Podmiot odpowiedzialny: Nabriva therapeutics ireland dac

Xenleta

Tabletki powlekane

Lefamulina

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Standardowe dawkowanie

Na czczo

Połykać w całości, popijając wodą.

Dorośli

Dorośli: 600 mg (1 tabletka) doustnie co 12 godzin przez 5 dni. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie produktu leczniczego lefamulina opisano w tabeli 1. Cały proces leczenia może opierać się na doustnej lefamulinie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta. U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie drogą dożylną (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Xenleta roztwór do infuzji), można w razie wskazań klinicznych zmienić leczenie na tabletki doustne.

Tabela 1: Dawkowanie produktu leczniczego Xenleta

Dawkowanie	Czas trwania leczenia
Tylko doustna lefamulina: tabletka Xenleta 600 mg doustnie co 12 godzin	5 dni
Lefamulina dożylna z możliwością zmiany na leczenie doustne lefamuliną: 150 mg produktu leczniczego Xenleta co 12 godzin w postaci 60 minutowej infuzji dożylnej z możliwością zmiany na tabletkę Xenleta	7 dni leczenia łącznie drogą dożylną lub dożylną i doustną
600 mg przyjmowaną doustnie co 12 godzin

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów hemodializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lefamuliny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku (patrz punkt 5.2).

Wydłużenie odstępu QTc i potencjalne stany kliniczne związane z wydłużeniem odstępu QTc

W klinicznych i nieklinicznych badaniach lefamuliny obserwowano zmiany w elektrofizjologii serca. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc średnia zmiana QTcF między punktem początkowym a dniem 3. do 4. wynosiła 11,4 ms. Zwiększenie odstępu QTcF o >30 ms i >60 ms w stosunku do punktu początkowego obserwowano u odpowiednio 17,9% i 1,7% pacjentów; i występowało częściej po dożylnym podaniu lefamuliny niż po podaniu doustnym.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania lefamuliny u pacjentów z niewydolnością nerek, którzy wymagają dializy, ponieważ zaburzenia metabolizmu związane z niewydolnością nerek mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania lefamuliny u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką marskością wątroby, ponieważ zaburzenia metabolizmu związane z niewydolnością wątroby mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT.

Biegunka wywołana przez Clostridioides (dawniej Clostridium) difficile

Podczas stosowania lefamuliny zgłaszano występowanie biegunki wywołanej przez C. difficile (ang. C. difficile associated diarrhoea, CDAD), która może mieć nasilenie od łagodnej biegunki do śmiertelnego zapalenia jelita grubego. CDAD należy brać pod uwagę u wszystkich pacjentów, u których wystąpi biegunka w trakcie lub po zakończeniu podawania lefamuliny (patrz punkt 4.8). Konieczny jest szczegółowy wywiad chorobowy, ponieważ CDAD może wystąpić nawet ponad dwa miesiące od podania przeciwbakteryjnych produktów leczniczych.

W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia CDAD może być konieczne przerwanie podawania przeciwbakteryjnego produktu leczniczego nieukierunkowanego na C. difficile. Należy wówczas rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia wspomagającego oraz swoistego leczenia przeciwko Clostridioides difficile.

Niewrażliwe drobnoustroje

Długotrwałe stosowanie leku może prowadzić do namnożenia się niewrażliwych drobnoustrojów, co może wymagać przerwania leczenia lub zastosowania innych odpowiednich terapii.

Wpływ na aktywność aminotransferaz wątrobowych

W trakcie leczenia zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT), zwłaszcza u pacjentów, u których aktywność tych enzymów była podwyższona na początku leczenia (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi (stopień B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (stopień C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby stopień wiązania lefamuliny z białkami jest mniejszy w porównaniu z osobami zdrowymi lub pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpocząć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka ze względu na możliwe działania niepożądane związane z większymi stężeniami wolnej lefamuliny, w tym wydłużenie odstępu QTcF. W trakcie leczenia pacjentów należy uważnie monitorować.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne podawanie lefamuliny z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na lefamulinę

Stosowanie z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A i P-gp Produkty lecznicze o umiarkowanym lub silnym działaniu indukującym CYP3A (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum], karbamazepina, fenytoina, bozentan, efawirenz, prymidon) mogą znacząco zmniejszać stężenie lefamuliny w osoczu i zmniejszać jej działanie terapeutyczne. Jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych z lefamuliną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A i P-gp Produkty lecznicze o silnym działaniu hamującym CYP3A i P-gp (np. klarytromycyna, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol, schematy leczenia z rytonawirem, worykonazol) mogą wpływać na wchłanianie lefamuliny i w ten sposób zwiększać jej stężenie w osoczu. Jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych, a także soku grejpfrutowego, z lefamuliną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Potencjalny wpływ lefamuliny na inne produkty lecznicze

Lefamulina jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A, nie ma jednak potencjału indukcyjnego.

Jednoczesne podawanie doustnej lefamuliny z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A, takimi jak: alprazolam, alfentanyl, ibrutynib, lowastatyna, symwastatyna, triazolam, wardenafil i werapamil, może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu (patrz tabela 2).

Jednoczesne podawanie lefamuliny z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C8 (np. repaglinid) może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Jednoczesne stosowanie z wrażliwymi substratami CYP2C8 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i tabela 2).

W badaniu klinicznym interakcji leków nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji w przypadku jednoczesnego podawania lefamuliny z digoksyną – substratem P-gp. Nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji lefamuliny i substratów innych transporterów. Badania in vitro wykazały, że lefamulina działa jako inhibitor transporterów OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 i MATE1. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania lefamuliny z wrażliwymi substratami tych transporterów, zwłaszcza w przypadku substratów o wąskim indeksie terapeutycznym.

Tabela 2 podsumowuje zmiany stężenia lefamuliny i podawanych jednocześnie produktów leczniczych w osoczu, wyrażone jako stosunki średnich najmniejszych kwadratów (przedział ufności 90%). Strzałka wskazuje kierunek zmiany ekspozycji (Cmax i AUC), gdzie ↑ oznacza zwiększenie o ponad 25%, ↓ oznacza zmniejszenie o ponad 25%, a ↔ oznacza brak zmiany (zmniejszenie lub zwiększenie mniejsze niż lub równe 25%). Dane zawarte w tabeli nie są wyczerpujące.

Tabela 2: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego Xenleta w postaci doustnej jednocześnie z innymi produktami leczniczymi

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego / możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego	Cmax	AUC	Postępowanie kliniczne
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna pojedyncza dawka 0,5 mg (hamowanie P-gp)	— Digoksyna	1,05 (0,88-1,26)	1,11 (0,98-1,27)	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Fluwoksamina* 100 mg dwa razy na dobę (łagodne hamowanie CYP3A)	Nie przeprowadzono badań. Spodziewany wpływ ↔ Lefamulina			Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina pojedyncza dawka 1000 mg (hamowanie MATE, OCT1, OCT2)	Nie przeprowadzono badań.			Zaleca się ostrożność. Jednoczesne podawanie z lefamuliną może prowadzić do większej ekspozycji na metforminę. Pacjentów należy monitorować.
Repaglinid* pojedyncza dawka 0,25 mg (hamowanie CYP3A4, CYP2C8)	Nie przeprowadzono badań. Spodziewany wpływ↑ Repaglinid			Jednoczesne podawanie z lefamuliną może prowadzić do większej ekspozycji na repaglinid i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 200 mg dwa razy na dobę (silne hamowanie CYP3A4)	↑ Lefamulina	1,58 (1,38-1,81)	2,65 (2,43-2,90)	Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak ketokonazol, może zwiększać ekspozycję na lefamulinę i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Flukonazol* 400 mg w dniu 1. + 200 mg raz na dobę (umiarkowane hamowanie CYP3A)	Nie przeprowadzono badań. Spodziewany wpływ ↑ Lefamulina			Jednoczesne podawanie produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QT jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna	↓ Lefamulina	0,43	0,28	Jednoczesne podawanie
600 mg raz na dobę		(0,37-0,50)	(0,25-0,31)	silnych induktorów

CYP3A może zmniejszać działanie

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego / możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego	Cmax	AUC	Postępowanie kliniczne
(silna indukcja CYP3A)				terapeutyczne lefamuliny i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
PRODUKTY ZAWIERAJĄCE ETYNYLOESTRADIOL
Etynyloestradiol* (EE) 35 µg raz na dobę (hamowanie CYP3A4)	Nie przeprowadzono badań.			Stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.6).
LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV
Efawirenz* 600 mg raz na dobę (umiarkowana indukcja CYP3A4)	Nie przeprowadzono badań. Spodziewany wpływ ↓ Lefamulina			Jednoczesne podawanie umiarkowanych induktorów CYP3A może zmniejszać działanie terapeutyczne lefamuliny i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONISTA RECEPTORA BENZODIAZEPINOWEGO BZ1
Zolpidem* pojedyncza dawka 10 mg (hamowanie CYP3A4)	Nie przeprowadzono badań. Spodziewany wpływ ↑ Zolpidem			W trakcie jednoczesnego podawania z lefamuliną należy monitorować pacjentów w celu wykrycia działań niepożądanych. Rozważyć modyfikację dawki zolpidemu#.
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE WYDZIELANIE KWASU ŻOŁĄDKOWEGO/
ZOBOJĘTNIAJĄCE KWAS ŻOŁĄDKOWY
Omeprazol	Nie przeprowadzono badań. Spodziewany: ↔ Lefamulina			Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego (silna indukcja CYP3A4)	Nie przeprowadzono badań. Spodziewany: ↓ Lefamulina			Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A może zmniejszać działanie terapeutyczne lefamuliny i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-COA
Rozuwastatyna 20 mg badań. ostrożności. Atorwastatyna, Lowastatyna, Prawastatyna	Nie			Stosować z zachowaniem
pojedyncza dawka	przeprowadzono
Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego / możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego	Cmax	AUC	Postępowanie kliniczne
(hamowanie CYP3A, BCRP, OATP1)
LEKI USPOKAJAJĄCE
Midazolam pojedyncza dawka doustna 2 mg (hamowanie CYP3A4)	— Midazolam	2,03 (1,84-2,23)	3,07 (2,75-3,43)	Zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania z doustną lefamuliną. Rozważyć modyfikację dawki midazolamu#.

Na podstawie badań interakcji in vitro opracowano model farmakokinetyczny oparty na parametrach fizjologicznych i wykorzystano go do prognozowania. # Patrz odpowiednia ChPL.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: biegunka (7%), nudności (4%), wymioty (2%), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (2%), ból głowy (1%), hipokaliemia (1%) i bezsenność (1%).

Zaburzenia żołądka i jelit były głównie związane z doustną postacią lefamuliny i prowadziły do przerwania leczenia w <1% przypadków.

Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym jest migotanie przedsionków (<1%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane lefamuliny stwierdzone na podstawie połączonych danych z badań fazy III dotyczących zarówno postaci dożylnej, jak i doustnej wymieniono poniżej. Działania niepożądane są uszeregowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów na podstawie badań klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridioides difficile Kandydoza jamy ustnej i gardła Grzybicze zakażenie pochwy i sromu
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość Małopłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Niepokój
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Zawroty głowy Senność
Zaburzenia serca	Wydłużenie odstępu QT w EKG	Migotanie przedsionków Kołatanie serca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Ból jamy ustnej i gardła
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka Nudności Wymioty	Ból brzucha Ból w nadbrzuszu Zaparcia Niestrawność Uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu Zapalenie żołądka Nadżerkowe zapalenie żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej* Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej*	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zatrzymanie moczu
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej

W badaniach fazy III (połączone dane dotyczące postaci dożylnej i doustnej) w trakcie leczenia stwierdzono aktywności aminotransferazy alaninowej wynoszące >3x i >5x GGN u odpowiednio 5% i 2% pacjentów przyjmujących produkt Xenleta w porównaniu z 5% i 1% pacjentów otrzymujących moksyfloksacynę. Aktywności aminotransferazy asparaginianowej podczas leczenia wynoszące >3x i >5x GGN stwierdzono u odpowiednio 4% i 1% pacjentów przyjmujących produkt Xenleta w porównaniu z 2% i 1% pacjentów otrzymujących moksyfloksacynę. Te podwyższone kliniczne wyniki laboratoryjne nie powodowały objawów, zwykle osiągały maksimum w ciągu pierwszego tygodnia leczenia produktem Xenleta i były przemijające. Żaden z pacjentów w grupie stosującej produkt Xenleta nie spełniał kryteriów prawa Hy’a.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne leki przeciwbakteryjne, kod ATC: J01XX12.

Mechanizm działania

Lefamulina jest lekiem przeciwbakteryjnym z grupy pleuromutylin. Hamuje ona syntezę białek bakteryjnych przez interakcję z miejscami A i P centrum peptydylotransferazowego (PTC) w środkowej części domeny V cząsteczki 23S rRNA rybosomalnej podjednostki 50S, co uniemożliwia właściwe pozycjonowanie tRNA.

Oporność

Oporność na lefamulinę u zazwyczaj wrażliwych gatunków może wykształcać się w mechanizmach polegających na swoistej ochronie lub modyfikacji rybosomalnego miejsca docelowego przez białka z podrodziny ABC-F, takie jak vga (A, B, E), przez metylotransferazę Cfr lub przez mutacje białek rybosomalnych L3 i L4 albo domeny V cząsteczki 23S rRNA.

Cfr ogólnie zapewnia oporność krzyżową na oksazolidynony, linkozamidy, fenikole i streptograminy A. Białka ABC-F mogą powodować oporność krzyżową na linkozamidy i streptograminy A.

Drobnoustroje oporne na inne leki przeciwbakteryjne z grupy pleuromutylin zasadniczo wykazują też oporność krzyżową na lefamulinę.

Na aktywność lefamuliny nie wpływają mechanizmy wykształcenia oporności na beta-laktamy, makrolidy, chinolony, tetracykliny, antagonistów kwasu foliowego, mupirocynę i glikopeptydy.

Naturalna oporność na lefamulinę występuje wśród enterobakterii (np. Klebsiella pneumoniae) i niefermentujących Gram-ujemnych bakterii tlenowych (np. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).

Działanie przeciwbakteryjne w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi

Badania in vitro nie wykazały antagonizmu między lefamuliną a amikacyną, azytromycyną, aztreonamem, ceftriaksonem, lewofloksacyną, linezolidem, meropenemem, penicyliną, tygecykliną, trimetoprymem/sulfametoksazolem i wankomycyną.

Kryteria interpretacyjne badań lekowrażliwości

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) określone na podstawie kryteriów interpretacyjnych zalecanych przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) wynoszą:

Drobnoustrój Minimalne stężenie hamujące (mg/l) Wrażliwy (≤S) Oporny (>R) Streptococcus pneumoniae 0,5 0,5 Staphylococcus aureus 0,25 0,25

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Aktywność lefamuliny przeciwko S. pneumoniae i S. aureus najlepiej korelowała ze stosunkiem powierzchni pod krzywą zmian stężenia wolnego leku w czasie w ciągu 24 godzin do minimalnego stężenia hamującego (stosunek 24-godzinny AUC/MIC).

Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom

Badania kliniczne wykazały skuteczność lefamuliny in vitro przeciwko lekowrażliwym drobnoustrojom wymienionym poniżej pod każdym wskazaniem:

Pozaszpitalne zapalenie płuc

Bakterie Gram-dodatnie:
Streptococcus pneumoniae
Staphylococcus aureus
Bakterie Gram-ujemne:
Haemophilus influenzae
Legionella pneumophila
Inne bakterie:
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydophila pneumoniae

Nie wykazano skuteczności klinicznej przeciwko następującym drobnoustrojom związanym z zatwierdzonymi wskazaniami, choć badania in vitro sugerują, że drobnoustroje te byłyby wrażliwe na lefamulinę przy braku nabytych mechanizmów oporności:

Bakterie Gram-ujemne:
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xenleta w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z pozaszpitalnym zapaleniem płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Informacje z badań klinicznych

W analizie retrospektywnej (post-hoc) danych uzyskanych z dwóch badań fazy 3 w podgrupach pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc wskaźniki wyleczenia klinicznego podczas wizyty po leczeniu u pacjentów z pozytywnym wynikiem badania wymazu z plwociny, z pozytywnym wynikiem posiewu krwi lub pozytywnym wynikiem testu antygenowego z moczu na obecność S. pneumoniae były niższe u pacjentów leczonych lefamuliną w porównaniu z pacjentami leczonymi moksyfloksacyną. Po rozpoczęciu leczenia drogą dożylną wskaźniki wyleczenia wynosiły 28/36 [77,8%; (95% przedziały ufności (CI) 60,8% do 89,9%)] dla lefamuliny w porównaniu z 26/31 [83,9%; (95% CI 66,3% do 94,6%)] dla moksyfloksacyny. Po rozpoczęciu leczenia drogą doustną wskaźniki wyleczenia wynosiły, odpowiednio, 19/25 (76%; 95% CI 55,9% do 90,6%) w porównaniu z 30/32 (93,8%; 95% CI 79,2% do 99,2%).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo w postaci tabletki 600 mg o natychmiastowym uwalnianiu biodostępność lefamuliny wynosiła 25,8%. Ekspozycja w dniu 1. (AUC0–12 h) odpowiadała ekspozycji uzyskanej po dożylnym podaniu 150 mg lefamuliny.

Jednoczesne spożycie wysokotłuszczowego, wysokokalorycznego śniadania i przyjęcie pojedynczej dawki doustnej 600 mg lefamuliny (w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu) powodowało nieznaczne zmniejszenie biodostępności (21,0%).

Dystrybucja

Lefamulina wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym do dużego (kwaśna glikoproteina α-1 > albumina surowicy ludzkiej) w zakresie 88–97% przy stężeniu 1 µg/ml, 83–94% przy 3 µg/ml i 73– 86% przy 10 µg/ml (w zależności od metody oznaczenia), wykazując nieliniowe wysycanie miejsc wiązania w zakresie stężeń 1–10 µg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 2,5 l/kg. Szybką dystrybucję lefamuliny do skóry i tkanek miękkich wykazano metodą mikrodializy, a do warstwy płynu na powierzchni nabłonka wyściełającego pęcherzyki płucne (ELF) — metodą płukania oskrzelowo-pęcherzykowego.

Metabolizm

W osoczu od 24 do 42% lefamuliny jest metabolizowane w reakcjach fazy I głównie przez CYP3A, w wyniku czego powstają przede wszystkim hydroksylowane metabolity pozbawione właściwości przeciwbakteryjnych, zwłaszcza główny metabolit BC-8041 (2R-hydroksylefamulina). BC-8041 jest jedynym metabolitem w osoczu, który stanowi >10% (13,6–17,3%) całkowitego materiału związanego z lekiem po podaniu doustnym; natomiast po podaniu dożylnym żaden metabolit nie przekraczał 10% (≤6,7%).

Eliminacja

Eliminacja przebiegała wielofazowo, a t1/2 w fazie końcowej wynosił 9–10 h po jednorazowym podaniu doustnym lub dożylnym. Zasadniczo lefamulina była wydalana głównie drogą pozanerkową. Od 9,6% do 14,1% dożylnie podanej dawki lefamuliny było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Całkowity klirens ogólnoustrojowy i klirens nerkowy po podaniu 150 mg w infuzji dożylnej wynosił odpowiednio około 20 l/h i 1,6 l/h.

Specjalne grupy pacjentów

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce lefamuliny w zależności od płci, rasy i masy ciała.

Osoby w podeszłym wieku U pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc obserwowano tendencję do zwiększania ekspozycji na lefamulinę wraz z wiekiem; AUC0–24 w stanie stacjonarnym było większe o ~50% u pacjentów w wieku ≥85 lat w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat.

Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie w celu porównania farmakokinetyki lefamuliny po podaniu dożylnym dawki 150 mg u 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i 7 zdrowych osób w grupie kontrolnej. Kolejnych 8 pacjentów wymagających hemodializy otrzymało dożylnie 150 mg lefamuliny bezpośrednio przed dializą (w dniu dializy) i w dniu, w którym jej nie przeprowadzano (dzień przerwy). Parametry AUC, Cmax i Cl lefamuliny oraz jej głównego metabolitu były porównywalne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych uczestnika, a wśród pacjentów wymagających hemodializy – między dniami, w których przeprowadzano dializę a dniami przerwy. Lefamulina i jej główny metabolit nie były usuwane za pomocą dializy. Zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na eliminację lefamuliny.

Zaburzenia czynności wątroby Przeprowadzono badanie w celu porównania farmakokinetyki lefamuliny po podaniu dożylnym dawki 150 mg u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Childa Pugha), 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) i 11 zdrowych osób w grupie kontrolnej. Nie zaobserwowano znaczących klinicznie zmian w całkowitym AUC, Cmax i Cl lefamuliny oraz jej głównego metabolitu między pacjentami z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby a odpowiadającymi im zdrowymi uczestnikami. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływały w znaczącym stopniu na eliminację lefamuliny. Stopień wiązania z białkami osocza zmniejszał się wraz ze zwiększeniem stopnia zaburzeń czynności.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic, który można by przypisać lefamulinie. Lefamulina/metabolity przenikają do mleka karmiących samic szczura. Maksymalne stężenia znacznika promieniotwórczego w osoczu i mleku wynosiły odpowiednio 3,29 i 10,7 µg równoważników/g po pojedynczej dawce 30 mg/kg lefamuliny znakowanej radioaktywnie. Lefamulina/metabolity przenikały do łożyska u ciężarnych samic szczura. W osoczu karmionych piersią osesków szczurzych w 4. dniu po urodzeniu ekspozycję na lefamulinę wykazano jedynie u 1 z 3 miotów leczonych matek w każdej grupie otrzymującej średnie i duże dawki. Nie stwierdzono oznaczalnej ilości żadnej z badanych substancji w osoczu osesków w 20. dniu po urodzeniu.

Działania niepożądane obserwowane u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, opisano poniżej.

W badaniu wpływu lefamuliny na rozwój zarodka i płodu szczura na etapie organogenezy (6–17 dzień ciąży) stwierdzono 1, 0, 2 i 1 wadę rozwojową u płodu odpowiednio w grupach: kontrolnej, grupie otrzymującej małe dawki, średnie dawki i duże dawki. Zaobserwowano wady rozwojowe (rozszczep podniebienia, tyłożuchwie, wady kręgów i żeber oraz cystę w okolicy szyi) w grupach otrzymujących średnie i duże dawki, ale ich związek z leczeniem uważa się za wątpliwy. Brak kostnienia lub niepełne skostnienie wielu elementów kośćca we wszystkich grupach otrzymujących lek mogą wskazywać na związane z leczeniem opóźnienie rozwoju przy wszystkich badanych dawkach.

W badaniu wpływu lefamuliny na rozwój zarodka i płodu królika podczas organogenezy (6–18 dzień ciąży) mała liczba żywych płodów in utero w grupach otrzymujących lek ograniczała możliwość formułowania wniosków. Dodatkowo w grupie otrzymującej duże dawki obserwowano zmniejszenie masy płodu i brak kostnienia lub niepełne kostnienie elementów kośćca, co może wskazywać na opóźnienie rozwoju.

W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego szczurów wskaźnik żywych urodzeń był zmniejszony (87,4%) w grupie otrzymującej duże dawki. Ze względu na brak podobnych obserwacji dla tej samej dawki w badaniu rozwoju zarodka i płodu szczura obumarcie płodu uznano za związane z późnym etapem ciąży lub porodem.

Dane wskazujące na obecność zależnej od dawki niedokrwistości regeneratywnej u obu gatunków wskazują, że lefamulina może wykazywać działanie hemolityczne w stężeniach większych niż stężenie roztworu do infuzji stosowanego w warunkach klinicznych. Działanie to nie było widoczne w badaniu zgodności krwi in vitro z wykorzystaniem krwi ludzkiej przy stężeniu 0,6 mg/ml.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty