5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Narządy wzroku i słuchu – Leki oftalmologiczne – Leki stosowane w zakażeniach oczu – Antybiotyki Kod ATC: S01AA27
Mechanizm działania Cefuroksym hamuje syntezę ściany komórkowej bakterii poprzez przyłączanie się do białek wiążących penicylinę (PBP). Powoduje to przerwan ie biosyntezy ściany komórkow ej (peptydoglik anu), co prowadzi do lizy komórki bakteryjnej i jej śmierci.
Antybakteryjne działanie cefuroksymu obejmuje szeroki zakres działania przeciw bakteriom Gram dodatnim i ograniczone działanie przeciw bakteriom Gram-ujemnym.
Związek PK-PD W przypadku cefalosporyn wykazano, że najważniejszy wskaźnik zależności farmakokinetyczno farmakodynamicznych skorelowany ze skutecznością in vivo, to odsetek czasu między dawkami (% T), gdy stężenie niezwiązanego cefuroksymu pozostaje powyżej minimalnego stę żenia hamująceg o (MIC) cefurok symu dla poszczególnych gatunków docelowych (czyli % T >MIC). Po wstrzyknięciu do komory przedniej oka 1 mg cefuroksymu, stężenie cefuroksymu w cieczy wod nistej w okresie do 4 -5 godzin po zabiegu wynosiło powyżej MIC dla kilku ważnych gatunków.
Mechanizm oporności Oporność bakterii na cefuroksym może rozwinąć się w wyniku jednego lub kilku z następujących mechanizmów:
- hydroliza przez beta-laktamazy. Cefuroksym może być skutecznie hydrolizowany przez niektóre beta -laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL) oraz przez enzymy (AmpC), kodowane przez chromosomowe DNA. U niektórych gatunków Gram-ujemnych bakterii tlenowych mo gą być one produkowane indukcyjnie lub konstytutywnie;
- zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicylinę do cefuroksymu;
- nieprzepuszczalność zewnętrznej błony komórkowej, która ogranicza dostęp cefuroksymu do białek wiążących penicylinę u bakterii Gra m-ujemnych;
- aktywny wypływ substancji czynnej z komórki bakteryjnej.
Gronkowce oporne na metycylinę (MRS) są oporne na wszystkie znane obecnie antybiotyki beta- laktamowe, w tym cefuroksym.
Oporne na penicylinę szczepy Streptococcus pneumoniae są krzyżowo oporne na cefalosporyny, takie jak cefuroksym, z powodu zmian strukturalnych białek wiążących penicyliny.
Beta -laktamazo ujemne, oporne na ampicylinę (BLNAR) szczepy H. influenzae należy uznać za oporne na cefuroksym, pomimo pozornej wrażliwości in vitro.
Stężenia graniczne Lista drobnoustrojów przedstawionych poniżej została dostosowana do wskazania (patrz punkt 4.1). Produkt Ximaract należy stosować do podania do komory przedniej oka i nie powinien być stosowany do leczenia układowych zakażeń (patrz punkt 5.2); kliniczne stężenia graniczne nie dotyczą tej drogi podawania. Epidemiologiczne wartości odcięcia (ECOFF), z różnicowaniem na wyizolowane po pulacje typu dzikiego z nabytymi cech ami odporności, są następujące:
ECOFF (mg/L) Staphylococcus aureus ≤ 4 Streptococcus pneumoniae ≤ 0,125 E. coli ≤ 8 Proteus mirabilis ≤ 4 H. influenzae ≤ 2
Wrażliwość gronkowców na cefuroksym wnioskowana na podstawie wrażliwości na metycylinę. Podatność Streptococcus z grupy A, B, C i G można wywnioskować z ich podatności na benzylopenicyliny.
Podanie cefuroksymu do kom ory przedniej oka może zwiększyć częstość występowania opornych szczepów, szczególnie Enterococci spp. Działanie Cefuroksymu nie obejmuje opornych na metycylinę szczepów Staphylococcus aureus ani metycylinoopornych Staphylococcus epidermidis. Dwa badania z 2019 r. wykazały, że wprawdzie podanie cefuroksymu do komory przedniej oka stanowiło ważny czynnik chroniący przed pooperacy jnym zapaleniem wnętrza gałki ocznej, to jednak w ostatnich latach nastąpiła zmiana- mikroorganizmów patogennych z wrażliwych na cefuroksym na oporne na cefuroksym.
Informacje z badań klinicznych
Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, wieloośrodkowe, podlegające częściowo procedurze maskowania badanie kliniczne u 16 603 pacjentów poddanych zabiegowi operacyjnemu usunięcia zać my. Dwadzieścia dziewięć osób (24 w grupie „bez cefuroksymu” i 5 w grupie „z cefuroksymem dokomorowo”) wykazało zapalenie wnę trza gałki ocznej, z których 20 (17 w grupie „bez cefuroksymu” i 3 w grupie „cefuroksym dokomorowo”) zakwalifikowano jako posiadają ce udowodnione zakaźne zapalenie wnętrza gałki ocznej. Wśród tych 20 osób z udowodnionym zapaleniem wnętrza gałki ocznej: 10 pacjentów było w grupie „krople do oczu placebo i bez cefuroksymu”, 7 osób w grupie „krople do oczu z lewofloksacyną i bez cefuroksymu”, 2 pacjentów w grupie „krople do oczu placebo i cefuroksym dokomorowo” i 1 pacjent w grupie „krople do oczu z lewofloksacyną i cefuroksym dokomorowo”. Podanie cefuroksymu do komory przedniej oka w postaci schematu zapobiegawczego w dawce 1 mg w 0,1 ml roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) wiązało się z 4,92 -krotnym zmniejszeniem ryzyka całkowitego pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej.
Dwa prospektywn e badania z 2005 i 2007 oraz 5 retrospektywnych badań stanowiło poparcie badania głównego ESCRS, potwierdzając skuteczność dokomorowego podania cefuroksymu w zapobieganiu pooperacyjnemu zapaleniu wnętrza gałki ocznej.
Badanie retrospektywne opublikowane w 2013 r., obejmujące 16 pacjentów, u których przeprowadzono operacje na zaćmę w latach 2004 do 2012 r., wykazało czterokrotne zmniejszenie występowania pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej po podaniu cefuroksymu do komory przedniej oka. W innym badaniu z 2020 r. zachorowalność, etiologia i skutki zapalenia wnętrza gałki ocznej analizowano w okresie 20 lat, między 1999 a 2018 r. Badanie to wykazało, że stosowanie cefuroksymu do komory przedniej oka obniżyło wskaźnik wystąpienia pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej ponad sześciokrotnie. Długoterminowym badaniem kohortowym przeprowadzonym we Francji, opublikowanym w 2016 r. objęto 6 371 242 operacje zaćmy wykonane u 3 983 525 pacjentów poddawanych fakoemulsyfikacji zaćmy w latach 2005–2014. W tym 10-letnim okresie częstość występowania ostrego pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej zmniejszyła się z 0,145% do 0,053% po podaniu cefuroksymu do komory przedniej oka.
Śródoperacyjna profilaktyczna irygacja cefuroksymem w przypadku ostrego zapalenia wnętrza gałki ocznej po przeprowadzeniu operacji usuwania zaćmy metodą fakoemulsyfikacji była analizowana w retrospektywnym, porównawczym, interwencyjnym badaniu kohortowym, obejmującym pacjentów, którzy przeszli operację fakoemulsyfikacji pomiędzy 2012 a 2019 r. W tym badaniu, które opublikowano w 2020 r. nie wykazano żadnych działań niepożądanych związanych z irygacją cefuroksymem. Wykazano, że śródoperacyjna irygacja cefuroksymem siedmiokrotnie obniżyła wskaźnik występowania pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej po fakoemulsyfikacji. Przegląd systematyczny Cochrane z 2017 r. wykazał umiarkowane dowody, które sugerują, że podanie kropli do oczu zawierających antybiotyk dodatkowo do iniekcji antybiotykiem prawdopodobnie zmniejsza ryzyko wystąpienia zapalenia wnętrza gałki ocznej w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie iniekcji lub kropli do oczu, i zaleca, aby lekarze opierali się na bieżących doniesieniach, przy podejmowaniu świadomych wyborów dotyczących profilaktyki. Natomiast przegląd systematyczny z 2018 r. wykazał, że podanie antybiotyków wyłącznie do komory przedniej oka może być równie skuteczne, co połączenie dokomorowego i miejscowego stosowania antybiotyków.
5.2 Farmakokinetyka
Nie badano ekspozycji ogólnoustrojowej po wstrzyknięciu do komory przedniej oka, ale spodziewana jest na p oziomie znikomym.
Po wstrzyknięciu do komory przedniej oka 10 mg/ml roztworu w zalecanej dawce pojedynczej 0,1 ml cefuroksy mu u pacjentów z zaćmą średnie stężenie wewnątrzgałkowe cefuroksymu wynosiło 2614 ± 209 mg/l (10 pacjentów) po 30 sekundach i 1027 ± 43 mg/l (9 pacjentów) po 60 minutach po podaniu leku.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nieklinicznyc h działanie obserwowano jedynie przy narażeniu uważanym za wystarczająco przekraczające maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.
Wstrzyknięcia do ciała szklistego 1 mg cefuroksymu u królików albinosów wykazały stężenia 19-35 mg/l oraz 600 -780 mg/ l po 30 minutach od wstrzyknięcia, odpowiednio w cieczy wodnistej i ciele szklistym. Stężenia te po 6 godzinach zmniejszyły się do 1,9-7,3 i 190-260 mg/l, odpowiednio w tych dwóch strukturach. Nie nastąpiło zwiększenie ciśnienia śródgałkowego w ciągu pierwszych 3 dni. Badania histopatologiczne nie wykazały żadnych zmian zwyrodnieniowych w porównaniu do soli fizjologicznej. ERG: fale a, b i c były zmniejszone przez 14 dni, zarówno w oku kontrolnym jak i oku gdzie wstrzykiwano antybiotyk. Powrót do stanu początkowego nastąpił, ale był wolniejszy niż w oku kontrolnym. ERG nie wykazała żadnych definitywnych zmian sugerujących działanie toksyczne na siatkówkę do 55 dni od daty podania leku do ciała sz klistego.