Xenleta

Każda fiolka koncentratu o objętości 15 ml zawiera lefamuliny octan w ilości odpowiadającej 150 mg lefamuliny do rozcieńczenia do stężenia końcowego 0,6 mg/ml.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Produkt leczniczy zawiera 1055 mg sodu na dawkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji.

Koncentrat jest bezbarwnym roztworem. Rozpuszczalnik jest bezbarwnym roztworem.

Produkt leczniczy Xenleta jest wskazany do leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc (ang. community-acquired pneumonia, CAP) u osób dorosłych, gdy zastosowanie leków przeciwbakteryjnych powszechnie zalecanych na początkowym etapie leczenia tej choroby uważane jest za nieodpowiednie bądź gdy leki te okazały się nieskuteczne (patrz punkt 5.1).

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Xenleta opisano w tabeli 1. Cały proces leczenia może opierać się na dożylnej lefamulinie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta. U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie drogą dożylną, można w razie wskazań klinicznych zmienić leczenie na tabletki doustne (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Xenleta 600 mg tabletki).

Tabela 1: Dawkowanie produktu leczniczego Xenleta

Dawkowanie	Czas trwania leczenia
Tylko dożylna lefamulina:	7 dni
150 mg produktu leczniczego Xenleta co 12 godzin w postaci 60
minutowej infuzji dożylnej w infuzji bezpośredniej lub za pomocą
zestawu do infuzji dożylnej typu Y, który może być już założony.
.
Lefamulina dożylna z możliwością zmiany na leczenie doustne: 150 mg produktu leczniczego Xenleta co 12 godzin w postaci 60 minutowej infuzji dożylnej z możliwością zmiany na tabletkę Xenleta 600 mg co 12 godzin	7 dni leczenia łącznie drogą dożylną lub dożylną i doustną

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów hemodializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lefamuliny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie dożylne. Produkt leczniczy Xenleta podaje się w 60-minutowej infuzji dożylnej o objętości 250 ml. Nie należy przekraczać zalecanej szybkości infuzji.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na inne leki z klasy pleuromutylin.

Podawanie jednocześnie z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A (np. efawirenzem, fenytoiną, ryfampicyną) (patrz punkt 4.5).

Podawanie jednocześnie z substratami CYP3A (np. lekami przeciwpsychotycznymi, erytromycyną, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi), które powodują wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5).

Podawanie jednocześnie z produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol) (patrz punkt 4.5).

Stwierdzone wydłużenie odstępu QT. Zaburzenia gospodarki elektrolitowej, zwłaszcza niekontrolowana hipokaliemia.

Istotna klinicznie bradykardia, niestabilna zastoinowa niewydolność serca lub objawowe arytmie komorowe w wywiadzie.

Podawanie jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP2C8 (np. repaglinidem) (patrz punkt 4.5).

Wydłużenie odstępu QTc i potencjalne stany kliniczne związane z wydłużeniem odstępu QTc

W klinicznych i nieklinicznych badaniach lefamuliny obserwowano zmiany w elektrofizjologii serca. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc średnia zmiana QTcF między punktem wyjściowym a dniem 3–4 wynosiła 11,4 ms. Obserwowano wzrosty odstępu QTcF o >30 ms i >60 ms w stosunku do punktu wyjściowego u odpowiednio 17,9% i 1,7% pacjentów; ich częstość była większa po podaniu lefamuliny drogą dożylną niż drogą doustną.

Stopień wydłużenia odstępu QT może się zwiększać wraz ze zwiększeniem stężenia lefamuliny lub ze zwiększeniem szybkości infuzji przy podawaniu produktu w postaci dożylnej. Dlatego też nie należy przekraczać zalecanej dawki ani szybkości infuzji.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia lefamuliną u pacjentów z niewydolnością nerek, którzy wymagają dializy, ponieważ zaburzenia metabolizmu związane z niewydolnością nerek mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia lefamuliną u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką marskością wątroby, ponieważ zaburzenia metabolizmu związane z niewydolnością wątroby mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT.

Biegunka wywołana przez Clostridioides (dawniej Clostridium) difficile

Biegunka wywołana przez C. difficile (CDAD) bywała zgłaszana przez pacjentów otrzymujących lefamulinę, a jej nasilenie może się wahać od łagodnej biegunki do śmiertelnego zapalenia jelita grubego. Prawdopodobieństwo CDAD należy brać pod uwagę u wszystkich pacjentów, u których wystąpi biegunka w trakcie lub po zakończeniu podawania lefamuliny (patrz punkt 4.8). Konieczny jest szczegółowy wywiad chorobowy, ponieważ CDAD może pojawiać się nawet ponad dwa miesiące od podania przeciwbakteryjnych produktów leczniczych.

W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia CDAD może być wymagane wstrzymanie dalszego podawania przeciwbakteryjnego produktu leczniczego nieukierunkowanego na C. difficile. Należy wówczas rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia wspomagającego oraz swoistego leczenia przeciwko Clostridioides difficile.

Niewrażliwe drobnoustroje

Długotrwałe stosowanie leku może prowadzić do namnożenia się niewrażliwych drobnoustrojów, co może wymagać przerwania leczenia lub zastosowania innych odpowiednich terapii.

Wpływ na aktywność aminotransferaz wątrobowych

W trakcie leczenia zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT), zwłaszcza u pacjentów, u których aktywność tych enzymów była zwiększona już na początku leczenia (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z umiarkowanymi (stopień B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (stopień C w skali Childa Pugha) zaburzeniami czynności wątroby wykazują niższy stopień wiązania lefamuliny z białkami w porównaniu z osobami zdrowymi lub pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy włączać dopiero po uważnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka ze względu na możliwe działania niepożądane związane z wyższym stężeniem wolnej lefamuliny, w tym wydłużenie odstępu QTcF. W trakcie leczenia pacjentów należy uważnie monitorować.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera 1055 mg sodu na dawkę, co odpowiada 52,75% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na lefamulinę

Stosowanie z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A/P-gp Produkty lecznicze o umiarkowanym lub silnym działaniu indukującym CYP3A (np. ryfampicyna, ziele dziurawca [Hypericum perforatum], karbamazepina, fenytoina, bozentan, efawirenz, prymidon) mogą znacząco obniżać stężenie lefamuliny w osoczu i zmniejszać jej efekt terapeutyczny. Jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych z lefamuliną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Potencjalny wpływ lefamuliny na inne produkty lecznicze

Jednoczesne podawanie lefamuliny z wrażliwymi substratami CYP2C8, takimi jak repaglinid, może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Jednoczesne stosowanie z wrażliwymi substratami CYP2C8 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i tabela 2).

W badaniu klinicznym interakcji leków nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji w przypadku jednoczesnego podawania lefamuliny z digoksyną – substratem P-gp. Nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji lefamuliny i substratów innych transporterów. Badania in vitro wykazały, że lefamulina działa jako inhibitor transporterów OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT2 i MATE1. W związku z tym zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu lefamuliny z czułymi substratami tych transporterów, zwłaszcza w przypadku substratów z wąskim indeksem terapeutycznym.

Tabela 2 podsumowuje zmiany stężenia lefamuliny i podawanych jednocześnie produktów leczniczych w osoczu, wyrażone jako stosunki średnich najmniejszych kwadratów (przedział ufności 90%). Strzałka wskazuje kierunek zmiany ekspozycji (Cmax i AUC), gdzie ↑ oznacza wzrost przekraczający 25%, ↓ oznacza spadek przekraczający 25%, a ↔ oznacza brak zmiany (spadek lub wzrost w granicach do 25% włącznie). Dane zawarte w tabeli nie są wyczerpujące.

Tabela 2: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego Xenleta w postaci dożylnej jednocześnie z innymi produktami leczniczymi

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego / możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego	Cmax	AUC	Postępowanie kliniczne
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Fluwoksamina* 100 mg dwa razy na dobę (łagodna inhibicja CYP3A)	Nie przeprowadzono badań. Spodziewany wpływ ↔ Lefamulina			Modyfikacja dawki dożylnej lefamuliny nie jest konieczna.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina pojedyncza dawka 1000 mg (inhibicja MATE, OCT1, OCT2)	Nie przeprowadzono badań.			Zaleca się ostrożność. Jednoczesne podawanie z lefamuliną może prowadzić do większej ekspozycji na metforminę. Pacjentów należy monitorować.
Repaglinid* pojedyncza dawka 0,25 mg (inhibicja CYP3A4, CYP2C8)	Nie przeprowadzono badań. Spodziewany wpływ↑ Repaglinid			Jednoczesne podawanie z lefamuliną może prowadzić do większej ekspozycji na repaglinid i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 200 mg dwa razy na dobę (silna inhibicja CYP3A4)	↑ Lefamulina	1,06 (0,96-1,16)	1,26 (1,14-1,41)	Bez modyfikacji dawki lefamuliny podawanej dożylnie.
Flukonazol* 400 mg w dniu 1. + 200 mg raz na dobę (umiarkowana inhibicja CYP3A)	Nie przeprowadzono badań. Spodziewany wpływ ↔ Lefamulina			Jednoczesne podawanie produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QT jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna 600 mg raz na dobę (silna indukcja CYP3A)	↓ Lefamulina	0,92 (0,87-0,97)	0,73 (0,70-0,76)	Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A może zmniejszać efekt terapeutyczny lefamuliny i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
PRODUKTY ZAWIERAJĄCE ETYNYLOESTRADIOL
Etynyloestradiol* (EE) 35 µg raz na dobę	Nie przeprowadzono badań.			Stosować z zachowaniem ostrożności.
Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego / możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego	Cmax	AUC	Postępowanie kliniczne
(inhibicja CYP3A4)	Spodziewany wpływ ↔ EE			(patrz punkt 4.6).
LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV
Efawirenz* 600 mg raz na dobę (umiarkowana indukcja CYP3A4)	Nie przeprowadzono badań. Spodziewany wpływ: ↓ Lefamulina			Jednoczesne podawanie umiarkowanych induktorów CYP3A może zmniejszać efekt terapeutyczny lefamuliny i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONISTY RECEPTORA BENZODIAZEPINOWEGO BZ1
Zolpidem* pojedyncza dawka 10 mg (inhibicja CYP3A4)	Nie przeprowadzono badań. Spodziewany wpływ: — Zolpidem			Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca (silna indukcja CYP3A4)	Nie przeprowadzono badań. Spodziewany: ↓ Lefamulina			Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A może zmniejszać efekt terapeutyczny lefamuliny i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-COA
Rozuwastatyna pojedyncza dawka 20 mg Atorwastatyna, Lowastatyna, Prowastatyna (inhibicja BCRP, OATP1)	Nie przeprowadzono badań.			Stosować z zachowaniem ostrożności.
LEKI USPOKAJAJĄCE
Midazolam pojedyncza dawka doustna 2 mg (hamowanie CYP3A4)	— Midazolam	1,03 (0,82-1,3)	1,17 (0,82-1,67)	Dostosowanie dawki podczas jednoczesnego podawania z lefamuliną podawaną dożylnie nie jest konieczne.

• Na podstawie badań interakcji in vitro opracowano model farmakokinetyczny oparty na parametrach fizjologicznych i wykorzystano go do prognozowania. # Patrz odpowiednia ChPL.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Xenleta. Kobiety przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierową metodę antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania lefamuliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększoną częstość obumarcia płodu (patrz punkt 5.3).

Badania na zwierzętach dotyczące rozwoju zarodka i płodu są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt Xenleta nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lefamulina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie lefamuliny/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Podczas leczenia produktem Xenleta należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie badano wpływu lefamuliny na płodność u ludzi. Lefamulina nie powodowała zaburzeń płodności ani zdolności reprodukcyjnych u szczurów (patrz punkt 5.3).

Xenleta nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: reakcje w miejscu podania (7%), biegunka (7%), nudności (4%), wymioty (2%), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (2%), ból głowy (1%), hipokaliemia (1%) i bezsenność (1%).

Reakcje w miejscu podania dotyczą dożylnej drogi podania i prowadziły do odstawienia leczenia w <1% przypadków. Zaburzenia żołądka i jelit najczęściej wiązały się z doustną postacią lefamuliny i prowadziły do odstawienia leczenia w <1% przypadków.

Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym jest migotanie przedsionków (<1%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane lefamuliny stwierdzone na podstawie połączonych danych z badań fazy III dotyczących zarówno postaci dożylnej, jak i doustnej wymieniono poniżej. Działania niepożądane są uszeregowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość występowania jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów na podstawie badań klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridioides difficile Kandydoza jamy ustnej i gardła Grzybicze zakażenie pochwy i sromu
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość Małopłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Niepokój
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Zawroty głowy Senność
Zaburzenia serca	Wydłużenie odstępu QT w EKG	Migotanie przedsionków Kołatanie serca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Ból jamy ustnej i gardła
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka Nudności Wymioty	Ból brzucha Ból w nadbrzuszu Zaparcia Niestrawność Uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu Zapalenie żołądka Nadżerkowe zapalenie żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej* Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej*	Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej Wzrost aktywności gamma glutamylotransferazy
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zatrzymanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Ból w miejscu podania infuzji Zapalenie żył w miejscu podania infuzji Rumień w miejscu podania infuzji	Zasinienie w miejscu podania infuzji Uczucie zimna w miejscu podania infuzji
Badania diagnostyczne		Wzrost aktywności kinazy fosfokreatynowej

• W badaniach fazy III (połączone dane dotyczące postaci dożylnej i doustnej) w trakcie leczenia stwierdzono aktywności aminotransferazy alaninowej wynoszące >3x i >5x GGN u odpowiednio 5% i 2% pacjentów przyjmujących produkt Xenleta w porównaniu z 5% i 1% pacjentów otrzymujących moksyfloksacynę. Aktywności aminotransferazy asparaginianowej podczas leczenia wynoszące >3x i >5x GGN stwierdzono u odpowiednio 4% i 1% pacjentów przyjmujących produkt Xenleta w porównaniu z 2% i 1% pacjentów otrzymujących moksyfloksacynę. Te podwyższone kliniczne wyniki laboratoryjne nie powodowały objawów, zwykle osiągały maksimum w ciągu pierwszego tygodnia leczenia produktem Xenleta i były przemijające. Żaden z pacjentów w grupie stosującej produkt Xenleta nie spełniał kryteriów prawa Hy’a.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Największą pojedynczą dawką lefamuliny w warunkach badań klinicznych było 400 mg podawane dożylnie zdrowym osobom; dawka nie wywoływała żadnych ciężkich działań niepożądanych. Odstęp QT może się zwiększać wraz ze zwiększeniem ekspozycji na lefamulinę. W przypadku przedawkowania lefamuliny leczenie powinno polegać na obserwacji i ogólnym postępowaniu wspomagającym. Hemodializa nie zapewni istotnej eliminacji lefamuliny z krążenia ogólnoustrojowego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne leki przeciwbakteryjne, kod ATC: J01XX12.

Mechanizm działania

Lefamulina jest lekiem przeciwbakteryjnym z grupy pleuromutylin. Hamuje ona syntezę białek bakteryjnych przez interakcję z miejscami A i P centrum peptydylotransferazowego (PTC) w środkowej części domeny V cząsteczki 23S rRNA rybosomalnej podjednostki 50S, co uniemożliwia właściwe pozycjonowanie tRNA.

Oporność

Oporność na lefamulinę u zazwyczaj wrażliwych gatunków może wykształcać się w mechanizmach polegających na swoistej ochronie lub modyfikacji rybosomalnego miejsca docelowego przez białka z podrodziny ABC-F, takie jak vga (A, B, E), przez metylotransferazę Cfr lub przez mutacje białek rybosomalnych L3 i L4 albo domeny V cząsteczki 23S rRNA.

Cfr ogólnie zapewnia oporność krzyżową na oksazolidynony, linkozamidy, fenikole i streptograminy A. Białka ABC-F mogą powodować oporność krzyżową na linkozamidy i streptograminy A.

Drobnoustroje oporne na inne leki przeciwbakteryjne z grupy pleuromutylin zasadniczo wykazują też oporność krzyżową na lefamulinę.

Na aktywność lefamuliny nie wpływają mechanizmy wykształcenia oporności na beta-laktamy, makrolidy, chinolony, tetracykliny, antagonistów kwasu foliowego, mupirocynę i glikopeptydy.

Naturalna oporność na lefamulinę występuje wśród enterobakterii (np. Klebsiella pneumoniae) i niefermentujących Gram-ujemnych bakterii tlenowych (np. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).

Działanie przeciwbakteryjne w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi

Badania in vitro nie wykazały antagonizmu między lefamuliną a amikacyną, azytromycyną, aztreonamem, ceftriaksonem, lewofloksacyną, linezolidem, meropenemem, penicyliną, tygecykliną, trimetoprymem/sulfametoksazolem i wankomycyną.

Kryteria interpretacyjne badań lekowrażliwości

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) określone na podstawie kryteriów interpretacyjnych zalecanych przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) wynoszą:

Drobnoustrój Minimalne stężenie hamujące (mg/l) Wrażliwy (≤S) Oporny (>R) Streptococcus pneumoniae 0,5 0,5 Staphylococcus aureus 0,25 0,25

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Aktywność lefamuliny przeciwko S. pneumoniae i S. aureus najlepiej korelowała ze stosunkiem powierzchni pod krzywą zmian stężenia wolnego leku w czasie w ciągu 24 godzin do minimalnego stężenia hamującego (stosunek 24-godzinny AUC/MIC).

Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom

Badania kliniczne wykazały skuteczność lefamuliny in vitro przeciwko lekowrażliwym drobnoustrojom wymienionym poniżej pod każdym wskazaniem:

Pozaszpitalne zapalenie płuc

• Bakterie Gram-dodatnie:
• Streptococcus pneumoniae
• Staphylococcus aureus
• Bakterie Gram-ujemne:
• Haemophilus influenzae
• Legionella pneumophila
• Inne bakterie:
• Mycoplasma pneumoniae
• Chlamydophila pneumoniae

Nie wykazano skuteczności klinicznej przeciwko następującym czynnikom chorobotwórczym związanym z zatwierdzonymi wskazaniami, choć badania in vitro sugerują, że drobnoustroje te byłyby wrażliwe na lefamulinę przy braku nabytych mechanizmów oporności:

• Bakterie Gram-ujemne:
• Haemophilus parainfluenzae
• Moraxella catarrhalis

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xenleta w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z pozaszpitalnym zapaleniem płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Informacje z badań klinicznych

W analizie retrospektywnej (post-hoc) danych uzyskanych z dwóch badań fazy 3 w podgrupach pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc wskaźniki wyleczenia klinicznego podczas wizyty po leczeniu u pacjentów z pozytywnym wynikiem badania wymazu z plwociny, z pozytywnym wynikiem posiewu krwi lub pozytywnym wynikiem testu antygenowego z moczu na obecność S. pneumoniae były niższe u pacjentów leczonych lefamuliną w porównaniu z pacjentami leczonymi moksyfloksacyną. Po rozpoczęciu leczenia drogą dożylną wskaźniki wyleczenia wynosiły 28/36 [77,8%; (95% przedziały ufności (CI) 60,8% do 89,9%)] dla lefamuliny w porównaniu z 26/31 [83,9%; (95% CI 66,3% do 94,6%)] dla moksyfloksacyny. Po rozpoczęciu leczenia drogą doustną wskaźniki wyleczenia wynosiły, odpowiednio, 19/25 (76%; 95% CI 55,9% do 90,6%) w porównaniu z 30/32 (93,8%; 95% CI 79,2% do 99,2%).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Nie dotyczy.

Dystrybucja

Lefamulina wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym do dużego (kwaśna glikoproteina α-1 > albumina surowicy ludzkiej) w zakresie 88–97% przy stężeniu 1 µg/ml, 83–94% przy 3 µg/ml i 73– 86% przy 10 µg/ml (w zależności od metody oznaczenia), wykazując nieliniowe wysycanie miejsc wiązania w zakresie stężeń 1–10 µg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 2,5 l/kg. Szybką dystrybucję lefamuliny do skóry i tkanek miękkich wykazano metodą mikrodializy, a do warstwy płynu na powierzchni nabłonka wyściełającego pęcherzyki płucne (ELF) — metodą płukania oskrzelowo-pęcherzykowego.

Metabolizm

W osoczu od 24 do 42% lefamuliny jest metabolizowane w reakcjach fazy I głównie przez CYP3A, w wyniku czego powstają przede wszystkim hydroksylowane metabolity pozbawione właściwości przeciwbakteryjnych, zwłaszcza główny metabolit BC-8041 (2R-hydroksylefamulina). BC-8041 jest jedynym metabolitem w osoczu, który stanowi >10% (13,6–17,3%) całkowitego materiału związanego z lekiem po podaniu doustnym; natomiast po podaniu dożylnym żaden metabolit nie przekraczał 10% (≤6,7%).

Eliminacja

Eliminacja przebiegała wielofazowo, a t1/2 w fazie końcowej wynosił 9–10 h po jednorazowym podaniu doustnym lub dożylnym. Zasadniczo lefamulina była wydalana głównie drogą pozanerkową. Od 9,6% do 14,1% dożylnie podanej dawki lefamuliny było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Całkowity klirens ogólnoustrojowy i klirens nerkowy po podaniu 150 mg w infuzji dożylnej wynosił odpowiednio około 20 l/h i 1,6 l/h.

Specjalne grupy pacjentów

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce lefamuliny w zależności od płci, rasy i masy ciała.

Osoby w podeszłym wieku U pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc obserwowano tendencję do zwiększania ekspozycji na lefamulinę wraz z wiekiem; AUC0–24 w stanie stacjonarnym było większe o ~50% u pacjentów w wieku ≥85 lat w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat.

Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie w celu porównania farmakokinetyki lefamuliny po podaniu dożylnym dawki 150 mg u 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i 7 zdrowych osób w grupie kontrolnej. Kolejnych 8 pacjentów wymagających hemodializy otrzymało dożylnie 150 mg lefamuliny bezpośrednio przed dializą (w dniu dializy) i w dniu, w którym jej nie przeprowadzano (dzień przerwy). Parametry AUC, Cmax i Cl lefamuliny oraz jej głównego metabolitu były porównywalne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych uczestnika, a wśród pacjentów wymagających hemodializy – między dniami, w których przeprowadzano dializę a dniami przerwy. Lefamulina i jej główny metabolit nie były usuwane za pomocą dializy. Zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na eliminację lefamuliny.

Zaburzenia czynności wątroby Przeprowadzono badanie w celu porównania farmakokinetyki lefamuliny po podaniu dożylnym dawki 150 mg u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Childa Pugha), 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) i 11 zdrowych osób w grupie kontrolnej. Nie zaobserwowano znaczących klinicznie zmian w całkowitym AUC, Cmax i Cl lefamuliny oraz jej głównego metabolitu między pacjentami z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby a odpowiadającymi im zdrowymi uczestnikami. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływały w znaczącym stopniu na eliminację lefamuliny. Stopień wiązania z białkami osocza zmniejszał się wraz ze zwiększeniem stopnia zaburzeń czynności.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic, który można by przypisać lefamulinie. Lefamulina/metabolity przenikają do mleka karmiących samic szczura. Maksymalne stężenia znacznika promieniotwórczego w osoczu i mleku wynosiły odpowiednio 3,29 i 10,7 µg równoważników/g po pojedynczej dawce 30 mg/kg lefamuliny znakowanej radioaktywnie. Lefamulina/metabolity przenikały do łożyska u ciężarnych samic szczura. W osoczu karmionych piersią osesków szczurzych w 4. dniu po urodzeniu ekspozycję na lefamulinę wykazano jedynie u 1 z 3 miotów leczonych matek w każdej grupie otrzymującej średnie i duże dawki. Nie stwierdzono oznaczalnej ilości żadnej z badanych substancji w osoczu osesków w 20. dniu po urodzeniu.

Działania niepożądane obserwowane u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, opisano poniżej.

W badaniu wpływu lefamuliny na rozwój zarodka i płodu szczura na etapie organogenezy (6–17 dzień ciąży) stwierdzono 1, 0, 2 i 1 wadę rozwojową u płodu odpowiednio w grupach: kontrolnej, grupie otrzymującej małe dawki, średnie dawki i duże dawki. Zaobserwowano wady rozwojowe (rozszczep podniebienia, tyłożuchwie, wady kręgów i żeber oraz cystę w okolicy szyi) w grupach otrzymujących średnie i duże dawki, ale ich związek z leczeniem uważa się za wątpliwy. Brak kostnienia lub niepełne skostnienie wielu elementów kośćca we wszystkich grupach otrzymujących lek mogą wskazywać na związane z leczeniem opóźnienie rozwoju przy wszystkich badanych dawkach.

W badaniu wpływu lefamuliny na rozwój zarodka i płodu królika podczas organogenezy (6–18 dzień ciąży) mała liczba żywych płodów in utero w grupach otrzymujących lek ograniczała możliwość formułowania wniosków. Dodatkowo w grupie otrzymującej duże dawki obserwowano zmniejszenie masy płodu i brak kostnienia lub niepełne kostnienie elementów kośćca, co może wskazywać na opóźnienie rozwoju.

W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego szczurów wskaźnik żywych urodzeń był zmniejszony (87,4%) w grupie otrzymującej duże dawki. Ze względu na brak podobnych obserwacji dla tej samej dawki w badaniu rozwoju zarodka i płodu szczura obumarcie płodu uznano za związane z późnym etapem ciąży lub porodem.

Dane wskazujące na obecność zależnej od dawki niedokrwistości regeneratywnej u obu gatunków wskazują, że lefamulina może wykazywać działanie hemolityczne w stężeniach większych niż stężenie roztworu do infuzji stosowanego w warunkach klinicznych. Działanie to nie było widoczne w badaniu zgodności krwi in vitro z wykorzystaniem krwi ludzkiej przy stężeniu 0,6 mg/ml.

6.1 Substancje pomocnicze

Koncentrat

Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań

Rozpuszczalnik

Kwas cytrynowy Sodu cytrynian Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

4 lata.

Po rozcieńczeniu

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność gotowego do podania, rozcieńczonego roztworu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej i przez 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. Jeśli produkt nie zostanie od razu zużyty, to za przestrzeganie odpowiedniego czasu i warunków przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Zwykle czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Koncentrat

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Rozpuszczalnik

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Koncentrat Fiolka szklana z korkiem z gumy chlorobutylowej i uszczelniaczem aluminiowym z plastikowym wieczkiem typu flip off.

Rozpuszczalnik Polipropylenowy worek do wlewów

Wielkość opakowania Jedno opakowanie zawiera 2 fiolki, każda zawierająca 15 ml koncentratu, i 2 worki zawierające po 250 ml rozpuszczalnika.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ogólne środki ostrożności

Każda fiolka i worek infuzyjny są przeznaczone do jednorazowego użycia. Podczas przygotowania i podawania roztworu należy przestrzegać standardowych zasad techniki aseptycznej.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania i infuzji

Koncentrat produktu leczniczego Xenleta należy dodać do worka z rozpuszczalnikiem zawierającego 250 ml roztworu 10 mM soli fizjologicznej z buforem cytrynianowym, wymieszać i podać w infuzji.

1. Z zachowaniem warunków aseptycznych pobrać 15 ml produktu leczniczego Xenleta z fiolki

z koncentratem.

2. Przenieść koncentrat do worka z rozpuszczalnikiem zawierającego 250 ml roztworu 10 mM

0,9% chlorku sodu z buforem cytrynianowym przeznaczonego do iniekcji.

3. Usunąć wszelkie niewykorzystane resztki koncentratu pozostałe w fiolce. Fiolka z

koncentratem i worek z roztworem rozpuszczalnika są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia.

4. Rozcieńczony roztwór powinien być klarowny i bezbarwny. Produkty lecznicze podawane

pozajelitowo należy przed podaniem obejrzeć, czy nie zawierają cząstek stałych i zmian zabarwienia, jeśli tylko pozwala na to charakter roztworu i pojemnika.

5. Podawać w infuzji przez 60 minut – w infuzji bezpośredniej lub przez łącznik typu Y w

przypadku już założonego dostępu. Unikać podawania dożylnego w szybkiej infuzji i w bolusie.

6. Podawać wyłącznie w infuzji dożylnej.

Nie ustalono zgodności produktu leczniczego Xenleta po rekonstytucji z dożylnymi produktami leczniczymi, dodatkami lub substancjami innymi niż 10 mM 0,9% roztwór chlorku sodu z buforem cytrynianowym do infuzji dożylnej i 0,9% roztwór chlorku sodu do infuzji dożylnej. Jeśli ten sam dostęp dożylny wykorzystuje się do podawania innych produktów leczniczych oprócz produktu Xenleta, to przed każdym podaniem produktu Xenleta i po każdym jego podaniu należy przepłukać cewnik 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji dożylnej.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Venipharm 4, Bureaux de la Colline

92210 Saint-Cloud

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/20/1457/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 lipca 2020 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 4 kwietnia 2025 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.