Xolremdi

Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg maworyksaforu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda (kapsułka).

Kapsułki żelatynowe twarde, nieprzezroczyste, rozmiar 1 (długość ok. 19,4 mm) z białym korpusem i jasnoniebieską nasadką. Na białym korpusie kapsułki nadrukowano czarnym tuszem „100 mg”, a na jasnoniebieskiej nasadce kapsułki nadrukowano czarnym tuszem „MX4”.

Produkt leczniczy Xolremdi jest wskazany u pacjentów w wieku 12 lat i starszych w leczeniu zespołu WHIM (brodawki, hipogammaglobulinemia, zakażenia i mielokateksja) w celu zwiększenia liczby krążących dojrzałych neutrofili i limfocytów.

Leczenie powinni rozpoczynać wyłącznie lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu niedoborów odporności.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku to:

• Masa ciała powyżej 50 kg: 400 mg (cztery kapsułki po 100 mg) doustnie raz na dobę na czczo po nocnym poście i co najmniej 30 minut przed posiłkiem.
• Masa ciała mniejsza lub równa 50 kg: 300 mg (trzy kapsułki po 100 mg) doustnie raz na dobę na czczo po nocnym poście i co najmniej 30 minut przed posiłkiem.

Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego następną dawkę należy przyjąć zgodnie z planem. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Modyfikacje dawki

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Xolremdi z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 W przypadku jednoczesnego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A4 dawkę dobową produktu należy zmniejszyć do 200 mg.

W przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 należy częściej monitorować działania niepożądane produktu leczniczego Xolremdi, które mogą wiązać się ze zwiększoną ekspozycją na maworyksafor (patrz punkt 4.5), a dawkę dobową Xolremdi należy zmniejszać stopniowo o 100 mg, jeśli jest to klinicznie konieczne, jednak nie do dawki mniejszej niż 200 mg.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Xolremdi z inhibitorami P-gp W przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorem P-gp należy częściej monitorować działania niepożądane produktu leczniczego Xolremdi, które mogą wiązać się ze zwiększoną ekspozycją na maworyksafor (patrz punkt 4.5), a dawkę dobową Xolremdi należy zmniejszać stopniowo o 100 mg, jeśli jest to klinicznie konieczne, jednak nie do dawki mniejszej niż 200 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Ryzyko wydłużenia odstępu QTc U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc i (lub) w przypadku jednoczesnego stosowania leków o znanym potencjale wydłużającym odstęp QTc konieczna jest ocena i monitorowanie odstępu QTc (patrz punkt 4.4). Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę dobową produktu leczniczego należy zmniejszać stopniowo o 100 mg, jednak nie do dawki mniejszej niż 200 mg. Może być konieczne przerwanie stosowania produktu leczniczego Xolremdi (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone.

Zaburzenie czynności nerek Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xolremdi u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny od 15 do mniej niż 30 ml/min) lub schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min). Nie zaleca się podawania produktu leczniczego Xolremdi pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności nerek ani schyłkową chorobą nerek. Nie zaleca się dostosowywania dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 30 ml/min, w tym u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek.

Zaburzenie czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xolremdi u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (wynik w skali Child-Pugh ≥ 7). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Xolremdi u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xolremdi u dzieci w wieku od 2 do 11 lat. Dane nie są dostępne.

Produktu leczniczego Xolremdi nie należy stosować u dzieci w wieku < 2 lat, ponieważ narażenie na maworyksafor może powodować wady rozwojowe (patrz punkt 5.3).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Xolremdi przeznaczony jest do stosowania doustnego.

Kapsułkę należy przyjmować raz na dobę na czczo po nocnym poście i co najmniej 30 minut przed posiłkiem. Patrz punkt 5.2.

Kapsułki należy połykać w całości. Nie należy ich otwierać, przełamywać ani żuć, aby zapewnić skuteczność i stabilność produktu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stosowanie z produktami leczniczymi, których klirens jest silnie zależny od enzymu CYP2D6 (np. dekstrometorfan, kodeina, tramadol) (patrz punkt 4.5).

W czasie ciąży (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.3).

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Ze względu na mechanizm działania maworyksafor może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest podawany kobietom w ciąży (patrz punkty 4.3, 4.6 i 5.3).

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Xolremdi należy zweryfikować status ciążowy pacjentek w wieku rozrodczym podejmujących działania w zakresie zdolności rozrodczych. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą unikać zajścia w ciążę, stosując skuteczną metodę antykoncepcji (np. antykoncepcję dwubarierową) w trakcie leczenia produktem leczniczym Xolremdi oraz przez trzy tygodnie po podaniu ostatniej dawki (patrz punkty 4.6 i 5.3).

Pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować prezerwatywy podczas stosunków płciowych w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Xolremdi oraz przez co najmniej trzy tygodnie po zakończeniu leczenia.

Jeśli w czasie ciąży doszło do narażenia na maworyksafor, pacjentka powinna niezwłocznie skontaktować się ze swoim lekarzem i przerwać leczenie maworyksaforem.

Aby pomóc fachowemu personelowi medycznemu (HCP) i pacjentom zminimalizować potencjalne ryzyko toksyczności dla zarodka i płodu, fachowemu personelowi medycznemu mającemu doświadczenie w leczeniu zespołu WHIM zostanie dostarczony poradnik dla fachowego personelowi medycznemu, a w opakowaniu produktu zostanie udostępniona karta pacjenta.

Wydłużenie odstępu QTc

Maworyksafor powoduje zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 5.1). Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Xolremdi z innymi produktami wydłużającymi odstęp QTc może skutkować większym wydłużeniem odstępu QTc i działaniami niepożądanymi związanymi z wydłużeniem odstępu QTc, w tym częstoskurczem komorowym typu torsade de pointes, innymi poważnymi zaburzeniami rytmu serca i nagłym zgonem.

Należy skorygować wszelkie modyfikowalne czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QTc, a odstęp QTc należy ocenić na początku leczenia i monitorować w trakcie leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc (np. zastoinową niewydolnością serca, zespołem długiego QT, hipokaliemią) lub przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zwiększające narażenie na maworyksafor i (lub) substancje czynne o znanym potencjale wydłużania odstępu QTc. Może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) lub przerwanie stosowania produktu leczniczego Xolremdi.

Pacjenci bez potwierdzonych wariantów genu CXCR4

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Xolremdi nie zostały potwierdzone u pacjentów z zespołem WHIM, u których nie stwierdza się patogennych wariantów genu CXCR4.

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę twardą, co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”.

Informacje dotyczące interakcji produktu leczniczego Xolremdi z potencjalnymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi podsumowano w Tabeli 1, Tabeli 2 i Tabeli 3.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Tabela 1: Wpływ produktu leczniczego Xolremdi na inne produkty lecznicze (przykłady obejmują, ale nie ograniczają się do):

Produkt leczniczy	Wpływ na stężenie leku.	Zalecenia dotyczące jednoczesnego
według obszarów	Średni stosunek (90%	stosowania z Xolremdi
terapeutycznych	przedział ufności) dla a
	AUC, Cmax, Cmin
Substraty CYP2D6
np. dekstrometorfan,	Dekstrometorfan b	jest inhibitorem CYP2D6.
kodeina, tramadol	↑ Cmax 6,5-krotnie (od 5,1	Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego
	do 8,3)	Xolremdi z produktami leczniczymi, których
	↑ AUC 9-krotnie (od 6,5	klirens jest silnie zależny od enzymu CYP2D6,
	do 12,3).	jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
		Po odstawieniu maworyksaforu działanie
		hamujące na CYP2D6 może się utrzymywać;
		przed rozpoczęciem leczenia produktami
		leczniczymi, których klirens w dużym stopniu
		zależy od CYP2D6, należy uwzględnić okres
		wypłukiwania wynoszący około 30 dni
		(odpowiadający 9-krotnemu okresowi
		półtrwania).
Substraty CYP3A4
np. midazolam,	Midazolam b	Maworyksafor jest inhibitorem CYP3A4.
alprazolam,	↑ Cmax 1,1-krotnie (od 1,0	W przypadku jednoczesnego stosowania z
ewerolimus,	do 1,3)	substratami CYP3A4, gdzie minimalne zmiany
telitromycyna,	↑ AUC 1,7-krotnie	stężenia substratu mogą prowadzić do
telaprewir, cerytynib,	(od 1,4 do 2,1).	poważnych działań niepożądanych, należy
rybocyklib,		częściej monitorować działania niepożądane
atazanawir.		związane z substratem CYP3A4.
Produkt leczniczy	Wpływ na stężenie leku.	Zalecenia dotyczące jednoczesnego
według obszarów	Średni stosunek (90%	stosowania z Xolremdi
terapeutycznych	przedział ufności) dla a
	AUC, Cmax, Cmin
Substraty P-gp
digoksyna	Digoksyna c	W przypadku jednoczesnego stosowania
	↑ Cmax 1,5-krotnie (od 1,3	produktu leczniczego Xolremdi i digoksyny
	do 1,8)	przed rozpoczęciem równoczesnego
	↑ AUC 1,6-krotnie (od	stosowania Xolremdi należy zmierzyć stężenie
	1,4 do 1,9)	digoksyny w surowicy, a następnie
		kontynuować monitorowanie stężenia
		digoksyny w surowicy zgodnie z zaleceniami
		podanymi w Charakterystyce Produktu
		Leczniczego digoksyny.
Inne substraty P-gp	Interakcja nie była	W przypadku jednoczesnego stosowania
np. eteksylan	badana.	produktu leczniczego Xolremdi z innymi
dabigatranu,		substratami P-gp, gdzie minimalne zmiany
edoksaban,		stężenia substratu mogą prowadzić do
feksofenadyna		poważnych działań niepożądanych, należy
		częściej monitorować działania niepożądane
		związane z substratem P-gp.
Substraty OCT2/MATE1
metformina	Metformina d	Należy monitorować poziom glukozy we krwi
	↓ Cmax o 35% (od 17 do	i w razie potrzeby dostosować dawkę
	49%)	metforminy.
	↓ AUC o 35% (od 20 do	Maworyksafor może zmniejszać średnie
	47%)	wartości Cmax i AUC metforminy, co może
		zmniejszać skuteczność metforminy.
		Mechanizm tej interakcji nie jest znany.

a Wszystkie badania interakcji przeprowadzono u zdrowych osób. b Jednoczesne stosowanie z Xolremdi 400 mg c Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki doustnej koktajlu transporterów zawierającego 0,25 mg digoksyny z produktem leczniczym Xolremdi podawanym do osiągnięcia stężenia stacjonarnego (400 mg/dobę). d Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki doustnej koktajlu transporterów zawierającego 10 mg metforminy z produktem leczniczym Xolremdi podawanym do osiągnięcia stężenia stacjonarnego (400 mg/dobę).

Tabela 2: Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Xolremdi (przykłady obejmują, ale nie ograniczają się do):

Produkt leczniczy	Wpływ na stężenie leku.	Zalecenia dotyczące jednoczesnego
według obszarów	Średni stosunek (90%	stosowania z Xolremdi
terapeutycznych	przedział ufności) dla a
	AUC, Cmax, Cmin
Induktory CYP3A4
np. apalutamid,	Interakcja nie była	Maworyksafor jest substratem CYP3A4.
karbamazepina,	badana.	Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie z
enzalutamid, mitotan,		silnym induktorem CYP3A4 zmniejszy
fenytoina, ryfampicyna,	Oczekiwany:	stężenie maworyksaforu, co może osłabić
fenobarbital, dziurawiec	↓ Maworyksafor Cmax	działanie terapeutyczne produktu
	↓ Maworyksafor AUC	leczniczego Xolremdi. Nie zaleca się
		jednoczesnego stosowania.
Produkt leczniczy	Wpływ na stężenie leku.	Zalecenia dotyczące jednoczesnego
według obszarów	Średni stosunek (90%	stosowania z Xolremdi
terapeutycznych	przedział ufności) dla a
	AUC, Cmax, Cmin
Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4
np. itrakonazol,	Itrakonazol b	Maworyksafor jest substratem CYP3A4.
amiodaron, diltiazem,	↑ Ekspozycja na	Jednoczesne stosowanie z silnymi lub
flukonazol, ketokonazol,	Maworyksafor wzrasta	umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4
klarytromycyna,	około dwukrotnie.	może zwiększać narażenie na maworyksafor
erytromycyna,		i zwiększać ryzyko wystąpienia działań
nefazodon.	Oczekiwany:	niepożądanych.
	↑ Maworyksafor Cmax
	↑ Maworyksafor AUC	W przypadku stosowania z silnym
		inhibitorem CYP3A4 dawkę dobową należy
		zmniejszyć do 200 mg (patrz punkt 4.2).
		W przypadku stosowania z umiarkowanym
		inhibitorem CYP3A4 działania niepożądane
		należy monitorować częściej, a dawkę
		dobową należy zmniejszać stopniowo o
		100 mg, jeśli jest to klinicznie konieczne,
		jednak nie do dawki mniejszej niż 200 mg
		(patrz punkt 4.2).
Inhibitory P-gp
itrakonazol (200 mg),	Itrakonazol b	Maworyksafor jest substratem PJgp.
werapamil	↑ Ekspozycja na	W przypadku jednoczesnego stosowania
	Maworyksafor wzrasta	produktu leczniczego Xolremdi z
	około dwukrotnie.	inhibitorami P-gp należy częściej
		monitorować działania niepożądane
	Oczekiwany:	produktu leczniczego Xolremdi, które mogą
	↑ Maworyksafor Cmax	wiązać się ze zwiększoną ekspozycją na
	↑ Maworyksafor AUC	maworyksafor, a dawkę dobową Xolremdi
		należy zmniejszać stopniowo o 100 mg, jeśli
		jest to klinicznie konieczne, jednak nie do
		dawki mniejszej niż 200 mg (patrz
		punkt 4.2).

a Wszystkie badania interakcji przeprowadzono u zdrowych osób. b Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Xolremdi 200 mg z 200 mg itrakonazolu.

Tabela 3: Interakcja leków przeciwarytmicznych z innymi lekami, które mogą wydłużać odstęp QT

Produkt leczniczy	Wpływ na stężenie leku.	Zalecenia dotyczące jednoczesnego
według obszarów	Średni stosunek (90%	stosowania z Xolremdi
terapeutycznych	przedział ufności) dla
	AUC, Cmax, Cmin
Leki przeciwarytmiczne	Interakcja nie była	Produkt leczniczy Xolremdi powoduje
(w tym między innymi	badana.	zależne od stężenia wydłużenie odstępu
amiodaron, dyzopiramid,		QTc. Jednoczesne stosowanie produktu
prokainamid, chinidyna i	Oczekuje się wydłużenia	leczniczego Xolremdi z innymi
sotalol)	odstępu QTc	produktami, które wiążą się z
		wydłużeniem odstępu QTc, może
Inne produkty lecznicze,		prowadzić do wydłużenia odstępu QTc
o których wiadomo, że		(patrz punkty 4.4 i 5.1).
wydłużają odstęp QT
(w tym między innymi		W przypadku jednoczesnego stosowania
chlorochina, halofantryna,		produktu leczniczego o znanym
klarytromycyna,		potencjale wydłużającym odstęp QTc
cyprofloksacyna,		konieczna jest ocena i monitorowanie
lewofloksacyna,		odstępu QTc (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jeśli
azytromycyna,		konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę
haloperydol, metadon,		dobową produktu leczniczego należy
moksyfloksacyna,		zmniejszać stopniowo o 100 mg, jednak
beprydyl, pimozyd i		nie do dawki mniejszej niż 200 mg. Może
dożylny ondansetron)		być konieczne przerwanie stosowania
		produktu leczniczego Xolremdi (patrz
		sekcje 4.2 i 4.4)

Żywność

Należy zalecić pacjentom unikanie jedzenia i picia produktów zawierających grejpfruty, ponieważ grejpfrut jest silnym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych produktu leczniczego Xolremdi.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Xolremdi należy zweryfikować status ciążowy pacjentek w wieku rozrodczym podejmujących działania w zakresie zdolności rozrodczych. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą unikać zajścia w ciążę, stosując skuteczną metodę antykoncepcji (np. antykoncepcję dwubarierową) w trakcie leczenia produktem leczniczym Xolremdi oraz przez trzy tygodnie po podaniu ostatniej dawki (patrz punkt 4.4).

Pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować prezerwatywy podczas stosunków płciowych w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Xolremdi oraz przez co najmniej trzy tygodnie po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania maworyksaforu u kobiet w ciąży.

Ze względu na mechanizm działania maworyksafor może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest podawany kobietom w ciąży (patrz punkt 5.3).

Produkt Xolremdi jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Jeśli w okresie ciąży doszło do narażenia na maworyksafor, pacjentka powinna niezwłocznie skontaktować się ze swoim lekarzem i przerwać leczenie maworyksaforem.

Karmienie piersią

Nie badano stosowania maworyksaforu u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy maworyksafor/metabolity przenikają do mleka ludzkiego i zwierzęcego.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia i przez trzy tygodnieod podania ostatniej dawki, czy też przerwać podawanie produktu Xolremdi, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z podawania produktu Xolremdi dla matki.

Płodność

Wpływ maworyksaforu na płodność człowieka nie jest znany. Wpływ maworyksaforu na płodność mężczyzn i kobiet nie został zbadany w specjalistycznych badaniach toksykologicznych dotyczących reprodukcji. W badaniach nad toksycznością po wielokrotnym długotrwałym dawkowaniu zaobserwowano zmiany w jądrach w jednym badaniu, w którym leczenie rozpoczęto u młodych psów przed okresem dojrzewania. Znaczenie tych ustaleń w przypadku pacjentów płci męskiej nie jest znane (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Xolremdi może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli wystąpią u nich działania niepożądane ze strony układu nerwowego.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa opisane poniżej odzwierciedlają ekspozycję 38 pacjentów z zespołem WHIM leczonych maworyksaforem, przy czym czas trwania leczenia wahał się od mniej niż 6 miesięcy (7 pacjentów) do 4 lat (7 pacjentów), a mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 2 lata. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, niezależnie od stopnia nasilenia, były objawy żołądkowo-jelitowe [nudności (21,1%), biegunka (18,4%), wymioty (13,2%), dyspepsja (10,5%), ból w jamie brzusznej (10,5%)], wysypka (13,2%) i ból głowy (10,5%).

Po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Xolremdi mogą wystąpić działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego; reakcje te zwykle ustępują w ciągu pierwszych 3 miesięcy, nawet jeśli leczenie produktem leczniczym Xolremdi jest kontynuowane.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych maworyksaforu wymieniono poniżej w Tabeli 4. Obejmowały one dwa badania kliniczne, w których 38 pacjentów z zespołem WHIM leczono maworyksaforem.

Działania niepożądane wymieniono w Tabeli 4 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania. Częstości definiuje się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 4: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często
	Zawroty głowy	Często
	Omdlenie	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Bardzo często
	Biegunka	Bardzo często
	Dyspepsja	Bardzo często
	Ból brzucha	Bardzo często
	Wymioty	Bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka⨠	Bardzo często
	Sucha skóra	Często
	Łuszczycowe zapalenie skóry	Często

*poniższa grupa zawiera następujące preferowane terminy MedDRA: Wysypka: wysypka plamista, wysypka swędząca, wysypka grudkowa

Dzieci i młodzież

W kluczowym badaniu fazy 3 X4P-001-103 7 z 14 pacjentów leczonych maworyksaforem miało od 12 do < 18 lat. Żaden z pacjentów biorących udział w badaniu fazy 2 X4P-001-MKKA nie był młodszy niż 18 lat.

Profil bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat był podobny do obserwowanego w całej populacji, obejmującej pacjentów dorosłych i młodzież.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie istnieje specyficzna odtrutka ani metoda terapeutyczna przyspieszająca eliminację maworyksaforu. W razie przedawkowania zaleca się przerwanie leczenia i rozpoczęcie leczenia objawowego, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunostymulujące, Inne leki immunostymulujące, kod ATC: L03AX24

Mechanizm działania

Maworyksafor to antagonista receptora chemokiny 4 CXC (CXCR4), który blokuje wiązanie ligandu CXCR4, czynnika pochodzenia stromalnego 1α (SDF-1α)/ligandu chemokiny 12 CXC (CXCL12). SDF-1/CXCR4 odgrywa rolę w transporcie i kierowaniu leukocytów do i ze szpiku kostnego. Mutacje typu gain-of-function w genie receptora CXCR4, występujące u pacjentów z zespołem WHIM, prowadzą do zwiększonej reakcji na CXCL12 i zatrzymania leukocytów w szpiku kostnym.

Maworyksafor hamuje reakcję na CXCL12 w wariantach CXCR4 typu dzikiego i zmutowanego, związanych z zespołem WHIM. Leczenie maworyksaforem powoduje zwiększoną mobilizację neutrofili, limfocytów i monocytów ze szpiku kostnego do krążenia obwodowego.

Działanie farmakodynamiczne

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) i bezwzględna liczba limfocytów (ALC) osiągnęły wartość szczytową po 4 godzinach od podania dawki produktu leczniczego Xolremdi i powróciły do wartości wyjściowych w ciągu 24 godzin od podania dawki. W przypadku dawek maworyksaforu od 50 mg (0,125 razy większa od maksymalnej zalecanej dawki) do 400 mg raz na dobę wyższa ekspozycja na maworyksafor w stanie stacjonarnym wiązała się z dłuższym średnim czasem (godziny) powyżej progu ANC (TAT ANC) wynoszącym 500 komórek/μl i dłuższym średnim czasem (godziny) powyżej progu ALC (TAT ALC) wynoszącym 1 000 komórek/μl w okresie 24 godzin.

Elektrofizjologia serca

W badaniu QT maksymalne średnie wydłużenie odstępu QTc wyniosło 15,6 ms (górna granica 90% przedziału ufności = 19,8 ms) po podaniu 800 mg produktu leczniczego Xolremdi (dwukrotnie większej niż maksymalna zalecana dawka) u zdrowych ochotników. Patrz punkt 4.4.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Xolremdi oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Badanie X4P-001-103 (dalej „badanie 1”) było kluczowym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy 3 prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat) z zespołem WHIM. Badanie X4P-001-MKKA (dalej „badanie 2”) było otwartym badaniem fazy 2, wspierającym, obejmującym dorosłych pacjentów z zespołem WHIM.

Badanie fazy 3 (kluczowe) Skuteczność produktu leczniczego Xolremdi u pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat z zespołem WHIM oceniano w trwającym 52 tygodnie randomizowanym badaniu 1 prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo. U wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu potwierdzono genotypowo wariant genu CXCR4 charakterystyczny dla zespołu WHIM, a całkowita liczba neutrofili (ANC) wynosiła ≤ 400 komórek/µl. Maworyksafor w dawce 400 mg podawano doustnie raz na dobę pacjentom dorosłym i małoletnim o masie ciała > 50 kg, a w dawce 200 mg raz na dobę pacjentom małoletnim o masie ciała ≤ 50 kg. Pacjentom pozwolono na kontynuowanie (ale nie rozpoczęcie) terapii immunoglobulinami w tej samej dawce. Stosowanie innych antagonistów CXCR4 lub czynnika stymulującego kolonie granulocytów (G-CSF) nie było dozwolone.

Trzydziestu jeden pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących placebo (n = 17) lub maworyksafor (n = 14) raz na dobę przez 52 tygodnie. Dane demograficzne pacjentów i charakterystykę choroby w punkcie początkowym badania przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5: Dane demograficzne i charakterystyka choroby w punkcie początkowym badania u pacjentów z zespołem WHIM (badanie 1)

Dane demograficzne i charakterystyka choroby	Xolremdi (N = 14)	Placebo (N = 17)
Dane demograficzne
Wiek (lata), średnia (SD)	22,1 (12,20)	30,9 (21,25)
Grupa wiekowa, n (%)	J	J
od 12 do < 18 lat	7 (50,0)	8 (47,1)
≥ 18 lat	7 (50,0)	9 (52,9)
Płeć, n (%)	J	J
Mężczyzna	5 (35,7)	8 (47,1)
Kobieta	9 (64,3)	9 (52,9)
Dane demograficzne i charakterystyka choroby	Xolremdi (N = 14)	Placebo (N = 17)
Rasa, n (%)	-	-
Biała	13 (93)	16 (94)
Azjatycka	0	1 (6)
Inna	1 (7)	0
Charakterystyka choroby
Stosowanie Ig w punkcie początkowym, n (%)	-	-
Tak	6 (42,9)	8 (47,1)
Średnia bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (komórek/µl) (SD) w punkcie początkowym badania	155 (93,8)	281 (232,7)
Średnia bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (komórek/µl) (SD) w punkcie początkowym badania	501 (204,8)	563 (199,1)

Skróty: SD = odchylenie standardowe; Ig = immunoglobulina. Uwaga: Procenty oblicza się na podstawie liczby pacjentów w obrębie każdej charakterystyki jako mianownika.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była poprawa ANC mierzona średnim czasem (godziny) powyżej progu ANC (TAT ANC) wynoszącym 500 komórek/μl, który oceniano w okresie 24 godzin 4 razy w trakcie badania (co 3 miesiące przez 12 miesięcy). W okresie 52 tygodni TAT ANC było statystycznie istotnie wyższe u pacjentów leczonych maworyksaforem w porównaniu z placebo. Patrz Tabela 6 i Rysunek 1.

Tabela 6: Średni czas (godziny) powyżej progu ANC (TAT ANC) w badaniu 1

	Xolremdi (n = 14)	Placebo (n = 17)
TATANC (godziny)
Początek badania Średnia (SD)	0,0 (0,0)	3,6 (5,7)
Średnia najmniejszych kwadratów (SE)	15,0 (1,89)	2,8 (1,52)
Średnia LS 95% CI	(11,2, 18,9)	(0,0, 5,9)
Ogólne wyniki Różnica w stosunku do placebo:
MMRM Różnica średnich LS (SE)	12.30 (2,5)	J
Różnica średnich LS 95% Cl	(7,2, 17,4)	J
Wartość p1	Y0,0001	J

Skróty: ANC = bezwzględna liczba neutrofili; CI = przedział ufności; LS = najmniejsze kwadraty; MMRM = powtarzane pomiary w modelu mieszanym; SD = odchylenie standardowe; SE = błąd standardowy; TAT = czas powyżej progu 500 komórek/μl. [1] Wyniki oparto na analizie MMRM, w której czas powyżej progu stanowi zmienną zależną; leczenie, wizyta (tygodnie 13, 26, 39 i 52), leczenie × wizyta, stosowanie Ig (warstwy randomizacji) i czas powyżej progu w punkcie początkowym badania jako zmienne towarzyszące; a pacjent jako powtarzalny efekt losowy.

Rysunek 1: TATANC w czasie (godziny) (średnia LS ± 95% CI) według grupy leczonej (badanie 1)

XOLREMDI Placebo )y in (godz C TAN A T Tydzień 0 Tydzień 13 Tydzień 26 Tydzień 39 T Xolremdi n: Placebo n:
	ydzień 52*

Skróty: ANC = bezwzględna liczba neutrofili; CI = przedział ufności; LS = najmniejsze kwadraty; TAT = całkowity czas (godziny) powyżej progu (500 komórek/µl) w ciągu 24 godzin. *W 52. tygodniu 3 z 17 pacjentów otrzymujących placebo otrzymało maworyksafor przed pomiarem TAT, ponieważ weszli w fazę badania otwartego; jeden pacjent otrzymujący maworyksafor nie przyjął maworyksaforu. Wszystkie dane uwzględniono w analizie ITT.

Kluczowym drugorzędnym punktem końcowym skuteczności była poprawa ALC mierzona średnim czasem (w godzinach) powyżej progu ALC (TAT ALC) wynoszącego 1 000 komórek/μl w okresie 24 godzin. W okresie 52 tygodni TAT ALC było statystycznie istotnie większe u pacjentów leczonych maworyksaforem w porównaniu z placebo. Zobacz Tabelę 7.

Tabela 7: Średni czas (godziny) powyżej progu ALC (TAT ALC) w badaniu 1

	Xolremdi (n = 14)	Placebo (n = 17)
TATALC (godziny)
Początek badania Średnia (SD)	2,2 (5,07)	2,8 (5,86)
Średnia najmniejszych kwadratów (SE)	15,8 (1,39)	4,6 (1,15)
Średnia LS 95% CI	(13,0, 18,7)	(2,2, 6,9)
Ogólne wyniki Różnica w stosunku do placebo:
MMRM Różnica średnich LS (SE)	11,3 (1,80)	J
Różnica średnich LS 95% Cl	(7,5, 15,0)	J
Wartość p1	Y0,0001	J

Skróty: ALC = bezwzględna liczba limfocytów; CI = przedział ufności; LS = najmniejsze kwadraty; MMRM = powtarzane pomiary w modelu mieszanym; SD = odchylenie standardowe; SE = błąd standardowy; TAT = czas powyżej progu 1 000 komórek/μl. [1] Wyniki oparto na analizie MMRM, w której czas powyżej progu stanowi zmienną zależną; leczenie, wizyta (tygodnie 13, 26, 39 i 52), leczenie × wizyta, stosowanie Ig (warstwy randomizacji) i czas powyżej progu w punkcie początkowym badania jako zmienne towarzyszące; a pacjent jako powtarzalny efekt losowy.

Skuteczność maworyksaforu oceniano dodatkowo na podstawie całkowitego wskaźnika zakażeń i całkowitego wskaźnika zmian w brodawkach. W 52-tygodniowym okresie leczenia całkowity wskaźnik zakażeń ważony według ciężkości był liczbowo niższy u pacjentów leczonych maworyksaforem [średnia LS (SE) 7,41 (2,805)] w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [średnia LS (SE) 12,27 (2,443)] ze średnią różnicą -4,85 [95% CI (-12,57, 2,86)]. Podobnie roczny wskaźnik zakażeń był liczbowo niższy u pacjentów leczonych maworyksaforem [średnia LS (SE) 1,7

(0,5)] w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [średnia LS (SE) 4,2 (0,7)] ze wskaźnikiem ryzyka 0,417 [95% CI (0,220, 0,789)]. Nie zaobserwowano żadnej różnicy w całkowitych wskaźnikach zmian w brodawkach pomiędzy grupą leczoną maworyksaforem a grupą placebo w okresie 52 tygodni.

Badanie fazy 2 (wspierające) W otwartym badaniu fazy 2 (badanie 2) obejmującym 8 dorosłych pacjentów z zespołem WHIM oceniano farmakodynamikę maworyksaforu w zakresie dawek od 50 do 400 mg podawanych doustnie raz na dobę. Dawki od 300 do 400 mg powodowały trwały wzrost ANC ≥ 600 komórek/μl i ALC ≥ 1 000 komórek/μl.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xolremdi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zespołu WHIM (brodawki, hipogammaglobulinemia, zakażenia i mielokateksja) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Inne informacje

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Parametry farmakokinetyczne maworyksaforu przedstawiono jako średnią geometryczną (CV%) u dorosłych z zespołem WHIM, chyba że wskazano inaczej. W stanie stacjonarnym C max maworyksaforu wynosi 3 304 (58,6%) ng/ml, a AUC od 0 do 24 godzin (AUC 0-24h) wynosi 13 970 (58,4%) ng × h/ml po podaniu 400 mg raz na dobę.

Wchłanianie

Mediana (zakres) czasu do C (t ) dla maworyksaforu wynosi 2,8 godziny (od 1,9 do 4 godzin) max max przy najwyższej zatwierdzonej zalecanej dawce.

Wpływ pożywienia Posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu: Po podaniu jednorazowej dawki 400 mg Xolremdi wraz z posiłkiem bogatym w tłuszcz (1 000 kalorii, 50% tłuszczu) zdrowym osobom stwierdzono zmniejszenie wartości C max maworyksaforu o 66% i zmniejszenie wartości AUC o 55%.

Posiłek o niskiej zawartości tłuszczu: Po podaniu jednorazowej dawki 400 mg Xolremdi wraz z posiłkiem o niskiej zawartości tłuszczu (500 kalorii, 25% tłuszczu) zdrowym osobom stwierdzono zmniejszenie wartości C max maworyksaforu o 55% i zmniejszenie wartości AUC o 51%. Ponadto zaobserwowano o 14% wyższe C max maworyksaforu i o 18% niższe AUC po podaniu jednorazowej dawki Xolremdi 400 mg wraz z posiłkiem o niskiej zawartości tłuszczu zdrowym osobom po nocnym poście w porównaniu z osobami poszczącymi przez dodatkowe 4 godziny po podaniu dawki Xolremdi (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Objętość dystrybucji maworyksaforu wynosi 120 l/kg. Maworyksafor wiąże się w ponad 93% z białkami osocza ludzkiego in vitro.

Metabolizm

Za metabolizm maworyksaforu odpowiadają przede wszystkim izoenzymy CYP3A4 oraz, w mniejszym stopniu, CYP2D6.

Eliminacja

Okres półtrwania maworyksaforu wynosił 82 godziny, a klirens pozorny 62 l/h po podaniu jednorazowej dawki 400 mg produktu leczniczego Xolremdi zdrowym osobom. Maworyksafor wykazu je co najmniej częściowy nieliniowy klirens pozorny; nie ma to jednak znaczenia klinicznego przy zatwierdzonej zalecanej dawce.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej znakowanego radioaktywnie maworyksaforu odzyskano 74,2% podanej dawki, z czego 61,0% podanej radioaktywności stwierdzono w kale, a 13,2% (3% w postaci niezmienionej) stwierdzono w moczu w ciągu 240 godzin od podania u zdrowych osób.

Liniowość lub nieliniowość

Maworyksafor wykazuje nieliniową farmakokinetykę, ze wzrostem C max i AUC0-24h większym niż proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 50 mg (0,125 krotności zalecanej dawki) do 400 mg. Stan stacjonarny maworyksaforu osiągany jest po około 9 do 12 dniach u zdrowych osób przy stosowaniu najwyższej zatwierdzonej zalecanej dawki.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W badaniu 2 średnie poziomy ANC dla dawek od 50 do 200 mg utrzymywały się na ogół poniżej progu korzyści klinicznej wynoszącego 500 komórek/μl w ciągu 24-godzinnego okresu pomiędzy kolejnymi dawkami. W przypadku dawek 300 mg i 400 mg średnie poziomy ANC wzrosły powyżej progu po około 1 godzinie od podania dawki i utrzymywały się powyżej progu lub na jego poziomie przez cały okres dawkowania. Aby uzyskać AUC ANC ≥ 600/μl i AUCALC ≥ 1 000/μl, konieczne było stosowanie dawki maworyksaforu wynoszącej 300/400 mg raz na dobę.

Badania interakcji leków

Informacje dotyczące interakcji leku z innymi produktami leczniczymi znajdują się w punkcie 4.5.

Inne produkty lecznicze: Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kofeiny (substrat CYP1A2), losartanu (substrat CYP2C9), omeprazolu (substrat CYP2C19), furosemidu (substrat OAT1 i OAT3) i doustnych środków antykoncepcyjnych po jednoczesnym stosowaniu z maworyksaforem.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenie czynności wątroby Maworyksafor jest metabolizowany w wątrobie. Nie badano wpływu umiarkowanego do ciężkiego zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę maworyksaforu (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek Wydalanie maworyksaforu przez nerki jest drugorzędną drogą jego wydalania. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce maworyksaforu u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (CLcr 30 do mniej niż 90 ml/min). Nie badano farmakokinetyki maworyksaforu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

Osoby starsze W badaniach klinicznych produktu leczniczego Xolremdi u pacjentów z zespołem WHIM 2 (5%) pacjentów miało co najmniej 65 lat, a żaden pacjent nie miał 75 lat i więcej. Badania kliniczne nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy reagują oni inaczej niż młodsi pacjenci.

Rasa/Pochodzenie etniczne Nie jest znany wpływ rasy/pochodzenia etnicznego na ogólnoustrojową ekspozycję na maworyksafor.

Płeć Nie jest znany wpływ płci na ogólnoustrojową ekspozycję na maworyksafor.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: toksyczność dla jąder, hepatotoksyczność, zwyrodnienie i zanik siatkówki.

Genotoksyczność

Maworyksafor nie wykazywał genotoksyczności w teście mutacji powrotnych bakterii (test Amesa) in vitro, w teście aberracji teście aberracji na chromosomowych ludzkich limfocytach in vitro ani w teście mikrojąderkowym szpiku kostnego u szczurów in vivo.

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Nie przeprowadzono badań nad wpływem maworyksaforu na reprodukcję zwierząt, które pozwoliłyby ocenić jego wpływ na reprodukcję oraz rozwój zarodka i płodu. Sygnalizacja CXCR4/SDF-1 odgrywa ważną rolę w rozwoju zarodka, płodu i łożyska u ssaków. U myszy wybicie genu CXCR4-/- jest śmiertelne dla zarodka i powoduje liczne toksyczności rozwojowe, przede wszystkim w układzie krwiotwórczym, sercowo-naczyniowym i nerwowym. Poziomy CXCR4/SDF-1 odgrywają również kluczową rolę w stymulacji proliferacji i różnicowania trofoblastów, co jest niezbędne do prawidłowego wzrostu i funkcjonowania łożyska u ludzi. Ze względu na mechanizm działania Xolremdi może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest podawany kobietom w ciąży.

Wpływ maworyksaforu na płodność mężczyzn i kobiet nie został zbadany w specjalistycznych badaniach toksykologicznych dotyczących reprodukcji.

W trwającym 39 tygodni badaniu z rozpoczęciem leczenia u młodych psów przed okresem dojrzewania obserwowano zmiany w jądrach w postaci zwyrodnienia/zaniku kanalików nasiennych, w tym zanik komórek macierzystych spermatogoniów, przy poziomach narażenia odpowiadających narażeniu człowieka na poziomie MRHD; podobnych zmian nie obserwowano w trwającym 13 tygodni badaniu u dojrzałych płciowo samców ani w trwającym 26 tygodni badaniu u młodych psów obejmującym okres dojrzewania. Mechanizm, w wyniku którego maworyksaforu powoduje taki efekt, nie jest znany, jednak nie można wykluczyć związku z działaniem farmakologicznym maworyksaforu. Nie ma danych na ten temat.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki

Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Kroskarmeloza sodowa (E468) Dwuwodny wodorofosforan wapnia (E3431(ii)) Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i))

Sodu laurylosiarczan Sodu fumaran stearylowy

Otoczka kapsułki

Indygotyna (E132) Żelatyna (E441) Tytanu dwutlenek (E171)

Farba drukarska

Roztwór amoniaku, stężony (E527) Żelaza tlenek czarny (E172) Alkohol izopropylowy Alkohol n-butylowy Glikol propylenowy (E1520) Szkliwo szelakowe w etanolu (E904)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Po pierwszym otwarciu butelki: 45 dni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Okrągła, biała butelka z polietylenu o wysokiej gęstości, z zakrętką o średnicy 38 mm zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci i etykietą. Każda butelka zawiera jeden pochłaniacz wilgoci umieszczony pomiędzy wężownicą wiskozową a nakrętką.

Opakowania po 60, 90 lub 120 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

X4 Pharmaceuticals (Austria) GmbH Hohenstaufengasse 9/DG

1010 Wiedeń

Austria

8. Numer pozwolenia

EU/1/26/2017/001 EU/1/26/2017/002 EU/1/26/2017/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.