5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, cefalosporyny II generacji Kod ATC: J01DC02
Mechanizm działania Aksetyl cefuroksymu hydrolizowany jest przez esterazy do czynnego antybiotyku, cefuroksymu. Cefuroksym hamuje syntezę ściany komórki bakteryjnej po przyłączeniu do białek wiążących penicyliny (ang. penicillin-binding proteins, PBP). Powoduje to przerwanie biosyntezy ściany komórkowej (peptydoglikanu), a w konsekwencji lizę komórki bakteryjnej i jej śmierć.
Mechanizm oporności Oporność bakterii na cefuroksym może być wynikiem jednego lub więcej z następujących mechanizmów:
- hydroliza przez beta-laktamazy, w tym (ale nie tylko) przez beta-laktamazy o rozszerzonym profilu substratowym (ESBLs, ang. extended-spectrum beta-lactamases) i przez kodowane chromosomalnie enzymy (AmpC), których aktywność może być indukowana lub trwale przywrócona u niektórych gatunków tlenowych bakterii Gram-ujemnych; • zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicyliny do cefuroksymu; • nieprzepuszczalność zewnętrznej błony komórkowej, która ogranicza dostęp cefuroksymu do białek wiążących penicyliny w bakteriach Gram-ujemnych; • usuwanie leku z komórki bakteryjnej w mechanizmie pompy jonowej.
Należy się spodziewać, że organizmy z nabytą opornością na inne cefalosporyny podawane pozajelitowo będą oporne na cefuroksym.
Zależnie od mechanizmu oporności organizmy z nabytą opornością na penicyliny mogą wykazywać zmniejszoną wrażliwość lub oporność na cefuroksym.
Stężenia graniczne aksetylu cefuroksymu
Kryteria interpretacyjne MIC (minimalne stężenie hamujące) do oznaczania wrażliwości zostały ustanowione przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) dla cefuroksymu podawanego doustnie wymienione są tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic breakpoints_en.xlsx
Wrażliwość mikrobiologiczna Rozpowszechnienie nabytej oporności wybranych gatunków drobnoustrojów może się różnić w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu. Dla oceny oporności konieczne są dane lokalne, zwłaszcza w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, jeżeli częstość oporności na danym obszarze jest tak duża, że przydatność aksetylu cefuroksymu (przynajmniej w niektórych
rodzajach zakażeń) może budzić wątpliwości, należy zasięgnąć porady specjalisty.
Cefuroksym jest zazwyczaj aktywny w warunkach in vitro wobec następujących drobnoustrojów:
Gatunki zwykle wrażliwe Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)* Gronkowce koagulazo-ujemne (wrażliwe na metycylinę) Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Krętki: Borrelia burgdorferi Gatunki, wśród których występuje problem oporności nabytej Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Streptococcus pneumoniae Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus spp. (inne niż P.vulgaris) Providencia spp. Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie: Peptostreptococcus spp. Propionibacterium spp. Beztlenowe bakterie Gram-ujemne: Fusobacterium spp. Bacteroides spp. Drobnoustroje z wrodzoną opornością Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Acinetobacter spp. Campylobacter spp. Morganella morganii Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Beztlenowe bakterie Gram-ujemne: Bacteroides fragilis Inne: Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Legionella spp.
- Wszystkie szczepy S.aureus oporne na metycylinę są oporne na cefuroksym.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Po podaniu doustnym aksetyl cefuroksymu wchłania się z przewodu pokarmowego i jest szybko hydrolizowany w błonie śluzowej jelit oraz we krwi, co powoduje uwalnianie substancji czynnej, cefuroksymu, do krwiobiegu. Wchłanianie jest optymalne, gdy aksetyl cefuroksymu przyjmowany jest wkrótce po posiłku.
Podany z pokarmem aksetyl cefuroksymu w tabletce uzyskuje maksymalne stężenie w surowicy (2,9 μg/ml dla dawki 125 mg, 4,4 μg/ml dla dawki 250 mg, 7,7 μg/ml dla dawki 500 mg i 13,6 μg/ml dla dawki 1000 mg) po upływie około 2,4 godziny. Farmakokinetyka cefuroksymu jest liniowa w zakresie doustnych dawek od 125 mg do 1000 mg. Nie stwierdzono kumulacji cefuroksymu po wielokrotnym podawaniu doustnych dawek od 250 do 500 mg.
Dystrybucja Ustalono, że wiązanie z białkami wynosi od 33 do 50%, w zależności od zastosowanej metody oznaczenia. Pozorna objętość dystrybucji po podaniu pojedynczej dawki 500 mg aksetylu cefuroksymu w postaci tabletki 12 zdrowym ochotnikom wyniosła 50 l (CV%=28%). Cefuroksym może osiągnąć stężenia powyżej minimalnych stężeń hamujących dla najczęstszych patogenów w migdałkach podniebiennych, tkankach zatok, błonie śluzowej oskrzeli, kościach, płynie opłucnowym, płynie stawowym, płynie maziowym, płynie śródmiąższowym, żółci, plwocinie i cieczy wodnistej. Cefuroksym przenika przez barierę krew-mózg w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych.
Metabolizm Cefuroksym nie jest metabolizowany.
Wydalanie Okres półtrwania w surowicy wynosi od 1 do 1,5 godziny. Cefuroksym jest wydalany w procesie przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Klirens nerkowy mieści się w zakresie od 125 do 148 ml/min/1,73 m2 pc.
Szczególne grupy pacjentów
Płeć Nie obserwowano różnic w farmakokinetyce cefuroksymu u mężczyzn i u kobiet.
Pacjenci w podeszłym wieku Żadne szczególne środki ostrożności nie są konieczne u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek, otrzymujących dawki poniżej zwykłej dawki maksymalnej wynoszącej 1 mg/dobę. U osób w podeszłym wieku prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe, dlatego dawkę cefuroksymu dla takich pacjentów należy dostosowywać do sprawności nerek (patrz punkt 4.2).
Dzieci U starszych niemowląt (w wieku >3 miesięcy) oraz u dzieci farmakokinetyka cefuroksymu jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych.
Nie są dostępne dane z badań klinicznych dotyczących stosowania aksetylu cefuroksymu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy.
Zaburzenia czynności nerek Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności aksetylu cefuroksymu u pacjentów z niewydolnością nerek. Cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki. Dlatego podobnie jak w przypadku wszystkich takich antybiotyków, u pacjentów ze znacznie zaburzoną czynnością nerek (tzn. z klirensem kreatyniny <30 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki cefuroksymu w celu skompensowania jego wolniejszego wydalania (patrz punkt 4.2). Cefuroksym jest skutecznie usuwany z organizmu metodą dializy.
Zaburzenia czynności wątroby
Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki, dlatego nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę cefuroksymu.
Zależności PK/PD Wykazano, że najistotniejszym wskaźnikiem farmakokinetyczno-farmakodynamicznym korelującym w warunkach in vivo ze skutecznością cefalosporyn jest odsetek czasu między kolejnymi dawkami (%T), w którym stężenie niezwiązanego cefuroksymu pozostaje powyżej wartości MIC dla poszczególnych docelowych gatunków bakterii (tzn. %T >MIC).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego, ale nie ma danych, które mogłyby wskazywać na możliwość takiego działania.
Różne cefalosporyny hamują aktywność gamma-glutamylotransferazy w moczu szczurów, jednak w przypadku cefuroksymu stopień hamowania jest mniejszy. Może to mieć znaczenie u ludzi ze względu na wpływ na wyniki badań laboratoryjnych.