Xromi

Jeden mililitr roztworu zawiera 100 mg hydroksykarbamidu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jeden mililitr roztworu zawiera 0,5 mg metylu hydroksybenzoesanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór doustny. Przezroczysty, lepki roztwór, bezbarwny do barwy jasnożółtej.

Produkt leczniczy Xromi jest wskazany do stosowania w zapobieganiu powikłaniom zatorowym w naczyniach krwionośnych w przebiegu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej u pacjentów w wieku powyżej 9 miesięcy.

Leczenie hydroksykarbamidem powinien nadzorować lekarz lub inny przedstawiciel fachowego personelu medycznego mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową.

Dawkowanie Dawkowanie należy ustalić na podstawie masy ciała pacjenta (kg). Zazwyczaj stosowana dawka początkowa hydroksykarbamidu wynosi 15 mg/kg mc. na dobę, a dawka podtrzymująca wynosi od 20 do 25 mg/kg mc./dobę. Dawka maksymalna wynosi 35 mg/kg mc. na dobę. Przez pierwsze 2 miesiące po rozpoczęciu leczenia raz w miesiącu należy kontrolować pełną morfologię krwi z różnicowaniem krwinek białych w rozmazie krwi obwodowej i liczbą retykulocytów.

Należy dążyć do uzyskania docelowej liczby granulocytów obojętnochłonnych wynoszącej 1500 – 4000/ μl, utrzymując jednocześnie liczbę płytek krwi >80 000/ μl. Jeśli wystąpi neutropenia lub trombocytopenia, należy na pewien czas wstrzymać podawanie hydroksykarbamidu i co tydzień kontrolować pełną morfologię krwi z różnicowaniem krwinek białych. Po odtworzeniu prawidłowej liczby komórek krwi należy wznowić podawanie hydroksykarbamidu w dawce mniejszej o 5 mg/kg mc. na dobę od dawki podawanej przed wystąpieniem cytopenii.

Jeśli na podstawie wyników badań klinicznych i laboratoryjnych uzasadnione jest zwiększanie dawki, należy postępować w następujący sposób:

• Dawkę należy zwiększać o 5 mg/kg mc. na dobę co 8 tygodni.

• Dawkę należy nadal zwiększać do czasu uzyskania łagodnej supresji szpiku kostnego (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych od 1500/ μl do 4000/ μl), maksymalnie do 35 mg/kg mc. na dobę.

• Podczas dostosowywania dawki należy kontrolować pełną morfologię krwi z różnicowaniem krwinek białych w rozmazie krwi obwodowej i liczbą retykulocytów co najmniej raz na 4 tygodnie.

Po ustaleniu maksymalnej tolerowanej dawki, laboratoryjne monitorowanie bezpieczeństwa powinno uwzględniać oznaczenia pełnej morfologii krwi z różnicowaniem krwinek białych, liczby retykulocytów oraz liczby płytek krwi co 2–3 miesiące.

Należy kontrolować liczbę krwinek czerwonych (RBC), średnią objętość krwinki czerwonej (MCV) oraz stężenie hemoglobiny płodowej (HbF) w celu wykrycia oznak stałej lub postępującej odpowiedzi laboratoryjnej. Jednak brak wzrostu wartości MCV, HbF lub obydwu z nich nie jest wskazaniem do przerwania leczenia, jeśli obserwuje się odpowiedź kliniczną u pacjenta (np. zmniejszenie częstości występowania bólu lub hospitalizacji).

Uzyskanie odpowiedzi klinicznej na leczenie hydroksykarbamidem może trwać od 3 do 6 miesięcy, dlatego przed rozważeniem przerwania leczenia z powodu niepowodzenia (w wyniku braku przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia lub braku odpowiedzi na leczenie), konieczne jest podjęcie próby podawania leku w maksymalnej dawce tolerowanej przez 6 miesięcy.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwi na mielosupresyjne działanie hydroksykarbamidu i może być konieczne podawanie leku w mniejszej dawce.

Zaburzenia czynności nerek Wydalanie przez nerki stanowi drogę eliminacji, dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawki hydroksykarbamidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) ≤60 ml/min należy zmniejszyć początkową dawkę hydroksykarbamidu o 50%. U tych pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi (patrz punkt 4.4). Nie wolno podawać hydroksykarbamidu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma danych potwierdzających konieczność specjalnego dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi. Ze względu na bezpieczeństwo hydroksykarbamid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci w wieku poniżej 9 miesięcy Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności hydroksymocznika u dzieci od urodzenia do 9. miesiąca życia.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Xromi jest przeznaczony do stosowania doustnego.

W celu dokładnego odmierzenia zaleconej dawki roztworu doustnego załączone są dwie strzykawki dozujące (3 ml i 10 ml). Zaleca się, aby przedstawiciel fachowego personelu medycznego poinstruował pacjenta lub opiekuna, której strzykawki należy użyć w celu podania prawidłowej objętości leku.

Mniejsza strzykawka o pojemności 3 ml z podziałką od 0,5 ml do 3 ml służy do odmierzania dawek mniejszych lub równych 3 ml. Zaleca się użycie tej strzykawki do podawania dawek mniejszych lub równych 3 ml (każda kreska podziałki oznaczająca 0,1 ml odpowiada 10 mg hydroksykarbamidu).

Większa strzykawka o pojemności 10 ml z podziałką od 1 ml do 10 ml służy do odmierzania dawek większych niż 3 ml. Zaleca się użycie tej strzykawki do podawania dawek większych niż 3 ml (każda kreska podziałki oznaczająca 0,5 ml odpowiada 50 mg hydroksykarbamidu).

U osób dorosłych, które nie mają problemów z przełykaniem, odpowiedniejsze i dogodniejsze mogą być stałe doustne postacie produktu.

Produkt leczniczy Xromi można przyjmować podczas posiłku lub po posiłku o dowolnej porze dnia, ale pacjenci powinni ustalić jedną metodę podawania i porę dnia.

Aby wspomóc dostarczenie do żołądka dokładnej i stałej dawki, każdą dawkę produktu Xromi należy popić wodą.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Zakresy toksyczne zahamowania czynności szpiku opisane w punkcie 4.2. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciąża (patrz punkt 4.6.). Jednoczesne stosowanie przeciwretrowirusowych produktów leczniczych z powodu zakażenia HIV (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zahamowanie czynności szpiku kostnego Przed leczeniem i wielokrotnie w trakcie leczenia należy określić całkowity stan hematologiczny pacjenta, w tym badanie szpiku kostnego (jeśli jest wskazane), a także czynność nerek oraz czynność wątroby. W razie stwierdzenia osłabienia czynności szpiku kostnego nie należy rozpoczynać leczenia hydroksykarbamidem.

Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi z różnicowaniem krwinek białych w rozmazie krwi obwodowej i liczbą retykulocytów (patrz punkt 4.2). Hydroksykarbamid może spowodować zahamowanie czynności szpiku kostnego; na ogół jej pierwszym i najczęstszym objawem jest leukopenia. Trombocytopenia i niedokrwistość występują rzadziej i rzadko występują bez wcześniejszej leukopenii. Prawdopodobieństwo hamowania czynności szpiku kostnego jest większe u pacjentów, u których wcześniej stosowano radioterapię lub leki cytotoksyczne podawane w ramach chemioterapii przeciwnowotworowej; u takich pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania hydroksykarbamidu. Po przerwaniu leczenia hydroksykarbamidem szybko następuje powrót do normy po zahamowaniu czynności szpiku kostnego. Następnie można ponownie rozpocząć leczenie hydroksykarbamidem w mniejszej dawce (patrz punkt 4.2).

Przed rozpoczęciem leczenia hydroksykarbamidem należy wyrównać ciężką niedokrwistość przez przetoczenie krwi pełnej. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi niedokrwistość, należy ją wyrównać bez przerywania terapii hydroksykarbamidem. Nieprawidłowe zmiany erytrocytów; erytropoeza megaloblastyczna, która ma charakter samoograniczający się, jest często obserwowana we wczesnej fazie leczenia hydroksykarbamidem. Zmiany morfologiczne przypominają niedokrwistość złośliwą, ale nie mają związku z niedoborem witaminy B 12 lub kwasu foliowego. Makrocytoza może maskować przypadkowe powstanie niedoboru kwasu foliowego; zaleca się regularne wykonywanie oznaczeń stężenia kwasu foliowego w surowicy. Hydroksykarbamid może również wydłużać klirens osoczowy żelaza i zmniejszać szybkość wykorzystania żelaza przez erytrocyty, ale prawdopodobnie nie zmienia czasu przeżycia czerwonych krwinek.

Inne U pacjentów, u których w przeszłości stosowano radioterapię, może dojść do zaostrzenia rumienia popromiennego w przypadku podawania hydroksykarbamidu.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania hydroksykarbamidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Hydroksykarbamid może mieć działanie hepatotoksyczne, dlatego podczas leczenia należy wykonywać kontrolne badania czynności wątroby. Należy ściśle monitorować parametry krwi w celu wykrycia zaburzeń czynności nerek i wątroby, a w razie konieczności przerwać podawanie hydroksykarbamidu. W stosownych przypadkach należy wznowić leczenie hydroksykarbamidem w mniejszej dawce.

Pacjenci zakażeni HIV Nie wolno stosować hydroksykarbamidu w skojarzeniu z lekami przeciwretrowirusowymi podawanymi z powodu zakażenia HIV. Może to spowodować niepowodzenie terapii i objawy toksyczności (w niektórych przypadkach powodujące zgon) u pacjentów zakażonych HIV (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Wtórna białaczka i rak skóry U pacjentów długotrwale leczonych hydroksykarbamidem z powodu zaburzeń mieloproliferacyjnych, takich jak policytemia, zgłaszano występowanie wtórnej białaczki. Nie wiadomo, czy białaczka jest wtórnym efektem stosowania hydroksykarbamidu, czy też jest związana z chorobą podstawową pacjenta. U pacjentów stosujących długotrwale hydroksykarbamid zgłaszano przypadki występowania raka skóry. Pacjentom należy zalecić ochronę skóry przed ekspozycją na słońce. Ponadto pacjenci powinni dokonywać samooceny skóry w trakcie leczenia hydroksykarbamidem i po jego zakończeniu. Należy także przeprowadzać badania przesiewowe na obecność wtórnych zmian nowotworowych podczas rutynowych wizyt kontrolnych.

Objawy toksyczności związane z zapaleniem naczyń skóry U pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi podczas leczenia hydroksykarbamidem występowały objawy toksyczności związane z zapaleniem naczyń skóry, w tym owrzodzenia naczyniowe i zgorzel. Ryzyko wystąpienia objawów toksyczności związanych z zapaleniem naczyń jest zwiększone u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie interferon lub byli wcześniej leczeni interferonem. Rozmieszczenie tych owrzodzeń naczyniowych na palcach oraz postępujący charakter niewydolności naczyń obwodowych prowadzącej do martwicy lub zgorzeli palców były zdecydowanie inne niż w typowych owrzodzeniach skóry opisywanych na ogół w związku ze stosowaniem hydroksykarbamidu. Ze względu na potencjalnie ciężkie następstwa kliniczne naczyniowych owrzodzeń skóry zgłaszanych u pacjentów z chorobą mieloproliferacyjną należy przerwać stosowanie hydroksykarbamidu w razie pojawienia się tych owrzodzeń.

Szczepienia Stosowanie hydroksykarbamidu jednocześnie ze szczepionką zawierającą żywe wirusy może zwiększyć replikację wirusów w szczepionce i (lub) nasilić niektóre działania niepożądane tych wirusów, ponieważ hydroksykarbamid może hamować prawidłowe mechanizmy obronne organizmu. Podanie pacjentowi przyjmującemu hydroksykarbamid szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje może spowodować ciężkie zakażenie. Odpowiedź przeciwciał na szczepionki może być zmniejszona.

Należy unikać podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje w trakcie leczenia oraz co najmniej przez sześć miesięcy po jego zakończeniu i zwrócić się po poradę do specjalisty w indywidualnych przypadkach (patrz punkt 4.5).

Owrzodzenie kończyn dolnych Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania hydroksykarbamidu u pacjentów z owrzodzeniem kończyn dolnych. Owrzodzenie kończyn dolnych są częstym powikłanie niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, ale zgłaszano je również u pacjentów leczonych hydroksykarbamidem.

Działanie rakotwórcze Hydroksykarbamid wykazuje wyraźne działenie genotoksyczne w bardzo wielu badanych układach. Przypuszcza się, że hydroksykarbamid jest transgatunkowym czynnikiem rakotwórczym (patrz punkt 5.3).

Niedobór komórek macierzystych rąbka W czasie leczenia hydroksykarbamidem zgłaszano przypadki wystąpienia niedoboru komórek macierzystych rąbka. W niektórych przypadkach zaobserwowano poprawę w zakresie niedoboru komórek macierzystych rąbka po przerwaniu leczenia. Pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe (pogorszenie/upośledzenie widzenia, fotofobia, zaczerwienienie i ból), należy skierować do okulisty. W przypadku potwierdzenia niedoboru komórek macierzystych rąbka należy rozważyć przerwanie leczenia.

Bezpieczny sposób obchodzenia się z roztworem Rodzice i opiekunowie powinni unikać kontaktu hydroksykarbamidu ze skórą lub błoną śluzową. W przypadku kontaktu roztworu ze skórą lub błoną śluzową należy natychmiast dokładnie przemyć je wodą z mydłem (patrz punkt 6.6).

Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218), który może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

Działanie mielosupresyjne może nasilić wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia albo terapia cytotoksyczna. Stosowanie hydroksykarbamidu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym lub z radioterapią może nasilić zahamowanie czynności szpiku kostnego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe lub zapalenie błon śluzowych. Hydroksykarbamid może zaostrzyć rumień spowodowany przez radioterapię.

U pacjentów nie wolno stosować jednocześnie hydroksykarbamidu i przeciwretrowirusowych produktów leczniczych (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów zakażonych HIV występowały zakończone zgonem i niezakończone zgonem przypadki zapalenia trzustki w trakcie leczenia hydroksykarbamidem i dydanozyną stosowaną jednocześnie ze stawudyną lub bez stawudyny. W okresie nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano toksyczny wpływ na wątrobę i niewydolność wątroby prowadzące do zgonu u pacjentów zakażonych HIV leczonych hydroksykarbamidem i innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Zakończone zgonem incydenty wątrobowe zgłaszano najczęściej u pacjentów leczonych hydroksykarbamidem stosowanym w skojarzeniu z dydanozyną i stawudyną. U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących hydroksykarbamid w skojarzeniu z przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, w tym dydanozyną stosowaną jednocześnie ze stawudyną lub bez stawudyny, zgłaszano występowanie neuropatii obwodowej, która w niektórych przypadkach była ciężka (patrz punkt 4.4).

U pacjentów leczonych hydroksykarbamidem w skojarzeniu z dydanozyną, stawudyną i indynawirem wykazano średnie zmniejszenie liczby komórek CD4 o około 100/ mm3.

W badaniach wykazano, że hydroksykarbamid zakłóca przebieg analiz wykonywanych przy udziale enzymów (ureazy, urykazy i dehydrogenazy mleczanowej) stosowanych do oznaczania stężeń mocznika, kwasu moczowego i kwasu mlekowego, co powoduje fałszywie zawyżone wyniki tych oznaczeń u pacjentów leczonych hydroksykarbamidem.

Szczepienia W przypadku jednoczesnego stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje ryzyko ciężkich lub śmiertelnych zakażeń jest zwiększone. Nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje pacjentom z obniżoną odpornością. Zastosowanie hydroksykarbamidu jednocześnie ze szczepionką zawierającą żywe wirusy może zwiększyć replikację wirusów w szczepionce i (lub) nasilić działania niepożądane tych wirusów, ponieważ leczenie hydroksykarbamidem może hamować prawidłowe mechanizmy obronne organizmu. Podanie pacjentowi przyjmującemu hydroksykarbamid szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje może spowodować ciężkie zakażenia. Na ogół może dojść do zmniejszenia odpowiedzi przeciwciał na szczepionki. Leczenie hydroksykarbamidem i jednoczesna immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe wirusy są możliwe tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi podczas leczenia hydroksykarbamidem występowały objawy toksyczności związane z zapaleniem naczyń skóry, w tym owrzodzenia naczyniowe i zgorzel. Te objawy toksyczności związane z zapaleniem naczyń skóry zgłaszano najczęściej u pacjentów leczonych interferonem obecnie lub w przeszłości (patrz punkt 4.4).

Zakłócenia w systemach ciągłego monitorowania stężenia glukozy Hydroksykarbamid może fałszywie podwyższać wyniki pomiarów stężenia glukozy z czujnika w niektórych systemach ciągłego monitorowania stężenia glukozy (ang. continuous glucose monitoring, CGM) i może prowadzić do hipoglikemii, jeśli dawkowanie insuliny zależy od wyników pomiarów stężenia glukozy przez czujnik.

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Produkty lecznicze wpływające na syntezę DNA, takie jak hydroksykarbamid, mogą być substancjami czynnymi o silnym działaniu mutagennym. Możliwość tę należy starannie rozważyć przed podaniem tego produktu leczniczego mężczyznom lub kobietom, którzy rozważają poczęcie dziecka. Zarówno mężczyznom, jak i kobietom, należy zalecić stosowanie środków antykoncepcyjnych przed leczeniem hydroksykarbamidem, w jego trakcie i po nim. Zalecany czas stosowania środków antykoncepcyjnych u mężczyzn i kobiet po zakończeniu leczenia hydroksykarbamidem powinien wynosić, odpowiednio, 3 i 6 miesięcy.

Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pacjentki stosujące hydroksykarbamid należy przestrzec przed zagrożeniem dla płodu.

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania hydroksykarbamidu u kobiet w ciąży.

Hydroksykarbamid podawany kobiecie w ciąży może działać szkodliwie na płód. Dlatego nie wolno go podawać pacjentkom w ciąży.

Pacjentki przyjmujące hydroksykarbamid, które chcą zajść w ciążę, powinny w miarę możliwości przerwać leczenie na 3 do 6 miesięcy przed zajściem w ciążę. Pacjentkę należy pouczyć, aby niezwłocznie zgłosiła się do lekarza w przypadku podejrzenia ciąży.

Karmienie piersią Hydroksykarbamid przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią należy przerwać karmienie piersią w czasie przyjmowania hydroksykarbamidu.

Płodność Leczenie może mieć niekorzystny wpływ na płodność u mężczyzn. U mężczyzn bardzo często obserwowano odwracalną oligospermię i azoospermię, chociaż zaburzenia te są również związane z chorobą podstawową. U samców szczura obserwowano zaburzenia płodności (patrz punkt 5.3).

Fachowy personel medyczny powinien poinformować mężczyzn o możliwości zachowania nasienia (kriokonserwacja) przed rozpoczęciem leczenia.

Hydroksykarbamid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zalecić pacjentom, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli w czasie przyjmowania hydroksykarbamidu wystąpią u nich zawroty głowy.

Profil bezpieczeństwa hydroksykarbamidu w przypadku niedokrwistości sierpowatokrwinkowej został ustalony na podstawie badań klinicznych i potwierdzony w długoterminowych badaniach kohortowych z udziałem do 1935 osób dorosłych i dzieci w wieku powyżej 9 miesięcy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Głównym toksycznym działaniem hydroksykarbamidu jest zależne od dawki zahamowanie czynności szpiku kostnego. Przy mniejszych dawkach u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową często zgłaszano występowanie łagodnych, przemijających i odwracalnych cytopenii, których można spodziewać się na podstawie właściwości farmakologicznych hydroksykarbamidu. Hydroksykarbamid wpływa na spermatogenezę, dlatego bardzo często zgłaszano występowanie oligospermii i azoospermii. Do innych często zgłaszanych działań niepożądanych zalicza się także nudności, zaparcia, ból głowy i zawroty głowy. Działania niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej, takie jak ciemniejsze zabarwienie łożyska paznokci, suchość skóry, owrzodzenie skóry i łysienie, zwykle występują po kilku latach długotrwałego, codziennego leczenia podtrzymującego. Zgłaszano rzadkie przypadki owrzodzenia kończyn dolnych i bardzo rzadkie przypadki tocznia rumieniowatego układowego. Istnieje także poważne ryzyko wystąpienia białaczki, a u osób w podeszłym wieku raka skóry, chociaż częstość ich występowania jest nieznana.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wykaz przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Nieznana	Białaczka, nowotwory skóry (u pacjentów w podeszłym wieku)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Zahamowanie czynności szpiku kostnego, w tym neutropenia (< 1 500/ μl), retykulocytopenia (<=80=M00=/μl), makrocyto=z
	Często	Trombocytopenia= (< 80 000/ μl), niedokrwistość (hemoglobina < 4,5 g/dl)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Nieznana	Zwiększenie masy ciała, niedobór⁷itam=iny D
Zaburzenia układu nerwowe=go	Często	Ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia oka	Nieznana	Niedobór komórek macierzystych rąbka=
waburzenia nacz=ynio	wkeiezn=ana	Krwawien=ie
Zaburzenia żołądka i jelit	Często=	Nudności, zaparcia=
	Niezbyt często	Zapalenie jamy ustnej, biegunka, wymioty
	Nieznana	Zaburzenia żołądka i jelit, owrzodzenie przewodu pokarmowego, ciężka hipomagnezemia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, hepatotoksyczność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Owrzodzenie skóry, przebarwienia błony śluzowej jamy ustnej, paznokci i skóry, suchość skóry, łysienie
	Niezbyt często	Wysypka
	Rzadko	Owrzodzenie kończyn dolnych=
	Bardzo rzadko	Toczeń rumieniowaty układowy i skórny=
Zaburzenia układu rozrodczego i==piers	Bardzo często=	lligospermia, az=oos
	ikiezn=ana	Brak miesiączki=
waburzenia=ogólne⁩= miejscu podania:=	stany⁷= Nieznana	Gorączka

a permia

Opis wybranych działań niepożądanych W przypadku zahamowania czynności szpiku kostnego powrót do normy parametrów hematologicznych zwykle następuje w ciągu dwóch tygodni po odstawieniu hydroksykarbamidu. Zaleca się stopniowe zwiększanie dawki, aby uniknąć poważnego zahamowania czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.2).

Makrocytoza spowodowana przez hydroksykarbamid nie zależy od witaminy B12 ani kwasu foliowego. Często obserwowana niedokrwistość była głównie spowodowana zakażeniem parwowirusem, sekwestracją śledziony lub wątroby, zaburzeniami czynności nerek.

Zwiększenie masy ciała obserwowane w czasie leczenia hydroksykarbamidem może być efektem poprawy ogólnego stanu zdrowia.

Spowodowane przez hydroksykarbamid oligospermia i azoospermia są na ogół przemijające, ale należy wziąć je pod uwagę, jeśli mężczyzna chce zostać ojcem (patrz punkt 5.3). Zaburzenia te są również związane z chorobą podstawową.

Dzieci i młodzież Przewiduje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą podobne jak u dorosłych. Dane z badania obserwacyjnego (ESCORT-HU) dotyczącego hydroksykarbamidu, prowadzonego w dużej grupie pacjentów (n = 1906) z niedokrwistością sierpowatokrwinkową wykazały, że u pacjentów w wieku od 2 do 10 lat ryzyko wystąpienia neutropenii było wyższe, a ryzyko suchości skóry, łysienia, ból głowy i niedokrwistości mniejsze. U pacjentów w wieku od 10 do 18 lat ryzyko wystąpienia suchości skóry, owrzodzeń skóry, łysienia, zwiększenia masy ciała i niedokrwistości było mniejsze w porównaniu z dorosłymi.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat. W badaniu BABY HUG, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną z udziałem niemowląt w wieku 9–18 miesięcy, porównywano hydroksymocznik w ustalonej umiarkowanej dawce 20 mg/kg mc./dobę z placebo (Wang i wsp. 2011). Łagodna do umiarkowanej neutropenia (bezwzględna liczba neutrofilów [ANC] 500–1249/ µl) występowała częściej w grupie leczonej hydroksykarbamidem; 107 razy u 45 uczestników w porównaniu z 34 razy u 18 uczestników w grupie placebo. Nawracająca lub utrzymująca się neutropenia doprowadziła do długoterminowego zmniejszenia dawki w dziewięciu przypadkach (do 17,5 mg/kg mc. na dobę) w grupie leczonej hydroksykarbamidem i pięciu przypadkach w grupie placebo (p = 0,20). U niemowląt leczonych hydroksymocznikiem nie stwierdzono istotnych różnic w porównaniu z dziećmi otrzymującymi placebo pod względem częstości występowania ciężkiej neutropenii (ANC < 500/ µl), trombocytopenii (liczba płytek krwi <80 000/ µl), niedokrwistości (hemoglobina < 7 g/dl), retikulocytopenii (bezwzględnej liczba retikulocytów <80 000/ µl) lub nieprawidłowych wyników prób wątrobowych (aminotransferaza alaninowa > 150 jednostek/l lub bilirubina > 10 mg/dl).

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Xromi oceniano u 32 dzieci w wieku od 9 miesięcy do 18 lat chorych na niedokrwistość sierpowatokrwinkową w otwartym, prospektywnym, wieloośrodkowym, prowadzonym w jednej grupie terapeutycznej badaniu farmakokinetycznym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (badanie HUPK). Łączna liczba działań niepożądanych związanych ze stosowaniem hydroksymocznika wyniosła 28 (8,3%) u 9 (28%) pacjentów. Dominowała toksyczność hematologiczna z 21 zgłoszeniami (75%) cytopenii, a następnie zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (5 zgłoszeń; 18%). W grupie wiekowej od 9 miesięcy do 2 lat wystąpiło 19 powiązanych zdarzeń (29,2%), co stanowi większy odsetek w porównaniu z grupą w wieku od 2 do 6 lat (5 zdarzeń; 3,4%) i grupą w wieku od 6 do 16 lat (4 zdarzenia; 3,2%). Zgłaszane przypadki cytopenii były zazwyczaj izolowane, przemijające i łagodne.

Obecnie nie jest znane długoterminowe bezpieczeństwo stosowania hydroksymocznika, którego podawanie rozpoczęto u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy Zgłaszano występowanie objawów ostrej toksyczności skórno-śluzówkowej u pacjentów otrzymujących hydroksykarbamid w dawkach kilkakrotnie większych od zalecanych. Obserwowano bolesność, fioletowy rumień, obrzęk dłoni i podeszew stóp, a następnie złuszczanie się skóry rąk i stóp, silne uogólnione przebarwienie skóry oraz ciężkie ostre zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego zgłaszano w pojedynczych przypadkach przedawkowania hydroksykarbamidu na poziomie od 2- do 10-krotności dawki zaleconej (do 8,57-krotności maksymalnej dawki zalecanej wynoszącej 35 mg/kg mc./dobę). Zaleca się monitorowanie morfologii krwi przez kilka tygodni po przedawkowaniu, ponieważ powrót do normy może być opóźniony.

Leczenie Natychmiastowe leczenie obejmuje płukanie żołądka, a następnie zastosowanie w razie konieczności leczenia wspomagającego czynność układu krążenia i oddechowego. U pacjentów należy monitorować parametry życiowe, parametry biochemiczne krwi i moczu, czynność nerek i wątroby oraz pełną morfologię krwi przez co najmniej 3 tygodnie. Konieczne może być monitorowanie przez dłuższy czas. W razie potrzeby należy przetoczyć krew.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX05.

Mechanizm działania Hydroksykarbamid jest lekiem przeciwnowotworowym aktywnym po podaniu doustnym. Chociaż mechanizm działania nie został dotychczas jasno określony, hydroksykarbamid prawdopodobnie zakłóca proces syntezy DNA, działając jak inhibitor reduktazy rybonukleotydowej, a jednocześnie nie wpływa na syntezę kwasu rybonukleinowego ani białek.

Jednym z mechanizmów działania hydroksykarbamidu jest zwiększenie stężenia HbF u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. HbF zakłóca polimeryzację HbS (hemoglobina sierpowata) i w ten sposób hamuje powstawanie sierpowatych krwinek czerwonych. We wszystkich badaniach klinicznych stwierdzono znaczące zwiększenie stężenia HbF po zastosowaniu hydroksykarbamidu w stosunku do wartości początkowej. Niedawno wykazano, że stosowanie hydroksykarbamidu jest związane z wytwarzaniem tlenku azotu, co sugeruje, że tlenek azotu pobudza wytwarzanie cyklicznego monofosforanu guanozyny (ang. cyclic guanosine monophosphatase, cGMP), który następnie aktywuje kinazę białkową i zwiększa wytwarzanie HbF. Do innych znanych działań farmakologicznych hydroksykarbamidu, które mogą przyczyniać się do jego korzystnego wpływu w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, zalicza się zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, poprawę odkształcalności sierpowatych krwinek czerwonych oraz zmianę sposobu przylegania krwinek czerwonych do śródbłonka.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dowody na skuteczność hydroksykarbamidu w zmniejszaniu powikłań zatorowych w naczyniach krwionośnych występujących w przebiegu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej u dzieci w wieku powyżej 9 miesięcy pochodzą z pięciu randomizowanych badań z grupą kontrolną (Charache et al 1995 [badanie MSH]; Jain et al 2012, Ferster et al 1996; Ware et al 2015 [TWiTCH], Wang et al 2011 [BABY HUG]). Ponadto wyniki tych kluczowych badań potwierdzono w badaniach obserwacyjnych, w tym w niektórych z długookresową obserwacją kontrolną.

Wieloośrodkowe badanie działania hydroksykarbamidu w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (MSH) Badanie MSH było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano stosowanie hydroksykarbamidu z placebo u osób dorosłych z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (tylko z genotypem HbSS) w celu zmniejszenia częstości występowania przełomów bólowych. Do badania losowo przydzielono łącznie 299 uczestników; 152 do grupy leczonej hydroksykarbamidem i 147 do grupy otrzymującej odpowiadające mu placebo. Rozpoczęto podawanie hydroksykarbamidu w małej dawce (15 mg/kg mc. na dobę), którą zwiększano co 12 tygodni o 5 mg/kg mc. na dobę do czasu uzyskania łagodnego zahamowania czynności szpiku kostnego, ocenianego na podstawie neutropenii lub trombocytopenii. Po odtworzeniu liczby komórek krwi wznowiono leczenie dawką o 2,5 mg/kg mc. na dobę mniejszą od dawki toksycznej. Między grupą leczoną hydroksykarbamidem a grupą otrzymującą placebo wykazano statystycznie istotną różnicę dotyczącą średniego rocznego odsetka przełomów (wszystkie przełomy), średnia różnica -2,80 (95% CI od -4,74 do -0,86) (p = 0,005); oraz przełomów wymagających hospitalizacji, średnia różnica -1,50 (95% CI od -2,58 do -0,42) (p = 0,007). W badaniu wykazano również wydłużenie mediany czasu, jaki upływał od daty rozpoczęcia leczenia do momentu wystąpienia pierwszego przełomu bólowego (2,76 miesiąca w grupie leczonej hydroksykarbamidem w porównaniu z 1,35 miesiąca w grupie placebo (p = 0,014), drugiego przełomu bólowego (6,58 miesiąca w grupie leczonej hydroksykarbamidem w porównaniu z 4,13 miesiąca w grupie placebo (p <0,0024) oraz trzeciego przełomu bólowego (11,9 miesiąca w grupie leczonej hydroksykarbamidem w porównaniu z 7,04 miesiąca w grupie placebo (p = 0,0002). Zmniejszony był także odsetek ostrych zespołów niedokrwistości sierpowatej (ang. acute chest syndrome, ACS) u osób przyjmujących hydroksykarbamid w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo; RR 0,44 (95% CI od 0,28 do 0,68) (p < 0,001). Odnotowano podobne zmniejszenie odsetka przetoczeń krwi traktowanego jako substytut leczenia choroby zagrażającej życiu. Hydroksykarbamid nie spowodował zmniejszenia odsetka sekwestracji wątroby ani śledzony w porównaniu z placebo.

Zgodnie z mechanizmem działania hydroksykarbamidu, w badaniu MSH wykazano również statystycznie istotne zwiększenie wartości HbF (średnia różnica 3,9% (95% CI od 2,69 do 5,11; p < 0,0001) i stężenia hemoglobiny (średnia różnica 0,6 g/dl (95% CI od 0,28 do 0,92; p < 0,0014) oraz zmniejszenie wartości markerów hemolizy w grupach leczonych hydroksykarbamidem. W badaniu MSH stwierdzono nasilenie objawów toksyczności hematologicznej prowadzące do zmniejszenia dawki w grupie leczonej hydroksykarbamidem w porównaniu z placebo, ale nie odnotowano żadnych przypadków zakażeń związanych z neutropenią ani epizodów krwawienia z powodu trombocytopenii.

Dzieci i młodzież

Badanie porównawcze z placebo w układzie naprzemiennym (Ferster et al 1996) Przeprowadzono randomizowane badanie w układzie naprzemiennym z udziałem 25 dzieci i młodych osób dorosłych (w wieku od 2 do 22 lat) z homozygotyczną postacią niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i ciężkimi objawami klinicznymi (zdefiniowanymi jako >3 zatory naczyniowe rocznie przed przystąpieniem do badania i (lub) z przebytym udarem mózgu w wywiadzie, ostrym zespołem niedokrwistości sierpowatej, nawracającymi przełomami bez okresów przerwy albo sekwestracją śledziony). Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu była liczba i czas trwania hospitalizacji. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej najpierw hydroksykarbamid przez 6 miesięcy, a potem placebo przez 6 miesięcy albo do grupy otrzymującej najpierw placebo, a następnie hydroksykarbamid przez 6 miesięcy. Hydroksykarbamid podawano w dawce początkowej wynoszącej 20 mg/kg mc. na dobę. Dawkę tę zwiększano do 25 mg/kg mc. na dobę, jeśli po upływie 2 miesięcy zmiana wartości HbF wyniosła <2%. Dawkę zmniejszano o 50% z powodu objawów toksyczności dotyczących szpiku kostnego.

W badaniu odnotowano, że hospitalizacji z powodu epizodów bólu nie wymagało 16 spośród 22 (73%) pacjentów podczas leczenia hydroksykarbamidem i tylko 3 spośród 22 (14%) pacjentów w czasie przyjmowania placebo. Ponadto wykazano skrócenie średniego czasu pobytu w szpitalu; 5,3 dnia w grupie leczonej hydroksykarbamidem i 15,2 dnia w grupie placebo. W badaniu nie zgłoszono żadnych zgonów. W grupie leczonej hydroksykarbamidem stwierdzono zwiększenie wartości HbF i zmniejszenie bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Podobnie po sześciu miesiącach leczenia w grupie leczonej hydroksykarbamidem istotnie zwiększyło się stężenie hemoglobiny i wartość MCV, a istotnie zmniejszyła się liczba płytek krwi i krwinek białych (WBC). Wyniki tego badania przedstawiono poniżej w tabelach 2 i 3.

Tabela 2: Liczba hospitalizacji i liczba dni pobytu w szpitalu w zależności od schematu leczenia (obydwa okresy łącznie) (Ferster et al, 1996)

Hydroksykarbamid (n = 22) Placebo (N = 22)

Liczba hospitalizacji

0 16 3

1 2= 13=

2 3 2=

3 0 3

4 1 0

5 0 1

Liczba dni pobytu w szpitalu

0 16 3

1 – 10 2= 13=

10 4 6

Przedział 0- 19 0- 104

Tabela 3: Średnie wartości parametrów hematologicznych przed leczeniem i po 6 miesiącach leczenia hydroksykarbamidem (Ferster et al, 1996)

	Przed leczeniem hydroksykarbamidem (wartość średnia ± SD)	Po leczeniu hydroksykarbamidem (wartość średnia ± SD)	Wartość p
Stężenie hemoglobiny (Hb) (g/dl)	8,1 ± 0,75	8,5 ± 0,83	Nieistotna
MCV (fl)	85,2 ± 9,74	95,5 ± 11,57	<0,001
Średnie stężenie hemoglobiny w krwince (MCHC) (%)	33,0 ± 2,08	32,3 ± 1,12	Nieistotna
Liczba płytek krwi (×109/l)	443,2=±=189,1=	386,7=±=144,6=	kieistotna=
WBC (×10V/l)	12,47=±=4,58=	8,9=±=2,51=	Y0,001=
HbF (%)	4,65 ±4,81=	15,34=±=11,3=	Y0,001=
Retykulocyty (%)	148,6=±=53,8=	102,7=±=48,5=	Y0,001=

Hydroksykarbamid podawany w małej stałej dawce u dzieci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (Jain et al 2012) W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo przeprowadzonym w szpitalu trzeciego poziomu referencyjnego w Indiach 60 dzieci (w wieku 5–18 lat), u których rocznie wykonywano co najmniej trzy przetoczenia krwi lub występowały co najmniej trzy zatory naczyniowe wymagające hospitalizacji, przydzielono losowo do grupy leczonej hydroksykarbamidem podawanym w stałej dawce 10 mg/kg mc. na dobę (n = 30) lub do grupy otrzymującej placebo (n = 30). Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie częstości występowania zatorów naczyniowych przypadającej na pacjenta na rok. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: zmniejszenie częstości przetoczeń krwi i hospitalizacji oraz zwiększenie stężenia HbF.

Po 18 miesiącach leczenia wykazano istotną różnicę w liczbie epizodów zatorów naczyniowych między grupą leczoną hydroksykarbamidem a grupą placebo, średnia różnica -9,60 (95% CI od -10,86 do -8,34) (p < 0,00001). Wykazano również istotną różnicę między grupą leczoną hydroksykarbamidem a grupą placebo dotyczącą liczby przetoczeń krwi, średnia różnica -1,85 (95% CI od -2,18 do -1,52) (p < 0,00001); liczby hospitalizacji, średnia różnica -8,89 (95% CI od -10,04 do -7,74) (p < 0,00001); oraz czasu trwania hospitalizacji, średnia różnica -4,00 dni (95% CI od -4,87 do -3,13) (p < 0,00001). Wyniki przedstawiono w tabeli 4.

W badaniu wykazano także statystycznie istotne zwiększenie stężenia HbF i stężenia Hb oraz zmniejszenie wartości markerów hemolizy w grupach leczonych hydroksykarbamidem.

Tabela 4: Porównanie liczby zdarzeń klinicznych występujących przed interwencją i po interwencji w grupie leczonej hydroksykarbamidem i w grupie placebo

	Hydroksykarbamid		Placebo
Liczba zdarzeń przypadających na pacjenta na rok	Przed interwencją	Po 18= miesiącach	Przed interwencją	Po 18= miesiącach	Wartość p1	Wartość p2
Zatory naczyniowe	12,13 ± 8,56=	0,6 ± 1,37=	11,46 ±=3,01=	10,2 ± 3,24=	0,10=	Y0,001=
Przetoczenia krwi	2,43 ± 0,69=	0,13 ± 0,43=	2,13 ± 0,98=	1,98 ± 0,82=	0,25=	Y0,001=
Hospitalizacje	10,13 ± 6,56	0,70 ± 1,28=	9,56 ± 2,91=	9,59 ± 2,94=	=	Y0,001=

1. Wartość p dotyczy porównania między grupą leczoną hydroksykarbamidem a grupą otrzymującą

placebo w punkcie początkowym badania

2. Wartość p dotyczy porównania między grupą leczoną hydroksykarbamidem a grupą otrzymującą

placebo po upływie 18 miesięcy

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u niemowląt (badanie BABY HUG) BABY HUG było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo z udziałem niemowląt w wieku od 9 do 18 miesięcy. Pacjenci otrzymywali doustnie płynny hydroksymocznik w dawce 20 mg/kg mc./dobę bez zwiększania dawki lub placebo przez dwa lata. Niemowlęta początkowo monitorowano co 2 tygodnie pod kątem działań niepożądanych i toksyczności laboratoryjnej do momentu potwierdzenia tolerancji dawki, a następnie co 4 tygodnie. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania były: czynność śledziony (jakościowy wychwyt 99mTc w scyntygrafii śledziony) i czynność nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej na podstawie klirensu 99mTc-DTPA). Dodatkowe oceny obejmowały: morfologię krwi, HbF, profile biochemiczne, biomarkery czynności śledziony, osmolalność moczu, rozwój neurologiczny, ultrasonografię TCD, wzrost i mutagenność. Dziewięćdziesięciu sześciu pacjentów otrzymało hydroksykarbamid, a 97 – placebo; 86% uczestników ukończyło badanie.

W kontekście pierwszorzędowych punktów końcowych, u 19 z 70 pacjentów stwierdzono zmniejszoną czynność śledziony na wizycie początkowej w grupie otrzymującej hydroksymocznik w porównaniu z 28 z 74 pacjentów w grupie placebo oraz różnicę w średnim wzroście współczynnika przesączania kłębuszkowego DTPA w grupie leczonej hydroksymocznikiem w porównaniu z grupą placebo, przy czym różnica ta wynosiła 2 ml/min na 1,73 m². W kontekście drugorzędowych punktów końcowych, zaobserwowano: 177 zdarzeń bólu u 62 pacjentów w grupie leczonej hydroksymocznikiem w porównaniu z 375 zdarzeniami u 75 pacjentów w grupie placebo i 24 zdarzenia zapalenia palców u 14 pacjentów w grupie leczonej hydroksymocznikiem w porównaniu ze 123 zdarzeniami u 42 pacjentów w grupie placebo. Hemoglobina i hemoglobina płodowa wzrosły w grupie otrzymującej hydroksymocznik w porównaniu z grupą placebo, podczas gdy liczba białych krwinek zmniejszyła się. Różnica w punktach końcowych pomiędzy grupami nie była istotna statystycznie. Toksyczność obejmowała łagodną do umiarkowanej neutropenię.

Pierwotna profilaktyka udaru mózgu (badanie TWiTCH) Badanie zatytułowane „Transcranial Doppler (TCD) with Transfusions Changing to Hydroxycarbamide (TWiTCH)” było finansowanym przez NHLBI wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym fazy III. W badaniu tym porównywano prowadzone przez 24 miesiące standardowe leczenie (przetoczenia krwi wykonywane raz w miesiącu) z terapią alternatywną (hydroksykarbamid) u 121 dzieci w wieku 4–16 lat z niedokrwistością sierpowatokrwinkową i nieprawidłowymi wartościami szybkości przepływu w przezczaszkowym badaniu dopplerowskim (TCD) (≥ 200 cm/s), u których co najmniej przez 12 miesięcy przewlekle przetaczano krew i nie stwierdzono ciężkiej waskulopatii, udokumentowanego klinicznego udaru mózgu ani przemijających napadów niedokrwiennych. Głównym celem tego badania było sprawdzenie, czy stosowanie hydroksykarbamidu może spowodować utrzymanie szybkości przepływów w TCD po początkowym okresie leczenia przetoczeniami krwi równie skutecznie, jak przewlekłe przetaczanie krwi. U osób przydzielonych do standardowego leczenia (n = 61) nadal wykonywano co miesiąc przetoczenia krwi, aby utrzymać wartość HbS na poziomie 30% lub mniejszym, natomiast u osób przydzielonych do leczenia alternatywnego (n = 60) po leczeniu przetoczeniami krwi prowadzonym średnio przez 4,5 roku (±2,8) rozpoczęto podawanie hydroksykarbamidu doustnie w dawce 20 mg/kg mc. na dobę, którą zwiększono u każdego pacjenta do maksymalnej tolerowanej przez niego dawki. To badanie zaplanowano tak, by wykazać nie gorszą skuteczność (non-inferiority), przy czym pierwszorzędowym punktem końcowym była szybkość przepływów w TCD po 24 miesiącach leczenia, kontrolowana względem wartości początkowych (z okresu rekrutacji). Margines nie gorszej skuteczności wynosił 15 cm/s. Podczas pierwszej zaplanowanej analizy okresowej wykazano nie gorszą skuteczność i sponsor zakończył badanie. Końcowe modelowe szybkości przepływów w TCD wynosiły 143 cm/s (95% CI 140-146) u dzieci, u których wykonywano standardowe przetoczenia krwi, oraz 138 cm/s (95% CI 135-142) u dzieci otrzymujących hydroksykarbamid, z różnicą 4,54 cm/s (95% CI 0,10–8,98). Spełnione zostały kryteria nie gorszej skuteczności (p = 8,82×10-16) i przewagi w testach „post-hoc” (p = 0,023). Nie stwierdzono żadnej różnicy między grupami leczenia dotyczącej występowania zagrażających życiu incydentów neurologicznych. Obciążenie żelazem zmniejszyło się bardziej w grupie leczonej hydroksykarbamidem niż w grupie leczonej przetoczeniami krwi, przy czym odnotowano większą średnią zmianę stężenia ferrytyny w surowicy (–1805 w porównaniu z -38 ng/ml; p <0,0001) i stężenia żelaza w wątrobie (średnio = –1,9 mg/g w porównaniu z +2,4 mg/g suchej masy wątroby; p = 0,0011).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Po podaniu doustnym hydroksykarbamid szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2 godzin, a przed upływem 24 godzin stężenie w surowicy jest bliskie zeru. U pacjentów z chorobami nowotworowymi biodostępność jest całkowita lub prawie całkowita. Po doustnym podaniu doustnego roztworu hydroksymocznika dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 18 lat chorym na niedokrwistość sierpowatokrwinkową, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w czasie od 0 do 2 godzin. Średnie maksymalne stężenie w osoczu i AUC zwiększają się proporcjonalnie do zwiększenia dawki.

W porównawczym badaniu biodostępności u zdrowych dorosłych ochotników (n = 28) wykazano, że dawka 500 mg hydroksykarbamidu w postaci roztworu doustnego jest biorównoważna dawce 500 mg produktu referencyjnego w postaci kapsułek zarówno pod względem stężenia maksymalnego, jak i pola pod krzywą. Stwierdzono statystycznie istotne skrócenie czasu, jaki upływał do momentu osiągnięcia maksymalnego stężenia hydroksykarbamidu po podaniu roztworu doustnego w porównaniu z produktem referencyjnym w kapsułkach po 500 mg (0,5 w porównaniu z 0,75 godziny, p = 0,0467), co wskazuje na szybsze tempo wchłaniania.

W badaniu prowadzonym z udziałem dzieci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową po podaniu produktu w postaci płynu i kapsułek uzyskano zbliżone wartości pola pod krzywą, stężeń maksymalnych i podobny okres półtrwania. Największą różnicę w profilu farmakokinetycznym stanowiła tendencja do skrócenia czasu do momentu osiągnięcia stężenia maksymalnego po przyjęciu produktu w postaci płynnej w porównaniu z przyjęciem kapsułek, ale różnica ta nie była statystycznie istotna (0,74 w porównaniu z 0,97 godziny, p = 0,14).

Dystrybucja Hydroksykarbamid ulega szybkiej dystrybucji w organizmie człowieka, przenika do płynu mózgowo rdzeniowego, pojawia się w płynie otrzewnowym i w płynie nagromadzonym w jamie otrzewnej (wodobrzusze), a także gromadzi się w leukocytach i erytrocytach. Szacowana objętość dystrybucji hydroksykarbamidu jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Objętość dystrybucji po podaniu doustnym hydroksykarbamidu jest w przybliżeniu równa całkowitej objętości wody w organizmie: u dorosłych odnotowano wartości wynoszące 0,48 – 0,90 l/kg, natomiast u dzieci oszacowano wartość 0,7 l/kg. Nie ustalono stopnia wiązania się hydroksykarbamidu z białkami.

Metabolizm Metabolitami są: nitroksyl, odpowiedni kwas karboksylowy i tlenek azotu. Wykazano również, że metabolitem hydroksykarbamidu jest mocznik. Hydroksykarbamid w stężeniach 30, 100 i 300 μM nie jest metabolizowany in vitro przez enzymy cytochromu P450 mikrosomów wątroby ludzkiej. W stężeniach w zakresie od 10 do 300 μM hydroksykarbamid nie pobudza in vitro aktywności ATP-azy rekombinowanej ludzkiej glikoproteiny P (P-gp), co wskazuje na to, że hydroksykarbamid nie jest substratem P-gp. Dlatego też nie należy spodziewać się interakcji w przypadku jednoczesnego podawania z substancjami będącymi substratami enzymów cytochromu P450 lub glikoproteiny P.

Eliminacja U dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową całkowity klirens ogólnoustrojowy hydroksykarbamidu wynosi 0,17 l/h/kg. U dzieci odpowiednia wartość była podobna i wynosiła 0,22 l/h/kg. Znaczna część hydroksykarbamidu usuwana jest przy udziale mechanizmów pozanerkowych (głównie wątrobowych). U dorosłych z prawidłową czynnością nerek część leku odzyskiwanego w postaci niezmienionej w moczu stanowiła około 37% dawki doustnej. U dzieci część hydroksykarbamidu wydalana w postaci niezmienionej z moczem wynosiła około 50%. U dorosłych pacjentów z chorobą nowotworową okres półtrwania hydroksykarbamidu w fazie eliminacji wynosił około 2–3 godzin. U dzieci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową średni okres półtrwania wynosił 3,9 godziny.

Osoby w podeszłym wieku Chociaż nie ma dowodów potwierdzających wpływ wieku na zależności farmakokinetyczno farmakodynamiczne, osoby w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwe na działanie hydroksykarbamidu i z tego względu należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od mniejszej dawki początkowej i ostrożniej zwiększać dawkę. Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek Ponieważ drogę eliminacji stanowi wydalanie przez nerki, należy rozważyć zmniejszenie dawki hydroksykarbamidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu dotyczącym podawania dawki pojedynczej metodą otwartej próby u dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową oceniano wpływ czynności nerek na farmakokinetykę hydroksykarbamidu. Pacjenci z prawidłową czynnością nerek (CrCl > 90 ml/min), z łagodnymi (CrCl 60–89 ml/min), umiarkowanymi (CrCl 30–59 ml/min) i ciężkimi (CrCl 15–29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min) otrzymywali hydroksykarbamid w dawce pojedynczej wynoszącej 15 mg/kg masy ciała. U pacjentów z wartością CrCl poniżej 60 ml/min lub u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek średnia ekspozycja na hydroksykarbamid była o około 64% większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zaleca się zmniejszenie dawki początkowej o 50% u pacjentów z wartością CrCl <60 ml/min (patrz punkty 4.2 i 4.3). U tych pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi.

Zaburzenia czynności wątroby Brakuje danych potwierdzających konkretne wytyczne dotyczące dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ale ze względów bezpieczeństwa hydroksykarbamid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przedklinicznych badaniach toksyczności wykazano, że najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym było zahamowanie czynności szpiku kostnego u szczurów, psów i małp. U niektórych gatunków zwierząt odnotowano również wpływ na układ sercowo-naczyniowy i zmiany hematologiczne. U małp wykazano także zanik tkanki limfatycznej oraz zmiany zwyrodnieniowe w jelicie cienkim i grubym. W badaniach toksykologicznych stwierdzono również zanik jąder ze zmniejszeniem spermatogenezy i liczby plemników u szczurów, a także zmniejszenie masy jąder i liczby plemników u myszy. Natomiast u psów zaobserwowano odwracalne zahamowanie spermatogenezy.

Hydroksykarbamid wykazuje wyraźne działanie genotoksyczne i chociaż nie przeprowadzono konwencjonalnych, długoterminowych badań rakotwórczości przypuszcza się, że hydroksykarbamid jest transgatunkowym czynnikiem rakotwórczym, co oznacza ryzyko rakotwórcze dla ludzi.

Na podstawie wyników badań u samic zwierząt otrzymujących hydroksykarbamid w okresie ciąży wykazano, że hydroksykarbamid przenika przez barierę łożyskową. U takich gatunków zwierząt jak myszy, chomiki, koty, psy i małpy w przypadku podawania dawek porównywalnych z dawkami stosowanymi u ludzi obserwowano embriotoksyczność, której objawami była zmniejszona zdolność do przeżycia płodu, mniejsze rozmiary żywego potomstwa i opóźnienia rozwoju. Działanie teratogenne obserwowano w postaci częściowo skostniałych kości czaszki, braku oczodołów, wodogłowia, dwudzielnych członów mostka i brakujących kręgów w odcinku lędźwiowym.

Hydroksykarbamid podawany samcom szczurów w dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę (około dwukrotnie większej niż zalecana maksymalna dawka u ludzi) powodował zanik jąder, zmniejszenie spermatogenezy oraz znacząco zmniejszał ich zdolność do zapładniania samic.

Ogólnie ekspozycja na hydroksykarbamid powoduje nieprawidłowości u kilku gatunków zwierząt doświadczalnych, a także wpływa na zdolności rozrodcze u samców i samic.

6.1 Substancje pomocnicze

Guma ksantanowa (E415) Sukraloza (E955) Aromat truskawkowy Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Sodu wodorotlenek (E524) Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata. Po pierwszym otwarciu: 12 tygodni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła bursztynowego typu III z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci (z HDPE z warstwą wyściełającą ze spienionego polietylenu) zawierająca 150 ml roztworu doustnego.

Każde opakowanie zawiera jedną butelkę, łącznik do butelki z LDPE i dwie strzykawki dozujące (strzykawkę z podziałką wyskalowaną do 3 ml i strzykawkę z podziałką wyskalowaną do 10 ml).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bezpieczny sposób obchodzenia się z produktem Każda osoba mająca styczność z hydroksykarbamidem powinna umyć ręce przed podaniem i po podaniu dawki. Aby zmniejszyć ryzyko ekspozycji, rodzice i opiekunowie powinni używać jednorazowych rękawiczek w czasie kontaktu z hydroksykarbamidem. Nie należy potrząsać butelką przed podaniem dawki, aby ograniczyć powstawanie pęcherzyków powietrza.

Należy unikać kontaktu hydroksykarbamidu ze skórą lub błoną śluzową. W przypadku kontaktu hydroksykarbamidu ze skórą lub błoną śluzową należy niezwłocznie dokładnie przemyć to miejsce wodą z mydłem. Rozlany płyn należy natychmiast wytrzeć.

Kobiety w ciąży, planujące zajście w ciążę lub karmiące piersią nie powinny mieć kontaktu z hydroksykarbamidem.

Należy zalecić rodzicom, opiekunom i pacjentom, aby przechowywali hydroksykarbamid w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Przypadkowe spożycie może mieć dla dzieci skutki śmiertelne.

Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce, aby zachować nienaruszalność produktu i zmniejszyć ryzyko przypadkowego rozlania.

Przed następnym użyciem należy przepłukać i umyć strzykawki zimną lub ciepłą wodą, a następnie całkowicie je wysuszyć. Przechowywać strzykawki w czystym miejscu wraz z produktem leczniczym.

Usuwanie Hydroksykarbamid jest cytotoksyczny. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2

79576 Weil am Rhein

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/19/1366/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 01 lipca 2019 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 16 maja 2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.