotioneiny i pełne zablokowanie wchłaniania miedzi. Między podaniem leku chelatującego i preparatu Wilzin należy zachować co najmniej 1 godzinną przerwę.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Dwuwodny octan cynku nie jest zalecany w leczeniu początkowym pacjentów, u których wystąpiły objawy choroby, ze względu na przedłużony czas, po którym występuje działanie terapeutyczne leku. Pacjenci, u których wystąpiły objawy choroby, muszą być początkowo leczeni lekiem chelatującym; z chwilą, gdy stężenie miedzi zmniejszy się (poniżej progu toksyczności), a stan kliniczny pacjenta ustabilizuje się, można rozważyć podjęcie leczenia podtrzymującego produktem leczniczym Wilzin. Niemniej oczekując na indukowane cynkiem wytwarzanie metalotioneiny w dwunastnicy, a w konsekwencji na skuteczne hamowanie wchłaniania miedzi, dwuwodny octan cynku można podawać pacjentom, u których wystąpiły objawy choroby, łącznie z lekiem chelatującym.

Chociaż przypadki takie obserwuje się rzadko, na początku leczenia może wystąpić pogorszenie stanu klinicznego pacjenta, co obserwowano także w czasie stosowania leków chelatujących. Nie wyjaśniono, czy jest to związane z mobilizacją zasobów miedzi czy z naturalnym przebiegiem choroby. W takich przypadkach zalecana jest zmiana sposobu leczenia.

U pacjentów, u których stwierdzono nadciśnienie wrotne, należy zachować ostrożność w czasie przechodzenia z leczenia lekiem chelatującym na leczenie produktem leczniczym Wilzin, jeśli stan pacjenta jest dobry i pacjent dobrze toleruje leczenie. Spośród 16 pacjentów objętych badaniem klinicznym, dwóch zmarło na skutek niewydolności wątroby oraz znacznego nadciśnienia wrotnego zmianie leczenia penicylaminą na leczenie cynkiem.

Monitorowanie leczenia Celem leczenia jest utrzymanie stężenia nie związanej miedzi w osoczu krwi (miedź zawarta w osoczu, nie występująca w ceruloplazminie) mniejszego niż 250 mikrogramów/l (wartość prawidłowa: 100-150 mikrogramów/l) oraz stężenia miedzi eliminowanej z moczem na poziomie mniejszym niż 125 mikrogramów/24 h (wartość prawidłowa: < 50 mikrogramów/24 h). Miedź zawartą w osoczu, nie występująca w ceruloplazminie, oblicza się przez odjęcie miedzi występującej w ceruloplazminie od całkowitej zawartości miedzi w osoczu. Należy uwzględnić, że każdy miligram ceruloplazminy zawiera 3 mikrogramy miedzi. Wydalanie miedzi z moczem dokładnie wskazuje, jakie jest obciążenie organizmu nadmierną ilością miedzi tylko wówczas, gdy pacjenci nie są leczeni lekiem chelatującym. Stężenie miedzi w moczu jest zazwyczaj zwiększone w przebiegu terapii lekami chelatującymi, takimi jak penicylamina lub trientyna. Do kontroli przebiegu leczenia nie można wykorzystać wartości stężeń miedzi w wątrobie, gdyż na ich podstawie nie można rozróżnić potencjalnie toksycznej, nie związanej miedzi od miedzi występującej w metalotioneinie. W trakcie leczenia wskaźnikiem powodzenia terapii może być analiza zawartości cynku w moczu i (lub) w osoczu. Wartości stężeń cynku w moczu większe niż 2 mg/24 h i w osoczu większe niż 1250 mikrogramów/l na ogół wskazują na pomyślny przebieg leczenia.

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków wiążących miedź leczenie nadmiernymi dawkami produktu leczniczego niesie ze sobą groźbę wystąpienia niedoboru miedzi. Jest to szczególnie szkodliwe dla dzieci i kobiet ciężarnych, gdyż miedź jest niezbędna do prawidłowego wzrostu i rozwoju umysłowego. W tych grupach pacjentów stężenie miedzi w moczu należy utrzymywać nieco powyżej górnej granicy normy lub w górnych wartościach zakresu prawidłowego (tj. 40 – 50 mikrogramów/24 h). Ponadto w celu jak najwcześniejszego wykrycia ewentualnych objawów niedoboru miedzi, takich jak niedokrwistość i (lub) leukopenia, będących wynikiem hamowania czynności szpiku kostnego oraz zmniejszenia stężenia cholesterolu HDL oraz wskaźnika cholesterol HDL/cholesterol całkowity, należy wykonywać badania morfologiczne krwi i oznaczenia stężeń lipoprotein.

Jako że niedobór miedzi może również powodować mieloneuropatię, lekarze powinni być wyczuleni na objawy czuciowe i motoryczne oraz objawy podmiotowe, mogące potencjalnie wskazywać na początkowe stadium neuropatii lub mielopatii u pacjentów leczonych lekiem Wilzin.

Otoczka kapsułki zawiera barwnik żółcień pomarańczową FCF (E110), który może wywoływać reakcje uczuleniowe.

Inne środki wiążące miedź Przeprowadzono badania farmakodynamiczne z udziałem pacjentów z chorobą Wilsona, w których podawano produktu leczniczego Wilzin (50 mg trzy razy na dobę) w skojarzeniu z kwasem askorbinowym (1 g raz na dobę), penicylaminą (250 mg cztery razy na dobę) oraz trientyną (250 mg cztery razy na dobę). Badania te nie wykazały znaczącego wpływu zastosowanego leczenia na bilans miedzi. W porównaniu z leczeniem wyłącznie cynkiem, stwierdzono jednak występowanie pewnego stopnia interakcji między cynkiem i lekami chelatującymi (penicylamina i trientyna). Dowodem tego było zmniejszone wydalanie miedzi w kale i zwiększone wydalanie miedzi z moczem. Powodem takiego stanu jest prawdopodobnie wiązanie w jakimś stopniu cynku przez związki chelatujące, co zmniejsza skuteczność obu substancji czynnych. Podczas przechodzenia z leczenia lekiem chelatującym na podawanie produktu leczniczego Wilzin, leczenie lekiem chelatującym należy kontynuować jeszcze przez 2 do 3 tygodni, gdyż jest to okres, w którym cynk maksymalnie indukuje metalotioneinę i całkowicie blokuje wchłanianie miedzi. Między podaniem leku chelatującego i leku Wilzin należy zachować co najmniej 1 godzinną przerwę.

Inne produkty lecznicze Wchłanianie cynku może ulec zmniejszeniu w czasie równoczesnego podawania produktów leczniczych uzupełniających niedobór żelaza i wapnia, tetracyklin oraz związków zawierających fosfor, ponieważ cynk zmniejsza wchłanianie żelaza, tetracyklin i fluorochinolonów.

Żywność Badania dotyczące podawania cynku z posiłkami przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że wiele rodzajów żywności znacznie opóźnia wchłanianie cynku (w tym chleb, jajka na twardo, kawa i mleko). Substancje zawarte w żywności, zwłaszcza fityniany i włókna, wiążą cynk i zapobiegają jego wnikaniu do komórek nabłonka jelitowego. Wydaje się, że najmniejszy wpływ na wchłanianie cynku mają białka.

Ciąża Z danych otrzymanych z ograniczonej liczby zastosowań leku u pacjentek z chorobą Wilsona w okresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie cynku na stan zdrowia płodu/noworodka i matki. W przebiegu obserwacji 42 pacjentek ciężarnych, w pięciu przypadkach nastąpiło poronienie, a w 2 przypadkach wystąpiły wady rozwojowe (małogłowie i wada serca możliwa do skorygowania).

Badania na zwierzętach prowadzone z użyciem różnych soli cynku nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Jest niezwykle ważne, aby pacjentki ciężarne z chorobą Wilsona kontynuowały leczenie w okresie ciąży. O rodzaju zastosowanego leczenia – podawanie cynku lub leków chelatujących – powinien zdecydować lekarz. Należy odpowiednio dostosować dawkę leku, aby u płodu nie wystąpił niedobór miedzi. Wymagana jest także ścisła obserwacja pacjentki (patrz punkt 4.4).

Laktacja Cynk przenika do mleka matki, co może spowodować niedobór miedzi indukowany cynkiem u noworodków karmionych piersią. Z tego względu w czasie leczenia produktem leczniczym Wilzin należy unikać karmienia dziecka piersią.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Zaobserwowane dotychczas działania niepożądane zestawione zostały poniżej z podziałem na układy narządowe oraz częstość występowania. Częstości występowania są zdefiniowane w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1,000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego= =	Niezbyt często:	niedokrwistość syderoblastyczna,=leukopenia
Zaburzenia żołądkowoJjelitowe= =	Często:	podrażnienie żołądka=
Badania diagnostyczne =	Często:	zwiększona aktywność amylazy, lipazy i fosfatazy alkalicznej we krwi

Niedokrwistość może być mikro-, normo- i makrocytowa i często związana jest z leukopenią. Badania szpiku kostnego ujawniają na ogół obecność „syderoblastów pierścieniowatych” (tj. czerwonych krwinek zawierających złogi żelaza w mitrochondriach przyjądrowych). Mogą one stanowić wczesny wskaźnik niedoboru miedzi i zmniejszenie dawki cynku może spowodować szybka poprawę. Konieczne jest jednak odróżnienie tej niedokrwistości od niedokrwistości hemolitycznej, występującej często w przypadku zwiększonego stężenia nie związanej miedzi w surowicy krwi w nie leczonej chorobie Wilsona.

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest podrażnienie żołądka. Podrażnienie to jest zazwyczaj najsilniejsze po zażyciu pierwszej porannej dawki i ustępuje po kilku początkowych dniach leczenia. Opóźnienie zażywania pierwszej dawki leku na porę przedpołudniową lub zażycie dawki z niewielką ilością białka zazwyczaj łagodzi objawy podrażnienia.

Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, amylazy i lipazy w surowicy może wystąpić po kilku tygodniach leczenia, przy czym wartości aktywności tych enzymów powracają zazwyczaj do górnej granicy wartości prawidłowych w czasie pierwszego roku lub dwóch lat leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W literaturze opisano trzy przypadki ostrego przedawkowania soli cynku (siarczanu lub glukonianu) po podaniu doustnym. Piątego dnia po spożyciu 6 g cynku (dawka 40 razy większa niż zalecana dawka terapeutyczna) zmarła 35-letnia kobieta. Przyczyną zgonu była niewydolność nerek oraz krwotoczne zapalenie trzustki ze śpiączką hiperglikemiczną. Taka sama dawka nie spowodowała żadnych objawów, oprócz wymiotów, u dorosłego pacjenta, u którego wykonano pełne płukanie jelit. U innego dorosłego pacjenta, który zażył 4 g cynku, stężenie cynku w surowicy po upływie 5 godzin wyniosło ok. 50 mg/l, a jedynymi objawami były silne nudności, wymioty i zawroty głowy.

Leczenie w przypadku przedawkowania w celu usunięcia nie wchłoniętego cynku, powinno obejmować płukanie żołądka lub możliwie jak najszybsze wywołanie wymiotów. Jeśli stężenie cynku w surowicy krwi jest znacznie zwiększone, należy rozważyć wdrożenie leczenia lekiem chelatującym metale ciężkie (> 10 mg/l).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: produkty lecznicze wpływające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AX05.

Choroba Wilsona (zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe) jest autosomalną, recesywną wadą metaboliczną, w której dochodzi do upośledzenia wydalania miedzi z wątroby do żółci. Nagromadzenie miedzi w wątrobie powoduje uszkodzenie komórek wątroby i może prowadzić do marskości wątroby. Z chwilą przekroczenia zdolności wątroby do gromadzenia miedzi, miedź zostaje uwolniona do krwi i przenika do innych organów, takich jak mózg, powodując wystąpienie zaburzeń ruchowych i objawów psychiatrycznych. U pacjentów stwierdza się występowanie przede wszystkim objawów wątrobowych, neurologicznych lub psychiatrycznych.

Aktywność dwuwodnego octanu cynku jest związana z kationem cynku, który blokuje wchłanianie jelitowe miedzi występującej w żywności oraz resorpcję endogennie wydzielanej miedzi. Cynk indukuje wytwarzanie metalotioneiny obecnej w komórkach nabłonka jelit (enterocytach). Jest to białko, które wiąże miedź, zapobiegając w ten sposób przeniesieniu miedzi do krwi. Związana miedź po złuszczeniu się komórek nabłonkowych jelita jest wydalana z kałem.

Badania farmakodynamiczne metabolizmu miedzi prowadzone u pacjentów z chorobą Wilsona obejmowały oznaczenie bilansu miedzi oraz wchłaniania radioaktywnego izotopu miedzi. Skuteczny w znacznym zmniejszeniu wchłaniania miedzi i indukcji ujemnego bilansu miedzi był schemat leczenia, w którym podawano 150 mg produktu leczniczego Wilzin na dobę w trzech dawkach podzielonych.

5.2 Farmakokinetyka

Ponieważ mechanizm działania cynku związany jest z wpływem cynku na wchłanianie miedzi na poziomie komórek jelitowych, badania farmakokinetyczne bazujące na stężeniu cynku we krwi nie dostarczają informacji na temat biodostępności cynku w miejscu jego działania.

Wchłanianie

Cynk jest wchłaniany w jelicie cienkim, a kinetyka jego wchłaniania sugeruje tendencję do nasycenia podczas podawania wzrastających dawek. Wchłanianie cynku zmniejsza się z podażą cynku. Kształtuje się ono na poziomie od 30 do 60% podczas dostarczania cynku z pożywieniem (7 15 mg/dobę) i maleje do 7% w przypadku stosowania dawek farmakologicznych wynoszących 100 mg/dobę.

Dystrybucja

We krwi 80% wchłoniętego cynku znajduje się w erytrocytach, podczas gdy większa część pozostałej ilości cynku jest związana z albuminą i innymi białkami osocza. Głównym organem magazynującym cynk jest wątroba. W przebiegu terapii podtrzymującej cynkiem, stężenie cynku w wątrobie jest zwiększone.

Eliminacja

Okres półtrwania eliminacji cynku z osocza u zdrowych osobników wynosi ok. 1 godziny po podaniu dawki 45 mg. Cynk jest wydalany głównie z kałem i nieznacznie z moczem i potem. Wydalanie z kałem jest w znacznym stopniu związane z przechodzeniem nie wchłoniętego cynku przez układ pokarmowy, ale także jest związane z endogennym wydzielaniem jelitowym.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono przedkliniczne badania z użyciem octanu cynku i innych soli cynku. Dostępne dane farmakologiczne i toksykologiczne wykazują duże podobieństwa działania soli cynku u różnych gatunków zwierząt. Po podaniu doustnym LD50 wynosi około 300 mg cynku/kg masy ciała (dawka około 100 do 150 razy większa od dawki terapeutycznej stosowanej u człowieka). Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu leku wykazały, że poziom braku objawów (NOEL = No Observed Effect Level) wynosi ok. 95 mg cynku/kg masy ciała (dawka około 48 razy większa niż dawka terapeutyczna stosowana u człowieka). Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że cynk nie wykazuje genotoksyczności istotnej w praktyce klinicznej. Badania toksykologiczne dotyczące wpływu soli cynku na rozrodczość nie wykazały istotnego w praktyce klinicznej działania embriotoksycznego, teratogennego lub oddziaływania toksycznego na płód. Nie przeprowadzono konwencjonalnych badań dotyczących rakotwórczości dwuwodnego octanu cynku.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki skrobia kukurydziana magnezu stearynian

Otoczka kapsułki żelatyna tytanu dwutlenek(E171) żółcień pomarańczowa FCF (E110)

Tusz do nadruku żelaza tlenek czarny (E172) szelak

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Biała butelka HDPE z zakrętką wykonaną z polipropylenu i HDPE i zawierająca wkładkę wypełniającą (zwój waty). Każda butelka zawiera 250 kapsułek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. Podmiot odpowiedzialny

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/04/286/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data pierwszego pozwolenia: 13 październik 2004 Data ostatniego przedłużenia: 13 październik 2009

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu