Xaluprine

Jeden mililitr zawiesiny zawiera 20 mg merkaptopuryny jednowodnej.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Jeden mililitr zawiesiny zawiera 3 mg aspartamu, 1 mg parahydroksybenzoesanu metylu (w postaci soli sodowej), 0,5 mg parahydroksybenzoesanu etylu (w postaci soli sodowej) i sacharozę (ilości śladowe).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina doustna.

Zawiesina ma barwę różową do brunatnej.

Produkt Xaluprine jest wskazany do stosowania w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) u osób dorosłych, młodzieży i dzieci.

Leczenie produktem Xaluprine powinno być nadzorowane przez lekarza lub innych pracowników opieki zdrowotnej posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z ALL.

Dawkowanie

Dawka jest ustalana na podstawie uważnej obserwacji hematotoksyczności i należy ją starannie dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta zgodnie z przyjętym schematem leczenia. W zależności od fazy leczenia dawka początkowa lub docelowa zazwyczaj waha się w zakresie 25-75 mg/m² powierzchni ciała (pc.) na dobę, ale u pacjentów z obniżoną aktywnością lub brakiem aktywności enzymu metylotransferazy tiopurynowej (TPMT) lub hydrolazy nudix 15 (NUDT15) dawki powinny być niższe (patrz punkt 4.4).

25 mg/m²			50 mg/m²			75 mg/m²
pc. (m²)	Dawka (mg)	Objętość (ml)	pc. (m²)	Dawka (mg)	Objętość (ml)	pc. (m²)	Dawka (mg)	Objętość (ml)
0,20 - 0,29	6	0,3	0,20 - 0,23	10	0,5	0,20 - 0,23	16	0,8
0,30 - 0,36	8	0,4	0,24 - 0,26	12	0,6	0,24 - 0,26	20	1,0
0,37 - 0,43	10	0,5	0,27 - 0,29	14	0,7	0,27 - 0,34	24	1,2
0,44 - 0,51	12	0,6	0,30 - 0,33	16	0,8	0,35 - 0,39	28	1,4
0,52 - 0,60	14	0,7	0,34 - 0,37	18	0,9	0,40 - 0,43	32	1,6
0,61 - 0,68	16	0,8	0,40 - 0,44	20	1,0	0,44 - 0,49	36	1,8
0,69 - 0,75	18	0,9	0,45 - 0,50	24	1,2	0,50 - 0,55	40	2,0
0,76 - 0,84	20	1,0	0,51 - 0,58	28	1,4	0,56 - 0,60	44	2,2
0,85 - 0,99	24	1,2	0,59 - 0,66	32	1,6	0,61 - 0,65	48	2,4
1,0 - 1,16	28	1,4	0,67 - 0,74	36	1,8	0,66 - 0,70	52	2,6
1,17 - 1,33	32	1,6	0,75 - 0,82	40	2,0	0,71 - 0,75	56	2,8
1,34 - 1,49	36	1,8	0,83 - 0,90	44	2,2	0,76 - 0,81	60	3,0
1,50 - 1,64	40	2,0	0,91 - 0,98	48	2,4	0,82 - 0,86	64	3,2
1,65 - 1,73	44	2,2	0,99 - 1,06	52	2,6	0,87 - 0,92	68	3,4
			1,07 - 1,13	56	2,8	0,93 - 0,97	72	3,6
			1,14 - 1,22	60	3,0	0,98 - 1,03	76	3,8
			1,23 - 1,31	64	3,2	1,04 - 1,08	80	4,0
			1,32 - 1,38	68	3,4	1,09 - 1,13	84	4,2
			1,39 - 1,46	72	3,6	1,14 - 1,18	88	4,4
			1,47 - 1,55	76	3,8	1,19 - 1,24	92	4,6
			1,56 - 1,63	80	4,0	1,25 - 1,29	96	4,8
			1,64 - 1,70	84	4,2	1,30 - 1,35	100	5,0
			1,71 - 1,73	88	4,4	1,36 - 1,40	104	5,2
						1,41 - 1,46	108	5,4
						1,47 - 1,51	112	5,6
						1,52 - 1,57	116	5,8
						1,58 - 1,62	120	6,0
						1,63 - 1,67	124	6,2
						1,68 - 1,73	128	6,4

Szczególne populacje

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono specjalnych badań u osób w podeszłym wieku. Jednak u tych pacjentów zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby, a w przypadkach jakichkolwiek zaburzeń należy rozważyć obniżenie dawki produktu Xaluprine.

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących farmakokinetyki merkaptopuryny przy zaburzeniach czynności nerek, nie można ustalić specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ponieważ zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do spowolnienia eliminacji merkaptopuryny i jej metabolitów, a zatem zwiększenia jej gromadzenia się, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem działań niepożądanych zależnych od dawki.

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących farmakokinetyki merkaptopuryny przy zaburzeniach czynności wątroby, nie można ustalić specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ponieważ istnieje możliwość zmniejszenia eliminacji merkaptopuryny, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4).

Zmiana zażywanej postaci produktu z tabletek na zawiesinę doustną i odwrotnie

Merkaptopuryna jest również dostępna w postaci tabletek. Zawiesina doustna i tabletki zawierające merkaptopurynę nie są równoważne biologicznie pod względem maksymalnego stężenia w osoczu, zatem przy zmianie postaci produktu zaleca się wzmożenie monitorowania parametrów hematologicznych (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami oksydazy ksantynowej

Allopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej zmniejszają szybkość katabolizmu merkaptopuryny. Podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu i merkaptopuryny bardzo ważne jest, aby zmniejszyć zwykłą dawkę merkaptopuryny do jednej czwartej. Należy unikać stosowania innych inhibitorów oksydazy ksantynowej (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z wariantem genu TPMT

Merkaptopuryna jest metabolizowana przez enzym - polimorficzną metylotransferazę tiopurynową (TPMT). U pacjentów z małą aktywnością lub wrodzonym brakiem aktywności TPMT ryzyko ciężkiej toksyczności w następstwie stosowania zwykłych dawek merkaptopuryny jest większe i zazwyczaj ci pacjenci wymagają znacznej redukcji dawki. Pacjentów z zmniejszoną aktywnością TPMT lub jej brakiem określa się za pomocą genotypowania lub fenotypowania TPMT. Badanie TPMT nie może zastępować obserwacji hematologicznej pacjentów leczonych produktem Xaluprine. Nie ustalono optymalnej dawki początkowej u pacjentów homozygotycznych z niedoborem enzymu (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z wariantem genu NUDT15

U pacjentów z wrodzonym wariantem genu NUDT15 występuje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności merkaptopuryny (patrz punkt 4.4). U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem merkaptopuryny należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi.

Sposób podawania

Produkt Xaluprine jest przeznaczony do podania doustnego i przed podaniem dawki wymaga ponownego rozproszenia (poprzez energiczne wstrząsanie przez co najmniej 30 sekund).

W celu dokładnego odmierzenia przepisanej dawki zawiesiny doustnej załączone są dwie strzykawki dozujące (1 ml i 5 ml). Zaleca się, aby pracownik służby zdrowia pouczył pacjenta lub opiekuna, której strzykawki należy użyć, aby podać prawidłową objętość leku.

Produkt Xaluprine można przyjmować z jedzeniem lub na czczo, ale pacjenci powinni ujednolicić sposób podawania. Leku nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.5). Produkt Xaluprine należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu mleka lub produktów mlecznych.

Merkaptopuryna cechuje się zmiennością dobową farmakokinetyki i skuteczności. Podanie leku wieczorem w porównaniu z podaniem rano może zmniejszyć ryzyko nawrotu. Dlatego dobową dawkę produktu Xaluprine należy przyjmować wieczorem.

Aby wspomóc dokładne i jednakowe dostarczenie dawki do żołądka, każdą dawkę produktu Xaluprine należy popić wodą.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5).

Cytotoksyczność i obserwacja hematologiczna

Leczenie merkaptopuryną prowadzi do supresji szpiku kostnego, której wynikiem jest leukopenia i małopłytkowość oraz, w rzadszych przypadkach, niedokrwistość. Podczas leczenia należy ściśle monitorować parametry hematologiczne. Zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi utrzymuje się po zakończeniu leczenia, dlatego po obserwacji pierwszych objawów nieprawidłowo dużego zmniejszenia ich liczby należy natychmiast przerwać leczenie. Supresja szpiku kostnego jest odwracalna, jeśli merkaptopuryna zostanie szybko odstawiona.

Pacjenci z wariantem genu TPMT

Osoby z wrodzonym wariantem genu TPMT skutkującym niedoborem lub brakiem enzymu TPMT są bardzo podatne na wpływ mielosupresyjny merkaptopuryny i predysponowane do rozwoju szybkiej depresji szpiku kostnego po wdrożeniu leczenia merkaptopuryną. Jednoczesne podawanie substancji czynnych hamujących TPMT, takich jak olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna, może powodować nasilenie tego problemu. W niektórych laboratoriach istnieje możliwość oznaczenia niedoboru TPMT, choć nie potwierdzono, by za pomocą testów można było wykryć wszystkich pacjentów obarczonych ryzykiem ciężkiej toksyczności. Dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie liczby krwinek.

U pacjentów z homozygotycznym niedoborem TPMT w celu uniknięcia rozwoju zagrażającej życiu supresji szpiku kostnego zazwyczaj konieczne jest znaczne zmniejszenie dawki.

U osób otrzymujących merkaptopurynę w terapii skojarzonej z innymi lekami cytotoksycznymi (patrz punkt 4.8) zgłoszono możliwy związek pomiędzy obniżoną aktywnością TPMT a wtórnymi białaczkami i dysplazją szpiku.

Pacjenci z wariantami genu NUDT15

U pacjentów z wrodzonym wariantem genu NUDT15 istnieje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności merkaptopuryny, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, po zwykłych dawkach terapii tiopurynowej. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.2). Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i wynosi około 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej, 4% u osób pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% osób pochodzenia afrykańskiego. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi.

Immunosupresja

Uodparnianie za pomocą szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może wywołać zakażenie u pacjentów z upośledzeniem odporności. Dlatego nie zaleca się uodparniania szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje.

We wszystkich przypadkach pacjenci w remisji nie powinni otrzymywać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje do momentu uznania, że organizm pacjenta może zareagować na szczepionkę. Odstęp między przerwaniem chemioterapii a przywróceniem reakcji organizmu pacjenta na szczepionkę zależy od intensywności i rodzaju stosowanych leków immunosupresyjnych, choroby zasadniczej i innych czynników.

Może wystąpić konieczność zmniejszenia dawki merkaptopuryny w przypadku skojarzenia tego leku z innymi produktami leczniczymi, których pierwotną lub wtórną toksycznością jest mielosupresja (patrz punkt 4.5).

Hepatotoksyczność

Produkt Xaluprine jest hepatotoksyczny, dlatego podczas leczenia należy przeprowadzać testy czynnościowe wątroby raz w tygodniu. U osób z wcześniej rozpoznaną chorobą wątroby lub pacjentów otrzymujących inne potencjalnie hepatotoksyczne leki może być wskazane częstsze przeprowadzanie tych testów. Należy pouczyć pacjentów, aby w przypadku wystąpienia żółtaczki natychmiast przerwali stosowanie produktu Xaluprine (patrz punkt 4.8).

Toksyczny wpływ na nerki

Podczas indukcji remisji, kiedy dochodzi do szybkiej lizy komórek, należy monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi i moczu, ponieważ może dojść do rozwoju hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia nefropatii moczanowej. Potencjalne powikłania nerkowe można zmniejszyć poprzez nawodnienie i alkalizację moczu.

Zapalenie trzustki podczas stosowania poza zarejestrowanym wskazaniem u pacjentów z chorobą zapalną jelit

Zgłaszano występowanie zapalenia trzustki z częstością ≥ 1/100 do < 1/10 („często”) u pacjentów leczonych z powodu choroby zapalnej jelit, która jest wskazaniem niezarejestrowanym.

Mutagenność i działanie rakotwórcze

U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, obejmującemu merkaptopurynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, w tym zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaka i innych), mięsaków (Kaposiego i innych) oraz raka szyjki macicy in situ. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zespołu limfoproliferacyjnego.

Z tego względu schemat leczenia zawierający kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) należy stosować ostrożnie, ponieważ może prowadzić do zespołów immunoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie równocześnie podawanych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV).

Obserwowano wzrost aberracji chromosomowych w limfocytach obwodowych u pacjentów z białaczką, u chorego z rakiem nerkowokomórkowym, który otrzymywał nieustaloną dawkę merkaptopuryny, i u osób z przewlekłą chorobą nerek leczonych w dawkach 0,4 – 1,0 mg/kg/dobę.

Biorąc pod uwagę wpływ merkaptopuryny na komórkowy kwas deoksyrybonukleinowy (DNA), substancja ta jest potencjalnie rakotwórcza i należy wziąć pod uwagę teoretyczne ryzyko rakotwórczości związane z leczeniem.

Zgłaszano występowanie chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit* leczonych azatiopryną (prolek merkaptopuryny) lub merkaptopuryną, z jednoczesną terapią przeciwciałem przeciwko TNF alfa lub bez. Ten rzadki rodzaj chłoniaka T-komórkowego charakteryzuje się gwałtownym przebiegiem i zwykle prowadzi do zgonu (patrz także punkt 4.8).

• nieswoiste zapalenie jelit to wskazanie nieobjęte pozwoleniem na dopuszczenie.

Zespół aktywacji makrofagów

Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, które może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD) (niezarejestrowane wskazanie), przy czym stosowanie merkaptopuryny może się wiązać ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najwcześniej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie merkaptopuryną. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS.

Zakażenia

U pacjentów leczonych merkaptopuryną w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym kortykosteroidami, występuje większa podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze oraz bakteryjne, w tym poważne lub nietypowe zakażenia, oraz reaktywacja wirusowa. U tych pacjentów choroby zakaźne i powikłania mogą być cięższe niż u pacjentów niepoddawanych terapii.

Przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć wcześniejsze zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (varicella zoster, VZV) lub narażenie na tego wirusa. Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną, jeśli to konieczne. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć badania serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW B). Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną w przypadkach, gdy w badaniach serologicznych uzyskano wynik dodatni. U pacjentów przyjmujących merkaptopurynę w związku z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) zgłaszano przypadki sepsy neutropenicznej.

Ekspozycja na promieniowanie UV

Pacjenci leczeni merkaptopuryną są bardziej wrażliwi na słońce. Należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV, a pacjentom należy zalecić noszenie odzieży ochronnej i stosowanie kremów z filtrem o wysokim współczynniku ochrony.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Analogi puryny (azatiopryna i merkaptopuryna) mogą zakłócać szlak niacynowy, co może prowadzić do niedoborów kwasu nikotynowego (pelagry). Zgłaszano przypadki pelagry związane ze stosowaniem analogów puryny, szczególnie u pacjentów z przewlekłym, nieswoistym zapaleniem jelit. Rozpoznanie pelagry należy rozważyć u pacjentów ze zlokalizowaną wysypką pigmentową (zapalenie skóry), zapaleniem żołądka i jelit lub zaburzeniami neurologicznymi, w tym z pogorszeniem czynności poznawczych. Należy wdrożyć odpowiednią opiekę medyczną z suplementacją niacyny/nikotynamidu.

Dzieci i młodzież

Zostały zgłoszone przypadki objawowej hipoglikemii u dzieci chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną (ALL), które zażywały merkaptopurynę (patrz punkt 4.8). Większość zgłoszonych przypadków dotyczy dzieci poniżej 6 roku życia lub z niskim wskaźnikiem masy ciała.

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania antykoagulantów doustnych z merkaptopuryną zaleca się wzmożone monitorowanie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera aspartam (E951), źródło fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla osób z fenyloketonurią. Brak klinicznych i nieklinicznych danych dotyczących stosowania aspartamu u niemowląt poniżej 12. tygodnia życia.

Produkt zawiera także sól sodową parahydroksybenzoesanu metylu i sól sodową parahydroksybenzoesanu etylu, które mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

Produkt ten zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Długotrwałe stosowanie zwiększa ryzyko rozwoju próchnicy zębów, ważna jest zatem odpowiednia higiena jamy ustnej.

Samodzielne stosowanie zawiesiny

Rodzice i opiekunowie powinni unikać kontaktu produktu Xaluprine ze skórą i błoną śluzową.

W przypadku kontaktu zawiesiny ze skórą lub błoną śluzową należy natychmiast dokładnie obmyć je wodą i mydłem (patrz punkt 6.6).

Wpływ jedzenia na merkaptopurynę

Podawanie merkaptopuryny z jedzeniem może w niewielkim stopniu zmniejszyć ekspozycję układową, ale znaczenie kliniczne tej ewentualności jest mało prawdopodobne. Dlatego produkt Xaluprine można przyjmować z jedzeniem lub na czczo, ale pacjenci powinni ujednolicić sposób podawania. Leku nie należy przyjmować z mlekiem i produktami mlecznymi, ponieważ zawierają one oksydazę ksantynową, enzym metabolizujący merkaptopurynę, przez co może dojść do obniżenia stężenia merkaptopuryny w osoczu.

Wpływ merkaptopuryny na inne produkty lecznicze

Szczepionki

Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze jest przeciwwskazane z powodu zagrożenia śmiertelną chorobą u pacjentów z upośledzeniem odporności (patrz punkt 4.3).

U osób z upośledzeniem odporności nie zaleca się szczepienia innymi szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwzakrzepowe

Obserwowano hamowanie wpływu przeciwzakrzepowego warfaryny podczas podawania merkaptopuryny. Podczas jednoczesnego stosowania antykoagulantów doustnych zaleca się monitorowanie współczynnika INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego).

Leki przeciwpadaczkowe

Środki cytotoksyczne mogą zmniejszać wchłanianie jelitowe fenytoiny, zaleca się więc ścisłe monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Istnieje także możliwość wpływu na stężenia innych produktów leczniczych o działaniu przeciwpadaczkowym. W czasie leczenia produktem Xaluprine należy ściśle monitorować stężenia leków przeciwpadaczkowych w surowicy i w razie potrzeby dostosować ich dawki.

Wpływ innych produktów leczniczych na merkaptopurynę

Allopurynol/oksypurynol/tiopurinol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej

Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują aktywność oksydazy ksantynowej, co prowadzi do zahamowania konwersji biologicznie aktywnego kwasu 6-tioinozynowego do biologicznie nieaktywnego kwasu 6-tiomoczowego.Podczas jednoczesnego stosowania produktu Xaluprine z allopurynolem bardzo ważne jest obniżenie dawki produktu Xaluprine do jednej czwartej zwykłej dawki, ponieważ allopurynol zmniejsza szybkość metabolizowania merkaptopuryny poprzez oksydazę ksantynową. Także inne inhibitory oksydazy, takie jak febuksostat, mogą zmniejszać metabolizowanie merkaptopuryny, a ponieważ brak jest wystarczających danych, aby określić odpowiednie zmniejszenie dawki, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.

Pochodne aminosalicylanowe

Ponieważ w warunkach in vitro wykazano, że pochodne aminosalicylanowe (np. olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna) hamują enzym TPMT, który metabolizuje merkaptopurynę, należy je stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkt Xaluprine (patrz punkt 4.4).

Infliksymab

Obserwowano interakcje między azatiopryną, prolekiem merkaptopuryny, a infliksymabem.

U pacjentów przyjmujących azatioprynę wystąpiło przemijające podwyższenie poziomu 6-TGN (nukleotydu 6-tioguaniny, aktywnego metabolitu azatiopryny) oraz obniżenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po wlewie infliksymabu, które wróciły do poprzednich wartości po 3 miesiącach.

Metotreksat

Metotreksat (20 mg/m², doustnie) zwiększał ekspozycję na merkaptopurynę (pole powierzchni pod krzywą, AUC) o mniej więcej 31%, zaś metotreksat (2 lub 5 g/m², dożylnie) zwiększał AUC merkaptopuryny o, odpowiednio, 69% i 93%. W przypadku jednoczesnego podawania z wysokimi dawkami metotreksatu może być konieczne dostosowanie dawki merkaptopuryny.

Rybawiryna

Rybawiryna hamuje dehydrogenazę inozynomonofosforanową (IMPDH), co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania aktywnych nukleotydów tioguaninowych (TGN). Zgłaszano przypadki ciężkiej mielosupresji po jednoczesnym podaniu proleku merkaptopuryny i rybawiryny; dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania rybawiryny i merkaptopuryny (patrz punkt 5.2).

Leki mielosupresyjne

Należy zachować ostrożność podczas stosowania merkaptopuryny w skojarzeniu z innymi lekami mielosupresyjnymi; może wystąpić konieczność zmniejszenia dawki w wyniku monitorowania hematologicznego (patrz punkt 4.4).

Środki antykoncepcyjne u mężczyzn i kobiet

Dane wskazujące na wpływ teratogenny merkaptopuryny u ludzi są niejednoznaczne. Zarówno seksualnie aktywni mężczyźni, jak i kobiety powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży w czasie leczenia i przez co najmniej, odpowiednio, 3 miesiące lub 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki leku. Badania na zwierzętach wskazują na wpływ embriotoksyczny i embrioletalny (patrz punkt 5.3).

Ciąża

Produktu Xaluprine nie należy stosować w okresie ciąży lub gdy istnieje możliwość zajścia w ciążę bez przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Zgłaszano przypadki przedwczesnych porodów i niskiej masy urodzeniowej dziecka w następstwie ekspozycji matki na merkaptopurynę. Zgłaszano także przypadki wad wrodzonych i samoistnych poronień po ekspozycji matki lub ojca. Po stosowaniu przez matki merkaptopuryny w terapii skojarzonej z innymi chemioterapeutykami obserwowano liczne wady wrodzone.

Nowsze raporty epidemiologiczne wskazują na brak wzrostu ryzyka porodów przedwczesnych, niskiej masy urodzeniowej lub wad wrodzonych dziecka u kobiet eksponowanych na merkaptopurynę w okresie ciąży.

Zaleca się monitorowanie noworodków kobiet eksponowanych na merkaptopurynę w okresie ciąży pod kątem zaburzeń układu hematologicznego i odpornościowego.

Okazjonalnie zgłaszano przypadki cholestazy ciążowej związane z leczeniem azatiopryną (prolekiem merkaptopuryny). W przypadku potwierdzenia cholestazy należy wykonać staranną ocenę korzyści dla matki oraz wpływu na płód.

Karmienie piersią

Merkaptopurynę wykryto w siarze i mleku matek leczonych azatiopryną, dlatego w czasie leczenia produktem Xaluprine karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Płodność

Wpływ stosowania merkaptopuryny na płodność u ludzi jest nieznany, ale zgłaszano przypadki pomyślnego ojcostwa/macierzyństwa u osób stosujących leczenie w dzieciństwie lub wieku młodzieńczym. Obserwowano przypadki przemijającej głębokiej oligospermii po ekspozycji na merkaptopurynę w skojarzeniu z kortykosteroidami.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Na podstawie farmakologii substancji czynnej nie można przewidywać szkodliwego wpływu na te czynności.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Głównym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem merkaptopuryną jest supresja szpiku kostnego prowadząca do leukopenii i małopłytkowości.

W przypadku merkaptopuryny brak jest współczesnej dokumentacji klinicznej, która mogłaby pomóc w dokładnym określeniu częstości występowania działań niepożądanych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Stwierdzono następujące działania niepożądane. Działania niepożądane przedstawiono według klasy i częstości ich występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układ/narząd	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Zakażenia bakteryjne i wirusowe, zakażenia związane z neutropenią
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Rzadko	Nowotwory, w tym zespoły limfoproliferacyjne, rak skóry (czerniaki i inne), mięsaki (Kaposiego i inne) oraz rak szyjki macicy in situ (patrz punkt 4.4).
	Bardzo rzadko	Wtórna białaczka i dysplazja szpiku kostnego
	Częstość nieznana	Chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy* (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Supresja szpiku kostnego, leukopenia i małopłytkowość
	Często	Niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Bóle stawów, wysypka na skórze, gorączka polekowa
	Rzadko	Obrzęk twarzy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Jadłowstręt
	Częstość nieznana	Hipoglikemia†, pelagra (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Biegunka, wymioty, nudności, zapalenie trzustki*
	Niezbyt często	Owrzodzenie jamy ustnej
	Rzadko	Zapalenie trzustki
	Bardzo rzadko	Owrzodzenie jelit
	Częstość nieznana	Zapalenie jamy ustnej, zapalenie warg
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zastój żółci, hepatotoksyczność
	Niezbyt często	Martwica wątroby
	Częstość nieznana	Nadciśnienie wrotne*, guzkowy przerost regeneracyjny wątroby*, zespół niedrożności zatokowej wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Rzadko	Łysienie
	Częstość nieznana	Reakcja nadwrażliwości na światło, rumień guzowaty
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Rzadko	Przemijająca oligospermia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Częstość nieznana	Zapalenie błony śluzowej
Badania diagnostyczne	Częstość nieznana	Zmniejszenie ilości czynników krzepnięcia

• U pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit, wskazanie nieobjęte pozwoleniem na dopuszczenie † W przypadku populacji pediatrycznej

Opis wybranych działań niepożądanych

Merkaptopuryna jest hepatotoksyczna u zwierząt i ludzi. Wyniki histologiczne u ludzi mogą wskazywać na martwicę wątroby i zastój żółci.

Częstość występowania hepatotoksyczności jest bardzo różna i może wystąpić podczas stosowania każdej dawki, ale częściej jest wynikiem przekroczenia dawki zalecanej.

Wczesne wykrycie hepatotoksyczności jest możliwe dzięki przeprowadzaniu testów czynnościowych wątroby. Hepatotoksyczność jest zwykle odwracalna, jeśli leczenie merkaptopuryną zostanie przerwane wystarczająco wcześnie, obserwowano jednak przypadki uszkodzenia wątroby prowadzącego do zgonu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Wczesnymi objawami wskazującymi na przedawkowanie mogą być zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka i jadłowstręt. Główny wpływ toksyczny dotyczy szpiku kostnego i prowadzi do jego supresji. Toksyczność hematologiczna będzie prawdopodobnie większa po przedawkowaniu przewlekłym niż po jednorazowym połknięciu produktu Xaluprine. Mogą także wystąpić zaburzenia czynności wątroby oraz zapalenie żołądka i jelit.

Ryzyko przedawkowania zwiększa się również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów oksydazy ksantynowej z merkaptopuryną (patrz punkt 4.5).

Leczenie

Ponieważ nie ma znanej odtrutki, należy ściśle monitorować obraz krwi i zastosować ogólne środki wspomagające, w tym również odpowiednie przetoczenie krwi, jeśli zajdzie taka potrzeba. Przedsięwzięcie czynnych środków (takich jak zastosowanie węgla aktywowanego lub płukanie żołądka) w przypadku przedawkowania merkaptopuryny może okazać się nieskuteczne, jeśli zabieg nie zostanie wykonany przed upływem 60 minut od połknięcia.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, analogi puryny; kod ATC: L01BB02.

Mechanizm działania

Merkaptopuryna jest nieaktywnym prekursorem leku, który działa jako antagonista puryny, lecz aby wywrzeć wpływ cytotoksyczny, musi zostać pobrany do komórek i tam anabolizowany do nukleotydów tioguaninowych. Metabolity merkaptopuryny hamują syntezę de novo puryny i wzajemne przemiany nukleotydów purynowych. Nukleotydy tioguaninowe są także wbudowywane do kwasów nukleinowych, co przyczynia się do wpływu cytotoksycznego substancji czynnej.

Pomiędzy merkaptopuryną a 6-tioguaniną zazwyczaj występuje oporność krzyżowa.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Dostępność biologiczna merkaptopuryny po podaniu doustnym wykazuje znacznego stopnia zmienność międzyosobniczą, która jest prawdopodobnie wynikiem metabolizmu pierwszego przejścia. Po podaniu doustnym w dawce 75 mg/m² u 7 dzieci dostępność biologiczna wyniosła średnio 16% podanej dawki, przy zakresie od 5 do 37%.

W badaniu porównawczym dotyczącym dostępności biologicznej z udziałem zdrowych dorosłych ochotników (n=60) wykazano, że 50 mg produktu Xaluprine w zawiesinie doustnej było równoważne biologicznie z referencyjną tabletką 50 mg pod względem AUC, ale nie Cₘₐₓ. Średnie (90% CI) Cₘₐₓ po podaniu zawiesiny doustnej było o 39% (22% - 58%) wyższe niż w przypadku tabletki, choć obserwowano mniejszą zmienność międzyosobniczą (%C.V.) po podaniu zawiesiny doustnej (46%) niż tabletki (69%).

Metabolizm

Wewnątrzkomórkowy anabolizm merkaptopuryny jest katalizowany przez wiele enzymów do ostatecznego wytworzenia nukleotydów tioguaninowych (TGN), ale po drodze wytwarzanych jest wiele pośrednich TGN. Pierwszy etap jest katalizowany przez fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guaninową i prowadzi do wytworzenia monofosforanu tioinozyny (TIMP). W późniejszych etapach uczestniczą enzymy: dehydrogenaza inozynomonofosforanowa (IMPDH) i syntetaza guaninomonofosforanowa. Merkaptopuryna jest także przedmiotem S-metylacji przy udziale enzymu S-metylotransferazy tiopurynowej (TPMT), co prowadzi do wytworzenia metylomerkaptopuryny, która jest nieaktywna. Jednakże TPMT katalizuje także S-metylację głównego metabolitu nukleotydowego, TIMP, prowadząc do wytworzenia monofosforanu metylotioinozyny (mTIMP). TIMP i mTIMP są inhibitorami amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej, ważnego enzymu w syntezie puryn de novo. Głównym enzymem katabolicznym jest oksydaza ksantynowa, która przekształca merkaptopurynę w nieaktywny metabolit, kwas 6-tiomoczowy. Jest on wydalany z moczem. Około 7% dawki doustnej jest wydalana w postaci niezmienionej merkaptopuryny w ciągu 12 godzin od podania leku.

Eliminacja

Okres półtrwania merkaptopuryny wynosi 90 ± 30 minut, ale aktywne metabolity mają dłuższy okres półtrwania (około 5 godzin) niż składnik macierzysty. Całkowity klirens leku wynosi

4832 ± 2562 ml/min/m². Mała ilość merkaptopuryny przedostaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Główną drogą eliminacji merkaptopuryny jest metabolizm.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Genotoksyczność

Merkaptopuryna, tak samo jak inne antymetabolity, ma działanie mutagenne i wywołuje aberracje chromosomowe in vitro i in vivo u myszy i szczurów.

Działanie rakotwórcze

Biorąc pod uwagę potencjał genotoksyczny, merkaptopuryna jest potencjalnie rakotwórcza.

Wpływ teratogenny

U myszy, szczurów, chomików i królików merkaptopuryna okazała się embrioletalna i wywiera silne działanie teratogenne w dawkach, które nie są toksyczne dla matek. U wszystkich gatunków stopień embriotoksyczności i rodzaj wad rozwojowych zależą od dawki i stopnia zaawansowania ciąży w momencie podania.

6.1 Substancje pomocnicze

Guma ksantanowa

Aspartam (E951)

Koncentrat soku malinowego

Sacharoza

Sól sodowa parahydroksybenzoesanu metylu (E219)

Sól sodowa parahydroksybenzoesanu etylu (E215)

Sorbinian potasu (E202)

Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH)

Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

18 miesięcy

Okres ważności po pierwszym otwarciu: 56 dni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą (patrz punkt 6.6).

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła bursztynowego typu III z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci (z HDPE z warstwą spienionego polietylenu) zawierająca 100 ml zawiesiny doustnej.

Każde opakowanie zawiera jedną butelkę, adapter do butelki z LDPE i dwie strzykawki dozujące (wyskalowaną do 1 ml i wyskalowaną do 5 ml).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bezpieczne postępowanie

Każda osoba, która podaje produkt Xaluprine, powinna umyć ręce przed podaniem dawki leku i po podaniu. Aby zmniejszyć ryzyko ekspozycji podczas podawania produktu Xaluprine, rodzice i opiekunowie powinni używać rękawiczek jednorazowych.

Należy unikać kontaktu produktu Xaluprine ze skórą i błoną śluzową. W przypadku kontaktu produktu Xaluprine ze skórą lub błoną śluzową należy natychmiast dokładnie umyć je wodą i mydłem. Rozlany lek należy niezwłocznie wytrzeć.

Kobiety ciężarne, planujące zajść w ciążę lub karmiące piersią nie powinny podawać produktu Xaluprine.

Rodziców/opiekunów i pacjentów należy pouczyć o potrzebie przechowywania produktu Xaluprine w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce. U dzieci przypadkowe połknięcie może doprowadzić do zgonu.

Butelkę należy przechowywać szczelnie zamkniętą, aby uchronić produkt przed uszkodzeniem i ograniczyć ryzyko przypadkowego rozlania.

Aby zapewnić dobre wymieszanie zawiesiny doustnej, butelką należy energicznie wstrząsać przez co najmniej 30 sekund.

Usuwanie odpadów

Produkt Xaluprine ma działanie cytotoksyczne. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Lipomed GmbH

Hegenheimer Strasse 2

79576 Weil am Rhein

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/11/727/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 09 marca 2012.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 listopada 2016.