Winrevair

Winrevair 45 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera 45 mg sotaterceptu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 50 mg sotaterceptu.

Winrevair 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera 60 mg sotaterceptu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 50 mg sotaterceptu.

Sotatercept jest homodimerycznym rekombinowanym białkiem fuzyjnym składającym się z zewnątrzkomórkowej domeny ludzkiego receptora aktywiny typu IIA (ang. ActRIIA, activin receptor type IIA) związanej z domeną Fc ludzkiej IgG1, wytwarzanym metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. CHO, Chinese Hamster Ovary).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania płynu do wstrzykiwań).

Proszek: proszek o barwie białej do prawie białej.

Rozpuszczalnik: przezroczysta, bezbarwna woda do wstrzykiwań.

Produkt leczniczy Winrevair, w skojarzeniu z innymi terapiami stosowanymi w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. PAH, pulmonary arterial hypertension), jest wskazany do stosowania w leczeniu PAH u dorosłych pacjentów z klasą czynnościową (ang. FC, Functional Class) II, III i IV wg WHO (patrz punkt 5.1).

Leczenie produktem leczniczym Winrevair powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu PAH.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Winrevair należy podawać raz na 3 tygodnie w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym w zależności od masy ciała pacjenta.

Zalecana dawka początkowa Przed podaniem pierwszej dawki należy oznaczyć stężenie hemoglobiny (ang. Hgb, haemoglobin) i liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.4). Rozpoczęcie leczenia jest przeciwwskazane, jeśli liczba płytek krwi stale utrzymuje się < 50 x 109/l (patrz punkt 4.3).

Leczenie należy rozpocząć od pojedynczej dawki wynoszącej 0,3 mg/kg mc. (patrz Tabela 1).

Tabela 1: Objętość wstrzyknięcia dla dawki wynoszącej 0,3 mg/kg mc.

Zakres masy ciała pacjenta	Objętość	Typ zestawu
(kg)	wstrzyknięcia (ml)*
30,0 – 40,8	0,2	Zestaw zawierający 1 fiolkę x 45 mg
40,9 – 57,4	0,3
57,5 – 74,1	0,4
74,2 – 90,8	0,5
90,9 – 107,4	0,6
107,5 – 124,1	0,7
124,2 – 140,8	0,8
140,9 – 157,4	0,9
157,5 – 174,1	1,0	Zestaw zawierający 1 fiolkę x 60 mg
174,2 – 180,0	1,1

*Stężenie roztworu po rekonstytucji wynosi 50 mg/ml (patrz punkt 6.6)

Zalecana dawka docelowa Trzy tygodnie po podaniu pojedynczej dawki początkowej wynoszącej 0,3 mg/kg mc., po sprawdzeniu dopuszczalnego stężenia Hgb i liczby płytek krwi (patrz punkt 4.2 „Dostosowanie dawki z powodu zwiększenia stężenia hemoglobiny lub zmniejszenia liczby płytek krwi”) dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki docelowej wynoszącej 0,7 mg/kg mc. Leczenie należy kontynuować w dawce wynoszącej 0,7 mg/kg mc. co 3 tygodnie, chyba że wymagane jest dostosowanie dawki.

Tabela 2: Objętość wstrzyknięcia dla dawki wynoszącej 0,7 mg/kg mc.

Zakres masy ciała pacjenta (kg)	Objętość	Typ zestawu
	wstrzyknięcia (ml)*
30,0 – 31,7	0,4	Zestaw zawierający 1 fiolkę x 45 mg
31,8 – 38,9	0,5
39,0 – 46,0	0,6
46,1 – 53,2	0,7
53,3 – 60,3	0,8
60,4 – 67,4	0,9
67,5 – 74,6	1,0	Zestaw zawierający 1 fiolkę x 60 mg
74,7 – 81,7	1,1
81,8 – 88,9	1,2
89,0 – 96,0	1,3	Zestaw zawierający 2 fiolki x 45 mg
96,1 – 103,2	1,4
103,3 – 110,3	1,5
110,4 – 117,4	1,6
117,5 – 124,6	1,7
124,7 – 131,7	1,8
131,8 – 138,9	1,9	Zestaw zawierający 2 fiolki x 60 mg
139,0 – 146,0	2,0
146,1 – 153,2	2,1
153,3 – 160,3	2,2
160,4 – 167,4	2,3
167,5 i powyżej	2,4

*Stężenie roztworu po rekonstytucji wynosi 50 mg/ml (patrz punkt 6.6)

Dostosowanie dawki z powodu zwiększenia stężenia hemoglobiny lub zmniejszenia liczby płytek krwi Należy monitorować stężenie Hgb i liczbę płytek krwi po podaniu pierwszych 5 dawek lub dłużej, jeśli wartości są niestabilne. Następnie co 3 do 6 miesięcy należy sprawdzać stężenie Hgb i liczbę płytek krwi oraz w razie konieczności dostosować dawkę (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Leczenie należy opóźnić o 3 tygodnie (tj. opóźnienie podania jednej dawki), jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych:

• Hgb zwiększa się > 1,24 mmol/l (2 g/dl) w porównaniu do poprzedniej dawki i jest powyżej górnej granicy normy (ang. ULN, upper limit normal).
• Hgb zwiększa się > 2,48 mmol/l (4 g/dl) w porównaniu do wartości początkowej.
• Hgb zwiększa się > 1,24 mmol/l (2 g/dl) powyżej ULN.
• Liczba płytek krwi zmniejsza się < 50 x 109/l. Przed ponownym rozpoczęciem leczenia, należy ponownie oznaczyć stężenie Hgb i liczbę płytek krwi.

W przypadku opóźnień w leczeniu trwających > 9 tygodni, leczenie należy rozpocząć ponownie od dawki wynoszącej 0,3 mg/kg mc., a po sprawdzeniu dopuszczalnego stężenia Hgb i liczby płytek krwi, dawka powinna zostać zwiększona do 0,7 mg/kg mc.

W przypadku opóźnień w leczeniu trwających > 9 tygodni z powodu stale utrzymującej się liczby płytek krwi < 50 x 109/l, przed ponownym rozpoczęciem leczenia lekarz powinien przeprowadzić ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta.

Pominięta dawka W razie pominięcia dawki, należy podać ją najszybciej jak to możliwe. Jeśli pominięta dawka nie została przyjęta w ciągu 3 dni od czasu, w którym powinna zostać podana, należy dostosować schemat tak, aby zachować 3-tygodniowe odstępy między dawkami.

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania sotaterceptu u pacjentów z PAH z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (ang. eGFR, estimated glomerular filtration rate) < 30 ml/min/1,73 m2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na zaburzenia czynności wątroby (klasa A do C według klasyfikacji Child-Pugh). Nie prowadzono badań z zastosowaniem sotaterceptu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Winrevair u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Winrevair jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.

Przed użyciem produkt należy poddać rekonstytucji. Produkt leczniczy po rekonstytucji jest roztworem przezroczystym do opalizującego i bezbarwnym do lekko brązowo-żółtego.

Produkt leczniczy Winrevair należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym w obrębie brzucha (co najmniej 5 cm od pępka), górnej części ramienia lub górnej części uda. Nie należy go wstrzykiwać w miejsca, które są pokryte bliznami, są tkliwe lub posiniaczone. Nie należy stosować tego samego miejsca wstrzyknięcia podczas dwóch kolejnych wstrzyknięć.

Produkt leczniczy Winrevair proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony do stosowania pod nadzorem fachowego personelu medycznego (ang. HCP, healthcare professional). Pacjenci i opiekunowie mogą podawać produkt leczniczy, jeśli uznają to za właściwe oraz jeśli zostaną przeszkoleni przez HCP w zakresie rekonstytucji, przygotowania, odmierzania i wstrzykiwania produktu leczniczego Winrevair proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Podczas kolejnej wizyty, wkrótce po szkoleniu, HCP powinien potwierdzić, że pacjent lub opiekun potrafi prawidłowo wykonać te czynności. HCP powinien również rozważyć ponowne potwierdzenie techniki podawania produktu leczniczego przez pacjenta lub opiekuna, jeśli dawka została dostosowana, jeśli pacjent potrzebuje innego zestawu, jeśli u pacjenta rozwinęła się erytrocytoza (patrz punkt 4.4) lub w dowolnym momencie, według uznania HCP.

Szczegółowe instrukcje dotyczące prawidłowego przygotowania i podawania produktu leczniczego Winrevair, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci ze stale utrzymującą się liczbą płytek krwi < 50 x 109/l przed rozpoczęciem leczenia.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Erytrocytoza

Podczas leczenia sotaterceptem u pacjentów obserwowano zwiększenie stężenia Hgb. Ciężka erytrocytoza może zwiększać ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i zespołu nadlepkości. Należy zachować ostrożność u pacjentów z erytrocytozą, u których występuje zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Dla pierwszych 5 dawek lub dłużej, jeśli wartości są niestabilne, przed podaniem każdej dawki należy monitorować stężenie Hgb, a następnie co 3 do 6 miesięcy w celu ustalenia, czy konieczne jest dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.8). Jeśli u pacjenta rozwinie się erytrocytoza, HCP powinien rozważyć ponowną ocenę techniki podawania przez pacjenta lub opiekuna.

Ciężka trombocytopenia

U niektórych pacjentów przyjmujących sotatercept obserwowano zmniejszenie liczby płytek krwi, w tym ciężką trombocytopenię (liczba płytek krwi na poziomie < 50 x 109/l). Trombocytopenię zgłaszano częściej u pacjentów otrzymujących także wlew prostacykliny (od 7,7% do 24,5%) w porównaniu do pacjentów, którzy nie otrzymywali wlewu prostacykliny (od 0,0% do 3,7%) (patrz punkt 4.8). Ciężka trombocytopenia może zwiększać ryzyko krwawień. Dla pierwszych 5 dawek lub dłużej, jeśli wartości są niestabilne, przed podaniem każdej dawki należy monitorować liczbę płytek krwi, a następnie co 3 do 6 miesięcy w celu ustalenia, czy konieczne jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Ciężkie krwawienie

W badaniach klinicznych podczas leczenia sotaterceptem u 4,3% do 7,0% pacjentów obserwowano ciężkie krwawienia (w tym krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok wewnątrzczaszkowy) (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie krwawienia, częściej stosowano leczenie podstawowe prostacykliną i (lub) leki przeciwzakrzepowe, mieli małą liczbę płytek krwi lub byli w wieku 65 lat lub starsi. Należy poinformować pacjentów o jakichkolwiek objawach przedmiotowych i podmiotowych utraty krwi. Lekarz powinien odpowiednio ocenić i leczyć zdarzenia związane z krwawieniem. Nie należy podawać sotaterceptu jeśli u pacjenta występuje ciężkie krwawienie.

Ograniczenia danych klinicznych

Do badań klinicznych nie włączono uczestników z PAH z ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. HIV, human immunodeficiency virus), nadciśnieniem wrotnym, schistosomatozą lub zarostową chorobą żył płucnych (ang. PVOD, pulmonary veno occlusive disease).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy zawiera 0,20 mg polisorbatu 80 w każdym ml roztworu po rekonstytucji. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Kobiety w wieku rozrodczym

U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki w przypadku przerwania leczenia (patrz punkt 5.3).

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania sotaterceptu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (zwiększenie poimplantacyjnych poronień, zmniejszenie masy ciała płodu i opóźnienie kostnienia) (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Winrevair nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sotatercept/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Podczas leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

W oparciu o wyniki badań na zwierzętach, sotatercept może powodować zaburzenia płodności u kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).

Sotatercept nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach STELLAR, ZENITH lub HYPERION (największa częstość występowania spośród badań) były: krwawienie z nosa (45,3%), ból głowy (26,7%), teleangiektazja (26,3%), biegunka (25,6%), zwiększone stężenie hemoglobiny (15,1%), trombocytopenia (15,1%), zawroty głowy (14,7%), ból pleców (14%), wysypka (12,3%), krwawienie z przewodu pokarmowego (11,6%) oraz krwawienie z dziąseł (10,5%).

Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były trombocytopenia (< 1,2%), krwawienie z nosa (< 1,2%) i zawroty głowy (< 1,2%).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były krwawienie z nosa i teleangiektazja.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania sotaterceptu oceniono w badaniach STELLAR, ZENITH i HYPERION, badaniach fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem odpowiednio 163, 86 i 160 pacjentów z PAH, leczonych sotaterceptem (patrz punkt 5.1). Mediana czasu trwania leczenia sotaterceptem wynosiła 313 dni w badaniu STELLAR; 434,5 dni w badaniu ZENITH oraz 442,5 dni w badaniu HYPERION.

W Tabeli 3 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem sotaterceptu w badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo i zgłoszone po wprowadzeniu do obrotu. Te działania niepożądane przedstawione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania. Częstości występowania są określone następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenia dróg moczowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Trombocytopenia1,2 Zwiększone stężenie hemoglobiny1
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy Ból głowy
Zaburzenia serca	Częstość nieznana	Wysięk osierdziowy1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Krwawienie z nosa
	Niezbyt często	Przeciek wewnątrzpłucny3
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka Krwawienie z dziąseł4 Krwawienie z przewodu pokarmowego4,5
	Często	Angiektazja okrężnicy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Teleangiektazja1 Wysypka
	Często	Rumień Hipopigmentacja skóry
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból pleców4
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Świąd w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne	Często	Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi1,6

1 Patrz opis wybranych działań niepożądanych

2 Obejmuje „trombocytopenię” i „zmniejszenie liczby płytek krwi”

3 Patrz „Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania”

4 Kategoria częstości występowania określona na podstawie badania ZENITH

5 Obejmuje „krwawienie z przewodu pokarmowego”, „krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego”, „krwawe

wymioty”, „krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego”, „obecność krwi w stolcu”, „krwawienie z odbytu”, „smoliste stolce” i „krwotoczne zapalenie błony śluzowej żołądka” 6 Obejmuje „nadciśnienie tętnicze”, „podwyższone ciśnienie rozkurczowe krwi” i „podwyższone ciśnienie tętnicze krwi”

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększenie stężenia hemoglobiny W badaniu STELLAR, zwiększenie stężenia Hgb („zwiększenie stężenia hemoglobiny” i „policytemię”) zgłoszono u 8,6% pacjentów przyjmujących sotatercept. Na podstawie danych z badań laboratoryjnych, umiarkowane zwiększenie stężenia Hgb (> 1,24 mmol/l (2 g/dl) powyżej ULN) wystąpiło u 15,3% pacjentów przyjmujących sotatercept.

W badaniu ZENITH, zwiększenie stężenia Hgb zgłoszono u 15,1% pacjentów przyjmujących sotatercept. Na podstawie danych z badań laboratoryjnych, umiarkowane zwiększenie stężenia Hgb wystąpiło u 7,1% pacjentów przyjmujących sotatercept.

W badaniu HYPERION, zwiększenie stężenia Hgb zgłoszono u 11,3% pacjentów przyjmujących sotatercept. Na podstawie danych z badań laboratoryjnych, umiarkowane zwiększenie stężenia Hgb wystąpiło u 5,7% pacjentów przyjmujących sotatercept.

Zwiększenie stężenia Hgb kontrolowano poprzez dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Trombocytopenia W badaniu STELLAR, trombocytopenię („trombocytopenia” i „zmniejszenie liczby płytek krwi”) zgłoszono u 10,4% pacjentów przyjmujących sotatercept. Znaczne zmniejszenie liczby płytek krwi < 50 x 109/l wystąpiło u 3,1% pacjentów przyjmujących sotatercept. Trombocytopenię zgłaszano częściej u pacjentów otrzymujących także prostacyklinę we wlewie (21,5%) w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali prostacykliny we wlewie (3,1%).

W badaniu ZENITH, trombocytopenię zgłoszono u 15,1% pacjentów przyjmujących sotatercept. Znaczne zmniejszenie liczby płytek krwi < 50 x 109/l wystąpiło u 6,0% pacjentów przyjmujących sotatercept. Trombocytopenię zgłaszano wyłącznie u pacjentów otrzymujących także prostacyklinę we wlewie (24,5%).

W badaniu HYPERION, trombocytopenię zgłoszono u 4,4% pacjentów przyjmujących sotatercept. U pacjentów przyjmujących sotatercept nie wystąpiło znaczne zmniejszenie liczby płytek krwi < 50 x 109/l. Trombocytopenię zgłaszano częściej u pacjentów otrzymujących także prostacyklinę we wlewie (7,7%) w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali prostacykliny we wlewie (3,7%).

Trombocytopenię kontrolowano poprzez dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Teleangiektazja W badaniu STELLAR, teleangiektazję obserwowano u 16,6% pacjentów przyjmujących sotatercept. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 18,6 tygodnia. Przerwanie leczenia z powodu teleangiektazji wynosiło 1% w grupie przyjmującej sotatercept.

W badaniu ZENITH, teleangiektazję obserwowano u 25,6% pacjentów przyjmujących sotatercept. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 12,8 tygodnia. Nie odnotowano przerwania leczenia z powodu teleangiektazji w grupie przyjmującej sotatercept.

W badaniu HYPERION, teleangiektazję obserwowano u 26,3% pacjentów przyjmujących sotatercept. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 19,6 tygodnia. Przerwanie leczenia z powodu teleangiektazji wynosiło 0,6% w grupie przyjmującej sotatercept.

Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi W badaniu STELLAR, podwyższone ciśnienie tętnicze krwi zgłoszono u 4,3% pacjentów przyjmujących sotatercept. U pacjentów przyjmujących sotatercept średnie skurczowe ciśnienie tętnicze zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowej o 2,2 mmHg, a rozkurczowe ciśnienie tętnicze zwiększyło się o 4,9 mmHg po upływie 24 tygodni.

W badaniu ZENITH, podwyższone ciśnienie tętnicze krwi zgłoszono u 2,3% pacjentów przyjmujących sotatercept. U pacjentów przyjmujących sotatercept średnie skurczowe ciśnienie tętnicze zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowej o 3,1 mmHg, a rozkurczowe ciśnienie tętnicze zwiększyło się o 5,1 mmHg po upływie 24 tygodni.

W badaniu HYPERION, podwyższone ciśnienie tętnicze krwi zgłoszono u 6,9% pacjentów przyjmujących sotatercept. U pacjentów przyjmujących sotatercept średnie skurczowe ciśnienie tętnicze zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowej o 3,6 mmHg, a rozkurczowe ciśnienie tętnicze zwiększyło się o 4,5 mmHg po 24 tygodniach.

Wysięk osierdziowy U pacjentów leczonych sotaterceptem zgłaszano przypadki wystąpienia lub nasilenia wysięku osierdziowego (w tym tamponady serca), pomimo poprawy lub stabilizacji hemodynamiki PAH. Większość przypadków zgłaszano u pacjentów z PAH związanym z chorobą tkanki łącznej, wcześniej występującym wysiękiem osierdziowym lub obydwoma tymi chorobami; większość otrzymywała również analogi prostacykliny.

Osoby w podeszłym wieku

Z wyjątkiem zdarzeń związanych z krwawieniem (zbiorcza grupa działań niepożądanych o znaczeniu klinicznym) nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie stosowania między podgrupami w wieku < 65 lat i ≥ 65 lat.

W badaniu STELLAR, zdarzenia związane z krwawieniem występowały częściej w starszej podgrupie pacjentów przyjmującej sotatercept (52% w porównaniu do 31,9% u pacjentów w wieku < 65 lat); nie stwierdzono jednak istotnej dysproporcji między kategoriami wiekowymi w odniesieniu do konkretnego zdarzenia związanego z krwawieniem. Ciężkie krwawienie wystąpiło u 3,6% pacjentów w wieku < 65 lat i u 8,0% pacjentów w wieku ≥ 65 lat przyjmujących sotatercept.

W badaniu ZENITH, zdarzenia związane z krwawieniem występowały częściej w starszej podgrupie pacjentów przyjmującej sotatercept (73,3% w porównaniu do 60,7% u pacjentów w wieku < 65 lat). Ciężkie krwawienie wystąpiło u 3,6% pacjentów w wieku < 65 lat i u 13,3% pacjentów w wieku ≥ 65 lat przyjmujących sotatercept.

W badaniu HYPERION, zdarzenia związane z krwawieniem występowały częściej w starszej podgrupie pacjentów przyjmującej sotatercept (55,9% w porównaniu do 38% u pacjentów w wieku < 65 lat). Ciężkie krwawienia wystąpiły u 2,2% pacjentów w wieku < 65 lat oraz u 13,2% pacjentów w wieku ≥ 65 lat przyjmujących sotatercept.

Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania

Dostępne są zbiorcze długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania obejmujące 431 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniach klinicznych fazy II i III (PULSAR, SPECTRA i STELLAR). Większość tych pacjentów kontynuowała udział w badaniu SOTERIA, prowadzonym metodą otwartej próby, trwającym badaniu obserwacyjnym oceniającym długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sotaterceptu. Średni czas trwania ekspozycji wynosił 173 tygodnie, przy maksymalnym czasie ekspozycji wynoszącym 355 tygodni. Profil bezpieczeństwa stosowania był zasadniczo podobny do obserwowanego w głównym badaniu STELLAR. Wewnątrzpłucny przeciek prawo-lewy zgłaszano u uczestników, u których wystąpiło pogorszenie hipoksemii pomimo poprawy hemodynamiki PAH.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniu fazy I przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach u jednego uczestnika, któremu podano sotatercept w dawce 1 mg/kg mc. wystąpiło zwiększone stężenie Hgb związane z objawowym nadciśnieniem tętniczym, które ustępowało po wykonaniu flebotomii.

W przypadku przedawkowania u pacjenta z PAH, należy uważnie monitorować zwiększenie stężenia Hgb i ciśnienia tętniczego oraz w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające (patrz punkty 4.2 i 4.4). Sotatercept nie podlega dializie podczas hemodializy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w nadciśnieniu tętniczym, leki stosowane w tętniczym nadciśnieniu płucnym, kod ATC: C02KX06

Mechanizm działania

Sotatercept jest inhibitorem sygnalizacji aktywiny o wysokiej selektywności wobec aktywiny-A, dimerycznej glikoproteiny należącej do nadrodziny ligandów transformującego czynnika wzrostu beta (ang. TGF-β, transforming growth factor-β). Aktywina-A wiąże się z receptorem aktywiny typu IIA (ang. ActRIIA, activin receptor type IIA), regulując kluczową sygnalizację stanu zapalnego, proliferację komórek, apoptozę i homeostazę tkanek.

U pacjentów z PAH stężenia aktywiny-A są zwiększone. Wiązanie aktywiny z ActRIIA sprzyja sygnalizacji proliferacyjnej, podczas gdy zmniejsza się sygnalizacja antyproliferacyjna receptora białka morfogenetycznego kości typu II (ang. BMPRII, bone morphogenetic protein receptor type II). Brak równowagi sygnalizacji ActRIIA-BMPRII leżący u podstaw PAH powoduje hiperproliferację komórek naczyniowych, przyczyniając się do patologicznej przebudowy ściany tętnicy płucnej, zwężenia światła tętnicy, zwiększenia płucnego oporu naczyniowego, a także prowadzi do zwiększenia ciśnienia w tętnicy płucnej i zaburzenia czynności prawej komory.

Sotatercept składa się z homodimerycznego rekombinowanego białka fuzyjnego receptora aktywiny typu IIA połączonego z domeną Fc (ang. ActRIIA-Fc, activin receptor type IIA-Fc), działając na zasadzie pułapki ligandowej, która wychwytuje nadmiar Aktywiny-A i innych ligandów dla ActRIIA w celu zahamowania sygnalizacji aktywiny. W rezultacie sotatercept przywraca równowagę między sygnalizacją proproliferacyjną (za pośrednictwem ActRIIA/Smad2/3) i antyproliferacyjną (za pośrednictwem BMPRII/Smad1/5/8) w celu modulowania proliferacji naczyń.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym fazy II (PULSAR) oceniano naczyniowy opór płucny (ang. PVR, pulmonary vascular resistance) u pacjentów z PAH po 24 tygodniach leczenia sotaterceptem. Zmniejszenie PVR od wartości początkowej było istotnie większe w grupach otrzymujących sotatercept w dawce 0,7 mg/kg mc. i 0,3 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Średnia różnica metodą najmniejszych kwadratów (ang. LS, least squares) w stosunku do wartości początkowej skorygowana o placebo wynosiła -269,4 dyns/cm5 (95% CI: -365,8, -173,0) dla grupy otrzymującej sotatercept w dawce 0,7 mg/kg mc. i -151,1 dyns/cm5 (95% CI: -249,6, -52,6) dla grupy otrzymującej sotatercept w dawce 0,3 mg/kg mc.

W modelach szczurzych PAH, odpowiednik sotaterceptu zmniejszał ekspresję markerów prozapalnych w ścianie tętnicy płucnej, zmniejszał rekrutację leukocytów, hamował proliferację komórek śródbłonka i mięśni gładkich oraz pobudzał apoptozę w naczyniach objętych chorobą. Te zmiany komórkowe były związane z cieńszymi ścianami naczyń, odwróceniem przebudowy tętnic i prawej komory oraz poprawą hemodynamiki.

Immunogenność Przeciwciała skierowane przeciwko produktowi leczniczemu (ang. ADA, anti-drug antibodies) wykryto u 27% pacjentów w badaniu STELLAR, u 43% pacjentów w badaniu ZENITH i u 40% pacjentów w badaniu HYPERION. Nie zaobserwowano dowodów wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność ani na bezpieczeństwo stosowania.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie STELLAR Skuteczność sotaterceptu oceniano w głównym badaniu STELLAR z udziałem dorosłych pacjentów z PAH. Badanie STELLAR było prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, wieloośrodkowym badaniem klinicznym w grupach równoległych, w którym 323 pacjentów z PAH (z II lub III klasą czynnościową wg WHO) zostało przydzielonych w sposób losowy w stosunku 1:1 do grup otrzymujących sotatercept (dawka początkowa 0,3 mg/kg mc. zwiększona do dawki docelowej 0,7 mg/kg mc.) (n = 163) lub otrzymujących placebo (n = 160), podawane podskórnie raz na 3 tygodnie. Pacjenci kontynuowali długoterminowy okres leczenia prowadzony metodą podwójnie ślepej próby do czasu, aż wszyscy pacjenci zakończyli 24-tygodniowy okres leczenia.

Uczestnikami tego badania były osoby dorosłe z medianą wieku wynoszącą 48,0 lat (zakres: od 18 do 82 lat), z których 16,7% było w wieku ≥ 65 lat. Mediana masy ciała wynosiła 68,2 kg (zakres: od 38,0 do 141,3 kg); 89,2% stanowiły osoby rasy białej, a 79,3% nie stanowiły osoby pochodzenia iberyjskiego ani latynoamerykańskiego; 79,3% stanowiły kobiety. Najczęstsza etiologia PAH była idiopatyczna (58,5%), dziedziczna (18,3%) i związana z chorobami tkanki łącznej (14,9%), PAH związane z wrodzoną prostą wadą serca po korekcji zespoleń systemowo-płucnych lub PAH wywołane lekami lub toksynami (3,4%). Średni czas od rozpoznania PAH do badania przesiewowego wynosił 8,76 lat.

Większość uczestników otrzymywała trójskładnikową (61,3%) lub dwuskładnikową (34,7%) podstawową terapię PAH, a ponad jedna trzecia (39,9%) otrzymywała wlewy prostacykliny. Odsetek uczestników w II klasie czynnościowej wg WHO wynosił 48,6% a w III klasie czynnościowej wg WHO wynosił 51,4%. Z badania STELLAR wyłączono pacjentów, u których zdiagnozowano PAH związany z HIV, PAH związany z nadciśnieniem wrotnym, PAH związany z schistosomatozą oraz PVOD.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była zmiana przebytego dystansu podczas 6-minutowego testu marszowego (ang. 6MWD, 6-Minute Walk Distance) w 24. tygodniu w stosunku do wartości początkowej. W grupie leczonej sotaterceptem, mediana skorygowanej o placebo zmiany w teście 6MWD od wartości początkowej w 24. tygodniu wynosiła 40,8 metrów (95% CI: 27,5; 54,1; p < 0,001). Mediana skorygowanych o placebo zmian w teście 6MWD w 24. tygodniu była także oceniana w podgrupach. Wynik leczenia był spójny w różnych podgrupach obejmujących płeć, grupę diagnostyczną PAH, leczenie podstawowe na początku badania, leczenie prostacykliną we wlewie na początku badania, klasę czynnościową wg WHO i wyjściowy PVR.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały poprawę w zakresie wieloparametrycznej poprawy (ang. MCI, multicomponent improvement), PVR, N-końcowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu B (ang. NT-proBNP, N-terminal pro-B-type natriuretic peptide), klasy czynnościowej wg WHO, czasu do wystąpienia zgonu lub pierwszego wystąpienia zdarzeń powodujących pogorszenie stanu klinicznego.

MCI była wcześniej zdefiniowanym punktem końcowym, mierzonym odsetkiem pacjentów spełniających wszystkie trzy z następujących kryteriów w tygodniu 24. w stosunku do wartości początkowej: poprawa 6MWD (zwiększenie o ≥ 30 m), poprawa NT-proBNP (zmniejszenie NT-proBNP ≥ 30% lub utrzymanie/osiągnięcie stężenia NT-proBNP < 300 ng/l) oraz poprawa klasy czynnościowej wg WHO lub utrzymanie II klasy czynnościowej wg WHO.

Progresję choroby mierzono na podstawie czasu do wystąpienia zgonu lub pierwszego wystąpienia zdarzenia powodującego pogorszenie stanu klinicznego. Zdarzenia powodujące pogorszenie stanu klinicznego obejmowały konieczność wpisania na listę pacjentów wymagających przeszczepu płuc i (lub) serca, konieczność rozpoczęcia leczenia ratunkowego z zastosowaniem zatwierdzonej terapii podstawowej PAH lub konieczność zwiększenia dawki prostacykliny we wlewie o ≥ 10%, konieczność wykonania septostomii przedsionkowej, hospitalizację z powodu pogorszenia PAH (≥ 24 godzin) lub pogorszenie PAH (pogorszenie klasy czynnościowej wg WHO i zmniejszenie

6MWD o ≥ 15%, przy czym oba zdarzenia wystąpiły w tym samym lub różnym czasie). Zdarzenia powodujące pogorszenie stanu klinicznego i zgony były rejestrowane do momentu zakończenia wizyty w 24. tygodniu przez ostatniego pacjenta (dane do punktu zakończenia gromadzenia danych; mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 33,6 tygodni).

W 24. tygodniu u 38,9% pacjentów leczonych sotaterceptem wykazano poprawę w zakresie MCI w porównaniu z 10,1% pacjentami w grupie leczonej placebo (p < 0,001). Mediana różnic w PVR w leczeniu między grupą otrzymującą sotatercept a grupą otrzymującą placebo wynosiła -234,6 dyn*s/cm5 (95% CI: -288,4; -180,8; p < 0,001). Mediana różnic w leczeniu NT-proBNP między grupami otrzymującymi sotatercept i grupami otrzymującymi placebo wynosiła -441,6 pg/ml (95% CI: -573,5; -309,6; p < 0,001). Poprawa klasy czynnościowej wg WHO w stosunku do wartości początkowej wystąpiła u 29% pacjentów otrzymujących sotatercept w porównaniu z 13,8% pacjentami otrzymującymi placebo (p < 0,001).

Leczenie sotaterceptem spowodowało zmniejszenie o 82% (HR 0,182; 95% CI: 0,075; 0,441; p < 0,001) częstości występowania zgonu lub zdarzeń powodujących pogorszenie stanu klinicznego w porównaniu z placebo (patrz Tabela 4). Wynik leczenia sotaterceptem w porównaniu z placebo rozpoczął się w 10. tygodniu i utrzymywał się przez cały czas trwania badania.

Tabela 4: Zgon lub zdarzenia powodujące pogorszenie stanu klinicznego w badaniu STELLAR

	Sotatercept (N = 163)	Placebo (N = 160)
Całkowita liczba uczestników, u których wystąpił zgon lub co najmniej jedno zdarzenie powodujące pogorszenie stanu klinicznego, n (%)	7 (4,3)	29 (18,1)
Ocena zgonu lub pierwszego wystąpienia zdarzeń powodujących pogorszenie stanu klinicznego*, n (%)
Zgon	2 (1,2)	6 (3,8)
Konieczność wpisania na listę pacjentów wymagających przeszczepu płuc i (lub) serca związana z pogorszeniem stanu klinicznego	1 (0,6)	1 (0,6)
Konieczność wykonania septostomii przedsionkowej	0 (0,0)	0 (0,0)
Hospitalizacja z powodu PAH (≥ 24 godziny)	0 (0,0)	8 (5,0)
Nasilenie PAH†	4 (2,5)	15 (9,4)

• Uczestnik może mieć więcej niż jedną ocenę zarejestrowaną dla pierwszego zdarzenia powodującego pogorszenie stanu klinicznego. Dwóch uczestników otrzymywało placebo i żaden uczestnik nie otrzymywał sotaterceptu u którego odnotowano więcej niż jedną ocenę pierwszego zdarzenia powodującego pogorszenie stanu klinicznego. Z tej analizy wykluczono element „konieczności rozpoczęcia terapii ratunkowej z zatwierdzonym leczeniem PAH lub konieczności zwiększenia dawki wlewu prostacykliny o 10% lub więcej”.

† Nasilenie PAH określa się poprzez wystąpienie obu następujących zdarzeń w dowolnym czasie, nawet jeśli rozpoczęły się w różnym czasie, w porównaniu z ich wartościami początkowymi: (a) Pogorszenie klasy czynnościowej wg WHO (II do III, III do IV, II do IV, itp.) i (b) Zmniejszenie 6MWD o ≥ 15% (potwierdzone dwoma 6MWT, przeprowadzonymi w odstępie co najmniej 4 godzin, ale nie więcej niż jednego tygodnia). N = liczba uczestników w populacji FAS; n = liczba uczestników w kategorii. Wartości procentowe są obliczane jako (n/N)*100.

Badanie ZENITH Skuteczność sotaterceptu oceniono w badaniu ZENITH z udziałem dorosłych pacjentów z PAH z FC III lub IV wg WHO o wysokim ryzyku śmiertelności. Badanie ZENITH było prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, wieloośrodkowym badaniem klinicznym w grupach równoległych, w którym 172 pacjentów zostało przydzielonych w sposób losowy w stosunku 1:1 do grup otrzymujących sotatercept (dawka początkowa 0,3 mg/kg mc. zwiększona do dawki docelowej 0,7 mg/kg mc.) (n = 86) lub otrzymujących placebo (n = 86), podawane podskórnie raz na 3 tygodnie. Pacjenci, którzy nie doświadczyli zdarzenia w ramach pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, kontynuowali okres leczenia prowadzony metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, podczas gdy pacjenci, którzy

doświadczyli zdarzenia związanego z pogorszeniem PAH prowadzącego do hospitalizacji ≥ 24 godzin, kwalifikowali się do włączenia do prowadzonego metodą otwartej próby, długoterminowego badania uzupełniającego (ang. LTFU, long-term follow-up) SOTERIA.

Uczestnikami badania ZENITH były osoby dorosłe z medianą wieku wynoszącą 57,5 roku (zakres: od 18 do 75 lat), z których 29,1% było w wieku ≥ 65 lat; 86,6% uczestników to osoby rasy białej, a 87,8% nie było pochodzenia iberyjskiego ani latynoamerykańskiego; 76,7% to kobiety. Badanymi etiologiami PAH były: idiopatyczne PAH (50,0%), PAH związane z chorobami tkanki łącznej (ang. CTD, connective tissue disease) (27,9%), dziedziczne PAH (10,5%), PAH wywołane lekami lub toksynami (6,4%) oraz PAH związane z korekcją wrodzonych przecieków sercowych (5,2%). Średni czas od rozpoznania PAH do badania przesiewowego wynosił 7,68 lat. Uczestnicy otrzymywali trójskładnikową (72,1%) lub dwuskładnikową (27,9%) podstawową terapię PAH, a 59,3% otrzymywało wlew prostacykliny. Odsetek uczestników z FC III wg WHO wynosił 74,4% a z FC IV wg WHO wynosił 25,6%. Wynik ryzyka REVEAL Lite 2 wynosił < 9 dla 2,3% uczestników, od 9 do 10 dla 67,4% uczestników i ≥ 11 dla 30,2% uczestników. Z badania ZENITH wyłączono pacjentów, u których zdiagnozowano PAH związane z wirusem HIV, PAH związane z nadciśnieniem wrotnym, PVOD lub kapilarną hemangiomatozę płucną lub widoczne objawy zajęcia naczyń włosowatych i (lub) żylnych.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia obejmującego zgon z jakiejkolwiek przyczyny, przeszczepienie płuc lub hospitalizację z powodu pogorszenia PAH trwającą ≥ 24 godzin. Leczenie sotaterceptem spowodowało 76% zmniejszenie (HR: 0,24; 95% CI: 0,13; 0,43; p < 0,0001) wystąpienia pierwszego zdarzenia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (patrz Tabela 5). W grupie leczonej sotaterceptem, mniej uczestników (15 (17,4%)) niż w grupie otrzymującej placebo (47 (54,7%)) doświadczyło zdarzenia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego do punktu zakończenia gromadzenia danych.

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 9,6 miesiąca (95% CI: 6,2; 14,8) w grupie otrzymującej placebo. Krzywe Kaplana-Meiera zaczęły się rozdzielać około 5. tygodnia, a rozdzielenie zwiększało się w pozostałej części badania (patrz Rycina 1). Wynik leczenia był spójny w różnych podgrupach, obejmujących wiek, płeć, podtyp PAH (związany z CTD w porównaniu z niezwiązanym z CTD), FC wg WHO, dwuskładnikowe leczenie podstawowe w porównaniu z trójskładnikowym leczeniem podstawowym na początku badania, leczenie prostacykliną we wlewie na początku badania, wyjściowy PVR oraz wyjściowy eGFR.

Tabela 5: Składowe pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu ZENITH

Sotatercept Placebo Współczynnik ryzyka (N = 86) (N = 86) (95% CI) n (%) n (%) Wartość pa Liczba (%) uczestników, u których 15 (17,4) 47 (54,7) 0,24 (0,13; 0,43) wystąpiło ≥ 1 pierwszorzędowe zdarzenie w trakcie trwania lub po zakończeniu badania ZENITH < 0,0001

Pierwsze zdarzenie złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, według składowejb Zgon z jakiejkolwiek przyczynyc 6 (7,0) 3 (3,5) Przeszczepienie płuc 1 (1,2) 1 (1,2) Hospitalizacja z powodu pogorszenia PAH 8 (9,3) 43 (50,0) ≥ 24 godziny Uczestnicy z jakimikolwiek zdarzeniami złożonymi, według składowejd Zgon z jakiejkolwiek przyczynyc,e 7 (8,1) 13 (15,1) Przeszczepienie płuc 1 (1,2) 6 (7,0) Hospitalizacja z powodu pogorszenia PAH 8 (9,3) 43 (50,0) ≥ 24 godziny a Analiza pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmuje pierwsze wystąpienie orzeczonego zdarzenia chorobowo-śmiertelnego do punktu zakończenia gromadzenia danych. Uwzględniono wszystkie zgony przed zakończeniem gromadzenia danych, niezależnie od ich orzeczenia i tego, czy wystąpiły w trakcie czy po zakończeniu badania ZENITH. b Uczestnicy, u których wystąpiła > 1 składowa, są zaliczani tylko do składowej, która wystąpiła jako pierwsza.

c Obejmuje wszystkie zgony do punktu zakończenia gromadzenia danych, z wyjątkiem zgonów, które nastąpiły po
przeszczepieniu płuc lub włączeniu do badania SOTERIA.

d Przedstawia każdą składową złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego jako odrębny wynik. Uczestnik jest uwzględniany w więcej niż jednym rzędzie, jeśli zaobserwowano wiele zdarzeń spełniających definicję pierwszorzędowego punktu końcowego.

e Odpowiada pierwszemu drugorzędowemu punktowi końcowemu badania ZENITH.

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, przeszczepienia płuc lub hospitalizacji z powodu pogorszenia PAH ≥ 24 godziny w badaniu ZENITH n=liczba uczestników zagrożonych zdarzeniem

Na podstawie wyniku pierwszorzędowego punktu końcowego, badanie zostało przerwane z powodu korzystnej skuteczności w analizie etapowej. Pierwszorzędowa analiza pierwszego drugorzędowego punktu końcowego w hierarchicznej strategii testowania, przeżycia całkowitego (ang. OS, overall survival) obejmowała wszystkie zgony do punktu zakończenia gromadzenia danych, z wyjątkiem tych występujących po przeszczepieniu płuc lub włączeniu do długoterminowego badania obserwacyjnego (patrz Tabela 5). Szacunkowy punkt OS HR wskazywał na przewagę w grupie leczonej sotaterceptem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (HR: 0,42; 95% CI: 0,17; 1,07; p = 0,0313), jednak wartość graniczna istotności statystycznej w analizie etapowej (p < 0,0021) nie została przekroczona.

Pozostałe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały poprawę w zakresie przeżycia bez przeszczepienia, NT-proBNP, średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (ang. PAP, mean pulmonary arterial pressure), PVR, 6MWD, rzutu serca i klasy czynnościowej wg WHO.

Szacunkowy punkt w zakresie przeżycia bez przeszczepienia wskazywał na przewagę w grupie leczonej sotaterceptem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (HR: 0,34; 95% CI: 0,15; 0,78). W 24. tygodniu, mediana różnic w leczeniu NT-proBNP między grupami otrzymującymi sotatercept i grupami otrzymującymi placebo wynosiła -2339,1 pg/ml (95% CI: -3378,7 do -1299,4). Mediana różnic w leczeniu średniego PAP między grupami otrzymującymi sotatercept i grupami otrzymującymi placebo wynosiła -21,2 mm Hg (95% CI: -27,8 do -14,6). Mediana różnic w leczeniu

PVR między grupami otrzymującymi sotatercept i grupami otrzymującymi placebo wynosiła -339,6 dyn*sec/cm5 (95% CI: -511,1 do -168,1). Mediana różnic w leczeniu w trakcie 6MWD między grupami otrzymującymi sotatercept i grupami otrzymującymi placebo wynosiła 63,0 m (95% CI: 23,2 do 102,7). Mediana różnic w leczeniu w rzucie serca między grupami otrzymującymi sotatercept i grupami otrzymującymi placebo wynosiła 0,5 l/min (95% CI: -0,2 do 1,2). Poprawa klasy czynnościowej wg WHO w stosunku do wartości początkowej wystąpiła u 55,8% pacjentów otrzymujących sotatercept w porównaniu z 27,9% pacjentami otrzymującymi placebo.

Badanie HYPERION Skuteczność sotaterceptu oceniono w badaniu HYPERION z udziałem dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym PAH (FC II lub III wg WHO, rozpoznanie w ciągu 12 miesięcy przed wykonaniem badania przesiewowego) o średnim do wysokiego ryzyka postępu choroby. Badanie HYPERION było międzynarodowym badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym 320 pacjentów zostało przydzielonych w sposób losowy w stosunku 1:1 do grup otrzymujących sotatercept (dawka początkowa 0,3 mg/kg mc. zwiększona do dawki docelowej 0,7 mg/kg mc.) (n = 160) lub otrzymujących placebo (n = 160), podawane podskórnie raz na 3 tygodnie. Badanie HYPERION zostało przerwane wcześniej na podstawie pozytywnych wyników analizy etapowej badania ZENITH oraz w oparciu o ocenę wszystkich dostępnych danych z programu klinicznego sotaterceptu.

Uczestnikami tego badania były osoby dorosłe z medianą wieku wynoszącą 60,0 lat (zakres: od 18 do 88 lat), z których 40,6% było w wieku ≥ 65 lat, 86,3% uczestników to osoby rasy białej, 76,6% nie było pochodzenia iberyjskiego ani latynoamerykańskiego i 72,5% to kobiety. Badanymi etiologiami PAH były: idiopatyczne PAH (59,4%), PAH związane z CTD (30,3%), dziedziczne PAH (5,9%), PAH wywołane lekami lub toksynami (2,5%) oraz PAH związane z wrodzoną prostą wadą serca po korekcji zespoleń systemowo-płucnych (co najmniej 1 rok po korekcji zespolenia (1,9%)). Średni czas od rozpoznania PAH wynosił 0,7 lat. Wszyscy uczestnicy otrzymywali dwuskładnikową (72,2%) lub trójskładnikową (27,8%) podstawową terapię PAH, a 16,6% otrzymywało wlew prostacykliny. Odsetek uczestników z FC II wg WHO wynosił 21,3%, a z FC III wg WHO wynosił 78,8%. Wynik ryzyka REVEAL Lite 2 wynosił < 6 dla 20,6% uczestników, od 6 do 7 dla 50,9% uczestników i ≥ 8 dla 28,1% uczestników. Wynik ryzyka COMPERA 2 był niski dla 1,9% uczestników, średnioniski dla 64,1% uczestników, średniowysoki dla 32,2% uczestników, wysoki dla 1,6% uczestników i niekompletny u 0,3% uczestników. Z badania HYPERION wyłączono pacjentów, u których zdiagnozowano PAH związane z wirusem HIV, PAH związane z nadciśnieniem wrotnym, PAH związany z schistosomatozą, PVOD i kapilarną hemangiomatozę płucną.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do pogorszenia stanu klinicznego (ang. TTCW, time to clinical worsening), zdefiniowany jako czas do wystąpienia zgonu lub wystąpienia pierwszego potwierdzonego zdarzenia chorobowego. Zdarzenia składające się na ten punkt końcowy obejmowały zgon z jakiejkolwiek przyczyny, nieplanowaną hospitalizację z powodu pogorszenia PAH trwającą ≥ 24 godziny, septostomię przedsionkową, przeszczepienie płuc oraz pogorszenie wyniku 6MWD w stosunku do wartości wyjściowych w połączeniu z co najmniej jednym z następujących zdarzeń: pogorszenie WHO FC, objawy podmiotowe i przedmiotowe nasilenia niewydolności prawej komory serca lub dodanie nowej podstawowej terapii PAH bądź zmiana na pozajelitową drogę podania.

W grupie leczonej sotaterceptem, ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia powodującego pogorszenie stanu klinicznego było 76% niższe w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (HR: 0,24; 95% CI: 0,14, 0,41; p < 0,0001) (patrz Tabela 6). W grupie leczonej sotaterceptem, mniej uczestników (17 (10,6%)) niż w grupie otrzymującej placebo (59 (36,9%)) doświadczyło zdarzenia pierwszorzędowego punktu końcowego.

Mediana TTCW wynosiła 23,0 miesiąca (95% CI: 17,3; NU) w grupie otrzymującej placebo. Krzywe Kaplana-Meiera wykazały wczesne rozdzielenie, rozpoczynające się około 5. tygodnia, a rozdzielenie zwiększało się w pozostałej części badania (patrz Rycina 2). Wynik leczenia był spójny we wszystkich podgrupach: wiek, płeć, podtyp PAH (idiopatyczne PAH, PAH związane z CTD), dwuskładnikowe leczenie podstawowe PAH w porównaniu z trójskładnikowym leczeniem podstawowym PAH, klasa czynnościowa wg WHO, leczenie prostacykliną we wlewie w porównaniu z brakiem leczenia prostacykliną we wlewie, PVR, eGFR, wynik REVEAL Lite 2, średnioniski wynik ryzyka COMPERA 2 w porównaniu z średniowysokim wynikiem ryzyka COMPERA 2.

Tabela 6: Składowe pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu HYPERION

Sotatercept Placebo Współczynnik ryzyka (N = 160) (N = 160) (95% CI) n (%) n (%) Wartość p Liczba (%) uczestników, u których wystąpiło ≥ 1 pierwszorzędowe 17 (10,6) 59 (36,9) 0,24 (0,14; 0,41) zdarzenie w trakcie trwania lub po zakończeniu badania HYPERION* < 0,0001

Pierwsze zdarzenie złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, według składowej† Zgon z jakiejkolwiek przyczyny 7 (4,4) 5 (3,1) Nieplanowana hospitalizacja z powodu PAH ≥ 24 godziny 2 (1,3) 12 (7,5) Septostomia przedsionkowa Przeszczepienie płuc 0 0 Pogorszenie wydolności podczas wysiłku z powodu PAH 0 0 8 (5,0) 46 (28,8)

Uczestnicy z jakimikolwiek zdarzeniami złożonymi, według składowej‡ Zgon z jakiejkolwiek przyczyny Nieplanowana hospitalizacja z powodu PAH ≥ 24 godziny Septostomia przedsionkowa Przeszczepienie płuc Pogorszenie wydolności podczas wysiłku z powodu PAH§	7 (4,4) 3 (1,9) 0 0 8 (5,0)	6 (3,8) 14 (8,8) 0 0 46 (28,8)

• Analiza pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmuje pierwsze wystąpienie potwierdzonego zdarzenia powodującego pogorszenie stanu klinicznego. Uwzględniono wszystkie zgony, niezależnie od ich orzeczenia i tego, czy wystąpiły w trakcie czy po zakończeniu badania HYPERION, z wyjątkiem tych występujących po włączeniu do badania SOTERIA. † Uczestnicy, u których wystąpiła > 1 składowa, są zaliczani tylko do składowej, która wystąpiła jako pierwsza. Uczestnicy,

u których jednocześnie wystąpiło wiele składowych jako ich pierwsze zdarzenie, są zaliczani do każdej odpowiedniej
pierwszej składowej.
‡ Przedstawia każdą składową złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego jako odrębny wynik. Uczestnik jest
uwzględniany w więcej niż jednym rzędzie, jeśli zaobserwowano wiele zdarzeń spełniających definicję pierwszorzędowego
punktu końcowego.

§ Zdefiniowane jako zmniejszenie 6MWD w stosunku do średniej z badania przesiewowego w 2 kolejnych testach (które muszą być wykonane w odstępie co najmniej 4 godzin) oraz co najmniej 1 z następujących: pogorszenie klasy czynnościowej wg WHO, objawy podmiotowe i przedmiotowe nasilonej niewydolności prawej komory serca; lub dodanie/zmiana podstawowej terapii PAH.

Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia powodującego pogorszenie stanu klinicznego w badaniu HYPERION n=liczba uczestników zagrożonych zdarzeniem

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały poprawę w zakresie wieloparametrycznej poprawy (ang. MCI, multicomponent improvement), NT-proBNP, klasy czynnościowej wg WHO i 6MWD.

MCI mierzono na podstawie odsetka uczestników, spełniających wszystkie z następujących kryteriów w tygodniu 24. w stosunku do wartości początkowej: poprawa 6MWD (zwiększenie o ≥ 30 m), poprawa NT-proBNP (zmniejszenie NT-proBNP ≥ 30% lub utrzymanie/osiągnięcie stężenia NT-proBNP < 300 ng/l) oraz poprawa klasy czynnościowej wg WHO lub utrzymanie II klasy czynnościowej wg WHO. Dla każdego składnika definicji MCI, obserwowany odsetek uczestników był wyższy w grupie leczonej sotaterceptem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Odsetek uczestników, spełniających wszystkie trzy kryteria MCI, był istotnie większy w grupie leczonej sotaterceptem (29,4%) niż w grupie otrzymującej placebo (14,6%) (p = 0,003). W tygodniu 24., mediana różnic w leczeniu w teście 6MWD pomiędzy grupą leczoną sotaterceptem i grupą otrzymującą placebo wyniosła 21,4 m (95% CI: 4,65; 38,24). Mediana różnic w leczeniu NT-proBNP między grupą leczoną sotaterceptem i grupą otrzymującą placebo wyniosła -308,6 pg/ml (95% CI: - 434,84; -182,37). Poprawę klasy czynnościowej wg WHO względem wartości początkowej odnotowano u 55,2% pacjentów w grupie leczonej sotaterceptem w porównaniu do 38,9% w grupie otrzymującej placebo.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Winrevair w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

U pacjentów z PAH, w badaniach PULSAR, SPECTRA i STELLAR fazy II i fazy III, średnia geometryczna (% współczynnik zmienności (ang. CV%, Coefficient of variation %)) pola powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie (ang. AUC, Area Under the Curve) w stanie stacjonarnym i stężenie maksymalne w stanie stacjonarnym (Cmax) w dawce 0,7 mg/kg mc. podawanej co 3 tygodnie wynosiły odpowiednio 171,3 mcg×d/ml (34,2%) i 9,7 mcg/ml (30%). Wartości AUC i Cmax sotaterceptu zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Stan stacjonarny osiągany jest po upływie około 15 tygodni leczenia. Współczynnik kumulacji AUC dla sotaterceptu wynosił około 2,2. Ekspozycja na sotatercept u uczestników z PAH w badaniu ZENITH fazy III była zgodna z powyższymi danymi.

Wchłanianie

Całkowita dostępność biologiczna produktu podawanego podskórnie (ang. SC, subcutaneous) na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wynosi około 66%. Maksymalne stężenie sotaterceptu jest osiągane przy medianie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku (Tmax) wynoszącej około 7 dni (zakres od 2 do 8 dni) po podaniu wielokrotnym co 4 tygodnie.

Dystrybucja

Centralna objętość dystrybucji (CV%) sotaterceptu wynosi około 3,6 l (24,7%). Obwodowa objętość dystrybucji (CV%) sotaterceptu wynosi około 1,7 l (73,3%).

Metabolizm

Sotatercept ulega katabolizmowi w ogólnych procesach degradacji białek.

Eliminacja

Wartość klirensu sotaterceptu wynosi około 0,18 l/dobę. Średnia geometryczna (CV%) okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 21 dni (33,8%).

Szczególne grupy pacjentów

Wiek, płeć i rasa Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce (ang. PK, pharmacokinetics) sotaterceptu ze względu na wiek (od 18 do 81 lat), płeć lub przynależność do grupy etnicznej (82,9% rasa kaukaska, 3,1% rasa czarna, 7,1% rasa żółta i 6,9% inna rasa).

Masa ciała Wartość klirensu i centralna objętość dystrybucji sotaterceptu zwiększały się wraz ze wzrostem masy ciała. Zalecany schemat dawkowania ustalony na podstawie masy ciała zapewnia stałą ekspozycję na sotatercept.

Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka sotaterceptu była porównywalna u pacjentów z PAH z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (eGFR w zakresie od 30 do 89 ml/min/1,73 m2) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR w zakresie od 15 do 30 ml/min/1,73 m2, n = 3) nie miały wpływu na PK sotaterceptu. Ponadto PK sotaterceptu jest porównywalna u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez PAH (ang. ESRD, end-stage renal disease) (eGFR < 15 ml/min/1,73m2) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Sotatercept nie podlega dializowaniu podczas hemodializy. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania sotaterceptu z udziałem pacjentów z PAH z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie prowadzono badań sotaterceptu z udziałem pacjentów z PAH z zaburzeniami czynności wątroby (klasa A do C wg klasyfikacji Child-Pugh). Nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na metabolizm sotaterceptu, ponieważ sotatercept jest metabolizowany na drodze katabolizmu komórkowego.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości ani mutagenności sotaterceptu.

Toksyczny wpływ po podaniu wielokrotnym

U szczurów i małp najdłuższe badania toksyczności po podaniu podskórnym trwały odpowiednio 3 i 9 miesięcy. U szczurów, działania niepożądane obejmowały zwyrodnienie przewodu odprowadzającego jądra/zwyrodnienie jąder, przekrwienie/martwicę nadnerczy oraz błoniasto rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek i cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Zmiany w nerkach były nieodwracalne po miesięcznym okresie zdrowienia. U małp, niekorzystne zmiany obejmowały zwiększenie macierzy śródmiąższowej w połączeniu korowo-rdzeniowym, zmniejszenie wielkości kępek kłębuszkowych, kłębuszkowe zapalenie nerek i cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. U małp, zmiany w nerkach częściowo ustąpiły po 3-miesięcznym okresie zdrowienia. Na poziomie bez obserwowanych działań niepożądanych (ang. NOAEL, no observed adverse effect level) u szczurów i małp ekspozycja na sotatercept była ≤ 2-krotnie większa niż ekspozycja kliniczna po podaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human dose). Inne objawy, które wystąpiły przy marginesach ekspozycji klinicznej u małp, obejmowały nacieki zapalne wątroby, zmniejszenie liczby komórek linii limfoidalnej w śledzionie i nacieki zapalne w splocie naczyniówkowym.

Toksyczny wpływ na rozród

W badaniu płodności samic stwierdzono wydłużenie czasu trwania cyklu rui, wskaźniki właściwe dla ciąż były zmniejszone, nastąpiło zwiększenie przedimplantacyjnych i poimplantacyjnych poronień oraz zmniejszenie liczby żywych miotów. Na poziomie NOAEL dla punktów końcowych dotyczących płodności samic, ekspozycja na sotatercept była 2-krotnie większa od klinicznej wartości AUC przy MRHD.

U samców wystąpiły nieodwracalne zmiany histologiczne w przewodach odprowadzających jąder, jądrach i najądrzach. Zmiany histomorfologiczne jąder szczurów korelowały ze zmniejszonym wskaźnikiem płodności, który odwrócił się w ciągu 13-tygodniowego okresu bez leczenia. Nie ustalono poziomu NOAEL dla zmian histologicznych jąder, a poziom NOAEL dla zmian czynnościowych płodności u samców zapewnia 2-krotnie większą ekspozycję ogólnoustrojową niż ekspozycja kliniczna przy MRHD.

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu, skutki u szczurów i królików obejmowały zmniejszenie liczby żywych płodów i masy ciała płodu, opóźnienia kostnienia oraz zwiększenie resorpcji i poimplantacyjnych poronień. Tylko u szczurów występowały również zmiany szkieletowe (zwiększona liczba nadliczbowych żeber i zmiany liczby kręgów piersiowych lub lędźwiowych). Na poziomie NOAEL u szczurów i królików ekspozycja na sotatercept była odpowiednio 2-krotnie i 0,4-krotnie większa niż ekspozycja kliniczna przy MRHD.

W badaniu rozwoju przed urodzeniem i po urodzeniu u szczurów, nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem sotaterceptu u młodych pierwszego pokolenia potomnego (F1) pochodzących od matek, którym podawano dawkę w okresie ciąży przy szacowanym narażeniu 2-krotnie przekraczającym MRHD. U młodych pokolenia F1 pochodzących od matek, którym podawano dawkę w okresie laktacji, zmniejszenie masy ciała młodych korelowało z opóźnieniem dojrzewania płciowego. Poziom NOAEL dla wpływu na wzrost i dojrzewanie u młodych zapewnia 0,6-krotnie większą ekspozycję ogólnoustrojową niż ekspozycja kliniczna przy MRHD.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek

Kwas cytrynowy jednowodny (E330) Sodu cytrynian (E331) Polisorbat 80 (E433) Sacharoza

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 4 lata

Po rekonstytucji

Wykazano, że w czasie stosowania produkt zachowuje trwałość pod względem biochemicznym i biofizycznym przez 4 godziny w temperaturze 30 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast lub nie później niż 4 godziny po rekonstytucji.

Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Winrevair 45 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Fiolka ze szkła typu I o pojemności 2 ml, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej z powłoką polimerową i aluminiowym uszczelnieniem, z polipropylenowym zamknięciem typu flip-off w kolorze limonkowym, zawierająca 45 mg sotaterceptu.

Ampułko-strzykawka (wkład ze szkła typu I, zamknięty korkiem z gumy bromobutylowej) zawierająca 1 ml rozpuszczalnika.

Winrevair 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Fiolka ze szkła typu I o pojemności 2 ml, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej z powłoką polimerową i aluminiowym uszczelnieniem, z polipropylenowym zamknięciem typu flip-off w kolorze burgundowym, zawierająca 60 mg sotaterceptu.

Ampułko-strzykawka (wkład ze szkła typu I, zamknięty korkiem z gumy bromobutylowej) zawierająca 1,3 ml rozpuszczalnika.

Produkt leczniczy Winrevair proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest dostępny w następujących wielkościach opakowań:

• Zestawy zawierają 1 fiolkę zawierającą 45 mg proszku, 1 ampułko-strzykawkę zawierającą 1,0 ml rozpuszczalnika, 1 strzykawkę dozującą z podziałką 0,1 ml, 1 adapter fiolki (13 mm), 1 igłę do wstrzykiwań i 4 waciki nasączone alkoholem.
• Zestawy zawierają 2 fiolki zawierające 45 mg proszku, 2 ampułko-strzykawki zawierające 1,0 ml rozpuszczalnika, 1 strzykawkę dozującą z podziałką 0,1 ml, 2 adaptery fiolki (13 mm), 1 igłę do wstrzykiwań i 8 wacików nasączonych alkoholem.
• Zestawy zawierają 1 fiolkę zawierającą 60 mg proszku, 1 ampułko-strzykawkę zawierającą 1,3 ml rozpuszczalnika, 1 strzykawkę dozującą z podziałką 0,1 ml, 1 adapter fiolki (13 mm), 1 igłę do wstrzykiwań i 4 waciki nasączone alkoholem.
• Zestawy zawierają 2 fiolki zawierające 60 mg proszku, 2 ampułko-strzykawki zawierające 1,3 ml rozpuszczalnika, 1 strzykawkę dozującą z podziałką 0,1 ml, 2 adaptery fiolki (13 mm), 1 igłę do wstrzykiwań i 8 wacików nasączonych alkoholem.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wybór odpowiedniego zestawu produktu leczniczego

Jeśli masa ciała pacjenta wymaga użycia dwóch fiolek zawierających 45 mg lub dwóch fiolek zawierających 60 mg, należy użyć zestaw zawierający 2 fiolki zamiast dwóch zestawów zawierających 1 fiolkę, aby wyeliminować konieczność wykonywania wielokrotnych wstrzyknięć (patrz punkt 6.5).

Instrukcje dotyczące rekonstytucji i podawania

Produkt leczniczy Winrevair proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań należy poddać rekonstytucji przed użyciem i podawać w pojedynczym wstrzyknięciu, w zależności od masy ciała pacjenta (patrz punkt 4.2).

Należy zapoznać się z oddzielną broszurą „Instrukcja użycia” dołączoną do zestawu, w celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących przygotowania i podania produktu leczniczego. Poniżej znajduje się zestawienie instrukcji dotyczących rekonstytucji i podawania.

Rekonstytucja

• Przed przygotowaniem, wyjąć zestaw z lodówki i odczekać 15 minut, aby ampułko-strzykawka (ampułko-strzykawki) i produkt leczniczy osiągnęły temperaturę pokojową.
• Sprawdzić fiolkę, aby upewnić się, że nie upłynął termin ważności produktu leczniczego. Proszek powinien mieć barwę białą do prawie białej i wyglądem może przypominać całe lub pokruszone ciasto.
• Zdjąć wieczko z fiolki zawierającej proszek i przetrzeć gumowy korek wacikiem nasączonym alkoholem.
• Dołączyć adapter fiolki do fiolki.
• Obejrzeć ampułko-strzykawkę pod kątem uszkodzeń lub nieszczelności oraz jałową wodę do wstrzykiwań znajdującą się wewnątrz, aby upewnić się, że nie ma w niej widocznych cząstek.
• Odłamać wieczko ampułko-strzykawki i dołączyć strzykawkę do adaptera fiolki.
• Jałową wodę w całości wstrzyknąć z dołączonej strzykawki do fiolki zawierającej proszek:
• Ampułko-strzykawka dołączona do fiolki zawierającej 45 mg zawiera 1,0 ml jałowej wody.
• Ampułko-strzykawka dołączona do fiolki zawierającej 60 mg zawiera 1,3 ml jałowej wody. Po rekonstytucji fiolka zawierająca 45 mg może dostarczyć maksymalnie dawkę wynoszącą 0,9 ml produktu leczniczego, a fiolka zawierająca 60 mg może dostarczyć maksymalnie dawkę wynoszącą 1,2 ml produktu leczniczego. Stężenie końcowe po rekonstytucji wynosi 50 mg/ml.
• Delikatnie obracać fiolką w celu rekonstytucji produktu leczniczego. Nie wstrząsać ani nie mieszać energicznie.
• Odstawić fiolkę na 3 minuty w celu usunięcia pęcherzyków powietrza.
• Obejrzeć roztwór po rekonstytucji. Po prawidłowym wymieszaniu roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty do opalizującego i bezbarwny do lekko brązowo-żółtego oraz nie powinien zawierać grudek ani proszku.
• Odkręcić strzykawkę od adaptera fiolki i wyrzucić opróżnioną strzykawkę.
• W przypadku przepisania zestawu zawierającego 2 fiolki, należy powtórzyć czynności opisane w tym punkcie, aby przygotować drugą fiolkę.
• Sporządzony roztwór należy zużyć tak szybko, jak to możliwe, ale nie później niż 4 godziny po rekonstytucji.

Przygotowanie strzykawki dozującej

• Przed przygotowaniem strzykawki dozującej, należy obejrzeć roztwór po rekonstytucji. Sporządzony roztwór powinien być przezroczysty do opalizującego i bezbarwny do lekko brązowo-żółtego oraz nie powinien zawierać grudek ani proszku.
• Przetrzeć adapter fiolki wacikiem nasączonym alkoholem.
• Wyjąć strzykawkę dozującą z opakowania i dołączyć ją do adaptera fiolki.
• Odwrócić strzykawkę i fiolkę do góry dnem oraz w zależności od masy ciała pacjenta, należy pobrać odpowiednią objętość do wstrzyknięcia.
• Jeśli wielkość dawki wymaga użycia dwóch fiolek, należy pobrać całą zawartość pierwszej fiolki i powoli przenieść całą zawartość do drugiej fiolki, w celu zapewnienia dokładności dawki.
• Odwrócić strzykawkę i fiolkę do góry dnem i pobrać odpowiednią ilość produktu leczniczego.
• W razie konieczności wcisnąć tłok, aby usunąć nadmiar produktu leczniczego lub powietrza ze strzykawki.
• Usunąć strzykawkę z adaptera fiolki i dołączyć igłę.

Podawanie Produkt leczniczy Winrevair należy podawać w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym.

• Wybrać miejsce wstrzyknięcia w obrębie brzucha (co najmniej 5 cm od pępka), górnej części uda lub górnej części ramienia i przemyć wacikiem nasączonym alkoholem. Dla każdego

wstrzyknięcia należy wybrać nowe miejsce, które nie jest pokryte bliznami, tkliwe ani posiniaczone.

• W przypadku podawania przez pacjenta lub opiekuna należy przeszkolić ich w zakresie wstrzykiwania wyłącznie w obrębie brzucha lub górną część uda (patrz broszura „Instrukcja użycia”).
• Wykonać wstrzyknięcie podskórne.
• Wyrzucić opróżnioną strzykawkę. Nie używać ponownie strzykawki.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Instrukcje dotyczące identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, patrz punkt 4.4.

7. Podmiot odpowiedzialny

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1850/001 EU/1/24/1850/002 EU/1/24/1850/003 EU/1/24/1850/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 sierpnia 2024 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.