- Krążek
- 20 µg
- MIC wrażliwy
- ≤ 0,125 mg/L
- MIC oporny
- > 0,125 mg/L
- Strefa wrażliwy
- ≥ 17 mm
- Strefa oporny
- < 17 mm
Xerava
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Podmiot odpowiedzialny: Paion pharma gmbh
Xerava
Postać farmaceutyczna: Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Substancje czynne:Erawacyklina
Opakowania i refundacja
Dawka 50 mg
CENdożylna| Opakowanie |
|---|
Dawka 100 mg
CENdożylna| Opakowanie | |
|---|---|
| Brak danych o dostępności w aptekach 10 fiol. 100 mg proszku | Pełna odpłatność |
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.
Każda fiolka zawiera 50 mg erawacykliny.
Po rekonstytucji każdy mililitr zawiera 10 mg erawacykliny. Po dalszym rozcieńczeniu 1 mililitr zawiera 0,3 mg erawacykliny.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).
Substancja zbita w twardą masę o barwie od jasnożółtej do ciemnożółtej.
Produkt Xerava jest wskazany do stosowania u młodzieży w wieku co najmniej 12 lat o masie ciała co najmniej 50 kg i u dorosłych w leczeniu powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych (cIAI) (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
Dawkowanie
Zalecany schemat podawania to 1 mg erawacykliny na kg masy ciała co 12 godzin przez 4 do 14 dni.
Silne induktory CYP3A4 W przypadku pacjentów, którym jednocześnie podawane są silne induktory CYP3A4, zalecany schemat podawania to 1,5 mg erawacykliny na kg masy ciała co 12 godzin przez 4 do 14 dni (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Osoby w podeszłym wieku (≥ 65. roku życia) Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych hemodializie. Erawacyklinę można podawać niezależnie od pory wykonywania hemodializy (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xerava u dzieci w wieku poniżej 12 lat ani u młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Produktu leczniczego Xerava nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na ryzyko przebarwienia zębów (patrz punkty 4.4 i 4.6).
Sposób podawania
Podanie dożylne.
Produkt Xerava jest podawany wyłącznie w postaci infuzji dożylnej trwającej około godzinę (patrz punkt 4.4).
Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na antybiotyki należące do klasy tetracyklin.
Reakcje anafilaktyczne
Dla innych antybiotyków należących do klasy tetracyklin są możliwe i były zgłaszane poważne, sporadycznie śmiertelne, reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). W przypadku reakcji nadwrażliwości leczenie za pomocą erawacykliny należy natychmiast przerwać i podjąć odpowiednie środki ratownicze.
Biegunka związana z Clostridioides difficile
Przypadki powiązanego z antybiotykami zapalenia okrężnicy i rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy były zgłaszane w związku ze stosowaniem niemal wszystkich antybiotyków. Mogą one mieć stopień ciężkości od łagodnego do zagrażającego życiu. Ważne, aby uwzględnić to rozpoznanie w przypadku pacjentów z biegunką podczas leczenia erawacykliną lub po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). W takich okolicznościach należy rozważyć przerwanie podawania erawacykliny i zastosowanie środków wspomagających wraz z podaniem specyficznych leków przeciwko Clostridioides difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych blokujących perystaltykę.
Reakcje w miejscu podania infuzji
Erawacyklina jest podawana przez wykonanie infuzji dożylnej o czasie trwania wynoszącym około 1 godziny w celu minimalizacji ryzyka reakcji w miejscu podania infuzji. Podczas podawania erawacykliny w badaniach klinicznych zaobserwowano rumień w miejscu podania infuzji, ból/bolesność, zapalenie żył i zakrzepowe zapalenie żył (patrz punkt 4.8). W przypadku poważnych reakcji należy przerwać podawanie erawacykliny do czasu określenia nowego miejsca infuzji dożylnej. Dodatkowe środki mające na celu zmniejszenie częstości i ciężkości reakcji w miejscu podania infuzji obejmują zmniejszenie szybkości infuzji erawacykliny i (lub) jej stężenia.
Niewrażliwe drobnoustroje
Długotrwałe stosowanie może spowodować przerost niewrażliwych drobnoustrojów, w tym grzybów. Wystąpienie podczas leczenia nadkażenia może skutkować koniecznością przerwania go. Należy zastosować inne stosowne środki i uwzględnić alternatywną terapię przeciwdrobnoustrojową zgodnie z istniejącymi wytycznymi terapeutycznymi.
Zapalenie trzustki
Przypadki zapalenia trzustki były zgłaszane w związku ze stosowaniem erawacykliny. Niektóre z nich były ciężkie (patrz punkt 4.8). W razie podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać podawanie erawacykliny.
Dzieci i młodzież
Produktu Xerava nie należy stosować w okresie rozwoju zębów (podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i u dzieci w wieku poniżej 8 lat), ponieważ może on spowodować trwałe przebarwienie zębów (kolor żółto-szaro-brązowy) (patrz punkt 4.6).
Równoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4
Przewidywane jest zwiększenie przez leki indukujące CYP3A4 szybkości i stopnia metabolizmu erawacykliny. Induktory CYP3A4 działają w sposób zależny od czasu, a maksymalny efekt po wprowadzeniu może wystąpić po upływie co najmniej 2 tygodni. Analogicznie zanik indukcji CYP3A4 może wystąpić po co najmniej 2 tygodniach. Przewiduje się, że stosowanie równoczesne z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego) spowoduje zmniejszenie skuteczności erawacykliny (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w klasyfikacji Childa-Pugha) może wystąpić zwiększona ekspozycja na produkt. W związku z tym takich pacjentów należy monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkt 4.8), w szczególności jeśli są oni otyli lub przyjmują również silne inhibitory CYP3A — w tym przypadku ekspozycja może ulec dodatkowemu zwiększeniu (patrz punkty 4.5 i 5.2). W takich przypadkach nie można udzielić zaleceń dotyczących dawkowania.
Ograniczenia danych klinicznych
W badaniach klinicznych dotyczących cIAI nie brali udziału pacjenci z obniżoną odpornością. Większość pacjentów (80%) osiągała początkowe wyniki według skali APACHE II wynoszące <10; u 5,4% pacjentów występowała początkowo równoległa bakteriemia; u 34% pacjentów występowało powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego.
Koagulopatia Erawacyklina może wydłużać zarówno czas protrombinowy (PT), jak i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Ponadto podczas stosowania erawacykliny zgłaszano hipofibrynogenemię. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia erawacykliną i regularnie w trakcie leczenia należy monitorować parametry krzepnięcia krwi, takie jak PT lub inne odpowiednie testy oceny stanu układu krzepnięcia krwi, w tym fibrynogen we krwi.
Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę erawacykliny
Równoczesne podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP 3A4/3A5, zmieniało farmakokinetykę erawacykliny, zmniejszając ekspozycję o około 32% i zwiększając klirens o około 54%. Dawkę erawacykliny należy zwiększyć o około 50% (1,5 mg/kg dożylnie co 12 h) w przypadku podawania równoczesnego z ryfampicyną lub innymi silnymi induktorami CYP3A, takimi jak fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, zmieniło farmakokinetykę erawacykliny, zwiększając parametr Cmax o około 5%, parametr AUC0-24 o około 23% i zmniejszając klirens. Nie jest oczekiwane istotne z klinicznego punktu widzenia zwiększenie ekspozycji, w związku z czym w przypadku równoczesnego podawania erawacykliny z inhibitorami CYP3A nie jest wymagane dostosowanie dawki. Jednakże pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A (np. rytonawir, itrakonazol, klarytromycynę) w połączeniu z innymi czynnikami mogącymi zwiększać ekspozycję, takimi jak ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) otyłość, należy monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
W badaniach in vitro wykazano, że erawacyklina jest substratem transporterów P-gp, OATP1B1 i OATP1B3. Nie można wykluczyć interakcji między lekami in vivo, a jednoczesne podawanie erawacykliny z innymi produktami leczniczymi blokującymi te transportery (przykłady inhibitorów OATP1B1/3: atazanawir, cyklosporyna, lopinawir i sakwinawir) może spowodować zwiększenie stężenia erawacykliny w osoczu.
Potencjalny wpływ erawacykliny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
W badaniach in vitro erawacyklina i produkty jej metabolizmu nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP lub białek transportowych (patrz punkt 5.2). Interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami tych enzymów lub transporterów są zatem mało prawdopodobne.
Ciąża
Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania erawacykliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
Podobnie jak inne antybiotyki należące do klasy tetracyklin erawacyklina może powodować trwałe uszkodzenia zębów (przebarwienie i wady szkliwa) oraz opóźnienie procesów kostnienia u płodów w przypadku ekspozycji in utero w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Przyczyną jest gromadzenie się jej w tkankach o dużej wymianie wapnia i tworzenie chelatów wapniowych (patrz punkty 4.4 i 5.3). Produktu leczniczego Xerava nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania erawacykliny.
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zachodzenia w ciążę podczas przyjmowania erawacykliny.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy erawacyklina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie erawacykliny i jej metabolitów do mleka kobiet karmiących piersią (patrz punkt 5.3).
Długotrwałe stosowanie innych tetracyklin podczas karmienia piersią może prowadzić do znacznego wchłaniania przez karmione dziecko i nie jest zalecane ze względu na ryzyko przebarwienia zębów i opóźnienia procesów kostnienia u dziecka.
Decyzja o kontynuowaniu lub zaprzestaniu karmienia piersią lub kontynuacji bądź przerwaniu leczenia produktem Xerava powinna zostać podjęta z uwzględnieniem korzyści płynących z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.
Płodność
Brak jest danych dotyczących wpływu erawacykliny na płodność u ludzi. Erawacyklina wpłynęła na parzenie się i płodność u samców szczurów przy klinicznie istotnych ekspozycjach (patrz punkt 5.3).
Erawacyklina może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podawania erawacykliny mogą występować zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania
W badaniach klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z cIAI leczonych erawacykliną (n = 576) były nudności (3,0%), wymioty, zapalenie żył w miejscu podania infuzji (po 1,9%), zapalenie żył (1,4%), zakrzepica w miejscu podania infuzji (0,9%), biegunka (0,7%), rumień w miejscu nakłucia naczynia (0,5%), nadmierna potliwość, zakrzepowe zapalenie żył, niedoczulica w miejscu podania infuzji i bóle głowy (po 0,3%), zwykle łagodne lub o umiarkowanym natężeniu.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Działania niepożądane stwierdzone dla erawacykliny przedstawiono w tabeli 1. Działania niepożądane są klasyfikowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością występowania. Częstość występowania działań niepożądanych definiowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
| Tabela 1 | Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych erawacykliny w badaniach klinicznych | ||
|---|---|---|---|
| Klasyfikacja układów i narządów | Często | Niezbyt często | |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Hipofibrynogenemia Zwiększony międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) Wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) Wydłużony czas protrombinowy (PT) | ||
| Zaburzenia układu immunologicznego | Nadwrażliwość | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | Zawroty głowy Ból głowy | ||
| Zaburzenia naczyniowe | Zakrzepowe zapalenie żyła Zapalenie żyłb | ||
| Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności Wymioty | Zapalenie trzustki Biegunka | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Zwiększenie aktywności amino transferazy asparaginianowej (AST) Zwiększenie aktywności amino transferazy alaninowej (ALT) Hiperbilirubinemia | ||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Wysypka Nadmierna potliwość | ||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Reakcje w miejscu podania infuzji c |
a. Zakrzepowe zapalenie żył obejmuje następujące jednostki określone preferowanymi terminami: zakrzepowe zapalenie żył i zapalenie żył w miejscu podania infuzji. b. Zapalenie żył obejmuje następujące jednostki określone preferowanymi terminami: zapalenie żył, zapalenie żył w miejscu podania infuzji, powierzchniowe zapalenie żył oraz zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia. c. Reakcje w miejscu podania infuzji obejmują następujące jednostki określone preferowanymi terminami: rumień w miejscu wstrzyknięcia, niedoczulica w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu nakłucia naczynia oraz ból w miejscu nakłucia naczynia.
Opis wybranych działań niepożądanych
Reakcje w miejscu podania infuzji U pacjentów leczonych erawacykliną stwierdzono łagodne do umiarkowanych reakcje w miejscu podania infuzji, obejmujące ból lub dyskomfort, rumień i obrzęk lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, a także powierzchniowe zakrzepowe zapalenie żył i (lub) zapalenie żył. Reakcje w miejscu podania infuzji można ograniczyć, zmniejszając stężenie podawanej erawacykliny lub szybkość wykonywania infuzji.
Działania antybiotyków należących do klasy tetracyklin Działania niepożądane antybiotyków należących do klasy tetracyklin obejmują nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu (pseudotumor cerebri) oraz działanie przeciwanaboliczne, prowadzące do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego, azotemii, kwasicy i hiperfosfatemii.
Biegunka Działania niepożądane klasy antybiotyków obejmują rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy oraz przerost niewrażliwych organizmów, w tym grzybów (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych biegunka związana z leczeniem wystąpiła u 0,7% pacjentów. Wszystkie przypadki były łagodne.
Dzieci i młodzież W badaniu fazy I mającym na celu określenie farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania pojedynczej dawki erawacykliny podawanej dożylnie u dzieci w wieku od 8 do mniej niż 18 lat (n=19, w tym 10 w wieku poniżej 12 lat) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności (26,3%), wymioty (15,8%), ból głowy (15,8%) i nadmierna potliwość (10,5%). Na ogół działania niepożądane miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i były podobne do działań niepożądanych obserwowanych u osób dorosłych. Dwa zdarzenia oceniono jako ciężkie, w tym jeden przypadek reakcji anafilaktycznej i jeden przypadek wysięku opłucnowego, który oceniono również jako poważny.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W badaniach, podczas których zdrowym ochotnikom podawano erawacyklinę w dawce do 3 mg/kg mc., zaobserwowano, że dawki większe od zalecanej skutkują wyższym wskaźnikiem występowania nudności i wymiotów.
W przypadku podejrzenia przedawkowania stosowanie produktu Xerava należy przerwać i monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, tetracykliny, kod ATC: J01AA13.
Mechanizm działania
Mechanizm działania erawacykliny obejmuje zakłócenie syntezy białka bakteryjnego przez związanie z podjednostką rybosomalną 30S, uniemożliwiające włączenie reszt aminokwasowych do wydłużających się łańcuchów peptydowych.
Substytucje C-7 i C-9 w erawacyklinie nie zachodzą w żadnych występujących naturalnie lub półsyntetycznych tetracyklinach. Schemat substytucji pobudza działanie przeciwdrobnoustrojowe, w tym utrzymanie działania in vitro przeciwko szczepom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym wykazującym specyficzne mechanizmy odporności na tetracyklinę (tj. usuwanie pompą błonową przez białka tet(A), tet(B) i tet(K); zabezpieczenie rybosomalne zakodowane przez białka tet(M) i tet(Q)). Erawacyklina nie jest substratem dla pompy MepA u Staphylococcus aureus, którą opisano jako mechanizm oporności na tygecyklinę. Na erawacyklinę nie działają również enzymy unieszkodliwiające lub modyfikujące aminoglikozydy.
Mechanizm odporności
Odporność na erawacyklinę zaobserwowano u Enterococcus zawierających modyfikację w rpsJ. Nie występuje oporność krzyżowa typu „target-based” między erawacykliną a innymi grupami antybiotyków takimi jak chinolony, penicyliny, cefalosporyny i karbapenemy.
Inne mechanizmy odporności bakterii, które mogłyby potencjalnie oddziaływać na erawacyklinę, są związane ze zwiększonym naturalnym nieswoistym wypompowywaniem leku powodującym wielolekoodporność (MDR).
Wartości graniczne badania wrażliwości
Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) dla erawacykliny. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic breakpoints_en.xlsx
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Powierzchnia pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (AUC) podzielona przez minimalne stężenie hamujące (MIC) erawacykliny została określona jako najlepszy predyktor skuteczności in vitro z wykorzystaniem ekspozycji ludzkiego stanu stacjonarnego na środek chemostatyczny, potwierdzony in vivo w modelach zwierzęcych zakażeń.
Skuteczność kliniczna w stosunku do określonych czynników chorobotwórczych
W badaniach klinicznych została wykazana skuteczność w stosunku do czynników chorobotwórczych określonych jako wywołujące cIAI, które były wrażliwe na erawacyklinę in vitro:
- Escherichia coli
- Klebsiella pneumoniae
- Staphylococcus aureus
- Enterococcus faecalis
- Enterococcus faecium
- Viridans Streptococcus spp.
Aktywność przeciwbakteryjna w stosunku do innych istotnych czynników chorobotwórczych
Dane in vitro wskazują, że na erawacyklinę nie jest wrażliwy niżej wymieniony czynnik chorobotwórczy:
- Pseudomonas aeruginosa
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Xerava w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cIAI (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Erawacyklina jest podawana dożylnie, w związku z czym jest w 100% biodostępna.
Średnie parametry farmakokinetyczne erawacykliny po pojedynczym i wielokrotnych infuzjach dożylnych (trwających 60 minut) w dawce 1 mg/kg mc., wykonywanych u zdrowych osób dorosłych co 12 godzin, przedstawiono w tabeli 2.
| Tabela 2 | Średnie (% CV) parametry farmakokinetyczne w osoczu dla erawacykliny po pojedynczym i wielokrotnych infuzjach dożylnych zdrowym osobom dorosłym | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Dawkowanie erawacykliny | Parametry PK średnia arytmetyczna (% CV) | |||||
| Cmax (ng/ml) | tmaxa (h) | AUC0-12b (ng*h/ml) | t1/2 (h) | |||
| 1,0 mg/kg mc. dożylnie co 12 godzin (n=6) | Dzień 1 | 2125 (15) | 1,0 (1,0–1,0) | 4305 (14) | 9 (21) | |
| Dzień 10 | 1825 (16) | 1,0 (1,0–1,0) | 6309 (15) | 39 (32) |
a Średni (zakres) reprezentowany b AUC dla dnia 1 = AUC 0-12 po pierwszej dawce i AUC dla dnia 10 = AUC dla stanu stacjonarnego0- 12
Dystrybucja
Wiązanie in vitro erawacykliny z białkami osocza ludzkiego zwiększa się wraz ze wzrostem stężenia, ze związaniem 79%, 86% i 90% w stężeniach odpowiednio 0,1, 1 i 10 µg/ml. Średnia objętość dystrybucji (% CV) w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników po przyjęciu dawki 1 mg/kg co 12 h wynosi w przybliżeniu 321 l (6,35), czyli jest większa niż całkowita objętość wody w organizmie.
Metabolizm
Nieprzetworzona erawacyklina jest głównym składnikiem związanym z produktem leczniczym występującym w osoczu i w moczu człowieka. Erawacyklina jest metabolizowana przede wszystkim przez utlenianie pierścienia pirolidynowego z udziałem CYP3A4 i FMO do TP-6208 oraz chemiczną epimeryzację w C-4 do TP-498. Dodatkowe drugorzędne metabolity powstają w wyniku glukuronidacji, utleniania i hydrolizy. TP-6208 i TP-498 nie są uznawane za farmakologicznie czynne.
Erawacyklina jest substratem dla transporterów P-gp, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie dla BCRP.
Eliminacja
Erawacyklina jest wydalana w moczu i w kale. Klirens nerkowy i żółciowy oraz bezpośrednie wydalanie jelitowe odpowiadają za odpowiednio około 35% i 48% całkowitego klirensu w organizmie po podaniu jednej dawki dożylnej zawierającej 60 mg 14C-erawacykliny.
Liniowość lub nieliniowość
Wielkości C i AUC erawacykliny u zdrowych osób dorosłych zwiększają się w przybliżeniu max proporcjonalnie do zwiększania dawki. Po podaniu dożylnym 1 mg/kg mc. co 12 godzin występuje akumulacja wynosząca około 45%.
W poddanym badaniom klinicznym zakresie wielokrotnych dawek dożylnych erawacykliny parametry farmakokinetyczne AUC i Cmax wykazują liniowość, aczkolwiek ze zwiększeniem dawki wzrost wartości AUC i Cmax staje się nieco mniej proporcjonalny do zwiększania dawki.
Potencjalne interakcje lekowe
Erawacyklina i jej metabolity nie są w warunkach in vitro inhibitorami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Erawacyklina, TP-498 i TP-6208 nie są induktorami CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4.
Erawacyklina, TP-498 i TP-6208 nie są inhibitorami transporterów BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ani MATE2-K. Metabolity TP-498 i TP-6208 nie są w warunkach in vitro inhibitorami P-gp.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek Średnia geometryczna najmniejszych kwadratów Cmax dla erawacykliny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wzrosła o 8,8% w porównaniu z pacjentami zdrowymi (90% CI -19,4, 45,2). Średnia geometryczna najmniejszych kwadratów AUC0-inf dla erawacykliny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) spadła o 4,0% w porównaniu z pacjentami zdrowymi (90% CI -14,0, 12,3).
Zaburzenia czynności wątroby Średnia geometryczna Cmax dla erawacykliny u pacjentów z lekkimi (stopnia A w klasyfikacji Childa Pugha), średnimi (stopnia B w klasyfikacji Childa-Pugha) i ciężkimi (stopnia C w klasyfikacji Childa Pugha) zaburzeniami czynności wątroby wzrosła o odpowiednio 13,9%, 16,3%, i 19,7% w porównaniu z pacjentami zdrowymi. Średnia geometryczna AUC0-inf dla erawacykliny u pacjentów z lekkimi, średnimi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wzrosła o odpowiednio 22,9%, 37,9% i 110,3% w porównaniu z pacjentami zdrowymi.
Płeć W populacji, na której wykonano analizę farmakokinetyczną dla erawacykliny, nie zaobserwowano dla niej żadnych istotnych klinicznie różnic AUC w odniesieniu do płci.
Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) W populacji, na której wykonano analizę farmakokinetyczną dla erawacykliny, nie zaobserwowano dla niej żadnych istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki erawacykliny w odniesieniu do wieku.
Dzieci i młodzież Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne. Wyniki były niejednoznaczne, w związku z czym nie udało się określić dawki u dzieci w wieku poniżej 12 lat / o masie ciała poniżej 50 kg. Przewiduje się, że u młodzieży (w wieku 12–17 lat) o masie ciała co najmniej 50 kg ekspozycja w przypadku podawania dawki 1 mg/kg co 12 godzin będzie porównywalna do ekspozycji u osób dorosłych.
Masa ciała W populacji, na której wykonano analizę farmakokinetyczną, stwierdzono zależność dyspozycji erawacykliny (klirens i objętość) od masy ciała. Jednakże otrzymane różnice ekspozycji na erawacyklinę w kategoriach AUC nie uzasadniają zmian dawki w badanym zakresie mas ciała. Nie są dostępne dane dla pacjentów o masie ciała przekraczającej 137 kg. Wpływ poważnej otyłości na ekspozycję na erawacyklinę nie został zbadany.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności dawki powtórzonej prowadzonych na szczurach, psach i małpach zaobserwowano dla erawacykliny zmniejszenie liczby limfocytów/zanik węzłów chłonnych, śledziony i grasicy, spadek liczby erytrocytów, retikulocytów, leukocytów i płytek krwi (u psów i małp), w połączeniu z ubogokomórkowością szpiku kostnego oraz szkodliwym wpływem na przewód pokarmowy (pies i małpa). Zaobserwowane efekty były odwracalne lub częściowo odwracalne w okresie regeneracji trwającym od 3 do 7 tygodni.
Odbarwienie kości (przy braku ustaleń histologicznych), które nie było w pełni odwracalne w okresach regeneracji trwających do 7 tygodni, zaobserwowano u szczurów i małp po 13 tygodniach dawkowania.
Dożylne podawanie dużych dawek erawacykliny w badaniach prowadzonych na szczurach i psach było powiązane z reakcjami skórnymi (w tym pokrzywkami, zadrapaniami, obrzękiem i (lub) rumieniem skórnym).
W badaniach płodności samców szczurów erawacyklina podawana w dawce odpowiadającej około 5 krotności ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC) doprowadziła do znacznej redukcji liczby ciąż. Zaobserwowane efekty były odwracalne po 70-dniowym (10-tygodniowym) okresie regeneracji, równoważnym z cyklem spermatogennym u szczura. Obserwowane efekty dotyczące męskich narządów rozrodczych występowały również u szczurów w badaniach toksyczności dawki powtórzonej prowadzonych przez 14 dni lub 13 tygodni przy ekspozycji większej niż 10- lub 5-krotna ekspozycja kliniczna na podstawie AUC. Obserwacje obejmowały zwyrodnienie cewek nasiennych, oligospermię i pozostałości komórkowe w najądrzach, zatrzymywanie spermatydów w cewkach nasiennych, wzrost zatrzymywania spermatydów w komórkach Sertolego oraz wakuolizację komórek Sertolego i zmniejszenie liczby plemników. U samic szczurów nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na parzenie się lub płodność.
W badaniach zarodków i płodów nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu u szczurów, u których występowała ekspozycja porównywalna do ekspozycji klinicznej, ani u królików, u których występowała ekspozycja 1,9-krotnie wyższa niż ekspozycja kliniczna (na podstawie AUC) odpowiednio u szczurów i królików. Dawki wyższe niż 2- lub 4-krotnie większe niż ekspozycja kliniczna (na podstawie AUC) związane były z toksycznością dla matek (obserwacje kliniczne i spadek przyrostu masy ciała oraz spożycia pokarmu), zmniejszeniem masy ciała płodu i opóźnieniami kostnienia szkieletu u obydwu gatunków oraz poronieniami u królika.
Badania na zwierzętach wskazują, że erawacyklina przechodzi przez łożysko i znajduje się w osoczu płodowym. Erawacyklina (i jej metabolity) są wydalane w mleku u szczurów w okresie laktacji.
Erawacyklina nie jest genotoksyczna. Nie przeprowadzono badań w zakresie karcynogenności erawacykliny.
Produkt Xerava może być potencjalnie bardzo trwały w osadach słodkowodnych.
6.1 Substancje pomocnicze
Mannitol (E421) Sodu wodorotlenek (dostosowanie pH) Kwas solny (dostosowanie pH)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
6.3 Okres ważności
3 lata
Stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania po rekonstytucji we fiolce została wykazana dla okresu 1 godziny w temperaturze 25 °C.
Stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania po rozcieńczeniu została wykazana dla okresu 72 godzin 2 °C-8 °C i 12 godzin w temperaturze 25 °C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać natychmiast użyty. Jeśli nie będzie natychmiast użyty, za czas oraz warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj nie powinny wynosić powyżej 72 godzin w temperaturze 2 °C–8 °C, chyba że metoda rekonstytucji/rozcieńczenia była przeprowadzona w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2 °C–8 °C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Szklana fiolka typu I o pojemności 10 ml z zatyczką z gumy chlorobutylowej i aluminiową nasadką.
Wielkości opakowań: opakowania po 1 fiolce i wielopaki po 12 fiolek (12 opakowań po 1 fiolce w każdym).
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Ogólne środki ostrożności
Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.
Podczas przygotowania roztworu do infuzji należy stosować technikę aseptyczną.
Instrukcja dotycząca rekonstytucji
Zawartość wymaganej liczby fiolek należy rozpuścić, używając dla każdej 5 ml wody do wstrzykiwań i delikatnie mieszając do czasu całkowitego rozpuszczenia proszku. Należy unikać wstrząsania lub gwałtownych ruchów, ponieważ może to powodować pienienie.
Roztwór produktu Xerava powinien być klarowny i mieć kolor od jasnożółtego do pomarańczowego. Roztworu nie należy używać, jeśli występują w nim cząstki lub jest mętny.
Przygotowanie roztworu do infuzji
W celu podania sporządzony roztwór należy poddać dalszemu rozcieńczeniu, stosując roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Obliczoną objętość sporządzonego roztworu należy dodać do worka infuzyjnego do uzyskania stężenia docelowego wynoszącego 0,3 mg/ml, w zakresie 0,2 do 0,6 mg/ml. Patrz przykładowe obliczenia w tabeli 3 (dorośli) i tabeli 4 (młodzież w wieku 12– 17 lat).
Delikatnie odwrócić worek, aby wymieszać roztwór.
Tabela 3 Przykładowe obliczenia dla pacjentów dorosłych o masie ciała od 40 kg do 200 kg1
| Masa ciała pacjenta (kg) | Dawka całkowita (mg) | Liczba fiolek potrzebnych do rekonstytucji | Całkowita objętość do rozcieńczenia (ml) | Zalecana wielkość worka infuzyjnego (ml) |
|---|---|---|---|---|
| 40 | 40 | 1 | 4 | 100 |
| 60 | 60 | 2 | 6 | 250 |
| 80 | 80 | 2 | 8 | 250 |
| 100 | 100 | 2 | 10 | 250 |
| 150 | 150 | 3 | 15 | 500 |
| 200 | 200 | 4 | 20 | 500 |
1Dokładną dawkę należy obliczyć na podstawie masy ciała konkretnego pacjenta.
Dla mas ciała pacjentów dorosłych w zakresie ≥ 40 kg–< 50 kg: Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 100 ml.
Dla mas ciała pacjentów dorosłych w zakresie 50 kg–100 kg: Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 250 ml.
Dla mas ciała pacjentów dorosłych >100 kg: Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 500 ml.
Tabela 4 Przykładowe obliczenia dla młodzieży (w wieku 12–17 lat) o masie ciała od 50 kg do 90 kg1
| Masa ciała pacjenta (kg) | Dawka całkowita (mg) | Liczba fiolek potrzebnych do rekonstytucji | Całkowita objętość do rozcieńczenia (ml) | Zalecana wielkość worka infuzyjnego (ml) |
|---|---|---|---|---|
| 50 | 50 | 1 | 5 | 250 |
| 60 | 60 | 2 | 6 | 250 |
| 70 | 70 | 2 | 7 | 250 |
| 80 | 80 | 2 | 8 | 250 |
| 90 | 90 | 2 | 9 | 250 |
1Dokładną dawkę należy obliczyć na podstawie masy ciała konkretnego pacjenta.
Dla młodzieży o masie ciała w zakresie 50 kg–90 kg: Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 250 ml.
Infuzja Przed podaniem substancji roztwór gotowy do użycia powinien być poddany oględzinom pod kątem cząstek stałych. Sporządzony i rozcieńczony roztwór, który zawiera widoczne cząstki lub jest mętny, należy wyrzucić.
Po rozcieńczeniu produkt Xerava jest podawany drogą dożylną przez około 1 godzinę.
Sporządzony i rozcieńczony roztwór należy podawać wyłącznie w postaci infuzji dożylnej. Nie wolno go podawać w postaci bolusu dożylnego.
Jeżeli w przypadku sekwencyjnej infuzji różnych produktów leczniczych używana jest ta sama linia dożylna, należy ją przepłukać przed infuzją i po jej wykonaniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).
Utylizacja
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
PAION Pharma GmbH Heussstraße 25
52078 Aachen Brand
Niemcy
8. Numer pozwolenia
EU/1/18/1312/001 EU/1/18/1312/002
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 września 2018 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 12 kwietnia 2023
Każda fiolka zawiera 100 mg erawacykliny.
Po rekonstytucji każdy mililitr zawiera 20 mg erawacykliny. Po dalszym rozcieńczeniu 1 mililitr zawiera 0,6 mg erawacykliny.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).
Substancja zbita w twardą masę o barwie od jasnożółtej do ciemnożółtej.
Produkt Xerava jest wskazany do stosowania u młodzieży w wieku co najmniej 12 lat o masie ciała co najmniej 50 kg i u dorosłych w leczeniu powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych (cIAI) (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
Dawkowanie
Zalecany schemat podawania to 1 mg erawacykliny na kg masy ciała co 12 godzin przez 4 do 14 dni.
Silne induktory CYP3A4 W przypadku pacjentów, którym jednocześnie podawane są silne induktory CYP3A4, zalecany schemat podawania to 1,5 mg erawacykliny na kg masy ciała co 12 godzin przez 4 do 14 dni (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Osoby w podeszłym wieku (≥ 65. roku życia) Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych hemodializie. Erawacyklinę można podawać niezależnie od pory wykonywania hemodializy (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xerava u dzieci w wieku poniżej 12 lat ani u młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Produktu leczniczego Xerava nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na ryzyko przebarwienia zębów (patrz punkty 4.4 i 4.6).
Sposób podawania
Podanie dożylne.
Produkt Xerava jest podawany wyłącznie w postaci infuzji dożylnej trwającej około godzinę (patrz punkt 4.4).
Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na antybiotyki należące do klasy tetracyklin.
Reakcje anafilaktyczne
Dla innych antybiotyków należących do klasy tetracyklin są możliwe i były zgłaszane poważne, sporadycznie śmiertelne, reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). W przypadku reakcji nadwrażliwości leczenie za pomocą erawacykliny należy natychmiast przerwać i podjąć odpowiednie środki ratownicze.
Biegunka związana z Clostridioides difficile
Przypadki powiązanego z antybiotykami zapalenia okrężnicy i rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy były zgłaszane w związku ze stosowaniem niemal wszystkich antybiotyków. Mogą one mieć stopień ciężkości od łagodnego do zagrażającego życiu. Ważne, aby uwzględnić to rozpoznanie w przypadku pacjentów z biegunką podczas leczenia erawacykliną lub po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). W takich okolicznościach należy rozważyć przerwanie podawania erawacykliny i zastosowanie środków wspomagających wraz z podaniem specyficznych leków przeciwko Clostridioides difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych blokujących perystaltykę.
Reakcje w miejscu podania infuzji
Erawacyklina jest podawana przez wykonanie infuzji dożylnej o czasie trwania wynoszącym około 1 godziny w celu minimalizacji ryzyka reakcji w miejscu podania infuzji. Podczas podawania erawacykliny w badaniach klinicznych zaobserwowano rumień w miejscu podania infuzji, ból/bolesność, zapalenie żył i zakrzepowe zapalenie żył (patrz punkt 4.8). W przypadku poważnych reakcji należy przerwać podawanie erawacykliny do czasu określenia nowego miejsca infuzji dożylnej. Dodatkowe środki mające na celu zmniejszenie częstości i ciężkości reakcji w miejscu podania infuzji obejmują zmniejszenie szybkości infuzji erawacykliny i (lub) jej stężenia.
Niewrażliwe drobnoustroje
Długotrwałe stosowanie może spowodować przerost niewrażliwych drobnoustrojów, w tym grzybów. Wystąpienie podczas leczenia nadkażenia może skutkować koniecznością przerwania go. Należy zastosować inne stosowne środki i uwzględnić alternatywną terapię przeciwdrobnoustrojową zgodnie z istniejącymi wytycznymi terapeutycznymi.
Zapalenie trzustki
Przypadki zapalenia trzustki były zgłaszane w związku ze stosowaniem erawacykliny. Niektóre z nich były ciężkie (patrz punkt 4.8). W razie podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać podawanie erawacykliny.
Dzieci i młodzież
Produktu Xerava nie należy stosować w okresie rozwoju zębów (podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i u dzieci w wieku poniżej 8 lat), ponieważ może on spowodować trwałe przebarwienie zębów (kolor żółto-szaro-brązowy) (patrz punkt 4.6).
Równoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4
Przewidywane jest zwiększenie przez leki indukujące CYP3A4 szybkości i stopnia metabolizmu erawacykliny. Induktory CYP3A4 działają w sposób zależny od czasu, a maksymalny efekt po wprowadzeniu może wystąpić po upływie co najmniej 2 tygodni. Analogicznie zanik indukcji CYP3A4 może wystąpić po co najmniej 2 tygodniach. Przewiduje się, że stosowanie równoczesne z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego) spowoduje zmniejszenie skuteczności erawacykliny (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w klasyfikacji Childa-Pugha) może wystąpić zwiększona ekspozycja na produkt. W związku z tym takich pacjentów należy monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkt 4.8), w szczególności jeśli są oni otyli lub przyjmują również silne inhibitory CYP3A — w tym przypadku ekspozycja może ulec dodatkowemu zwiększeniu (patrz punkty 4.5 i 5.2). W takich przypadkach nie można udzielić zaleceń dotyczących dawkowania.
Ograniczenia danych klinicznych
W badaniach klinicznych dotyczących cIAI nie brali udziału pacjenci z obniżoną odpornością. Większość pacjentów (80%) osiągała początkowe wyniki według skali APACHE II wynoszące < 10; u 5,4% pacjentów występowała początkowo równoległa bakteriemia; u 34% pacjentów występowało powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego.
Koagulopatia
Erawacyklina może wydłużać zarówno czas protrombinowy (PT), jak i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Ponadto podczas stosowania erawacykliny zgłaszano hipofibrynogenemię. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia erawacykliną i regularnie w trakcie leczenia należy monitorować parametry krzepnięcia krwi, takie jak PT lub inny odpowiednie testy oceny stanu układu krzepnięcia krwi, w tym fibrynogen we krwi.
Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę erawacykliny
Równoczesne podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP 3A4/3A5, zmieniało farmakokinetykę erawacykliny, zmniejszając ekspozycję o około 32% i zwiększając klirens o około 54%. Dawkę erawacykliny należy zwiększyć o około 50% (1,5 mg/kg dożylnie co 12 h) w przypadku podawania równoczesnego z ryfampicyną lub innymi silnymi induktorami CYP3A, takimi jak fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, zmieniło farmakokinetykę erawacykliny, zwiększając parametr Cmax o około 5%, parametr AUC0-24 o około 23% i zmniejszając klirens. Nie jest oczekiwane istotne z klinicznego punktu widzenia zwiększenie ekspozycji, w związku z czym w przypadku równoczesnego podawania erawacykliny z inhibitorami CYP3A nie jest wymagane dostosowanie dawki. Jednakże pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A (np. rytonawir, itrakonazol, klarytromycynę) w połączeniu z innymi czynnikami mogącymi zwiększać ekspozycję, takimi jak ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) otyłość, należy monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
W badaniach in vitro wykazano, że erawacyklina jest substratem transporterów P-gp, OATP1B1 i OATP1B3. Nie można wykluczyć interakcji między lekami in vivo, a jednoczesne podawanie erawacykliny z innymi produktami leczniczymi blokującymi te transportery (przykłady inhibitorów OATP1B1/3: atazanawir, cyklosporyna, lopinawir i sakwinawir) może spowodować zwiększenie stężenia erawacykliny w osoczu.
Potencjalny wpływ erawacykliny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
W badaniach in vitro erawacyklina i produkty jej metabolizmu nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP lub białek transportowych (patrz punkt 5.2). Interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami tych enzymów lub transporterów są zatem mało prawdopodobne.
Ciąża
Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania erawacykliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
Podobnie jak inne antybiotyki należące do klasy tetracyklin erawacyklina może powodować trwałe uszkodzenia zębów (przebarwienie i wady szkliwa) oraz opóźnienie procesów kostnienia u płodów w przypadku ekspozycji in utero w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Przyczyną jest gromadzenie się jej w tkankach o dużej wymianie wapnia i tworzenie chelatów wapniowych (patrz punkty 4.4 i 5.3). Produktu leczniczego Xerava nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podania erawacykliny.
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zachodzenia w ciążę podczas przyjmowania erawacykliny.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy erawacyklina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie erawacykliny i jej metabolitów do mleka kobiet karmiących piersią (patrz punkt 5.3).
Długotrwałe stosowanie innych tetracyklin podczas karmienia piersią może prowadzić do znacznego wchłaniania przez karmione dziecko i nie jest zalecane ze względu na ryzyko przebarwienia zębów i opóźnienia procesów kostnienia u dziecka.
Decyzja o kontynuowaniu lub zaprzestaniu karmienia piersią lub kontynuacji bądź przerwaniu leczenia produktem Xerava powinna zostać podjęta z uwzględnieniem korzyści płynących z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.
Płodność
Brak jest danych dotyczących wpływu erawacykliny na płodność u ludzi. Erawacyklina wpłynęła na parzenie się i płodność u samców szczurów przy klinicznie istotnych ekspozycjach (patrz punkt 5.3).
Erawacyklina może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podawania erawacykliny mogą występować zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania
W badaniach klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z cIAI leczonych erawacykliną (n = 576) były nudności (3,0%), wymioty, zapalenie żył w miejscu podania infuzji (po 1,9%), zapalenie żył (1,4%), zakrzepica w miejscu podania infuzji (0,9%), biegunka (0,7%), rumień w miejscu nakłucia naczynia (0,5%), nadmierna potliwość, zakrzepowe zapalenie żył, niedoczulica w miejscu podania infuzji i bóle głowy (po 0,3%), zwykle łagodne lub o umiarkowanym natężeniu.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Działania niepożądane stwierdzone dla erawacykliny przedstawiono w tabeli 1. Działania niepożądane są klasyfikowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością występowania. Częstość występowania działań niepożądanych definiowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
| Tabela 1 | Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych erawacykliny w badaniach klinicznych | ||
|---|---|---|---|
| Klasyfikacja układów i narządów | Często | Niezbyt często | |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Hipofibrynogenemia Zwiększony międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) Wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) Wydłużony czas protrombinowy (PT) | ||
| Zaburzenia układu immunologicznego | Nadwrażliwość | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | Zawroty głowy Ból głowy | ||
| Zaburzenia naczyniowe | Zakrzepowe zapalenie żyła Zapalenie żyłb | ||
| Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności Wymioty | Zapalenie trzustki Biegunka | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Zwiększenie aktywności amino transferazy asparaginianowej (AST) Zwiększenie aktywności amino transferazy alaninowej (ALT) Hiperbilirubinemia | ||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Wysypka Nadmierna potliwość | ||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Reakcje w miejscu podania infuzji c |
a. Zakrzepowe zapalenie żył obejmuje następujące jednostki określone preferowanymi terminami: zakrzepowe zapalenie żył i zapalenie żył w miejscu podania infuzji. b. Zapalenie żył obejmuje następujące jednostki określone preferowanymi terminami: zapalenie żył, zapalenie żył w miejscu podania infuzji, powierzchniowe zapalenie żył oraz zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia. c. Reakcje w miejscu podania infuzji obejmują następujące jednostki określone preferowanymi terminami: rumień w miejscu wstrzyknięcia, niedoczulica w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu nakłucia naczynia oraz ból w miejscu nakłucia naczynia.
Opis wybranych działań niepożądanych
Reakcje w miejscu podania infuzji U pacjentów leczonych erawacykliną stwierdzono łagodne do umiarkowanych reakcje w miejscu podania infuzji, obejmujące ból lub dyskomfort, rumień i obrzęk lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, a także powierzchniowe zakrzepowe zapalenie żył i (lub) zapalenie żył. Reakcje w miejscu podania infuzji można ograniczyć, zmniejszając stężenie podawanej erawacykliny lub szybkość wykonywania infuzji.
Działania antybiotyków należących do klasy tetracyklin Działania niepożądane antybiotyków należących do klasy tetracyklin obejmują nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu (pseudotumor cerebri) oraz działanie przeciwanaboliczne, prowadzące do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego, azotemii, kwasicy i hiperfosfatemii.
Biegunka Działania niepożądane klasy antybiotyków obejmują rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy oraz przerost niewrażliwych organizmów, w tym grzybów (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych biegunka związana z leczeniem wystąpiła u 0,7% pacjentów. Wszystkie przypadki były łagodne.
Dzieci i młodzież W badaniu fazy I mającym na celu określenie farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania pojedynczej dawki erawacykliny podawanej dożylnie u dzieci w wieku od 8 do mniej niż 18 lat (n=19, w tym 10 w wieku poniżej 12 lat) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności (26,3%), wymioty (15,8%), ból głowy (15,8%) i nadmierna potliwość (10,5%). Na ogół działania niepożądane miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i były podobne do działań niepożądanych obserwowanych u osób dorosłych. Dwa zdarzenia oceniono jako ciężkie, w tym jeden przypadek reakcji anafilaktycznej i jeden przypadek wysięku opłucnowego, który oceniono również jako poważny.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W badaniach, podczas których zdrowym ochotnikom podawano erawacyklinę w dawce do 3 mg/kg mc., zaobserwowano, że dawki większe od zalecanej skutkują wyższym wskaźnikiem występowania nudności i wymiotów.
W przypadku podejrzenia przedawkowania stosowanie produktu Xerava należy przerwać i monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, tetracykliny, kod ATC: J01AA13.
Mechanizm działania
Mechanizm działania erawacykliny obejmuje zakłócenie syntezy białka bakteryjnego przez związanie z podjednostką rybosomalną 30S, uniemożliwiające włączenie reszt aminokwasowych do wydłużających się łańcuchów peptydowych.
Substytucje C-7 i C-9 w erawacyklinie nie zachodzą w żadnych występujących naturalnie lub półsyntetycznych tetracyklinach. Schemat substytucji pobudza działanie przeciwdrobnoustrojowe, w tym utrzymanie działania in vitro przeciwko szczepom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym wykazującym specyficzne mechanizmy odporności na tetracyklinę (tj. usuwanie pompą błonową przez białka tet(A), tet(B) i tet(K); zabezpieczenie rybosomalne zakodowane przez białka tet(M) i tet(Q)). Erawacyklina nie jest substratem dla pompy MepA u Staphylococcus aureus, którą opisano jako mechanizm oporności na tygecyklinę. Na erawacyklinę nie działają również enzymy unieszkodliwiające lub modyfikujące aminoglikozydy.
Mechanizm odporności
Odporność na erawacyklinę zaobserwowano u Enterococcus zawierających modyfikację w rpsJ. Nie występuje oporność krzyżowa typu „target-based” między erawacykliną a innymi grupami antybiotyków takimi jak chinolony, penicyliny, cefalosporyny i karbapenemy.
Inne mechanizmy odporności bakterii, które mogłyby potencjalnie oddziaływać na erawacyklinę, są związane ze zwiększonym naturalnym nieswoistym wypompowywaniem leku powodującym wielolekoodporność (MDR).
Wartości graniczne badania wrażliwości
Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) dla erawacykliny. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic breakpoints_en.xlsx
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Powierzchnia pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (AUC) podzielona przez minimalne stężenie hamujące (MIC) erawacykliny została określona jako najlepszy predyktor skuteczności in vitro z wykorzystaniem ekspozycji ludzkiego stanu stacjonarnego na środek chemostatyczny, potwierdzony in vivo w modelach zwierzęcych zakażeń.
Skuteczność kliniczna w stosunku do określonych czynników chorobotwórczych
W badaniach klinicznych została wykazana skuteczność w stosunku do czynników chorobotwórczych określonych jako wywołujące cIAI, które były wrażliwe na erawacyklinę in vitro:
- Escherichia coli
- Klebsiella pneumoniae
- Staphylococcus aureus
- Enterococcus faecalis
- Enterococcus faecium
- Viridans Streptococcus spp.
Aktywność przeciwbakteryjna w stosunku do innych istotnych czynników chorobotwórczych
Dane in vitro wskazują, że na erawacyklinę nie jest wrażliwy niżej wymieniony czynnik chorobotwórczy:
- Pseudomonas aeruginosa
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Xerava w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cIAI (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Erawacyklina jest podawana dożylnie, w związku z czym jest w 100% biodostępna.
Średnie parametry farmakokinetyczne erawacykliny po pojedynczym i wielokrotnych infuzjach dożylnych (trwających 60 minut) w dawce 1 mg/kg mc., wykonywanych u zdrowych osób dorosłych co 12 godzin, przedstawiono w tabeli 2.
| Tabela 2 | Średnie (% CV) parametry farmakokinetyczne w osoczu dla erawacykliny po pojedynczym i wielokrotnych infuzjach dożylnych zdrowym osobom dorosłym | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Dawkowanie erawacykliny | Parametry PK średnia arytmetyczna (% CV) | |||||
| Cmax (ng/ml) | tmaxa (h) | AUC0-12b (ng*h/ml) | t1/2 (h) | |||
| 1,0 mg/kg mc. dożylnie co 12 godzin (n=6) | Dzień 1 | 2125 (15) | 1,0 (1,0–1,0) | 4305 (14) | 9 (21) | |
| Dzień 10 | 1825 (16) | 1,0 (1,0–1,0) | 6309 (15) | 39 (32) |
a Średni (zakres) reprezentowany b AUC dla dnia 1 = AUC 0-12 po pierwszej dawce i AUC dla dnia 10 = AUC dla stanu stacjonarnego0- 12
Dystrybucja
Wiązanie in vitro erawacykliny z białkami osocza ludzkiego zwiększa się wraz ze wzrostem stężenia, ze związaniem 79%, 86% i 90% w stężeniach odpowiednio 0,1, 1 i 10 µg/ml. Średnia objętość dystrybucji (% CV) w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników po przyjęciu dawki 1 mg/kg co 12 h wynosi w przybliżeniu 321 l (6,35), czyli jest większa niż całkowita objętość wody w organizmie.
Metabolizm
Nieprzetworzona erawacyklina jest głównym składnikiem związanym z produktem leczniczym występującym w osoczu i w moczu człowieka. Erawacyklina jest metabolizowana przede wszystkim przez utlenianie pierścienia pirolidynowego z udziałem CYP3A4 i FMO do TP-6208 oraz chemiczną epimeryzację w C-4 do TP-498. Dodatkowe drugorzędne metabolity powstają w wyniku glukuronidacji, utleniania i hydrolizy. TP-6208 i TP-498 nie są uznawane za farmakologicznie czynne.
Erawacyklina jest substratem dla transporterów P-gp, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie dla BCRP.
Eliminacja
Erawacyklina jest wydalana w moczu i w kale. Klirens nerkowy i żółciowy oraz bezpośrednie wydalanie jelitowe odpowiadają za odpowiednio około 35% i 48% całkowitego klirensu w organizmie po podaniu jednej dawki dożylnej zawierającej 60 mg 14C-erawacykliny.
Liniowość lub nieliniowość
Wielkości C i AUC erawacykliny u zdrowych osób dorosłych zwiększają się w przybliżeniu max proporcjonalnie do zwiększania dawki. Po podaniu dożylnym 1 mg/kg mc. co 12 godzin występuje akumulacja wynosząca około 45%.
W poddanym badaniom klinicznym zakresie wielokrotnych dawek dożylnych erawacykliny parametry farmakokinetyczne AUC i Cmax wykazują liniowość, aczkolwiek ze zwiększeniem dawki wzrost wartości AUC i Cmax staje się nieco mniej proporcjonalny do zwiększania dawki.
Potencjalne interakcje lekowe
Erawacyklina i jej metabolity nie są w warunkach in vitro inhibitorami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Erawacyklina, TP-498 i TP-6208 nie są induktorami CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4.
Erawacyklina, TP-498 i TP-6208 nie są inhibitorami transporterów BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ani MATE2-K. Metabolity TP-498 i TP-6208 nie są w warunkach in vitro inhibitorami P-gp.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek Średnia geometryczna najmniejszych kwadratów Cmax dla erawacykliny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wzrosła o 8,8% w porównaniu z pacjentami zdrowymi (90% CI -19,4, 45,2). Średnia geometryczna najmniejszych kwadratów AUC0-inf dla erawacykliny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) spadła o 4,0% w porównaniu z pacjentami zdrowymi (90% CI -14,0, 12,3).
Zaburzenia czynności wątroby Średnia geometryczna Cmax dla erawacykliny u pacjentów z lekkimi (stopnia A w klasyfikacji Childa Pugha), średnimi (stopnia B w klasyfikacji Childa-Pugha) i ciężkimi (stopnia C w klasyfikacji Childa Pugha) zaburzeniami czynności wątroby wzrosła o odpowiednio 13,9%, 16,3%, i 19,7% w porównaniu z pacjentami zdrowymi. Średnia geometryczna AUC0-inf dla erawacykliny u pacjentów z lekkimi, średnimi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wzrosła o odpowiednio 22,9%, 37,9% i 110,3% w porównaniu z pacjentami zdrowymi.
Płeć W populacji, na której wykonano analizę farmakokinetyczną dla erawacykliny, nie zaobserwowano dla niej żadnych istotnych klinicznie różnic AUC w odniesieniu do płci.
Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) W populacji, na której wykonano analizę farmakokinetyczną dla erawacykliny, nie zaobserwowano dla niej żadnych istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki erawacykliny w odniesieniu do wieku.
Dzieci i młodzież Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne. wyniki były niejednoznaczne, w związku z czym nie udało się określić dawki u dzieci w wieku poniżej 12 lat / o masie ciała poniżej 50 kg. Przewiduje się, że u młodzieży (w wieku 12–17 lat) o masie ciała co najmniej 50 kg ekspozycja w przypadku podawania dawki 1 mg/kg co 12 godzin będzie porównywalna do ekspozycji u osób dorosłych.
Masa ciała W populacji, na której wykonano analizę farmakokinetyczną, stwierdzono zależność dyspozycji erawacykliny (klirens i objętość) od masy ciała. Jednakże otrzymane różnice ekspozycji na erawacyklinę w kategoriach AUC nie uzasadniają zmian dawki w badanym zakresie mas ciała. Nie są dostępne dane dla pacjentów o masie ciała przekraczającej 137 kg. Wpływ poważnej otyłości na ekspozycję na erawacyklinę nie został zbadany.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności dawki powtórzonej prowadzonych na szczurach, psach i małpach zaobserwowano dla erawacykliny zmniejszenie liczby limfocytów/zanik węzłów chłonnych, śledziony i grasicy, spadek liczby erytrocytów, retikulocytów, leukocytów i płytek krwi (u psów i małp), w połączeniu z ubogokomórkowością szpiku kostnego oraz szkodliwym wpływem na przewód pokarmowy (pies i małpa). Zaobserwowane efekty były odwracalne lub częściowo odwracalne w okresie regeneracji trwającym od 3 do 7 tygodni.
Odbarwienie kości (przy braku ustaleń histologicznych), które nie było w pełni odwracalne w okresach regeneracji trwających do 7 tygodni, zaobserwowano u szczurów i małp po 13 tygodniach dawkowania.
Dożylne podawanie dużych dawek erawacykliny w badaniach prowadzonych na szczurach i psach było powiązane z reakcjami skórnymi (w tym pokrzywkami, zadrapaniami, obrzękiem i (lub) rumieniem skórnym).
W badaniach płodności samców szczurów erawacyklina podawana w dawce odpowiadającej około 5 krotności ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC) doprowadziła do znacznej redukcji liczby ciąż. Zaobserwowane efekty były odwracalne po 70-dniowym (10-tygodniowym) okresie regeneracji, równoważnym z cyklem spermatogennym u szczura. Obserwowane efekty dotyczące męskich narządów rozrodczych występowały również u szczurów w badaniach toksyczności dawki powtórzonej prowadzonych przez 14 dni lub 13 tygodni przy ekspozycji większej niż 10- lub 5-krotna ekspozycja kliniczna na podstawie AUC. Obserwacje obejmowały zwyrodnienie cewek nasiennych, oligospermię i pozostałości komórkowe w najądrzach, zatrzymywanie spermatydów w cewkach nasiennych, wzrost zatrzymywania spermatydów w komórkach Sertolego oraz wakuolizację komórek Sertolego i zmniejszenie liczby plemników. U samic szczurów nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na parzenie się lub płodność.
W badaniach zarodków i płodów nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu u szczurów, u których występowała ekspozycja porównywalna do ekspozycji klinicznej, ani u królików, u których występowała ekspozycja 1,9-krotnie wyższa niż ekspozycja kliniczna (na podstawie AUC) odpowiednio u szczurów i królików. Dawki wyższe niż 2- lub 4-krotnie większe niż ekspozycja kliniczna (na podstawie AUC) związane były z toksycznością dla matek (obserwacje kliniczne i spadek przyrostu masy ciała oraz spożycia pokarmu), zmniejszeniem masy ciała płodu i opóźnieniami kostnienia szkieletu u obydwu gatunków oraz poronieniami u królika.
Badania na zwierzętach wskazują, że erawacyklina przechodzi przez łożysko i znajduje się w osoczu płodowym. Erawacyklina (i jej metabolity) są wydalane w mleku u szczurów w okresie laktacji.
Erawacyklina nie jest genotoksyczna. Nie przeprowadzono badań w zakresie karcynogenności erawacykliny.
Produkt Xerava może być potencjalnie bardzo trwały w osadach słodkowodnych.
6.1 Substancje pomocnicze
Mannitol (E421) Sodu wodorotlenek (dostosowanie pH) Kwas solny (dostosowanie pH)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
6.3 Okres ważności
3 lata
Stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania po rekonstytucji we fiolce została wykazana dla okresu 1 godziny w temperaturze 25 °C. Stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania po rozcieńczeniu została wykazana dla okresu 72 godzin 2 °C-8 °C i 12 godzin w temperaturze 25 °C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać natychmiast użyty. Jeśli nie będzie natychmiast użyty, za czas oraz warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj nie powinny wynosić powyżej 72 godzin w temperaturze 2 °C–8 °C, chyba że metoda rekonstytucji/rozcieńczenia była przeprowadzona w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2 °C–8 °C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Szklana fiolka typu I o pojemności 10 ml z zatyczką z gumy butylowej i aluminiową nasadką.
Wielkości opakowań: opakowania po 1 fiolce, 10 fiolek i wielopaki po 12 fiolek (12 opakowań po 1 fiolce w każdym).
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Ogólne środki ostrożności
Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.
Podczas przygotowania roztworu do infuzji należy stosować technikę aseptyczną.
Instrukcja dotycząca rekonstytucji Zawartość wymaganej liczby fiolek należy rozpuścić, używając dla każdej 5 ml wody do wstrzykiwań lub 5 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) i delikatnie mieszając do czasu całkowitego rozpuszczenia proszku. Należy unikać wstrząsania lub gwałtownych ruchów, ponieważ może to powodować pienienie.
Roztwór produktu Xerava powinien być klarowny i mieć kolor od jasnożółtego do pomarańczowego. Roztworu nie należy używać, jeśli występują w nim cząstki lub jest mętny.
Przygotowanie roztworu do infuzji W celu podania sporządzony roztwór należy poddać dalszemu rozcieńczeniu, stosując roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Obliczoną objętość sporządzonego roztworu należy dodać do worka infuzyjnego do uzyskania stężenia docelowego wynoszącego 0,3 mg/ml, w zakresie 0,2 do 0,6 mg/ml. Patrz przykładowe obliczenia w tabeli 3 (dorośli) i tabeli 4 (młodzież w wieku 12– 17 lat).
Delikatnie odwrócić worek, aby wymieszać roztwór.
Tabela 3 Przykładowe obliczenia dla pacjentów dorosłych o masie ciała od 40 kg do 200 kg1
| Masa ciała pacjenta (kg) | Dawka całkowita (mg) | Liczba fiolek potrzebnych do rekonstytucji | Całkowita objętość do rozcieńczenia (ml) | Zalecana wielkość worka infuzyjnego (ml) |
|---|---|---|---|---|
| 40 | 40 | 1 | 2 | 100 |
| 60 | 60 | 1 | 3 | 250 |
| 80 | 80 | 1 | 4 | 250 |
| 100 | 100 | 1 | 5 | 250 |
| 150 | 150 | 2 | 7,5 | 500 |
| 200 | 200 | 2 | 10 | 500 |
1Dokładną dawkę należy obliczyć na podstawie masy ciała konkretnego pacjenta.
Dla mas ciała pacjentów dorosłych w zakresie ≥ 40 kg–< 50 kg: Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 100 ml.
Dla mas ciała pacjentów dorosłych w zakresie 50 kg–100 kg: Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 250 ml.
Dla mas ciała pacjentów dorosłych > 100 kg: Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 500 ml.
Tabela 4 Przykładowe obliczenia dla młodzieży (w wieku 12–17 lat) o masie ciała od 50 kg do 90 kg1
| Masa ciała pacjenta (kg) | Dawka całkowita (mg) | Liczba fiolek potrzebnych do rekonstytucji | Całkowita objętość do rozcieńczenia (ml) | Zalecana wielkość worka infuzyjnego (ml) |
|---|---|---|---|---|
| 50 | 50 | 1 | 2,5 | 250 |
| 60 | 60 | 1 | 3 | 250 |
| 70 | 70 | 1 | 3,5 | 250 |
| 80 | 80 | 1 | 4 | 250 |
| 90 | 90 | 1 | 4,5 | 250 |
1Dokładną dawkę należy obliczyć na podstawie masy ciała konkretnego pacjenta.
Dla młodzieży o masie ciała w zakresie 50 kg–90 kg: Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 250 ml.
Infuzja Przed podaniem substancji roztwór gotowy do użycia powinien być poddany oględzinom pod kątem cząstek stałych. Sporządzony i rozcieńczony roztwór, który zawiera widoczne cząstki lub jest mętny, należy wyrzucić.
Po rozcieńczeniu produkt Xerava jest podawany drogą dożylną przez około 1 godzinę.
Sporządzony i rozcieńczony roztwór należy podawać wyłącznie w postaci infuzji dożylnej. Nie wolno go podawać w postaci bolusu dożylnego.
Jeżeli w przypadku sekwencyjnej infuzji różnych produktów leczniczych używana jest ta sama linia dożylna, należy ją przepłukać przed infuzją i po jej wykonaniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).
Utylizacja
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
PAION Pharma GmbH Heussstraße 25
52078 Aachen Brand
Niemcy
8. Numer pozwolenia
EU/1/18/1312/003 EU/1/18/1312/004 EU/1/18/1312/005
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 września 2018 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 12 kwietnia 2023
Dokumenty
Lekowrażliwość
Wartości graniczne EUCAST na podstawie dokumentu Tabele interpretacji wyników oznaczania lekowrażliwości zgodnie z zaleceniami EUCAST 2026 (16.0, obowiązuje od 2026-01-01).
Dawkowanie
Dawka standardowa:
Dawka wysoka:
Wartości graniczne EUCAST odnoszą się do przedstawionych dawek leków (patrz sekcja 8 w Rationale Documents). Inne schematy dawkowania, które skutkują równoważną ekspozycją na lek, również są dopuszczalne. Poniższa tabela nie powinna być używana jako kompletny przewodnik do dawkowania w praktyce klinicznej, gdyż dawki mogą się znacznie różnić w zależności od wskazania. Nie zastępuje ona szczegółowych wytycznych krajowych, regionalnych czy lokalnych. Jeżeli wytyczne krajowe znacząco różnią się od wymienionych poniżej, wartości graniczne EUCAST mogą być nieodpowiednie. Sytuacje, w których stosowane są dawki mniejsze niż standardowe lub wysokie, powinny być omawiane lokalnie.
Niepowikłane ZUM: ostre, sporadyczne lub nawracające zakażenia dolnych dróg moczowych (niepowikłane zapalenie pęcherza moczowego) u pacjentów bez znanych, istotnych nieprawidłowości anatomicznych lub czynnościowych w obrębie dróg moczowych lub chorób towarzyszących.
Wartości graniczne EUCAST są oparte na standardowych i, tam gdzie ma to zastosowanie, na wysokich dawkach antybiotyków. Schematy dawkowania pochodzą albo z Charakterystyk Produktu Leczniczego, zatwierdzonych przez EMA, albo (szczególnie w przypadku starszych leków) są to dawki powszechnie stosowane w krajach europejskich. Dla niektórych często występujących infekcji lub w przypadku, gdy ciężkość przebiegu danego rodzaju zakażenia wymaga specjalnego postępowania, EUCAST opracował dodatkowe wytyczne dotyczące dawkowania (np. zakażenia układu moczowego) i/lub osobne wartości graniczne (np. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych).
| Drobnoustrój | Krążek | MIC wrażliwy | MIC oporny | Strefa wrażliwy | Strefa oporny |
|---|
| Streptococcus grupa viridans | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Enterobacterales | |||||
| E. coli | |||||
| Staphylococcus spp. | |||||
| S. aureus | |||||
| Enterococcus spp. | |||||
| Acinetobacter spp. | |||||
| — | |||||
| Streptococcus grupy A, B, C i G | |||||
| — | |||||
| Streptococcus pneumoniae | |||||
| — | |||||
| Haemophilus influenzae | |||||
| — | |||||
| Moraxella catarrhalis | |||||
| — | |||||
| Neisseria gonorrhoeae | |||||
| — | |||||
| Neisseria meningitidis | |||||
| — | |||||
| Pseudomonas spp. | |||||
| — | |||||
| Stenotrophomonas maltophilia | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| Bakterie beztlenowe | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| Helicobacter pylori | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| Listeria monocytogenes | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| Pasteurella spp. | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| Campylobacter jejuni i C. coli | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| Corynebacterium spp. | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| Corynebacterium diphteriae i C. ulcerans | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| Aerococcus sanguinicola i A. urinae | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| Kingella kingae | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| Aeromonas spp. | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| Achromobacter xylosoxidans | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| Vibrio spp. | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| Bacillus spp. | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| Bacillus anthracis | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| Brucella melitensis | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| Burkholderia pseudomallei | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| Burkholderia cepacia complex | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| Legionella pneumophila | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
| Mycobacterium tuberculosis | |||||
| drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku | |||||
Streptococcus grupa viridans
Enterobacterales
E. coli
- Krążek
- 20 µg
- MIC wrażliwy
- ≤ 0,5 mg/L
- MIC oporny
- > 0,5 mg/L
- Strefa wrażliwy
- ≥ 17 mm
- Strefa oporny
- < 17 mm
Staphylococcus spp.
S. aureus
- Krążek
- 20 µg
- MIC wrażliwy
- ≤ 0,25 mg/L
- MIC oporny
- > 0,25 mg/L
- Strefa wrażliwy
- ≥ 20 mmDla izolatów MRSA, które są wrażliwe w oznaczaniu metodą dyfuzyjno-krążkową, należy potwierdzić wynik wykonując oznaczenie MIC.
- Strefa oporny
- < 20 mmDla izolatów MRSA, które są wrażliwe w oznaczaniu metodą dyfuzyjno-krążkową, należy potwierdzić wynik wykonując oznaczenie MIC.
Enterococcus spp.
- Krążek
- 20 µg
- MIC wrażliwy
- ≤ 0,25 mg/L
- MIC oporny
- > 0,25 mg/L
- Strefa wrażliwy
- ≥ 22 mm
- Strefa oporny
- < 22 mm
Acinetobacter spp.
- MIC wrażliwy
- niewystarczające dowody (IE)
- MIC oporny
- niewystarczające dowody (IE)
- Strefa wrażliwy
- niewystarczające dowody (IE)
- Strefa oporny
- niewystarczające dowody (IE)
Streptococcus grupy A, B, C i G
- MIC wrażliwy
- niewystarczające dowody (IE)
- MIC oporny
- niewystarczające dowody (IE)
- Strefa wrażliwy
- niewystarczające dowody (IE)
- Strefa oporny
- niewystarczające dowody (IE)
Streptococcus pneumoniae
- MIC wrażliwy
- niewystarczające dowody (IE)
- MIC oporny
- niewystarczające dowody (IE)
- Strefa wrażliwy
- niewystarczające dowody (IE)
- Strefa oporny
- niewystarczające dowody (IE)
Haemophilus influenzae
- MIC wrażliwy
- niewystarczające dowody (IE)
- MIC oporny
- niewystarczające dowody (IE)
- Strefa wrażliwy
- niewystarczające dowody (IE)
- Strefa oporny
- niewystarczające dowody (IE)
Moraxella catarrhalis
- MIC wrażliwy
- niewystarczające dowody (IE)
- MIC oporny
- niewystarczające dowody (IE)
- Strefa wrażliwy
- niewystarczające dowody (IE)
- Strefa oporny
- niewystarczające dowody (IE)
Neisseria gonorrhoeae
- MIC wrażliwy
- niewystarczające dowody (IE)
- MIC oporny
- niewystarczające dowody (IE)
- Strefa wrażliwy
- —
- Strefa oporny
- —
Neisseria meningitidis
- MIC wrażliwy
- niewystarczające dowody (IE)
- MIC oporny
- niewystarczające dowody (IE)
- Strefa wrażliwy
- —
- Strefa oporny
- —
Pseudomonas spp.
- MIC wrażliwy
- —
- MIC oporny
- —
- Strefa wrażliwy
- —
- Strefa oporny
- —
Stenotrophomonas maltophilia
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Bakterie beztlenowe
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Helicobacter pylori
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Listeria monocytogenes
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Pasteurella spp.
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Campylobacter jejuni i C. coli
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Corynebacterium spp.
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Corynebacterium diphteriae i C. ulcerans
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Aerococcus sanguinicola i A. urinae
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Kingella kingae
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Aeromonas spp.
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Achromobacter xylosoxidans
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Vibrio spp.
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Bacillus spp.
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Bacillus anthracis
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Brucella melitensis
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Burkholderia pseudomallei
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Burkholderia cepacia complex
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Legionella pneumophila
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.
Mycobacterium tuberculosis
Drobnoustrój nieujęty w tabelach dla tego antybiotyku.